CZ166897A3

CZ166897A3 - Use of metal complexes as liver and gallbladder x-ray diagnostic agents in computer tomography

Info

Publication number: CZ166897A3
Application number: CZ971668A
Authority: CZ
Inventors: Franz-Karl Maier; Michael Bauer; Werner Krause; Urlich Speck; Gabriele Schuhmann-Giampieri; Andreas Muhler; Thomas Balzer; Wolf-Rudiger Press
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1994-11-30
Filing date: 1995-11-20
Publication date: 1997-09-17
Also published as: NO972457L; AU4254696A; US5672335A; AU3922795A; NO972459L; FI972288A; SK68997A3; JPH11503405A; HUT77284A; NO972459D0; JPH10509961A; AU4299496A; CA2206576A1; JPH10511934A; IL116208A0; NO972460D0; WO1996016677A2; FI972287A; FI972288A0; US5853699A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu a použití komplexů kovů v jaterní a žlučníkové diagnostice pomocí rentgenového záření

I ·«··——

Dosavadní stav techniky ř r ·

V současnosti je rozpoznání ohniskových onemocnění jater, • _u zejména jaternich metastáz a jaternich tumorů jedním z i nejdůležitějších diagnostických problémů v onkologiii. K ; dispozici jsou čtyři zobrazovací způsoby: scintigrafie, i

j ultrasonografie, počítačová tomografie a magnet icko-rezonanční | tomografie. Každý ze způsobů má své specifické výhody a j j nevýhody, žádný není až dosud optimální a prakticky každý í způsob se od jiného liší specifickým, přijatelným, ’ intravenozně aplikovatelným kontrastním činidlem [Harned

Í.P.K., Chezmar J.L., Nelson R.C.: Imaging of patients with i j potentially resectable hepativ neoplasms. AJR 159. 1191-1194 β. (1922)].

I i Scintigrafie poskytuje příliš malý prostorový záběr a její použití je omezeno nedostatečnou nebo příliš vysokou !(jen pro málo tumorů použitelnou) specifitou radiofarmaka, takže v uvedeném článku není v přehledu uvedena. Sonografie ' nepatří v současnosti k dobrým technikám pro průkaz solidních ý ohniskových jaternich změn, protože tyto se často svými akustickými vlastnostmi odlišují od zdravé jaterní tkáně 7 nedostatečně. Teprve operativně po uvolnění jater a při použití vysokofrekvenční ultrazvukové hlavy jsou menší léze •I prokazatelné v jaterni tkáni. Magneticko-rezonanční tomografie (MR) je schopna dobře prostorově zobrazit celá játra s dobrým prostorovým zachycením a podle modu měření také s dobrým diferencováním tkáně. Pro MR jsou intravenozně aplikovatelná, dobře snášitelná účinná kontrastní činidla, která by tento zobrazující způsob ještě mohla zlepšit, v klinických zkouškách. Nevýhodou jsou však pohybové artefakty, při několik minut trvajícím způsobu stanovení a vysoké náklady na samotný přístroj, což omezuje její použitelnost.

Počítačová tomografie (CT) je vlastně ideální technika pro diagnostiku jater. S moderními přístroji je možno během asi 30 sekund zobrazit celá játra při vynikajícím prostorovém zobrazení. Jednotlivá jaterní vrstva vyžaduje asi 1 sekundu, takže pohyby dýchání a peristáltiky nehrají téměř žádnou roli. Náklady na CT jsou výrazně nižší než náklady na MR. Nevýhoda zobrazeni malé tloušťky tkáně musí být především vyrovnána kontrastním činidlem. Dosud klinicky používaná kontrastní činidla poskytuji následující možnosti:

1. Kontrastní činidlo se rychle a ve vysoké dávce (50 až 200 g) intravenozně injektúje nebo infunduje. Během několika minut může v jednotlivých případech nastat kontrastní rozdíl mezi Téžemí a noTrmálhí 'jaterní“ tkání který je založen na rozdílech v perfuzi, relativních krevních objemech tkáně a extracelulárním prostoru. Tento časový prostor nestejného rozdělení kontrastního činidla je možno pro diagnostiku využít jen s uvedenými, velmi rychlými CT.

2. 4 až 6 hodin po podání alespoň 120 g dostupného urografického kontrastního činidla se u velmi malé části pacientů pozoruje zlepšený kontrast mezi kontrastní činidlo přijímajícím zdravým parenchymem a většinou nepřijímajícími ohniskovými lézemi. Tato technika označovaná jako pozdní skaň není však dostatečně spolehlivá a vypovídající, takže při rutinní práci se nepoužívá.

3. Při arteriální portografii se musí zavést katetr např. do A.mesenterica, pacient je pak sledován na CT-přístroji a skaň se provádí během infuze asi 150 ml kontrastního činidla. Tato technika je invazivní, Časově náročná a drahá, ale v současné době poskytuje nejjistější informaci o přítomnosti a lokalizaci jaterních metastáz. Tato informace má pro rozhodnuti o resektovatelnosti metastáz rozhodující význam. CT s arteriální portografii se pravidelně provádí předoperačně přes náklady na její provedení.

Výše uvedené problémy vznikají z toho, že v současnosti dostupná rentgenová kontrastní činidla jsou urografické produkty, které se nekumulují v játrech. Aby bylo přesto dosaženo určitého kontrastu, játra se krátce zaplaví velmi vysokými množstvími kontrastního činidla krevním proudem (dynamický skaň) nebo se zkouší použít 1 až 2% kontrastní činidlo, které se u části pacientů nachází později v jaterním parenchymu (pozdní skaň).

Tak jě zřejmé, že existuje potřeba zlepšené diagnostiky ohniskových jaterních lézí, protože uvedené způsoby jsou málo výkonné, příliš drahé nebo příliš zatěžují pacienta. V průběhu desetiletí bylo provedno mnoho pokusů o vývoj intravenozně aplikovatelného jaterně specifického rentgenového kontrastního činidla. Z velkého počtu zkoušených preparátů je uvedeno jen několik (viz tabulky 1-2): Thorotrast (koloidní suspenze oxidu thoria) vyvolává vynikající jaterní kontrast, není však dostatečně rozlišující. α-Zářič thoria se používá desetiletí po aplikaci jaterních tumorů. Schering uvedl na trh preparát

Hepatoselectan, emulzi nej jemnějších kapiček tri jodovaného oleje. Pro akutní vedlejší účinky musel být stažen z trhu. Následující produkty jiných firem a výzkumných skupin (EOE-13, AG-60-90 atd.) byly staženy již během klinických zkoušek pro stejné problémy.

Tabulka 1: Emulze

Olejové emulze i.v.

Název	f i rma	hodnotitel	stav
AG 60-90	Guerbet	Lamarque	100 pacientů, přerušeno
EOE 13		Vermess	několik set pacientu. přerušeno
EOE 14	Abbott	—	jen preklíni cky
Perfluor-	Boehringer	Bruneton	klinické zkouš
octylbromid	Ingelheim		ky přerušeny
““ .............		•.....- - · ...... ..	- * .........- - ··.....—- - -.....-
Intraiodol Olejové emulze	i. a.	Lunderquist	klinické zkouš ky přerušeny
Lipiodol	—_——	mnoho	bez registrace

uživatelů . .1

Tabulka 2: Liposomy

k.

Název	firma	hodnotitel	stav
Amidotrizoat		Rosenberg	velký poměr vedlejších účinků u lidí,neregistrováno
Iopromid	Schering	Krause	pokusy na zvířatech
Iopamidol	Bracco	Musu	pokusy na zvířatech
Ioxaglat	Guerbet	Corot	pokusy na zvířatech
Všechny	částicové přípravky (suspenze,	emulze, liposotny)

mají navíc ke mnoha farmaceutickým problémům tu nevýhodu» že při rentgenové diagnostice vyvolává vysoké dávkování (5 a<ž 20 g) charakteristické vedlejší účinky. V sedmdesátých a na počátku osmdesátých let byly proto vyvíjeny velké snahy o nalezení ve vodě rozpustilých rentgenových kontrastních činidel, která se - dostatečně pro CT - akumulují v játrech. Takové substance obsahovaly až 6 atomů jodu na molekulu a ne jen proto při pokusech na zvířatech částečně velmi účinné a byly dobře snášeny. Nápadné byly velké rozdíly v účinnosti u jednotlivých zvířecích druhů. Až dosud však žádné ze zkoušených jod obsahujících ve vodě rozpustných kontrastních činidel nedosáhlo u lidí dostatečné koncentrace v játrech, která by poskytla při vyvíjení pro CT dostatečné rozlišení. Charakteristický příklad mnoha nezdařených pokusů je publikován v práci, jejímiž autory jsou Míitzel W., Wegener O.H., Souchon R a Weinmann H.-J., Water soluble contrast agents for computed tomography of liver: experimental studies in dog. V Amiel (edt.): Contrast media in radiologiy, Lyon 1981, Springer Verlag Berlin Heidelberg New York 1982, str. 320-323, tab.l. Také v tomto případě nebyl u lidí na rozdíl od mnoha zvířecích druhů dosažen žádný vynikající jaterní kontrast.

Intravenozní cholegrafika jako iotroxinat a ioglycamat se selektivně kumulují v játrech. Tento předchozí krok je velmi omezen kapacitou. Při koncentraci odpovídající 5 pg jodu/ml plasmy se ještě dosáhne 5-násobné koncentrace v játrech, při koncentraci 50 pg jodu/ml se dosáhne jen 2-násobné koncentrace, při 500 pg jodu/ml plasmy je koncentrace v játrech výrazně nižší než v plasmě a proto je dále diagnosticky bezcenná, protože diferenciace aktivně se obohacující tkáně a pouhé perfuze je nemožná. Počítačová tomografie však rozpoznává teprve koncentrace jodu od asi 1 mg/ml s dostačující jistotou (Speck U., Míitzel W. , Herz-Híibner U. , Siefer H.M. Pharmakologie der Iotroxinsáure, eines neuen intravenosen Cholegraficums I. Pharmakokinetik uiíd Radiologie beim Tier. Drug. Res. 28, 2143-2149 (1978).

Nezbývá než konstatovat, že potřeba výhodně vévodě rozpustných a proto farmaceuticky dobře chrakterizovatelných, stabilních, přijatelných, specifických a v ne příliš vysokých dávkách účinných réntgenových kontrastních Činidel trvá a že se na trhu ani ve stadiu klinických zkoušek přes dlouholeté snahy nevyskytuje Žádný takový produkt. Takové preparáty jsou díky nepředvídatelné závislosti na druhu, pokud jde o jejich příjem, kumulaci a vylučování játry jen obtížně zjistitelné pomocí pokusů na zvířatech; také zjištění pomocí pokusů na zvířatech po mnoha jiných výslecich na lidích není možno považovat dále jako indicii pro vhodnost nebo nevhodost substance nebo třídy substancí.

Kovy, obsahující kontrastní činidla pro magnetorezonanční tomografii, absorbují také rentgenové paprsky. Bylo proto v jednotlivých případech zkoušeno použit tyto substance pro počítačovou tomografii (Schild H.H. a spol.: Gadolinium DTPA (Magnevist^R) ais Kontrastmittel fůr die arterielle DSA. Fortschr. Rčntgenstr., 160. 218-221(1994); Quinn A.D. a spol.: Gd-DTPA: An alternativě contrast medium for CT. J.Comput. Assist Tomogr. 18, 634-636 (1994)). Pozoruhodné je, že až dosud používané kovové komplexy obsahují jen jeden kontrast poskytující kovový ion v každé molekule, zatímco jodované rentgenové kontrastní činidlo obsahuje 3 nebo 6 atomů jodu. Přes vysokou účinnost některých kovových iontů proti jodu (Zwicker C., Langer Μ., Langer R. , Keske U. Comparision of iodinated and noniodinated contrast media in computed tomography. Invest Radiol. 26, 162-164 (1991) nejsou jodovaná kontrastní činidla až dosud v žádné relevantní indikaci používána jako kovové cheláty.

Podstatnou nevýhodou použití kovových chelátů jako rentgenového'kontrastního činidla je podstatně nižší obsah prvku absorbujícího rentgenové záření v molekulách (jodované rentgenové kontrastní činidlo: 3 popř. 6 atomů jodu/molekula; MR-kontrastni činidlo: 1 iont kovu/molekula). Tomu odpovídá poskytnutí slabého kontrastu, takže kovové komplexy se v současnosti používají jen pro exprimentální výzkum u rentgenu. V MR se dosahují kovové ionty tak nízkých koncentrací, protože jsou tyto rychle se vyměňující protony ovlivňovány vodou, zatímco u rentgenu musí být kov sám bezpečně zjistitelný.

«>

úloha předloženého vynálezu spočívá v tom, zvolit ze známých zobrazujících diagnostik vhodné farmaceutické substance na bázi kovových chelátů, která jsou vhodná pro výrobu kontrastních činidel pro rentgenovou diagnostiku, zejména pro počítačovou tomografii jaternich a žaludečních cest.

Podstata vynálezu

Tato úloha se podle předloženého vynálezu řeší tak, jak je vyznačeno v patentových nárocích. Vynález tak spočívá v podstatě uvedené v patentových nárocích.

Bylo zjištěno, že kovové'komplexy, sestávající z kovu pořadového čísla 39-42, 44-51 nebo 56-83 a látky, tvořící komplex, jsou vhodné pro výrobu kontrastních činidel pro použití v kontrastně zesílené počítačové tmografii jater a žlučových cest.

Je překvapující, že s určitými skupinami kovových chelátů přes horší předpoklad ze strany účinnosti absorbce záření každé molekuly, se poprvé u lidi dosahuje pro počítačovou tomografii plně uspokojivé absorbce rentgenového záření v játrech, aniž by bylo nutno použít příliš vysokého dávkování, což je případ nespecifického jodovaného rentgenového kontrastního činidla. Současné se ukázalo, že akumulace v játrech probíhá rychle a pro diagnostický postup počítačovou tomografií se udržuje dostatečně dlouho. Podání je možno provést neinvazivně. Snášitelnost je vynikající v Široké dávkové oblasti.

Obecně jsou vhodné kyselé kovové komplexy s molekulovou hmotností pod 1500 D, které obsahují alespoň jeden pro absorpci rentgenového záření vhodný kovový ion s pořadovým číslem 39-42, 44-51 nebo 56-83. Výhodné jsou ty komplexy, které v molekule obsahují alespoň jeden lipofilní strukturní element, sestávající nejméně ze tří C-atomú. Celková lipofilie (stanoveno rozdělovacím koeficientem butanol/tris-pufr pH 7,6 > 0,0002) komplexu musí být vyšší než je tato hodnota pro gadolinium-DTPA. Konstanta tvorby komplexu musí překročit hodnotu 10¹⁴. Takové substance a jejich výroba jsou popsány v příkladech této přihlášky jakož i v EP 0405704; EP 0230893; US 4880008; US 5250285 a US 5318771.

Následující publikace a tam citovaná literatura poskytují odborníkovi celkové informace o potřebných reakčních podmínkách při výrobě sloučenin podle předloženého vynálezu:

Houben-Weyl, díl VI/3, část A, Georg Thieme Verlag,

Stuttgart, 1965

Houben-Weyl, díl XI/1, Georg Thieme Verlag,

Stuttgart, 1957,

Houben-Weyl, díl XI/2, Georg Thieme Verlag,

Stuttgart, 1958

Houben-Weyl, díl V/3, část A, Georg Thieme Verlag,

Stuttgart, 1962,

Houben-Weyl, díl V/4, část A, Georg Thieme Verlag, ' Stuttgart,' 1960..........

kyselin

Houben-Weyl, díl VIII, část A, Georg Thieme Verlag,

Stuttgart, 1952

Houben-Weyl, díl IX, část A, Georg Thieme Verlag,

Stuttgart, 1955

C.F.Lane, Synthesis 135 (1975)

Výroba DTPA derivátů:

M.A.Williams, H.rapoport, J.Org.Chem., 58. 115....

Výhódnéicsubs tancerpodl er před loženéhoxvýná l ezu,u j sou aohďsu popsányínás ledujícímicvzorciÍIraž1XIII:y přijatelných kat i on tú

Vzorec I . -bn jata Gwtd vzorce

kde

R* ---·' *ry;e '.•-•edírý výTfta» a COjX !Írfpr> · - l¹ 'oxr;íč.^ýc> .•Ihyttft r.* Jjknaj» vvedcrý (|)_t kdercc ía.*

X nezávisle na druhém znamená atom vodíku nebo ekvivalent Víort kovového iortťuL-prvku s pořadovým čí šlem«39-42, 44-51 nebo 56-83.

k znamená Čísla 0,1 nebo/2^sa »ť \

R¹ nezávisle na druhém znamená atom.vodíku nebo zbytek

/ \

A z obecného vzorce*Ia kde

R² xox^ —C—L~ l₂R²

	2	ran
c₆h₄	—L-	c₆h₄
l— —	m	— —

Λ wO..X

-R² (la)

X neživ i;íc na druhčn znamená aton vodíku nebo okvivalont -kde- - .,.,..,.4 í-51 nebo, m, p znamená čísla O nebo 1,

R² nezávisle na šoběnznaměná atom vodíku nebo rozvětvený nebo R¹ nerozvětvený;nasycenýnebo nenascéný*Ci-Ce-ízbytěk a L², L³ znamenají vždy přímou vazbu, atom kyslíku, atom'síry, skupinu -N(H)- nebo -N(R²)- nebo

Ci-Cio-alkylenový řetězec, který je popřípadě přerušen • \ atomem kyslíku nebo síry, skupinou -N(H)- nebo -N(R²)-, • rt

Li

- r .~r , — - jf, y v μ ί · í h' ’ .

přičemž v případěže ín a/nebo p je rovno nule nesmějí ’ j | ' být dva^nebo více heteroatomůpřímo vzájemně spojeny a kde volné, do komplexace nezahrnuté karboxylové skupiny mohou být také přítomny jako sole fyziologicky přijatelných kationtů ll* nebo jako amid vzorce ⁰ R II /

-C-N ,1 kde

Rl má výše uvedený význam a alespoň jeden z R¹ označených zbytků má význam uvedený u vzorce Ia.

Vzorec II

XO₂C lL* kde

X nezávisle na druhém znamená atom vodíku nebo ekvivalent kovového iontu prvku s pořadovým číslem 39-42, 44-51 56-83, k znamená čísla 0,1 nebo 2a

R¹ nezávisle na druhém znamená atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce Ia nebo

R

-C-L-

c₆h₄	,2	O 1 1
L	^6^4
L	m	— _

L³—R² (la) kde m, p znamená čísla O nebo 1,

E² nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo rozvětvený nebo nerozvětvený, nasycenýnebo nenascený Ci-Ců- zbytek a

L¹, L², L³ znamenají vždy přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu —N(H)— nebo -N(E²)- nebo Ci-Cio-alkylenový řetězec, který je popřípadě přerušen atomem kyslíku.nebo síry, skupinou -N(H)- nebo -N(E²)-, přičemž v případě, že m a/nebo p je rovno nule nesmějí být dva nebo více heteroatomu přímo vzájemně spojeny, přičemž šestičlenné přítomné uhlíkaté kruhy ve vzorci II mohou Hýb^faké aromatické a kde volné, do komplexace nezahrnuté karboxylové skupiny mohou být také přítomny jako sole fyziologicky přijatelných kationtů

nebo jako amid vzorce —q v

kde

R¹ má výše uvedený význam a alespoň jeden z E¹ označených zbytků má význam uvedený u vzorce la.

Vzorec III

XO

(Hl), kde

X nezávisle na druhém znamená atom vodíku nebo ekvivalent kovového iontu prvku s pořadovým číslem 39-42, 44-51 nebo

56-83, n znamená čísla 0,1 nebo 2 a

E¹ nezávisle na druhém znamená atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce Ia

L’_	c₆h₄	—L²—
		m	L- —I

(la) kde m, p znamená čísla 0 nebo 1,

R² nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo rozvětvený nebo __ner_o.zy_ě.t_v.e.ný_,_nas.y.c.en-ýne.bo-nenas-ce-n-ý—G-i--G6~-z-by4-ek—aL^l, L², L³ znamenají vždy přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu -N(H)- nebo -N(R²)- nebo

Ci-Cio-alkylenový řetězec, který je popřípadě přerušen atomem kyslíku nebo síry, skupinou -N(H)- nebo -N(R²)-, přičemž v případě, že m a/nebo p je rovno nule nesmějí být dva nebo více heteroatomů přímo vzájemně spojeny a přičemž ve vzorci III přítomné šestičlenné uhlíkaté kruhy mohou být také aromatické a kde volné, do komplexace nezahrnuté karboxylové skupiny mohou být také přítomny jako sole fyziologicky přijatelných kationtů

O _R ¹II / nebo jako amid vzorce C—N

V kde

R¹ má výše uvedený význam a alespoň jeden z Rl označených zbytku má význam uvedený u vzorce la.

kde

X nezávisle na druhém znamená a-tom_v.odi.ku_ncho— ck-v-i-va-i-pn-t-kovového iontu prvku: s pořadovým číslem 39-42, 44-51 nebo 56-83, n znamená čísla 0,1 nebo 2 á

R¹ nezávisle na druhém znamená atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce la

L¹—	c₆h₄		^C6^H4
		m	L _l

R (la) kde m, p znamená čísla O ebo 1,

R² nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo rozvětvený nebo nerozvětvený, nasycený nebo nenasycený Ci-Cě- zbytek a

Li, L², L³ znamenají vždy přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu -N(H)- nebo -N(R²)- nebo •4

Ci-Cio-alkylenový řetězec’, který je popřípadě přerušen atomem kyslíku nebo síry, skupinou -N(H)- nebo -N(R²)-, přičemž v případě, že m a/nebo p je rovno nule nesmějí být dva nebo více heteroatomů přímo vzájemně spojeny přičemž ve vzorci IV přítomné šestičlenné uhlíkaté kruhy mohou být také aromatické a kde volné, do komplexace nezahrnuté karboxylové skupiny mohou být také přítomny jako sole fyziologicky přijatelných kationtů

O R¹ κ v -η ¹¹ / nebo jako amid vzorce —q_ kde

R¹ má výše uvedený význam a alespoň jeden z R¹ označených zbytků má význam uvedený u vzorce la.

Vzorec V

kde

X nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo ekvivalent kovového iontu prvku s pořadovým číslem 39-42, 44-51 nebo 56-83, n znamená čísla 0,1 nebo 2a

R¹ nezávisle na druhém znamená atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce Ia —C-L’ l₃R

i?-	[C₆H₄	—L²—	c₆h_?
	L _	m	— —

-R (la) kde m, p znamená čísla 0 nebo 1,

R² nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo rozvětvený nebo nerozvětvený, nasycený nebo nenasycený Ci-Ct- zbytek a

L¹, L², L⁵ znamenají vždy přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu -N(H)- nebo -N(R²)- nebo Ci-Cio-alkylenový řetězec, který je popřípadě přerušen atomem kyslíku nebo síry, skupinou -N(H)- nebo -N(R²)-, přičemž v případě, že m a/nebo p je rovno nule nesmějí být dva nebo více heteroatomú přímo vzájemně spojeny přičemž ve vzorci V přítomné šestičlenný uhlíkatý kruh muže být také aromatický a kde volné, do komplexace nezahrnuté karboxylové skupiny mohou být také přítomny jako sole fyziologicky přijatelných kationtu

O R¹U M nebo jako amid vzorce —C N kde

R¹ má výše uvedený význam a alespoň jeden z R¹ označených zbytků má význam uvedený u vzorce Ia.

> ib «Ε, b

ib •t •«t

Λ v lny i ctíc ,11 \kdec* I.. . „

X nezávisle na druhém znamená atom vodíku nebo ekvivalent kovového iontu prvku s pořadovým číslem 39-42, 44-51 nebo lí£a.*e-45’6-&3·, n znamená Čísla 0,1 nebo 2 a

R¹ nezávisle ná’ druh~ém znamená atom .vodíku nebo zbytek v

obecného vzorce la o τ ^! .> 'V· , '# » - v.

- ' . _;x.

j '1 , —C-Ll₂R

1 1 -	iA₂ i	A —
C,H, L C	— L-co m	CfiHr \·⁶ 1

í

R

-L³—R² (la)

X m' p't^l z nam e ná čís lad 0 n e b o _f 1, -1«; véd* ku » . ho · * v i... 1 »t R2 nezávi s le naf sobě -znamená atom ^vodíku, ,nebO|,rozvětvený nebo * nerbzvětvený, nasycený nebo nenasycený Ci-Cg- zbytek a L¹”, >L².,i L³ znamenaj f.vždy přímou vazbu, atom kyslíku, ? raťom “s í ry ,lskupinu⁼;-N (H:)—nebo-i-NrCR^Ír-nebo-jpr-ng--—

C'i-C'io^alkylenový řetězec, který je popřípadě přerušen atomem kyslíku nebo síry, skupinou -N(H)- nebo -N(R²)-, přičemž v případě, že m a/nebo p je rovno nule nesmějí, být dva nebo více heteroatomu přímo vzájemně spojeny a kde být volné, do také přít komplexace nezahrnuté karboxylové skupiny mohou omny jako sole fyziologicky přijatelných kationtú nebo jako amid vzorce

O

-C—N \

R¹

R¹ kde

R¹ má výše uvedený alespoň jeden z R¹vzorce la.

význam a označených zbytků má význam uvedený u

Vzorec VII

X nezávisle na druhém znamená atom vodíků nebo ekvivalent kovového iontu prvku s pořadovým číslem 39-42, 44-51 nebo 56-83, k znamená čísla 0,1 nebo 2a

R¹ nezávisle na druhém znamená atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce la (la)

L¹—	c₆h,	L-iA-j	c₆h₄
	L	m	—. -

<1 kde m, p znamená čísla O nebo 1,

R² nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo rozvětvený nebo nerozvětvený, nasycený nebo nenasycený Ci-Ce- zbytek,a

L^l, L^z, L³ znamenají vždy přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu -N(H)- nebo -N(R²)- nebo Ct-Cio-alkylenový řetězec, který je popřípadě přerušen atomem kyslíku nebo síry, skupinou -N(H)- nebo -N(R²)-, přičemž v případě, že m a/nebo p_j_e_-rovnonule-nesměji'^ ~býť~dvár nebo více heteroatomú přímo vzájemně spojeny a kde volné, do komplexace nezahrnuté karboxylové skupiny mohou být také přítomny jako sole fyziologicky přijatelných kationtů

kde '

R¹ má výše uvedený význam a

Ar nezávisle na sobě znamená nasycený nebo nenasycený, popřípadě bicyklický, C5-C1o-zbytek, který je popřípadě přerušen jedním až dvěma atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku a popřípadě je substituován jednou až třemi fenyl-, pyridyl-, HO-, HS-, HOOC-, RWOC-, R10-, R1NH0C-, R'CONH~, R¹- a/nebo H2N~skupinami, který- dále obsahuje jednu až tři karbonyl-, thiokarbonylá/nebo iminoskupiny a alespoň jeden z R¹ označených zbytků má význam uvedený u vzorce Ia.

Vzorec VIII

λ 1? >;

ί*.

η’*.

kde

X nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo ekvivalent kovového iontu prvku s pořadovým číslem 39-42, 44-51 nebo 56-83, k znamená čísla 0,1 nebo 2 a

R¹ nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce Ia

L¹—	c₆h₄		c₆h₄
		m	— —

•R (la) kde m, p znamená čísla 0 nebo 1,

R² nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo rozvětvený nebo nerozvětvený, nasycený nebo nenasycený Ci-Ce- zbytek a

L¹, L², L³ znamenají vždy přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu -N(H)- nebo -N(R²)- nebo Ci-Cio-alkylenový řetězec, který je popřípadě přerušen «-· atomem kyslíku nebo síry, skupinou -N(H)- nebo -N(R²)-, přičemž.v případě, Ze m a/nebo p je rovno nule nesmějí ·?· být dva nebo více heteroatomů přímo vzájemně spojeny a kde volné, do komplexace nezahrnuté karboxylové skupiny mohou být také přítomny jako sole fyziologicky přijatelných kationtů

O R¹ . . . II / nebo jako amid vzorce —C^-N kde

Rl má výše uvedený význam a

Ar nezávisle na sobě znamená nasycený nebo nenasycený, popřípadě bicyklický, Cs-Cio-kruh, který je popřípadě přerušen jedním až dvěma atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku a popřípadě je substituován jednou až třemi fenyl-, pyridyl-, HO-, HS-, HOOC-, R1OOC-, R¹0-, R1NHOC-,

R1CONH-, Rl- a/nebo H2N-skupinami, který dále popřípadě obsahuje jednu až tři karbonyl-, thiokarbonyl- a/nebo iminoskupiny a alespoň jeden z R¹ označených zbytků má význam uvedený u vzorce la.

Vzorec IX

kde

X nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo ekvivalent kovového iontu prvku s pořadovým číslem 39-42, 44—51 nebo 56-83, ý‘znamená čísla nulanebojedna a ' ....... . ...

R³ představuje Ci-Cs-alkylový zbytek nebo benzylový zbytek.

Vzorec X

kde

X nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo ekvivalent kovového iontu prvku s pořadovým číslem 39-42, 44-51 nebo 56-83,

R³ znamená methyl-, ethyl-, η-propyl-, n-butyl- nebo benzylový zbytek.

Vzorec XI

kde

X nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo ekvivalent , kovového iontu prvku s pořadovým číslem 39-42, 44-51 nebo , 56-83, .« ... .. --jeden-ze zbytků R¹ má vzóréc -CH2-C&H4-(0) r-R², přičemž aromatický kruh může být substituován v poloze ortho-, meta- nebo para- a další zbytek R^l znamená vodík,

R² znamená uhlovodíkový zbytek, sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku a O až 2 atomů kyslíku, fenyl- nebo benzylzbytek nebo vodík a r znamená čísla nula nebo jedna, přičemž karboxylové skupiny mohou být přítomny také jako amidy, společně s k nábojovému vyrovnání popřípadě potřebnými fyziologicky přijatelnými kationty.

Vzorec XII

ij

*)

-ír ιΛ ¹¹ 4 kde . ' - ·,;Rb,znamená ;zbytek obecného, vzorce lb , ,iV.

R j f»* :-a ' ..,

-1 i ' ' ^J 1 '’ι·' „ . , ' ! I. 2 ! * • — C-L—C₆H₄—L	^6^H4	L^3, Ř^{3 1} * 'T ’ ^í'^;·'' ^?
' '· h		D .

R (lb) í ) kde r- ¹ f¹ 1 p znamená čísla 0 nebo 1,’ Z^r p· i

R³ znamená atom vodíku nebo rozvětvený nebo nerozvětvený , • ·· ............. ' · ' •i·**- \ ·. ......·· nasycený nebo nenasycený Ci-Cs zbytek nebo karboxylovou í

skupinu,

L¹ představuje přímou vazbu nebo Ci-Cá-aíkylenový řetězec,

L², L³ znamenají nezávisle na sobě přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu-N(H)- nebo -N(R²)- nebo , Ci-Cio-alky 1 enový (řetězec, který_tjje popřípadě přerušen jedním až třemi atomy kyslíku: nebo síry, přičemž nesmějí být dva nebo více heteroatomu přímo vzájemně spojeny a ·-·/ -«-f . . i' 1 , ' ' ‘i

X¹ nezávisle *na’sobě-znamená skupinu ¹ - ?? i

O-X², kde X² má dále uvedený význam nebo skupinu

N(R⁴)R⁵, kde

R⁴:, R5 nezávisle, na sobě znamenají atom vodíku nebo skupinu R^l nebo.%.·*>»? . _; u pv. ¹ j., í h:

R⁴ , a-rR⁵ společně ,,_£za zahrnutu společného amidového atomů dusíku tvoři,čtyř-aŽ TOsmičlenný, kruh, který může obsahovat· dva další .atomy' kyslíku a/nebo, dvě karbonylové skupiny, ; · · · * ’·, <· »·’··' v* iv. «. ! >, ’ zo

X² nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo ekvivalent kovového iontu prvku pořadového čísla 39-51 nnebo 57-83, v kombinaci s popřípadě k nábojovému vyrovnání potřebnými fyziologicky přijatelnými anorganickými a/nebo organickými kationty.

kde

5,6 nebo 7 R¹ označených zbytků znamená vodík a ostatní nezávisle zbytek obecného vzorce Ic kde

R

-c-l’-c₅h-l?

R² c₆h₄-R (lc)

Ρ znamená čísla 0 nebo 1,

R² nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo rozvětvený nebo nerozvětvený, nasycený nebo nenasycený C1-C6- zbytek a

R³ znamená atom vodíku nebo rozvětvený nebo nerozvětvený , nasycený nebo nenasycený Ci-Cď zbytek nebo karboxylovou skupinu,

L¹ představuje přímou vazbu, atom síry, Ci-Cě-alkylenový řetězec, nebo atomem síry přerušený Ci-C4-alkylenový řetězec,

L², L³ znamenají nezávisle na sobě přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry, C1-C1o-alkylenový řetězec, který je popřípadě obsahuje jeden až tři atomy kyslíku a/nebo síry, přičemž v případě, že p je nula nesmějí být dva nebo více heteroatomú přímo vzájemně spojeny a

X¹ nezávisle na sobě znamená skupinu

O-X², kde X² má dále uvedený význam nebo skupinu N(R⁴)R5, kde

R⁴, R⁵ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo skupinu R¹ nebo

R⁴ a R⁵ společně, za zahrnutí společného amidového atomu dusíku tvoří čtyř až osmičlenný kruh, který může obsahovat dva další atomy kyslíku a/nebo dvě karbonylové skupiny,

X² nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo ekvivalent kovového iontu prvku pořadového Čísla 39-51 nebo 57-83-, v kombinaci s popřípadě k nábojovému vyrovnání potřebnými fyziologicky přijatelnými anorganickými a/nebo organickými kationty.

Symbol

představuje Cs-kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo tu aromatický a je n-krát substituován skúpinoiuR¹'Λ’¹, ho i | ' ,/'·'.:, ρ·; i , , €.’···*, tř*i<ul> i·;. I v. i ί 'i-jh.v. ž ' * Jako zbytky, obecného')vzorce. IáV lb a» IcMjeinapříklad možno jmenovat benzyl-, methoxybenzyl-, ethoxybenzyl-, propoxybenžyl-, isopropóxybenzyl-,vbutoxybenzyl-,,. c wu-J t; isóbutoxybehžyl-T terč.bútoxybenzyl-, pentoxybenzyl-, benzyloxybenzyl-, methylbenzyl-, ethylbenzyl-, propylbenzyl-, butylbenzyl-/ pěnty1benzyl,-arbenzylbenzylzbytek.V VýhodnéH ' ~ zbytky jsoú-měthůxýbehzyl-, ethoxybenzyl a butylbenzylzbytek, zvláště'· výhodný) jě/étfroxybenzýlzbytek“.!) *4- ( '-cthi aj

Jika/toM lovau,

5/ rZ 'kovových' i ontů¹ j šbiívvýhodné Vanthahidy .*^ Vyměření ch za praktických pódmínek‘(viz př. 1) se ukázaly jako vhodnější holm ium/t' erbiunv aí ýtťěrbiúm* hežs/j ako·/,ví MR'»'obvyk l é i prvkyn I} gádólinium la-dyšprosium. Thulium se jeví vzhledem k vysoké ceně z' hospodářského· hlediska^jako)méně) vhodné',fc.vj zásadě· ale vhodné je?.DálejjSou’vhodné také prvky lutecium, prašeodym, vizmuV, 'ólovora'· hafnium.T Mohou) být použity i další¹ prvky, ¹ \ pořadových^rčísel .uvedených v nároku 1.

, •«'tria/·.» řjaoy/r-⁴byl 5-4-(. «·'©-ybrra ; 1) * λα ':C_astý ! j e ¹ přípaď/i'že komplexotvorná látka vykazuje více kyselých i funkcí¹, - než* běse· kompl exot vorný koV^ pozit ivní clu i J nábojůhiNápríklaďitak'má v příkladu 1 popsaná kyselina 3 *6 í9-triaza-3 ,'6 /9-1r is-(karboxymethy 1 >5-2-(4-ethoxybenzy 1)- undekáridikářb'Oxylová*'pět kyselých skupin, zatímco dysprosium v oxidu 'dýšproťiťérií (DyzO3)( je'přítomno·'v' oxidačním stupni '+HI. Při 'tvorbě tkoifiplexu se¹ tak neutralizují jen tři z pěti protonu kyseliny. 'Vytváří sě tak komplex'iobsahuj ící deště dva * . f dišúciovatelné protony, kyselý komplex. Ve vodném roztoku jsou tak⁴vytvořeny dva protony,ia Jjeden diánion - vytvořenérz ,kovu a komplěxáčního'činidla.’ Pro mnoho účelu je výhodné vyměnit protony «zá jiné fyziologicky přijatelné kationty / (neutralizace), ták· že se vytvoří sůl. Jako fyziologicky

Í7 přijatelné kationty je možno uvést sodík⁺, vápník²*, hořčík²* a zinek²* jakož i organické kationty na bázi megluminu, glukosaminu, argininu, ornithinu, lysinu a ethanolaminu.

Následující sloučeniny jsou zvláště vhodné pro použití podle předloženého vynálezu:

' 3,6»9-triaza-3,6,9-tris(karboxymethy1)-4-(4-ethoxybenzyl)undekandikarboxylovou,

3,6,9-triaza-3,6,9-tris(karboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl). undekandi_karboxyj ovou ——-------------------—

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)undekandikarboxylovou,

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)~ undekandikarboxy1ovou,

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)---------------undek-and-i-karbO‘xy-lovo'u', ⁷

3,6,9-triaza-3,6,9-tris(karboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)undekandikarboxylovou,

3.6.9- triaza-3,6,9-tri s(karboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)undekandikarboxylovou,

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymethy1)-4-(4-ethoxybenzyl)undekandikarboxylovou,

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)undekandikarboxylovou, ííi ť* t*

Ϊ-Ι

¢.+

3.6.9- tria2a-3,.6J 9-tris(karboxyméthyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-„ ¹ * ¹, * I , undekandikarboxylovou, ' ^{1 v}

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxyméthyl)-4-(4-ethoxybenzyl)H ' ₄ lb . _A undekandikarboxylovou, ¹ u.

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymethy1)-5-(4-[2-(2-(4-ethoxy¹ ' f : ' . · I í : y , · ethoxy)-ethoxy}-benzyl}-undekandikarboxylovou,

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymethy1)-4-(2-ethoxybenzyl)undekandikarboxylovou, ^v· ‘ ^F - . ¹ . ^L / * ' I. * t * _h

3.6.9- tr iaza-3,6,9-tr i s (karbo xyme thy 1) -4- (4-butylbenzy 1.)' ’ i *· · · , . '^J undekandikarboxylovou, ¹ ' * *- ,·♦’»·· ' .»► f » * ; j . , , , ’

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymethyl)-4-(4-butylbenzy1)-_

Ϊ * f -f· '** * ·*» *·*· * ί ^:ií L ^ji · ' / »( .

undekandikarboxylovou, τ > . Ύ , Ϊ ' _Λ, I í' c _{4 Γ} í _t

3.6.9- triaza-3,6 i9-tris(kařbokýmethyl)-4-(4-butylbenzyl)i-e / '/ 3 £ V TÍ' _r !í J * tV * f undekandikarboxylovou',” ··<’» ·'* i ' . · - f — „ i,.

3.6.9- tr iaza-3,6,9-tris (karbo xyme thyl ),-4-(4-butylbenzy 1) undekandikarboxy1ovou/ ^J »> · V V

3.6.9- t r iaza-3,6,9-tr i s(karbdxýme thy 1).-4-,(4-butylbenzyl )- - i í undekandikarboxylovou;

3.6.9- tr iaza-3 ,’6,9-třis (karboxymethy 1)-4.-(4-butylbenzyl)undekandikarboxylovou,' '' *' ^c ‘ ϊ 4 ' , j A ; _h

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymethy1)-4τ(4ťbutylbenzyl) — n I , * _l? - ΐ i undekandikarboxylovou,

3.6.9- tr iaza-3, 6’, 9-třis (kářbóxýmethýl )-6-(2-(4,-( 1,4^7i'¹ «.í* ’ f * * -ι , t * * κ . f ^r trioxaoktyl)-fenyl]-l-karboxyethyl}-4,8-bis-[4-(1,4,7-tri'·»'><* 'i , &· ,, , ( f oxaoktyl)-benzyl]-undekandikarboxylovou, * -·'„ , ’ ^lř VJ Λ *->*'; _r,

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxyméthyl)-4; 8tbis-(4,-ethoxy*'^lK - f * . *'ί·'·Τι λ.·, * - ' ' .benzyl)-undekandikarboxylovou, ^J ' ’ '* i < r. < ¹, . . . .

3.6.9- triaza-3,6,9-tris (karboxymethy 1)-4,8-bis-(4-ethoxy• * ¹! ,· t .·. > . i ,..... <· ... ; ' '* · benzylj-undekandikarboxylovou,¹ · - >

λ „fí i. j, \jíí· y .

. 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(karboxymethyl)-4,8-bis-(4-ethoxyr ' . H _r. ... , .

, benzyl)-undekandikarboxylovou, b J” ' *>

í’^ ; ¹ V l-i /

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxyméthyl)-48-bis-(4-ethoxybenzy1)-undekandikarboxylovou,

3,6,9-triaza-3,6,9-tris(karboxymethy1)-4,8-bis-(4-ethoxybenzyl)-undekandikarboxylovou,

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymethy1)-4,8-bis-(4-ethoxybenzy1)-undekand i karboxy1ovou,

3.6.9- triaza-3,6,9-tri s(karboxymethy1)-4,8-bis-(4-ethoxybenzyl)-undekandikarboxylovou,

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymethyl)-4,8-bis-(4-ethoxybenzyl)-undekandikarboxylovou,

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymethyl)-4,8-bis-(4-ethoxybenzy1)-undekandikarboxylovou,

3.6.9- tr iaza-3,6,9-tris(karboxymethyl)-4,8-bij^(4.^.e.tho.xy= be'n'zyT)⁼uň’delčan3 i karboxyl ovou,

3.6.9- triaza-3,6,9-tri s(karboxymethyl)-4,8-bi s-(4-ethoxybenzyl)-undekandikarboxylovou,

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymethy1)-4,8-bis-(4-ethoxybenzyl)-undekandikarboxylovou,

3.6.9- triaza-3,6,9~trts_fkar.box-vme-t-h-v-1-ϋ—4~r8-bisM~4^^re~thoxvbenzyl)-undekandikarboxylovou,

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymethy1)-4,8-bis-(4-ethoxybenzy1)-undekandikarboxy1ovou,

3.6.9- triaza-3,6,9-tri s(karboxymethy1)-2,10-bi s-(4-ethoxy benzy1)-undekandikarboxylovou,

3.6.9- triaza-3,9-bis(karboxymethyl)-6-{2-[4-(karboxymethoxy)-fenyl]-l-karboxyethyl}-4-[4-propoxybenzyl]undekandikarboxy1ovou,

3.6.9- triaza-6-(karboxymethyl)-3,9-bis[2-(4-methoxyfenyl) 1-karbóxyethy1]-2,10-bis-(4-methoxybenzyl)undekandikarboxylovou,

3.6.9- trÍaza-6,9-bis(karboxymethy1)-3-[(4-methoxybenzy1)-karboxymethy1)-10-(4-ethoxybenzy1)-2-(4-methoxybenzyl)-undekandikarboxylovou, /4 bjl

*] ί* tA •'ί

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymethyl)-2,lO-biš-fÁ^ethoxybenzy 1) -4,8-bi sť (4r-prppoxybenzýl)-undekand i karboxy 1 ovoú,‘

3,6,9rtriaza-3;6;9-triš(karboxymethy1)-2-(4-ethoxýbenzyl) -undekandikarboxylovou a'*' *** - ' - * * 3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymethy1)-2-(benzylmethy1)undekandikarboxylovou^ i /* , · i a jejich soli a amidy.

t V·. J ‘-/i i ř, . i * ¹ ) / . ^r ¹ Uvedeném kovové komplexy přicházejí v úvahu pro··-použi ti ve sf.ormé svých sterilnichiroztoků. Mohou mimo obvyklých’komplexů kovů, absorbujících rentgenové záření obsahovat běžné farmaceutické pomocněTlátky-jakó jsou^; pufry,-bázef kyseliny, stabi 1 izátoryý činid 1 anapomáháj í cí rozpouštění f substance pro júpravu ipsmoial i.ty a viskozity, farmaceuticky účinné přísady a; ^přebytek (Ο,Ί, až 10>% mol)uvztaženo 'na¹¹ diagnostický účinný [kovový/komplex): volného Íkomplexotvorného* činidlá^nebo¹·⁵'¹ - ¹ ^solí/komplexů se slabě navázanými fyziologicky/přijatelnými íionty jako je vápník’²* hořčík²* a zinek²* prďzlepšéní «vyloučení iontů těžkých kovů. Vhodné substance a jejich koncentrační oblasti jsou odborníkovi známé nebo je nožné je zjistit z literatury..;'¹ ' Π·’ . P.v x : >

\ * ,ίΐ.'Μ i ·’ < v ! ' n č ·..«·♦ £ i · > . ·. i ··' -d » ·-’··» _? čt Kovové komplexy jsou.výhodně V-koncentraci od 0,1 mol do 1,0 mol vztaženo na kontrast poskytující kovový ion. Vyšší nebo nižší, koncentrace· jsou možné' podle’ požadavků‘a ' ^: rozpustnosti, pří slušných: sloučenin. · Dávkování činí pro posílení.kontrastu, v játrech asi*0,b až 1,5 mmol/kg tělesné hmotnosti, výhodně činí tato oblast 0,2 až 0,6 mmol/kg.

, Podání se může provádět postupem obvyklým v medicíně. Výhodná je intravenózní infuze nebo injekce v časovém prostoru od asi 1 minuty do 30. minut.

Souhrnně je možno prohlásit, Že se zde popsanou třídou sloučenin poprvé podařilo u lidí dosáhnout specifické kumulace kontrastního činidla v játrech, které poskytuje u dnes používané techniky počítačové tomografie potřebnou informaci.

Tento nález je proto tak překvapující, že se již léta hledá preparát pro tento účel.

jodované rentgenové kontrastní činidlo přes výčet všech teoretických vlastností molekuly a podstatně vyšší obsah kontrast poskytujícího prvku v molekule nevyhovuje požadavkům, k působení složek podle vynálezu v magnet ickore2onanční tomografii dochází již v řádově lOkrát nižších koncentracích než je uvedeno pro rentgenovou počítačovou tomografii a že se téchto nižších koncentrací velmi mnoha rentgenových kontrastních činidel dosahuje rovněž v játrech lidí, aniž by -t-en-to—ren-tg-eno-v-ý—k-on-t-r-as-t-n-í—pr-os-t-ř-edek—p.r-0-to_b-y-l.o_n.u.t.no_p.0-u.ž.í-t pro počítačovou tomografii, MR nebo.jiný zobrazovací způsob pro zlepšení diagnózy ohniskových jaterních změn, že se zjištění z pokusů na zvířatech prokázala z hlediska vhodnosti kontrastních činidel pro posílení kontrastu v počítačové tomografii jater jako zcela nevhodná.

Závěrem je možno prohlásit, že jmenované kovové komplexy představují vynikající pomocný prostředek pro diagnózu počítačovou tomografií, zejména jater a žlučníku.

Následující příklady slouží k objasnění vynálezu aniž by jeho podstatu jakkoliv omezovaly.

Příklady provedení vynálezu

4 ι - -Λ , - t > , 1 t-Λ ;Γ_Μ ) Γ ·π Γ ·

3,6,9-třiaza-3,6,9-tris(karboxymethy1)-2-(4-ethoxytf

Μ

IÍ* enzyl)-undekandikarboxylové ' t _r.·; . . . i pr .

a) N-Benzyl-tyrosin-terc.butylester, „ ,

L t 6,4L h, ⁴, 74 * <- i . ’ >

{Η*

16,9 g (71,5 mmol) tyrosin-terc.butylesteru a 8,33 g (78,6 mmol) benzaldehydu se míchá, v₍ 50 ml methanolu 3uhodiny.

¹ f 1 . í, 1' :» 1 ^!· -J 1 Ύ', . i, ‘ při¹'24 °C a’pak se smísí se 3,37 g (53,6 mmol) ·* , * »rf i >

kyanoborohydridu sodného. Po 24 h míchání při teplotě místnosti se vsádky upraví na hodnotu pH 2 polokoncentrovanou i -i 7 - - ⁴, ) ’ .J· w· i<·*>- ' kyselinou’chlorovodíkovou, potom se neutralizuje _É. , . _b, < rv ί *·'* — t 4“', V*.. ' »-XV 1' Uí·' »' i ; Z 4 J Π** ,»/',! J koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak se-po ♦»*·. r»ř ··’ t ' '' k>* * v c '· c ί ”> »♦ · O11 ··. ίλ'· > i ¹ * ·'**** ’ i.

odpaření‘methanolu vytřeepe s ethylacetátem. Organická.fáze se

- =.i 1 i 1 , 3l U> «t M I f *S»ť*·».·, ; * v suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje,a odpaří.

i.; ‘b_ft f' vinaré*-*·’-“· aienb *=·- '^,+VUi‘ ..

Zbýték se chromatografuje na silikagelu s , · , .

, . _rs * ©řiA,·. ,. ·)* «5' 7 ‘-‘lúi’ .OOitíiř.

diethyletherem/hexanem/triethylaminem; frakce. obsahuj icí ř f.i C-r⁴ » VÍ ·*· . ’·’;»<·'’ ? 1.<H. 'Mi :· ·* * - ¹ produkt se spojí a odpaří, * , . . . , ,, .

.. i, . .-., t \:;.díL« vrin Lt tun. -iu ¹ --V

Výtěžek: 15,7 g (67 % teorie) bezbarvého oleje. ,_γλ,,·.η

4, : , ve. ί ·,· r«. v.. :.raró? >

Analýza '(vztaženo na substanci prostou rozpouštědla),:, , j .

vypočteno’ 73,37 %'C, 7,70 % H, 4,28 % N, 14,66 % O\ ..

. > »·**=., » _ -f / 1 ,· > i' »« t i < · -^{J 1} J ¹ ' ' nalezeno 73,25 % C, 7,84 X H, 4,16 % N kj cf . -.u x.;¹ : /τ’’·' r· - *, ,4 ’ *> ’ ί ζ 2 4 t f f I i '*) j 1! 1 ►,'· U'. ? v

b) di-ťérc.Butylestel· kyseliny N-benzyl-2-(4-hydroxybenzyl)2-azaglutarové , * ; . ..i·»:, (v. t*s>'ae fťb.. i.-k »' M'·’¹'·. ••nrpvt.,· -<_-x r *» ’ j - f N. 1 i .1 ¹ ,. (I

i)

... '» >i %

15,1 g (46,1 mmol) terc.butylesteru N-benzyl-tyrosinu (příklad a) se‘rozpustí v'50 ml tetrahydrofuranu a smísí s 5 ml vody a 9,54 g (69 mmol) uhličitanu draselného. Po přikapání 9,89 g (51 mmol) terc.butylesteru kyseliny bromoctové se dva dny míchá při*65 °C. Po ochlazení se odfiltruje, odpaří se ve vakuu a zbytek se chromatografuje na,silikagelu s , ír_it i Λ 2 ι P . J 't·, I » C·' l · I-' V- i u «,'·,· ‘ ·· diethyletherem/hěxanem/triethylaminem. Frakce, obsahujícím .

’ - -.,1.,,:! «1 v ?S _t ) . · 7't.n .·'( U po fn-H».·· produkt se odpaří ve vakuu a suší.

Výtěžek: 14,9 g (73,3 % teorie) bezbarvého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno 74,33 % C, 8,82 % H, 3,94 % N, 13,50 % 0 nalezeno 74,27 % C, 8,26 % H, 3,74 % N.

c) di-terc.Butylester kyseliny N-benzyl-2-(4-ethoxybenzyl)3-azaglutarové

13.2 g (30 mrnoí) di-terc.butylesteru kyseliny N-benzyl-2-(4-hydroxybenzyl)-2-azaglutarové (příklad b) se rozpustí v SO^mr^bězvoďélio-NTN^dTmethylformamidu~a-při— 0-°-€—— pod argonem se smísí s 1,31 g (33 mmol) disperze hydridu sodného (60% v minerálním oleji). Vsádka se 15 minut míchá, potom se přidá 8,05 g (51,7 mmol) ethyljodidu, reakční teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti a míchá se další tři hodiny. Pro zpracováni se vsádka vyjme do toluenu a vícekrát se vytřepe s vodným roztokem hydrogenuhli či tánu sodného. Organická fáze se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří. Zbytek se pro čištění chromatógrafuje na silikagelu za eluce hexanem/diethyletherem/triethylaminem. Frakce, obsahující produkt se odpaří ve vakuu a suší.

Výtěžek: 12,7 g (90,3 % teorie) jako bezbarvý olej.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno 71,61 % C, 8,37 % H, 2,98 % N, 17,03 % 0 nalezeno 71,72 % C, 8,43 % H, 2,87 % N.

d) di-terc.Butylester 2-(4-ethoxybenzy1)--azaglutarové kyseliny

14.2 g (30,2 mmol) podle příkladu c) vyrobené sloučeniny se rozpustí v 75 ml ethanolu a po přídavku 1,4 g palladia (10%) na aktivním uhlí se hydrogenuje pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti až do ukončení příjmu vodíku. Po odfiltrování a odpaření filtrátu ve vakuu se získá bezbarvý olej.

Výtěžek: 11,3 g (98,6 % teorie)

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno 66,46 % C, 8,77 % H, 3,69 % N, 21,08 % 0 nalezeno 66,44 % C, 8,63 % H, 3,57 % N.

e) di-terc.Butylester kyseliny 3,6-diaza-3-(terc.butoxykarbonylmethyl ) -6- ( 2-hydroxyethy 1) -ok t and i karboxy lové

20,8 g (200 mmol) N-(2-hydroxyethyl)-ethylendiaminu se nechá reagovat se 128,55 g (660 mmol) terč.butylesteru kyseliny bromoctové a 124,4 g (900 mmol) uhličitanu draselného v tetrahydrofuranu/vodě analogicky příkladu b). Po chromatografickém čištění se získá titulní sloučenina jako bezbarvý olej.

Výtěžek: 82,7 g (92,6 % teorie)

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno 59,17 % C, 9,48 % H, 6,27 % N, 25,08 % O nalezeno 59,24 % C, 9,60 % H, 6,13 % N.

f) di-terc.Butylester kyseliny

3,6-diaza-3-(terc.butoxykarbonýlmethyl)-6-(2-bromethy1)oktandikarboxylové

I

Roztok 33,8 g (75,8 mmol) v příkladu e) popsané sloučeniny a 22,9 g (87,1 mol) trifenylfosfinu ve 400 ml dichlormethanu se při 0 ⁰C po částech smísí s 15,5 g (87,1 mmol) N-bromsukcinimidu a pak se míchá 20 hodin při teplotě ί

f místnosti. Roztok se odpaří a zbytek se vymíchá s i·, terč .butylmethyletherem. Vznikne sraženina, která se oddělí a & promyje se terč.butylmethyletherem. Spojené filtráty se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu í* hexanem/diethyletherem. Odpařením frakcí, obsahujících produkt se získá bezbarvý olej.

Výtěžek: 31,3 g (81,0 % teorie)

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno 51,87 % C, 8,11 % H, 15,68 % Br, 5,50 % N, 18,84 X 0 nalezeno 51,69 % C, 8,20 X H, 15,51 % Br, 5,43 X N.

?

g) di-terc.Butylester kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9~tris- , “ (terč.butoxykarbonylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)undekandikarboxylové

7,59 g (20 mmol) podle příkladu d) vyrobené sloučeniny a l + ,2 g (22 mmol) di-terc.butylesteru kyseliny

3,6-diaza-3-(terc.butoxykarbonyImethyl)-6-(2-bromethyl)oktandikarboxylové (příklad f) se předloží do 45 ml “ acetonitrilu a smísí se 25 ml 2N roztoku fosfátového pufru (pH ‘ - 8,0). Vsádka se 22 hodin silně míchá při teplotě místnosti, přičemž se vodná fáze fosfátového pufru po 2 a 7 hodinách ^ÍJ vymění za čerstvý roztok pufru. Potom se organická fáze odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu j hexanem/ethylacetátem/triethylaminem. Frakce, obsahující i . produkt se odpaří ve vakuu.

i

Výtěžek: 13,3 g (82,3 % teorie) bezbarvého oleje. ;

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno 69,92 % C, 9,11 % H, 5,20 % N, 21,78 % 0 ' nalezeno 64,07 % C, 9,20 % H, 5,08 X N.

t f

' . í ' !

’ s f

’ ·· i

h) Kyselina 3,6,9-triaza-3,6,9-tris_(karboxymethyl)-2(4-ethoxybenzyl)-undekandikarboxylová

12,6 g (15,6 mmol) pentaesteru popsaného v příkladu g) se rozpustí v 50 ml methanolu a smísí se 40 ml 2N hydroxidu sodného. Vaří se tri hodiny pod refluxem, methanol se odtáhne ve vakuu a míchá se další dvě hodiny při 60 °Č. Potom se pH nastaví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 1, odpaří se ve vakuu dosucha a zbytek se míchá s isopropanolem. Filtrací a odpařením filtrátu ve vakuu se získá bezbarvá pevná látka.

Výtěžek: 7,5 g (91,1 % teorie).

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno 52,37 % C, 6,31 % H, 7,97 % N, 33,36 % O nalezeno 52,24 % C, 6,45 % H, 7,81 % N.

i) Komplex dysprosia a dvojsodné sole kyseliny 3,6,9triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)undekanové

6,9 g (13 mmol) pentakyseliny popsané v příkladu h) se vyjme do 30 ml vody, smísí se 2,42 g (6,5 mmol) dysprosiumoxidu a osm hodin se michá při 85 °C. Potom se pH upraví zředěným hydroxidem sodným na 7,2, filtruje a filtrát se suší vymražením.

Výtěžek: 8,45 g (88,9 % teorie) bezbarvého lyofilizátu.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno -37,79 % C, 3,86 % H, 22,23 % Dy, 5,75 % N, 6,29 %

Na, 24,08 % 0 nalezeno 37,64 % C, 3,97 % H, 22,12 % Dy, 5,62 % N, 6,04 %

Na.

Příklad 2 *_r ' ,

Komplex ytterbia a dvojsodné soli kyseliny 3,6,9-triaza... 3,6,9-tris-(karboxymethyl)-2-(benzylmethyl)undekandikarboxylové

a) Benzylester kyseliny 3,6,9-triaza-2-(benzylmethyl)-nonankarboxylové

13,4 g (50,0 mmol) benzylesteru kyseliny

2-oxo-4-fenylmáselné a 31,0 g (300 mmol) diethylentriaminu se í- míchá ve 200 ml methanolu dvě hodiny při teplotě místnosti.

Potom se po částech přidá při 0 ⁰C 0,95 g (25,0 mmol) • borohydridu sodného. Nechá se míchat přes noc a reakční směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu, organická fáze se suší síranem sodným, filtruje a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu/methanolu/triethylaminu (70:30:1) jako elučního činidla. Čistý produkt obsahující frakce se spojí a odpaří. Výtěžek: 13,5 g (75,9 % teorie) nažloutlého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno 70,96 % C, 8,22 % H, 11,82 % N, 9,00 % O nalezeno 70,88 % C, 8,41 % H, 12,04 % N.

b) di-terc.Butylester kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(terc.

, butoxykarbonylmethyl)-2-(benzylmethyl)-undekandikarboxylové , 6,91.g (50,0 mmol) uhličitanu draselného se rozpustí v 7 ml vody a smísí se při 35 ⁰C se 3,55 g (10,00 mmol) triaminu z příkladu a) v 50 ml tetrahydrofuranu. Přikape se 9,75 (50,0 mmol) terč.butylesteru kyseliny bromoctové a vsádka se míchá tři hodiny při 60 °C. Po 15-hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakčni směs smísí s malým množstvím vody a vytřepe se s ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem sodným, odpaří a zbytek se chromatografuje přes silikagel (ethylacetát/aceton). Po odpaření frakcí, obsahujících produkt se získá pentaester jako bezbarvý olej.

Výtěžek: 6,64 g (81,8 % teorie).

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno 66,56 % C, 8,56 % H, 5,18 % N, 19,70 % 0 nalezeno 66,79 % C, 8,32 % H, 4,93 % N.

c) Komplex ytterbia a dvojsodné soli kyseliny 3,6,9.triaza3,6,9-tris-(karboxymethyl)-2-(benzylmethyl)-undekandikarboxylové

15,6g (19,2 mmol) pentaesteru (ze 3 vsádek podle přikladu b)) se rozpustí v 80 ml methanolu a nechá reagovat se 76,8 ml 2N hydroxidu sodného. Míchá se pět hodin při 55 °C, odpaří se methanol, přidá se voda a ještě jednou se odpaří. Vyjme se do vody a pH se upraví kyselým iontoměničem na 1,9. Po odfiltrování iontoměniče se vodný roztok smísí se 3,79 g (9,.61 mol) ytterbiumoxidu a míchá se při 95 °C. Po ukončené komplexaci se odfiltruje, pH se upraví na 7,2, míchá še s 0,2 g aktivního uhlí deset minut při 90 °C, znovu se filtruje a filtrát se lyofilizuje.

Výtěžek: 12,8 g (93,8 % teorie) bezbarvého lyofilizátu.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno-37,14 % C, 4,28 % H, 5,58 % N, 23,35 % O, 20,86 %

Yb, 6,10 % Na nalezeno 37,22 % C, 4,40 % H, 5,62 % N, 20,75 % Yb, 6,03 %

Na.

Příklad 3

Vizmutový komplex dvojsodné soli kyseliny

3,6,9-triaza-3,9-bis-(karboxymethyl)-6-(2-[4-(1,4,7-trioxaoktyl)-fenyl]-l-karboxyethyl}-4,8-bis-[4—(1,4,7-trioxaoktyl)benzyl]-undekandikarboxylové

a) Methylester N-benzyloxykarbonyl-3-[4-(1,4,7-trioxaokty1)fenyl]-alaninu

6,59 g (20 mmol) methylesteru

N-benzyloxykarbonyl-tyrosinu se rozpustí ve 25 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu a pod argonem se při 0 ’C smísí s 0,81 g (20,5 mmol) disperze hydridu sodného (60% v minerálním oleji).. Nechá se 10 minut míchat, potom se přidá 3,75 g (20,5 mmol) l-brom-2-(2-methoxyéthoxy)-ethan, reakční teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti a míchá se dalSí tri hodiny.

Pro zpracování se vsázka vyjme do toluenu a vícekrát se vytřepe s roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze. se oddělí, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří. Olejovitý zbytek se pro čištění chromatografuje na silikagelu s hexanem/diethyletherem/triethylaminem.

Výtěžek: 7,6 g (88 % teorie) bezbarvého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno 64,02 % C, 6,77 % H, 3,25 % N, 25,96 % O nalezeno 64,13 % C, 6,59 % H, 3,11 % N.

b) N-Benzyloxykarbonyl-2-amino-2-[4-(l,4,7-trioxaoktyl)benzylj-ethanol

7,35 g(17 mmol) methylesteru

N-benzyloxykarbony1-3-(4-(1,4,7-trioxaoktyl)-fenyl)-alani nu (příklad a) se rozpustí ve 35 ml terc.butylmethyletheru a ,₄ ' smísí s 0,9 g (23,8 mmol) borohydridu sodného. Při 5 °C se ,μ přidá 10 ml methanolu a míchá se čtyři hodiny pod argonem při konstantní teplotě. Potom se přidá 1,5 ml kyseliny octové rozpuštěné v 5 ml tetrahydrofuranu, smísí se s 5 ml vody a míchá se deset minut při teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a suší se nad síranem sodným.

Sušidlo se odsaje, filtrát se odpaří a zbytek se pro čištění chromatografuje na silikagelu.

Výtěžek: 6,4 g (93,3 % teorie) « Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno 65,49 % C, 7,24 % H, 3,47 % N, 23,79 % 0 nalezeno 65,34 % C, 7,32 % H, 3,36 % N.

c) 2-Amino-2-[4-(l,4,7-trioxaoktyl)-benzy1]-ethanol

6,3 g (15,6 mmol) podle příkladu b) vyrobené sloučeniny se rozpustí ve 35 ml ethanolu a po přídavku 0,6 g palladia (10 %) na aktivním uhlí se hydrogenuje pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti do skončení příjmu vodíku. Po filtraci a i- . odpaření filtrátu ve vakuu se získá bezbarvý olej.

... Výtěžek: 4,1 g (97,6 % teorie).

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): j vypočteno 62,43 % C, 8,61 % H, 5,20 % N, 23,76 % 0 nalezeno 62,26 % C, 8,67 % H, 5,04 % N.

d) di-terc-.Butylester kyseliny

N-{2-hydroxy-l-[4—(1,4,7-trioxaoktyl)-benzyl]-ethy1}* iminooctové ^ř . · · · ' l * 3,9 g (14,5 mmol) v příkladu c) popsané sloučeniny, 6,2 g !

j

I t

i

I <4 ii ·,* (32 mmol)cterclbutylesteřuikysériny/bromoctové a 4,4. g (32 mmol) uhličitanu draselného se míchá 2 dny při 65 °C v 15 ml tetrahydřofuranu/vodý (2:l) bíPoJochlazení se filtruje, odpaří se ve i.vákuu^ayžbyték tsefchromatograíujécha s i 1 ikagelu}snaclťl diethylethefem/hexanem/triethyl aminem.eFřakce, robsahují cí pý \í

-.5 produkt se odpaří ve Výtěžek: 6,1 g (84,5

Analýza (vztaženo na vypočteno'. 62,76 % C, nalezeno 62,59 % C, vakuu a suší.

% t e o.r i e \. b*; bs i včtu oleje.

substancí prostou rozpouštědla): 8,71: % H, 2,82 % N, 25,72 % Ó 8,88 % H, 2,80 % N.

e) d i —1 er’c i Bu t y lest ér |ky s é 1 i‘ný -tr i oxaakt y l) *rf eny 1) 1 ani, nu

-N- {2-brom-l- £-4— (-1- ,4?, 7-tr ioxaokty-1) -benzy 1]-ethylj-iminodiocťovég ¢16,7 rajoi) sloučeniny vyrob.ηύ v příkladu f) se nupu;H 40 mí ethanolu a po přídavku 0*8 8 pallídia (10%) na akRóztok 5',8ígp(Π, ócmmol) csiloučeninyfipopsanéavupříkladu d)s ak3r35tg (t’2'Z8xmmal3.fttrtíé,nxKrfs-f inuívt50;;ral, dichlormethanu se smísfcpři/01 °»CApo částechysee2?28kg (12‘,8rtnmol)el .

N^břdmšukcinimidůTatpaktseimíčhá 20 hodin při teplotě j místnosti. Roztok se odpaří a zbytek se vymíchá s terčf buty lme thy letherembsVznikneřsraženinarřckterálsě: odděl í a. promyjensefeterc.butylmethylethetemíi Spojené*filtráty se odpaří aažbytek seSchromatogfafujé na silikágélu s hexanem/diethyletherem. odpařením frakcí, obsahujících produkt sě zí skáťbežbarvýaohe j . vsel írv S.ů.IMrfaxft-S, 9-bia-(terc. Výtěžek:y5,9tgny(90ϊ7teorie).-- (i , 4,7-t r ί owKv 1) 'i-terc t-ut · AjKai bta,/iethyl)ř4,6· ' -J'·''·'^{5 7}Analýza i(ty-ž;ťaženó.cnatsubS’.tanc.irÉróstbuxrozpouštědla):

vypočteno 55,71 % C, 7,55 % H, 14,26 % Br, 2,50 % N, 19,98 % 0 nalezeno g55,’62j%E,Cyl 7,39i_±5»i‘H,yl4;l4 ..'XoBr, 2,38r%'N. ,?) a

13,7 fhsuI) bromidu vyrobeného _;podi pťJkt^x.: . ) se

f) terc.'butylestercNzbenzyloxykarbonylt3r[4ř(l,4,7r' *' trioxaoktyl)-fenyl]-alaninu k .

•6» 7,43 g (20 mmol) terč-butylesteru . N-benzyloxykarbonyl-tyrosinu se analogicky příkladu a) nechá v reagovat s l-brom-2-(2~methoxyethoxy)-ethanem na alkylovaný fenol.

Výtěžek: 8,2 g (86,6 % teorie) bezbarvého oleje.

I

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno 65,94 % C, 7,45 % H, 2,96 % N, 23,65 % O nalezeno 65,98 % C, 7,52 % H, 2,78 % N.

,—--.---—

g) terč.Butylester 3-[4-(l,4,7-trioxaoktyl)-fenyl]-alaninu

7,9 g (16,7 mmol) sloučeniny vyrobené v přikladu f) se rozpustí ve 40 ml ethanolu a po přídavku 0,8 g palladia (10%) na aktivním uhlí pod atmosférou vodíku se hydrogenuje do ukončení příjmu vodíku při teplotě místnosti. Po filtraci a odpaření filtrátu ve vakuu se získá bezbarvý olej.

Výtěžek: 5,5 g (97,0 % teorie) '* Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla) :

/ vypočteno 63,69 % C, 8,61 % H, 4,16 % N, 23,57 % 0 nalezeno 63,57 % C, 8,71 % H, 4,05 % N.

h) di-terc.Butylester kyseliny 3,6,9-triaza-3,9-bis-(terc.

. butoxykarbonylmethyl)-6-{2-[4-(l,4,7-trioxaoktyl)fenyl]-1-terc.butoxykarbonylethy1}-4,8-bis-[4-(1,4,7trioxaoktyl)-benzyl]-undekandikarboxylové

5,2 g (15,3 mmol) aminu vyrobeného podle příkladu g) a

18,9 g (33,7 mmol) bromidu vyrobeného podle přikladu e) se předloží do 65 ml acetonu a smísí se 30 ml 2N roztoku fosfátového pufru (pH 8,0). Vsádka se'silně míchá při teplotě místnosti 30 hodin, přičemž se vodná fosfátová fáze po 2, 8a 18 hodinách vyměňuje za čerstvý roztok pufru. Potom se organická fáze odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu s hexanem/ethylacetátem/triethylaminem. Frakce, obsahující produkt se odpaří ve vakuu.

Výtěžek: 16,3 g (82,0 % teorie) bezbarvého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno 64,74 % C, 8,62 % H, 3,24 % N, 23,41 % O nalezeno 64,58 % C, 8,70 % H, 3,29 % N.

i) Vizmutový komplex dvojsodné soli kyseliny 3,6,9-triaza-3,9bis-(karboxymethy1)-6-(2-(4-(1,4,7-trioxaoktyl)-fenyl]-lkarboxyethyl}-4,8-bis- [4- (1,4,7-trioxaoktyl)-benzyl ] undekandikarboxylové

15,9 g (12,2 mmol) sloučeniny vyrobené podle příkladu h) se rozpustí v 65 ml tetrahydrofuranu a smlsl se se 75 ml dvojnormálního hydroxidu sodného, míchá se čtyři hodiny při 55. °C, pH se nastaví na hodnotu 1,3, silně se odpaří na rotační odparce a zbytek se přečistí iontovýměnnou chromatografií (katex (H⁺-formma), eluent: vodný roztok amoniaku). Eluát se odpaří s vysuší ve vysokém vakuu, čímž se získá volné komplexotvorné činidlo. Pentakyselina se vyjme do 250 ml vody a smísí se se 6,22 g (12,2 mmol) vizmutoxykarbonátu. Suspenze se 25 hodin míchá při 100 °C a filtruje se. Potom se pH upraví na 7,2 jednonórmálním hydroxidem sodným. Potom se roztok při 60 °C po přídavku 1,6 g aktivního uhlí jednu hodinu míchá a filtruje. Filtrát se vymrazi a získá se bezbarvá pevná látka. Výtěžek: 14,7 g (95 % teorie)

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno 47,36 % C, 5,25 % H, 3,31 % N, 23,97 % 0, 16,48 % Bi, 3,63 % Na nalezeno 47,21 % C, 5,44% H, 3,26 % N, 16,27 %

Bi, 3,29 % Na.

Příklad 4

Komplex ytterbia a dvojsodné soli kyseliny 3,6,9-triaza3,6,9-tri s-(karboxymethyl)-4,8-bi s-(4-ethoxybenzy1)undekandikarboxy1ové

a) 2-(4-Ethoxybenzyl)-r2-aminoethanol

45,0 g (136,7 mmol) benzylesteru kyseliny [2-(4-ethoxyfenyl)-l-hydroxyfenyl)-ethyl]-karbaminové (DE 4302287 Al), rozpuštěných ve 300 ml ethanolu se smísí se 3,0 g palladia _(.l_O.%)_na_ak_t_iyn.íin_uhl.í_a_hy_dr o.genu j_e_se_až_do_ukončení_ spotřeby vodíku. Potom se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří dosucha.

Výtěžek: 26,7 g (100 % teorie) bezbarvé pevné látky.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno: 69,28 % C, 7,04 % H, 4,25 % N, 19,43 % O nalezeno: 69,25 % C, 7,11 % H, 4,13 % N.

b) di-terc.Butylester kyseliny N,N-[l-(4-ethoxybenzyl)-2hydroxyethy1]-iminodi octové g (102,4 mmol) 2-(4-ethoxybenzyl)-2-amínoethanolu (příklad a) se nechá reagovat analogicky přikladu 3d) se 40 g (205 mmol) terč.butylesteru kyseliny bromoctové. Po chromatografickém čištění se získá dialkylační produkt jako bezbarvý olej.

Výtěžek: 37,6 g (86,7 % teorie) . '

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno: 65,22 % C, 8,81 % H, 3,31 % N, 22,66 % O nalezeno: 65,07 % C, 8,92 % H, 3,28 % N.

c) di-terc.Butylester kyseliny N,N-[2-brom-l-(ethoxybenzyl)ethy1]-iminodioctové

Reakcí 8,3 g (21,9 mmol) diesteru z příkladu b) s tri feny 1fosfinem a N-bromsukcinimidem analogicky příkladu 3e) -se-z-í-ská—bromid“jak'o^—špilíávě^Žlirťý-olVjT ~ ~~

Výtěžek: 8,9 g (83,5 % teorie) bezbarvé pevné látky.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):, vypočteno: 56,79 % C, 7,46 % H, 16,43 % Br, 2,88 % N,

16,44 % O_. _ , _. ' '__ nalezeno:- 56,63 % C, 7,50 % H, 16,29 % Br, 2,69 % N.

d) di-terc.Butylester kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(terč.butoxykarbonylmethyl)-4,8-bis-(4-ethoxybenzyl)undekandikarboxylové :

1,4 g (8,5 mmol) hydrochloridu,glycin-terc.butylesteru a

8,5 g (17,5 mmol) bromidu vyrobeného podle příkladu c) se předloží do 45 ml acetonitrilu a smísí se 20 ml 2N roztoku fosfátového pufru (pH 8,0). Vsádka se silně míchá při teplotě místnosti 28 hodin, přičemž se vodná fáze fosfátového pufru po 2, 8 a 16-hodinách vyměňuje za čerstvý roztok pufru. Potom se organická fáze odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Frakce, obsahující produkt, se odpaří ve vakuu. Výtěžek: 5,3 g (66,2 % teorie) bezbarvého oleje.

Analýza^ (vztaženo na substane ^'prostou¹ rozpouštědla) :*^r vypočteno:'¹66,29 % C, 8,88 % H, 4,46 % N, 20,38 % 0 nalezeno: 66,37 % C, 8,79 % H, 4,33 % N.

uii jnthi Pii ^sprrwyl-'„Uru ollio 3,o,9 trK*.,·

e) Komplex ytterbia a dvoj sodné sol i kysel my 3,6,9-triazao ς*

3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4,8-bis-(4-ethoxybenzyl)undekandikaj-boxýlové'’^<Γ í„j ?·'+· i um t' s < ’ ,..,11 : .IfU.CM.íU,. Ú<q l-it ta* . * ¹ ' f*r⁴ '* ·* *3*“* ^J

4,7 g (5 mmolp penta-térč.butylesterů (příklad d) se . Vrt * * , _ . 1 /5 ^fc * ' < ' t \ Z7 r »+ 4' j-i. r¹'! »*’ * _n 1 ? \ ’i ] i rozpustí ve 25 rol·‘tetrahydrofuranu a šmisí se se 20 ml dvojnórmáΓηího'%ydroxidu‘sodného¹/ 'lílcKá* se^vdvěhodiny¹ při^a50^{1 1} ιΓ/ιΜ^ύι Ό **· / *V'^Y I ·** I Λ #**+«* 4 *«<>1 Τ,τ ** A Vkdf/* ·.

C/ pH ‘se nastaví ^koncentrovanou' kysel mou* chlorovodíkovou' ňa

Kodnot^řfta rota^čnT^odparce^Ve *¥i lně*'odpaří^a^ zbytek^ se’ '

J* ·,! ·' ,P*. ' Λ* Vr ‘rrf4tý Λ ⁴ . II Γ* ^M. 4 . r- #11 ♦*'' ‘,7· «* ’ f , Λ . 9 \ X* V/j I

-přeci stín on to výměnnou¹ chromatografií (katex’ (H⁺-fórma), * ..

U- 1 **»·}·· . '·' Aft*'*.·' ^f - «* \ J f ··+ Ί'· X · i ’ * :_f A·'· 4 f “ V* lf A fr · *- ''ffi.

eluéňť: ^Jvoďný 'roztok amoniaku) . Eluát se odpařía suší*se ve.” λ—*·. , v ' w. < λ U f > i. ** * f* 'Λ ♦ Λ. » J- JS' τ-Γ j » *4 * ' - j í vysokém vakuur’ziská se ^ktak volny 1 ígand? Pentykyselina* se vyjme' do' 100 Ίιίΐ Vody^á smísí ^rŠe* mmol) ’ ¹

Λ τ. > X o· ýťtě’rbiúmkarbÓriátu'.‘«. Suspenzd: se ^:míchá^?'2 hodiny?'při⁴60 ⁰ C.

, n, r y V·· 4· f V ( . τ , _H pa.rr íi ♦ *'·*►*» Τ ’ ' '

Potom se ^jednonormálním ‘hydroxidem bodným' upraví pH 'na hodnotu 7,2. Potom se roztok míchá' při 50' C po přídavku^J0,5 g aktivního uhlí’⁷jednu^vhodinu a^; filtVuje Ve.^Fiťtrát poskytne po ν^ζ^ηΥ'^ώΥνοΗβνήόυ'ΐίίΐ™¹. ^ρ!ι'^ηη> '· ♦ /·

Zýfěželtť tVóriě)^; ·> *’

VýlAžřkí 13,-7 fi (íšO, i 7 teorie) n-iZl>vtlé p-v, é i;».Fy,

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno: ’43^l,*89 ^f% C, '4;37 ť tt, M,^r80* %' Ν?ϊΐθ 92¹ ťóf 19,76 %

o. 43 ,’b %

15,62 X Ci,

Ybv^S^S·^ Ná ríálezenó; 43,71 % C, 4,47 % H, 4,63 X.-.N, Yb',¹ 4,96 %-Na.

19,58 %

Příklad 5

Komplex gadolinia a dvojsodné sole kyseliny 3,6,9-triaza3,6,9-tris-(karboxymethyl)-2,10-bis-(4-ethoxy)-undekandikarboxylové

a) Trihydrochlorid diisopropylesteru kyseliny 3,6,9-triaza2,10-bis-(4-ethoxybenzyl)-undekandikarboxylové

10,4 g (50 mmol) a-oao-4-ethoxyfenyloctové kyseliny (Bandyopahyay a spol., J.Ind.Che.Soc. 66(4), 239, 1989) se rozpustí v 55 ml methanolu a nechá se reagovat s 55 ml methanolu a se 2,58 g (25 mmol) diethyleňtriaminu. Po šesti hodinách při 60 ⁰C dr nechá vychladnout na teplotu místnosti a př-idá-se-0 ,-76—g—(-20-mmo-l-)--na-tr iumborOhydrřdu~Mfchá~se“p'ře's noc a pak se smísí reakční směs opatrně se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou až již dále není pozorovatelný žádný vývoj plynu. Reakční směs se odpaří a suší pomocí vakua olejové pumpy více hodin při 100 °C. Zbytek se vyjme do isopropanolu. AŽ do nasycení se zavádí plynný chlorovodík, míchá se dvě hodiny při teplotě místnosti a pak osm hodin při 85 °C. Potom se odpaří, zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se suší nad síranem sodným, filtruje a odpaří. Do roztoku zbytku v terč.butylmethyletheru se zavádí plynný chlorovodíkaž do nasycení a vyloučená sraženina se odsaje.

Výtěžek: 13,7 g (80,4 % teorie) nažloutlé pevné látky.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno: 56,43 % C, 7,70 % H, 15,62 % Cl, 6,17 % N,

14,09 % O nalezeno: - 56,51 % C, 7,61 % H, 15,29 % Cl, 6,30 % N.

b) diisopropylester kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(terc. buťoxykarbonyImethyl)-2,1O-bis-(4-ethoxybenzyl)-undekandikarboxylové

13,3 g (19,5 mmol) diesteru z příkladu a) se nechá reagovat se 12,57 g (64,4 mmol) terč.butylesteru kyseliny bromoctové analogicky přikladu 3d). Po chromatografickém čištění se získá titulní sloučenina jako bezbarvý olej. Výtěžek: 14,6 g (81,9 % teorie)

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

.vypočteno:—65-,-5-9—%-C,—8-,-7-1—%-H-,—4,-60—%—Ν-ϊ—-21—ΟΟ-%-0-nalezeno: 65,53 % C, 8,84 % H, 4,50 % N.

c) Komplex gadolinia a dvojsodné soíi kyseliny

3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethy1)-2,10-bis(4-ethoxybenzyl)-undekandikarboxylové

14,2 g (15,5 mmol) sloučeniny vyrobené podle příkladu b) se rozpustí ve 45 ml tetrahydrofuranu a smísí s 55 ml dvojnormálního hydroxidu sodného, míchá se tři hodiny při 55 °C, pH se nastaví na hodnotu 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, silně se odpaří na rotační odparce a zbytek se přečistí iontovýměnnou chromatografii (katex (H*-forma), eluens: vodný roztok amoniaku). Eluát se odpaří a silně vysuší ve vysokém vakuu, získá se tak volné komplexační činidlo. Pentakyselina se vyjme do 120 ml vody a smísí se 2,81 g (7,77 mol) gadoliniumoxidu. Suspenze se 7 h míchá při 90 °C a filtruje.-Potom se pH nastaví na hodnotu 1 jednonormálním hydroxidem sodným. Potom se roztok při 70 °C za přídavku 1,4 g aktivního uhlí jednu hodinu míchá a filtruje. Filtrát se lyofi lizuj e.

Výtěžek: 12,4 g (93 % teorie) ϋ

Κ*

Analýza^fvztaženo na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno: 44,70 % C, 4,45 % H, 4,89 % N, 22,33 % O, 18,29 % Gd, 5,35*)%^Na{ ; _f2 γί,ο*) sethj 1 ru nalezeno : ^44,56^^0, ^4^,.52-%_ΖΗ, 4,81 ,%_t N,j._au yoipuJ?:¹$ Α·0 Gd,í5,09-%_tNa,._Íhyi _t'_Ť,_{fu ň} ..^í i 0,l7 r (4,5 t:r-*) 1) iudnéfca. Í7 i-0 *C ’ 5 t,ií' :ii lh jv»b· * cU^Ki

Přiklad· ,^£í..u-fioadia i 'i .p·pt< yoJ 5 ' C, Fvtuu e při-ΙΛ :*7a»li.£tó octuvč v*.* ui .t:,tjrAi*yú.r oí uranu, «a.ísi ae m 3

Komplex hafnia;a dvpj?odné₄_soli_?kyseUny£č obhlMi, í3,6,9-triaza-3,9-bis-(karboxymethy1)-6-{2-[4-(karboxymethoxy)...,*··„. „. *bp ··.·» -M- fc«# ' 1, Ju g _Λ «i ''«·» j, ; w, w li . j vl -r t*. <4* ,,» « .¾.¾ *1* 4 ini 4.1 f enyl 1,-1-karboxy ethyl }-4-[47propoxybehzyl·] undekandikarboxylové e pro lit .ni chromá»orrnfuj, «ja siííkay lu (elvcntí

a)h Methylester^N-benzyloxykarbony1-3-[4-propoxyfenyl]-alaninu vyt>*rl” 3.95 (72,3 X torte)

4,94 g (15 mmol) methylesteru

N-benzy1 oxykarbonylj-tyros inu. s e^.rozpus t-í₃ ^¢^25. ^.1^ b»e z vod ého NyNrd i methyl formám idu a přřr 5a.° Ci pod .argonem smí si·, s 0,61 g 'i. ' f — > « ··· r τ * τ -W τ “· I· < _r V t* »*· w j -ť >«f (15,5 mmol)'disperze hydridu/sodného >(60% v minerálním oleji). Nechá 10 minut míchat, přidá se 1,91 g (15,5 mmol) propylbromidu.i reakční ..teplota, se nechá stoupnout na teplotu místnosti a míchá se další dvě hodiny. Pro zpracování se vsádká vy jme .do.ethylačetátu ,a ^vícekrát ,se'_kťvytřepe .s. vodným *_ , k-· ..F» ' .L· _1 _t, H V fr FI V i, íí vř A' t^J X — Λ Á *-·· V- «kfr Íř J 1 iroztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická, fáze ,se oddělí, ¹ '· · ' -· ’^r' * · _w - .. --J »»<«· 4 ·< / * )U >**# J· *. J 1 4 fr.,. -Μ Λ V. *vJ »i tsuší> se nadi síranem hořečnatým,_vfiltruje a,'odpaří. Zbytek se pro čištění chromatografuje na silikagelu s .hexanem/diethy1 etherem/triethylaminem.

„Výtěžek: 4,3 g (74,7 % t.eorie) _A , , *

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno: 67,91 % C, 6,78 ,% H,₍ 3,77 ·% N, 21,5.4 % 0 nalezeno: 67,78 % C, „6,64,%,H, 3,83 % N.

b) N-Benzy 1 oxykarbonyl-27amino-2-r[4rpropoxybenzy 1 ]— τ , , · J -4; f. i·· _f- · -J V » _f - J · ' J ethanol

4,15 g (11,2 mmol) methylesteru

N-benzyloxykarbonyl-[4-propoxyfenyl]-alaninu se rozpustí ve 20 ml terc.butylmethyletheru a smísí s 0,17 g (4,5 mmol) borohydridu sodného. Při 0 °C se přidá 6 ml methanolu a míchá se tři hodiny pod argonem při teplotě pod 5 ’C. Potom se přidá 0,8 ml kyseliny octové ve 3 ml tetráhydrofuranu, smísí se se 3 ml vody a míchá se deset minut při teplotě místnosti.

Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a suší se nad síranem sodným. Sušidlo se odsaje, filtrát se odpaří a_zbv_tek_ se pro čištěni chromatografuje na silikagelu (eluent: ethylacetát/hexan).

Výtěžek: 3,95 g (92,3 % teorie)

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

.v.y.p.o.č.t.eno::-6-9-,-95-%-C—7—34-%-H—4-708-%-N—18t6-4-%“0nalezeno: 69,74 % C,. 7,42 % H, 3,96 % N.

c) 2-Amino-2-[4-propoxybenzyl]-ethanol

3,4 g (10 mmol) Z-chráněného aminu z příkladu b) se hydrogenuje analogicky příkladu 3c) za katalýzy palladiem. Výtěžek: 2,0 g (96,5 % teorie) bezbarvého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno: 68,87 % C, 9,15 % H, 6,69 % N, 15,29 % 0 nalezeno: 69,02 % C, 9,08 % H, 6,47 % N.

d) di-terc.Butylester kyseliny N-[l-(4-propoxybenzyl)2-hydroxyethyl]-Íminodioctové

1,9 g (9,1 mmol) aminu,z přikladu cj se nechá reagovat se

3,9 g (20 mmol) terč.butylesteru kyseliny bromoctové analogicky příkladu 3d). Po chromatografickém čištění na silikagelu se získá dialkylační produkt jako bezbarvý olej. Výtěžek: 3,6 g (90,4 % teorie)

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno: 65,88 % C, 8,98 % H, 3,20 % ΊΝ, 21,94 % 0 nalezeno: 65,97 % C, 9,06 % H, 3,14 % N.

e) di-terc.Butylester kyseliny N-l2-brom-l-(4-propoxybenzyl)~ ethyl]-i mínodioctové__.

Ze 3,4 g (7,77 mmol) diesteru z příkladu d) a trifenylfosfinu a N-bromsukcinimidu se získá analogickým způsobem jako v příkladu 3e) bromid jako žlutý olej. Výtěžek: 3,25 g (83,6 % teorie)

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno: 56,60 % C, 7,65 % H, 15,97 % Br, 2,80 % N,

15,96 % O nalezeno: 56,51 % C, 7,47 % H, 16,04 % Br, 2,64 % N.

f) terč.Butylester N-benzyloxykarbonyl-3-[4-(terc.butoxykarbonyImethoxy)-feny1]-alaninu

5,57 g (15 mmol) térc.butylesteru N-benzyloxykarbonyl-tyrosinu se analogicky příkladu la) nechá reagovat s terč.butylesterem kyseliny bromoctové na alkylovaný fenol.

Výtěžek: 6,1 g (83,7 % teorie) bezbarvého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno: 66,79 % C, 7,26 % H, 2,88 % N, 23,06 % O nalezeno:. 66,62 % C,'*7,17*% H,'2,8t % N. -o·,·..

hjj fc«

g) terč.Butylester Ν-[N.¹ ,N/-bis-(terc:butoxýkařbonylmethyl)2-aminoethyl]-N-benzyloxyk’arbonyl-3-[4-(terč.butoxykarbonylmethoxy)-fenyl]-alaninu 1 h ttl · il·',.

b 5,9 g (12,1 mmol)^! aminu podle¹ příkladu^f) ’ se smísí ve 20 ml Ν,Ν-dimethyl.f ormaidupři 0<C st 0; 56^g* (14’,0· mmol) hydridu 'sodného.,·· Po-15*minutách. Sé přidá,'4,69 >gy (13;3· mmóí)

Ν,Ν-bis-[(terč.butoxykarbóhyl)-methyl]-2-bronr-ethylaminu (M.Williams a H.Rapoport, J.Org.Chem. 58. 1151 (1993)) a vsázka, še dále'mí.chá) přeslíňoc .KPotom išeř-organická fáze vytřepe s.roztokem*terč.butylmethyletheru/hydrógěnuhli Či tánu/sodného, terc.bútýímethyletherová. fáze,*se s ušít nad Tsí ránem sodným··'a f i ltruj etbPotomf seí organická'· fáze 'odpaří lve vákuú aizbýťék^se chromatografujejpřes si 1 ikagěP S '<’ ru.io’·' · ί ι>', v hexanem/ethylacetátérh/triethylaminemV Frakce', -obsahující ,'<·'ο produkti. sebodpaří vedvakuu. < ‘ ·’''» * ; iron : y Vuj. <* \

Výtěžek·:* 6,9 g (75,3 Vtéójrie) nažloutléhóíOlějě. Pr^?’« ,: ..UJíM »··^Γ ·”' 4 »-;· ·’ ⁴' v ’ *·

Analýza; (vztaženo**na substanci próštóú)rozpouštědla) : vypočteno: 65,06 % C, 7,99 % H, 3,70 % Ν’, 23,25 % O nalezeno: z65,20j%C,-8,14 % H,f-3,53 % :

‘7 iuUuo: W/J *»·, M<Jt. Ί M-’ ·> řt .‘Mr

h) terč .Butylester (· '· H. ?. 1 *

Ν- [Ν' ,N'-bis-(terč.butoxykarbonylmethyl)-2-aminoethyl]3-[4-(terc.butoxykarbonylmethoxy)-fenyl-alaninu* U 3* j :'·.,!-'· . tr* -y ·. th' · - i

6,75 g (8,9 mmol)*behzýloxychráňěného aminu (přiklad g) se hydrogenuje při teplotě místnosti za přídavku 0,7 g pal ladia (10%)’ňa iaktivnímtuhl í -zá^rióřmálního tlaku.'’ipá i ^v ) · ukončeníi.příjmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpař í ’ dosucha. j *·»'. Μ.Ή. .·’.. 11.-, j-.no..· «

Výtěžek: 5,5 g (99,2 % teorie) bezbarvého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno: 63,64 % C, 8,74 % H, 4,50 % N, 23,10 % 0 nalezeno: 63,49 % C, 8,87 % H, 4,63 % N.

i) terč.Butylester kyseliny 3,6,9-triaza-3,9-bis-(terc. butoxykarbonylmethyl)-6-{2-[4-(terc.butoxykarbonylmethoxy)-fenyl]-l-(terc.butoxykarbonyl)-ethyl}-4-[4propoxybenzyl]-undekandikarboxylové

5.2 g (8,3 mmol) aminu vyrobeného podle příkladu h) a 4,36 g (8,7 mmol) bromidu získaného podle příkladu e) se rozpustí ve 35 ml acetonitrilu a smísí s 15 ml 2N roztoku fosfátového pufru (pH 8,0). Vsázka se silně míchá při teplotě místnosti 36 hodin přičemž se vodný roztok fosfátového pufru vy m ě ňu-j-e-p o—2—8—a—24—h o d-i-n ác h-z-a—č e r s-t-v ý-r o z-t-o k—pu-f-r u—P o-t-om— se organická fáze odpaří a zbytek še chromatografuje na silikagelu hexanem/diethyletherem/triethy1 aminem. Frakce, obsahující produkt se odpaří ve vakuu.

Výtěžek: 7,6 g (87,8 % teorie) nažloutlého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno: 65,68 % C, 8,80 % H, 4,03 % N, 21,49 % 0 nalezeno: 65,54 % C, 8,91 % H, 3,89 % N.

j) Kyselina 3,6,9-triaza-3,9-bis“(karboxymethyl)-6-{2-[4(karboxymethoxy)-fenyl]-l-karboxyethyl}-4-[4propoxybenzyl]-undekandikarboxylová

7.3 g (7 mmol) hexaesteru z přikladu i) se rozpustí ve 35 ml methanolu a míchá se se 20 ml dvoj normálního roztoku hydroxidu sodného při 70 °C pět hodin. Potom se oddestiluje methanolvy jme se. dol vodý^a- vysráží konc . kyselinou chlorovodíkovou. Pevná látka^vse odsaje,* promyje se-Vóhoú^do’ f' ' ; neutrál i ty* á? 1 igandy. še' suš í - při 50 *⁰ C ve^; vakuu. *

Výtěžek: 4,36 g (88,3 %ΐ teorie)*nažloutlého olejé. *

|). Vsi·,*. !»· U νΊΰ·* ;Analýza -(vžtaženo* ňa,substanč i^: pros t ou rozpouš těd la)T‘^v! vy počteno: 156:/17 % C,<. 6ζ 14; % H¹, 5,95 %’ N; 31774*% Ó na lezeno:./;56;03r%', C;c6, OP % Η, ί 6ζΪ3Η N. V^tř F* v,._: ? ι-’ζβ!'*.'' bvdf. t . ftú ΐιοΐ.ιΛίι* . r .Oieká L.-ts íík) ₄Kompl ex**haf niat>a., dvoj sodně* sol i i kysel iny * ¹ ’ cbrc3 v 6?rtři,áza-3,9-bi‘š- (karboxymethy 1) -6-{2- [4-(karboxy?.φχ.„ methoxy)-f ényl] -l-karbóxýěthýl}-4-[4-propoxybenzyl ] V<5\„undekandikarboxýlóvé' nb-) *·„ b*’·'

Ai jv/4,2\gt(6(mmol) hexakyšeliny>z’příkladú j) sé suspenduje j, η _T ^J \ ⁵ xveel20 iml vody la ismísí»szl ,'47 'g4(6 ^jmmol) hafniumhydroxidu ((D-J-Wil 1 iams ;á; spól/.,V<J\Chem.Soc ? Dalton Trans , 2475.1992). Reakční roztok se. míchá: J6: hodin při 100 °C. Po ukončení » * ' '· - ·* 'k' A?

’komplexacé ;sez.f i 1 truj:eΓ odpaří ¹ná polovinu původního objemu a vymražením suší.

Výtěžek: 5,1 g (923 % teorie) bezbarvého lyofilizátu.

i'. #:

Analýza.·(vztaženo najsubstanci prostou rozpouštědla):

Jí 27, vypočteno :. 42,89 %vC, 4', 04 Hf/,ΐ ;4'>98n,% ,Ná',ik.-eiu ·'·· ”

Hj 4,55 %*V24f24^r% 0,' 19*'3í ϊ T oJu ' i. , “ i o · ' -·ΛΑ 1 u ty nalezeno: 42,76 % C, 4,20 % H, 4,41 % N, Hf, 4,72 % Na. Γ' ·. ' i· t .

19,13 %

r* %

Příklad '-n * ^íl ’

KomplexiterbiaFa dvoj sodné soli kyseliny

3,6,9-triaza-67kárboxymethyÍ-3 , 9-bis-[2-(4-methoxyfenyl)-l-karboxyethyl}-2,10-bis-(4-methoxybenzyl)undekandikarboxýlovér Včelín? Ν-’ί?” '

a) terč.Butylester 3-[4-methoxyfenyl]-alaninu

7,12 g (30 mmol) terč.butylesteru tyrosinu se rozpustí ve 28 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu a při 5 °C se smísí pod argonem s 1,21 g (31 mmol) disperze hydridu sodného (60% v minerálním oleji). Vsázka se 15 minut míchá, přidá se 4,4 g (31 mol) methyljodidu, reakční teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti a míchá se další hodinu. Pro zpracování se vsádka vyjme do ethylacetátu a vícekrát se vytřepe vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří. Zbytek se chromatógrafuje na silikagelu s_ _ hexanem/diethyletherem/triethylaminem,

Výtěžek: 6,8 g (90,2 % teorie) bezbarvého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno: 66,91 % C, 8,42 % H, 5,57 % N, 19,10 % O

-n-a-l-ez-en-o-:—&6~ 98~%-0—8τ55-%-Η—5v3-3-%-N—--^:-b) terč.Butylester 3-[4-methoxyfenyl]-2-brompropionóvé kyseliny

6,55 g (26,1 mmol) aminoesteru z příkladu a) se analogicky metodě A.Spalsteina a spol. (THL 34, str. 1457,

1993j převede na odpovídající bromid. Po chromatografickém čištění na silikagelu se získá produkt jako slabě žlutá pevná látka.

Výtěžek: 6,4 g (77,8 % teorie)

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno: 53,35 % C, 6,08 % H, 25,35 % Br, 15,23 % O, nalezeno: 53,24 % C, 5,97 % H, 25,21 % Br.

c) di-terc.Butylester kyseliny N-(2-hydroxyethyl)-2,4-bis-(4methoxybenzyl)-3-azaglutarové

6,2 g (20 mmol) bromidu z příkladu b) se rozpustí při 0 °C v 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a smísí se 2,2 g (22 mmol) hydrogenuhličitanu draselného. Potom se přidá 0,54 g (8,9 mmol) ethanolaminu, míchá se 30 minut při hlubší teplotě a potom tři dny při teplotě místnosti. Vsázka se smísí selOO ml terc.butylmethyletheru, extrahuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se suší nad síranem sodným. Po odfiltrováni se filtrát odpaří dosucha.

Výtěžek: 5,8 g (49 % teorie) bezbarvého oleje, který pomalu krystaluje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno: 68,03 % C, 8,18 % H, 2,64 % N, 21,14 % O nalezeno: 67,76 % C, 8,23 % H, 2,88 % N.

d) di-terc.Butylester kyseliny N-(2-bromethyl)-2,4-bis-(4methoxybenzy1)-3-azaglutarové

Z 5,6 g diesterů z příkladu c) a trifenylfosfinu a N-bromsukcinimidu se analogicky příkladu 3e) získá bromid.jako slabě žlutý olej.

Výtěžek: 5,12 g (81,5 % teorie)

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno: 60,81 % C, 7,14 % H, 13,48 % Br, 2,36 % N,

16,20 % 0' nalezeno: 60,70 % C, 7,08 % H, 13,29 % Br, 2,44 % N.

ej di-terc.Butylester kyseliny

3,6,9-triaza-6-(terc.butoxykarbonylmethyl)-3,9-bis-[2—(4— methoxyfenyl)-l-(terč .butoxykarboňyl)-ethyl]-2,10;-bis-(4me thoxyběnzyl) -undekandikarboxylové . fi \i ·· >: L ; ζ ’ . Jí J ; *,Γα J,^ř fi i i.. i ,». i· jj H f t ‘ 4',85í g; (8,2*mmol) bromidu vyrobeného podle příkladu d) a

0,67 g (4 mmol) hydrochloridu terč.butylesteru glycinu se předloží, do’ 35 ml acetonitrilu a· smísí se.se 20 mí^2N roztoku fosfátového’pufru- (pH 8,0). Vsádka; se silně‘>míchá při teplotě místnosti 3Úi hodin, přičemž se fáze fosfátového pufru po 2 a 18 hodinách vymění ?za čerstvý roztok./Potom se organická fáze ^odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu s hexanem/diethyletherem/triethylaminem. Frakce, obsahující produkt, se odpaří ve vakuu.

Výtěžek: 4,1 g (88,8 % teorie) bezbarvého oleje.

';-ť ··· . ú i ’- -· ?.&3 5 ’·; .:

Analýza (Vztaženo na-substancij, prostou rozpouštědla): vypočteno':/68,66 <%;.C,'8,29 % H3,64,.%. N, ,_;19,40 % O •nalezeno:, 68,73i..% C, 8,31 .% H, 3,50 % N.

f)'Komplex?terbia á-dvojsodné šotWkyseliny 3,6,9-triaza-6(karboxymethyl)-3,9~bis-[2-(4-methoxyfenyl)-l-karboxyethy 1] -2 ;.10-bis-(4-methoxybenzyl)-;undekand i karboxy lové . r- _s M r-j vcdy - ‘ j.8 ·; ílvn r\* ’ * tfci ; - · ,,, í* ' :*i3,9*g (3,4ímmol) fpod;le.příkladu e) .vyrobeného pentaesteru ’se rozpust í^fJv '15’<ml · tetrahydrofuranu la smí si fs 15 ml , , dvojnormálηího'hydroxidu.sodného.potom.semíchátři hodiny ί ‘ při^! 55-° C, IpH se upraví éna íhodnotu ₍l j,koncentrovanou_t kysel inou ^Jchlorovodíkovou',tsilně’sejodpaří .ňairota,Ční .odparce a zbytek se čistí¹ iontovýměnnou chromatografií (katex-(H ⁺ -forma) , eluens: vodný roztok amoniaku). Eluát se odpaří a silně vysuší ve vasokémivakuu,fčímžiséczíškájvolné činidlo pro,tvorbu komplexu’. Pentakysel ina7se7.vy jme, dó100 ,mlfvody.a„ smísí s 0,85 g (1,7 mmol). ťerbiumkarbonát-hydrátu* Suspenze se míchá 15 i hosin při 70 °C a filtruje. Potom se pH nastaví na 7,1 jednonormálním hydroxidem sodným. Potom.se roztok při 90 ^cC míchá po přídavku 0,4 g aktivního uhlí a filtruje. Filtrát poskytne po sušení vymrážením bezbarvou pevnou látku. Výtěžek: 3,4 g (93,1 % teorie)

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno: 51,45 % C, 4,69 % H, 3,91 % N, 20,86 % O, 14,80 % Tb, 4,28 % Na nalezeno: 51,27 % C, 4,73 % H, 3,76 % N 14,68 %

Tb, 3,94 % Na.

Příklad 8

Komplex holmia a dvojsodné soli kyseliny 3,6,9-triaza-6,9bis-(karboxymethyl)-3-[(4-methoxybenzyl)-karboxymethyl]-10-(4-ethoxybenzyl)-2-(4-methoxybenzyl)undekandikar-box-y-l-o-v-é----^:a) terč.Butylester N-benzyl-N-(2-hydroxyethyl)-glycinu

15,1 g (100 mmol) se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a smísí se s 15 ml vody a 13,8 g (100 mmol) uhličitanu draselného. Po přikapání 20,5 g (105 mmol) terč.butylesteru kyseliny bromoctové se míchá 6 hodin při 65 °C. Po ochlazení se odfiltruje, odpaří Se ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu s hexanem/diethyletherem/trieťhylaminem. Frakce, obsahující produkt se odpaří ve vakuu a suší.

Výtěžek: 24,8 g (93,3 % teorie) bezbarvého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno: 67,90 % C, 8,74 % H, 5,28 % N, 18,09 % 0 nalezeno: 67,87 % C, 8,88 % H, 5,19 % N.

b) terč.Butylester N-benzyl-N-(2-bromethyl)-glycinu ir*i

Roztok 20 g (75,4 mmol) sloučeniny popsané pod a) a 22,9 g (87,1 mol) trifenylfosfinu ve 400 ml dichlormethanu se po .[* částech při 0 °C smísí s 15,5 g (87,1 mmol) N-bromsukcinimidu a pak se michá 20 hodin při teplotě místnosti. Roztok se odpaří a zbytek se vymíchá s terč.butylmethyletherem. Vznikne sraženina, oddělí se a promyje se. s terč. buty. Imethy. 1 etherem. Spojené filtráty se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu s hexanem/diethyletherem/triethylaminem. Odpařením frakcí, obsahujících produkt se získá bezbarvý olej.

Výtěžek: 20,3 g (81,7 % teorie) bezbarvého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno: 54,89 % C, 6,76 % H, 24,34 % Br, 4,27 % N,

9,75 % O nalezeno: 54,77 % C, 6,81 % H, 24,12 % Br, 4,34 % N.

c) di-Isopropylester kyseliny 2,4-bis-(4-hydroxybenzy1)3-azaglutarové t' *

9,01 g (50,0 mmol) dýmavé kyseliny 4-hydroxyfenylvinné . a 9,06 g (50,00 mmol) tyrosinu se rozpustí v 60 ml methanolu a šest hodin se míchá při 60 °C. Potom se nechá vychladnout na teplotu místnosti a přidá se 0,76 g (20 mmol) hydridu sodného. Míchá se přes noc a potom se reakční směs opatrně smísí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou až již není pozorovaný žádný vývoj plynu. Reakční směs se odipaří a suší více hodin

I při 100 °C při vakuu olejové pumpy. Zbytek se vyjme do , isopropanolu. Plynný chlorovodík se zavádí tak dlouho až dojde k nasycení, míchá se dvě hodiny při teplotě místnosti a pak , osm hodin při 85 °C. Potom se odpaří, zbytek se rozdělí mezo ethylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická í

J ' . ' ' · fáze se suší nad síranem sodným, filtruje a odpaří. Zbytek se I chromatografuje na silikagelu s hexanem/ethylacetátem jako I elučním činidlem. Čistý produkt obsahující frakce se spojí I a odpaří. I

Výtěžek: 16,0 g (74,5 % teorie) nažloutlého oleje. I

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): I vypočteno:_67,11 % C,.7,28 % .H, 3,26% N, 22,35 % .0 . nalezeno: 67,04 % C, 7,33 % H, 3,16 % N.

d) di-Isopropylester kyseliny N-(3-aza-3-benzyl-4-terc.butoxykarbonyl-butyl)-2,4-bis-(4-hydroxybenzyl)-3-azaglutarové

10,8 g (33,0 mmol) podle příkladu b) vyrobené sloučeniny a 12,9 g (30 mmol) sloučeniny popsané v příkladu c) se předloží do 45 ml acetonitrilu a smísí se 25 ml 2N roztoku pufru fosforačnanuvsodného. Vsázka se silně míchá při teplotě místnosti 22 hodin, přičemž se vodná fáze fosfátového pufru po 2 a 7 hodinách vymění za čerstvý roztok pufru. Pak se organická fáze odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na i silikagelu s hexanem/ethylacetátem/triethylaminem. Frakce, obsahující produkt se odpaří ve vakuu.

Výtěžek: 13,9 g (68,3 % teorie) bezbarvého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno: 69,21 % C, 7,74 % H, 4,14 % N, 18,91 % 0 nalezeno: 69,13 % C, 7,78 % H, 4,16 % N.

e) di-Isopropylester kyseliny N-(3-aza-3-benzyl-4-terc .butoxý^· karbonyl-butyl)-2,4-bis-(4-methoxybenzyl)-3-azaglutarové

12,5 g (18,5 mmol) sloučeniny popsané v příkladu d) se rozpustí v 50 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu a při 0 °C se í

pod argonem smísí s 1,60 g (40,0 mmol) disperze hydridu sodného (60% v minerálním oleji). Vsázka se míchá 15 minut, pak se k ní přidá 6,81 g (48,0 mmol) methyljodidu, teplota reakční směsi se nechá stoupnout na teplotu místnosti a míchá se další Čtyři hodiny. Pro zpracování se vsádka vyjme do toluenu a vícekrát se vytřepe s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje- a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s hexanem/diethyletherem/triethylaminem, frakce, obsahující produkt se spojí a odpaří.

Výtěžek: 11,6 g (89,2 % teorie) bezbarvého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno: 69,86 % C, 8,01 % H, 3,97 % N, 18,16 % O nalezeno: 69,78 % C, 8,23 % H, 3,78 % N.

f) di-Isopropylester kyseliny N-(3-aza-4-terc.butoxykarbonylbutyl)-2,4-bis-(4-methoxybenzyl)-3-azaglutarové

11,0 g (15,5 mmol) sloučeniny vyrobené podle příkladu e) se rozpustí v 50 ml ethanolu a po přídavku 1,0 g palladia (10%) na aktivním uhlí se hydrogenuje pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti až do ukončení spotřeby vodíku. Po filtraci se filtrát odpaří ve vakuu a získá se bezbarvý olej. Výtěžek: 9,35 g (97,5 % teorie) bezbarvého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno: 66,46 % C, 8,20 % H, 4,56 % N, 20,82 % O nalezeno: 66,54 % C, 8,33 % H, 4,46 % N.

g) di-Isopropylester kyseliny

N-[3-aza-4-terc.butoxykarbony1-3-(2-hydroxyethy1)-buty1]*1 .'i r * i;*

2,4-bis-(4-methoxybenzyl)-3-azaglutarové , ».

8,99, g- (14,6. mmo 1) , s 1 oučeniny_r popsané v příkladu f) se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu a smísí se 2 ml vody a 2,02 g (14,6 mmol); uhličitanu, draselného. Po přikapání 2,2 g (17,5 mmol) bromethanolu.se 6 hodin míchá při 65 °C. Po. ochlazení se ' > · .....A-··. . „ : ., j .,· ú. , '\)f odfiltruje, odpaří se; ve vakuu a zbytek se chromatógrafuje na t '·· ' -uj ' r *⁴ « ^silikagelu s.diethyletherem/hexanem/triethylaminem. Frakce, •obsahující_; produkt se,odpaří ve vakuu a suší. .

i * Z . I,. -'· t '

j.Vý.tě.žek:_ít7,84 ,g(81,4 %\teorie)„ bezbarvého oleje.

^ří* ^J i <; < ut*. i 5 > Analýza (vztaženo,na substanci prostou rozpouštědla) vypočteno:, 65,63 Λ C,_s 8,26 .% Η, 4-,25 % N, 21,86 % 0 nalezeno: _u65,78' %.C, 8,40 %, H, 4,11 % N. ’

Cil! tc-I i v.- 'v rUU; · asxiPí*!

l-r>

. h).;d^fi-I sopropy lest er,, kysel iny ,‘N- [3-az,a-;4“ terč ;,but oxy karbony L-3-( 2,-br omet hyl)-butyl.] • ' ··· r ·· ⁴ <*·.' * ^r- o « « j *

2,4-bis;-(4-methoxybehzyl)-3-azaglutarové

I. ř.r. ,¹ f·?. .,· : _v t. f ,<r.· Itttí _t ar py _u *, κ._Λ.·ύ í :♦ 1 ;

a, LRoztok 7,73 g*(ll,7 mmol) sloučeniny .popsané,, v příkladu*

g) a 3,39 g (12,9 mmol) trifenylfosfinu v 50 ml dičhlormethanu ¹ ·<.·».»>» .·.

se při 0 °C po částech smísí se 2,30 g (12,9 mmol) j N-bromsukcinimidui, a. potom se.míchá_t.20,hodin při teplotě , místnosti.· Roztok se odpaří a zbytek se vymlchá s hexanem. Vznikne sraženina, která se oddělí a promyje se hexanem.

Spojené,filtráty se odpařila zbytek se chromatografuje na '* ? · vc-ΛλΛ. A J Λ Viř i silikagelu sjhexanem/diethyletherem.. Odpařením frakcí, * - * * * ·· *· · ·> « « fl 4 iř I S obsahuj ících⁴ produkt - se· získá·bezbarvý olej.

< 4» · í · r-. Λ p ,

Výtěžek:? 7,07 g (83,5 %, teorie) bezbarvého oleje.

^{ř 1 4}- - ’ti &illj. . < , .

Analýza (vztaženo.na substanci, prostou rozpouštědla):

vypočteno :_r 59,91 H/C, 7,40 %.H, 11,07 % Br, 3,88 % N, 1.7,74 ' . - i ·,. í. i ^r . v / ’r . > > . ν-, ,4 ₄ <„______

ř. F., >

al t 'i .

nalezeno: 60,04 % C, 7,52 % H, 10,89 % Br, 3,95 % N.

·>

i) N-Benzy1-tyrosin-terc.butylester fcjl

Λ

16,9 g (71,5 mmol) terc.butylesteru tyrosinu á 8,33 g (78,6 mmol) benzaldehydu se míchá v 50 ml methanolu 3 hodiny při 24 °C a pak se smísí 3,37 g (53,6 mmol) *· natriumkyanoborohydridu. Po 24 hodinách míchání při teplotě místnosti se vsázka upraví na hodnotu pH 2 opatrným přídavkem ^Ί polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, potom se, neutralizuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a po dalším odpaření methanolu se vytřepe s ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří. Zbytek se

v) chromatografuje na silikagelu s diethyletherem/hexanem/triethylaminem. Frakce, obsahující produkt se spojí a odpaří.

-Výtěžek-:—P5—7—g—(-67—%—teorře-)—bezbarvého^-oTej-e-Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno: 73,37 % C, 7,70 % H, 4,28 % N, 14,66 % 0 nalezeno: 73,25 % C, 7,84 % H, 4,16 % N.

j) di-terc.Butylester kyseliny N-benzyl-2-(4-hydroxybenzyl)3-azaglutarové

15,1 g (46 mmol) terc.butylesteru N-benzyltyrosinu (přiklad i) se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a smísí s 5 ml vody a 9,54 g (69 mmol) uhličitanu draselného. Po přikapáni 9,89 g (51 mmol) terc.butylesteru kyseliny bromoctové se míchá 2 dny při 65 °C. Po ochlazení se odfiltruje, odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu s diethyletherem/hexanem/triethylaminem. Frakce, obsahující produkt se odpaří ve vakuu a suší.

Výtěžek: 14,9 g (73,3 % teorie) bezbarvého oleje.

I>

Analýza (vztaženo na substanci prostou vypočteno: 74,33 % C, 8,22 % H, 3,94 % nalezeno: 74,27 % C, 8,26 % H, 3,74 % rozpouštědla): N, 13,50 % 0

N.

k) di-terc

Butylester kyseliny N-benzyl-2-(4-ethoxybenzyl)3-azaglutarové

I·'*

13,2 g (30 mmol) di-terc.butylesteru kyseliny N-benzyl-2-(4-hydroxybenzyl)-3-azaglutarové (příklad j) se rozpustí v 50 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu a při 0 °C se pod argonem hydrogenuje s 1,31 g (33 mmol) disperze hydridu sodného' (60% v minerálním olej i) . Vsázka se míchá 15 minut,, potom se přidá 8,05 g (51,7 mmol) ethyljodidu, reakční teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti a míchá se další tři hodiny. Pro zpracování se vsázka vyjme do toluenu a vícekrát se vytřepe proti vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří. Olejovitý zbytek se pro čištění chromatografuje na silikagelu s hexanem/diethyletherem/triethylaminem. Frakce, obsahující produkt se odpaří ve vakuu a suší.

Výtěžek: 12,7 g (90,3 % teorie) bezbarvého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno: 71,61 % C, 8,37 % H, 2,98 % N, 17,03 % 0 nalezeno: 71,72 % C, 8,43 % H, 2,87 % N.

1) di-terc.Butylester kyseliny 2-(4-ethoxybenzyl)-3-azaglutarové *

14,2 g (30,2 mmol) sloučeniny vyrobené podle příkladu k)

41'

0/ se rozpustí v 75 ml ethanolu a po přídavku 1,4 g palladia (10%) na aktivním uhlí se hydrogenuje při teplotě místnosti až do ukončení příjmu vodíku. Po filtraci a odpaření filtrátu ve vakuu se získá bezbarvý olej.

Výtěžek: 11,3 g (98,6 % teorie) bezbarvého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno: 66,46 % C, 8,-77 % H, 3,69 % N, 21,08 % 0 nalezeno: 66,44 % C, 8,63 % H, 3,57 % N.

m) terč.Butylester kyseliny 3,6,9-triaza-3,6-bis(terč.butoxykarbonyImethy)-2-(4-ethoxybenzyl)-9,9-bis[2-(4-methoxyfeny1)-1-((1-methylethoxy)-karbonyl)-ethyl]nonanové

6,85 g (9,49 mmol) sloučeniny vyrobené podle příkladu hj a 3,60 g (9,49 mmol) sloučeniny popsané v příkladu 1) se předloží do 15 ml acetonitrilu a smísí se 7,5 ml 2N roztoku fosfátového pufru (pH 8,0). Vsázka se silně míchá při teplotě místnosti, přičemž se vodná fáze po 2 a 7 hodinách vymění· za čerstvý roztok pufru. Potom se organická fáze odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu s hexanem/ethylacetátem/triethylamihem. Frakce, obsahující produkt, se odpaří ve vakuu.

Výtěžek: 6,26 g (64,6 % teorie) bezbarvého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno: 67,10 % C, 8,40 % H, 4,12 % N, 20,38 % 0 nalezeno: 67,21 % C, 8,54 % H, 4,17 % N.

n) Komplex holmia a dvojsodné soli kyseliny 3,6,9-triaza6,9-bi s-(karboxyme thy1)-3-[(4-methoxybenzy1)-karboxymethyl] -10-(4-ethoxybenzyl)-2-(4-methoxyhenzyl)00 , * t ...¹ ” . v j- ' , t * Λ ’ .** 1 A' 11; ) i- i ' t undekandikarboxylové'*^nfA’^u,‘^v *·*”' ‘

/.o ý f v·· lu*’’ ní 1 }V<

S í }»^r i-·/’ .ftl j , ' _Λη · - , . ,_*#*· I:'. «i _:η.Ί Ϊ t frí^-’ - ' ’ J ^T‘6,1 l^ug (5,99 mmol) sloučeniny vyrobené podle příkladu m) « - * . 1 4 Ύ ' , t , ‘ * ’ >1 t ’ » i .

se^rozpustí ve 20 ml· tetrahydrofuranu*a smísí se se 24 ml , * t . t τ Λ t · τ ' · S5 ¹ *.

dvojnormál ního hydroxidu sodného, míchá Se dvě hodiny při 60 ° C, pil· s é¹upraví koncentrovanou kyšél inou chlorovodíkovou na

1, odpaří se silně na^rotační odparce a zbytek se čistí h. A T < ' *·)

H^-i-ont-ovýměnnóu-chToma-t-ograf-i-í--(-katex“(’H ⁺ -f orma-J-r^el-uens-:— vodnýroztok amoniaku). Eluát se odpaří a silně se suší ve vysokém Vvakůil·, přičemž'¹ še⁵'zíšká-vól-né komplexačrií^činidlo?'

Pentakysel ina‘se⁷ vyjme’do 250 *ml'*vody''a‘'smísí s 1,13 g (2,99 ii mino 1) * ho 1 m i umox i cíuT * Susp enz e e mí chá 16 hodin při 100 °C a filtruje. Potom se pH upraví na 7,3 jednonormálním hydroxidem .... .. .. _ ... . ... . ... ..· - _Λ . . ·_ΓΈ. .^_rí · fsodnýmť Paťse ^roztókímíčhá J>ři *80 ⁰ C po přídavku 0,6 g aktivního^uůhlíůjědiiu]hódinů'a'fi 11ruje. Filtrát poskytne po' sušení vymražením bezbarvou pevnou látku.

Výtěžek: 5,55^ť|g‘-(95í3 % ‘teorie) ^TbezKárvého'' oléje/’^^⁰·

Sír lb*.r· f- í

0’ / „ - ‘„n ¹ j · V pl 1V i 4-íb'J < -) , . r .λ. y ψ ,. · „ i * Ρ ι·*|· i ťl *?·! · 'Analýza- (vztaženo ňa substanci prostou rozpouštědla):

' vypočteno:<,48) 11 %-C,’ '4756 H, 4','32 ΐ N,^r 21,36 Vá/ ’l6 ,'94 e z i od '-αλί t;iř?»í.4)U a?

“Hó,^r4;72 l-Na·-'*·’ nalezeno:⁴ 48,12'%'C,^v'4,64 % H,ⁿ4,21 % N.

:Hov 4,55 % ‘Na?' ^; itnylucoUl ; ro '.<4 h*dr „ u.:’*t - *í t odnébo. Os = nic * 5 * í * „.«s -u J t-- -i

Příklad 9’’'i¹ *'⁵· ·ί«..το«τ^ n

T f1»^ÍTUί

Komplex erbia a dvojsodné soli¹ kyseliny 3,6,9-triaza3,6', 9-tr i s-(karboxyme thy 1) -2)10-bi š-(4-ethoxybenzyí) -4,8-bi s(4-propoxybenzyl)-undekankarboxylové ’ , ,'

J

a) Propylester kyseliny-ift-oxo-4-ethoxyfényloctové i ' u», 4; ^l- ¹ -s fc . . : . t ^{1 !}

10,4 g (50 mmol) kyseliny a-oxo-4-ethoxyfenyloctové •J (Banfyopahyay a spol., J.Ind.Chem.Soc. 66(4), 239 1989) a 1,0 g monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové se vaří pod zpětným chladičem pod odlučovačem vody ve směsi 100 ml toluenu a 50 ml n-propanolu, až se již neodlučuje žádná voda. Potom se odpaří ve vakuu, zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se suší nad síranem hořečatým, filtruje a odpaří.

Výtěžek: 10,9 g (87,3 % teorie) bezbarvého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno: 67.18 % C, 7,25 % H, 25,57 % O________ nalezeno: 67,33 % C, 7,32 % H.

b) Propylester kyseliny 3-aza-2-(4-ethoxybenzyl)-5-hydroxy4-(4-propoxybenzyl)-valerové

107r“g~(*40T4~rónroT)^—sÚOUčenřnrpopsaných-v-př-hkú-adu—a-)—a8,44 g (40,4 mrao.l) v přikladu 4c:) se míchá v 80 ml methanolu dvě hodiny při 50 °C. Potom se při 0 °C přidá 0,76 g (20,2 mmol) borohydridu sodného. Míchá se přes noc a reakční směs se pak smísí opatrně se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou až již není pozorován Žádný vývin plynu. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se suší nad síranem sodným, filtruje a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s hexanem/ethylacetátem jako elučním činidlem. Čistý produkt obsahující frakce se spojí a odpaří.

Výtěžek: 14,1 g (78,7 % teorie) světležlutého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno: 70,40 % C, 8,41 % H, 3,16 % N, 18,03 % 0 nalezeno: 70,28 % C, 8,53 % H, 3,17 % N.

\ i υ

c) Propylester kyseliny 3-aza-2-(4-ethoxybenzyl)-4-(4-propoxybenzy1)-3-(terc.buťoxykarbonyImethyl)-valerové

13,6 g (30,7 mmol) sloučeniny popsané v příkladu b) se rozpustí ve 150 ml toluenu. Přidá se 4,24 g (30,7 mmol) práškovaného uhličitanu draselného a 6,58 g (33,7 mmol) terč.butylesteru kyseliny bromoctové a míchá se až do úplné reakce při 70 C-vn-i-t-řn-í teploty. Pak- se filtruje, odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu s hexanem/ethylaceťátem. Frakce, obsahující čistý produkt se spoji a odpaří se ve vakuu.

Výtěžek: 12,4 g (72,6 % teorie) nažloutlého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno: 68,91 % C, 8,49 % H, 2,51 % N, 20,08 % 0 nalezeno: .70,06 % C, 8,55 % H, 2,24 % N.

d) Propylester kyseliny 3-aza-5-brom-2-(4-ethoxybenzyl)4-(4-propoxybenzy1)-3-( terč,butoxykarbonyImethyl)-valerové

Roztok 12,0 g (21,5 mmol) sloučeniny popsané pod c) a

6,21 g (23,7 mmol) trifenylfosfinu v 70 ml dichlormethanu se při 0 °C po částech smísí se 4,21 g (23,7 mmol) N-bromsukcinimidu a pak se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Roztok se odpaří a zbytek se vymíchá s hexanem. Vznikne sraženina, která se oddělí a promyje se hexanem. Spojené filtráty se odpaří a zbytek še chromatografuje na silikagelu s hexanem/diethyletherem. Odpařením frakcí, obsahujících produkt se získá bezbarvý olej.

Výtěžek: 10,9 g (81,4 % teorie) bezbarvého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno: 61,45 % C, 8,58 % H, 3,47 % N, 18,50 % 0 nalezeno: 69,27 % C, 8,50 % H, 3,59 % N.

e) di-Propylester kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(terc. butoxykarbonyImethyl)-2,10-bis-(4-ethoxybenzyl)4,8-bis-(4-propoxybenzyl)-undekandikarboxylové

........LO.,.5 g. (16,9 mmo.l.)..sloučeniny vyrobené podle příkladu d) a 1,11 g (8,46 mmol) terc.butylesteru glycinu se předloží do 30 ml acetonitrilu a smísí s 15 ml 2N roztoku fosfátového «

pufru (pH 8,0). Vsádka se silně míchá při teplotě místnost» 22 hodin, přičemž se vodná fáze fosfátového pufru po 2 a 7 hodinách náhradí čerstvým roztokem pufru. Potom se organická fáze odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu s hexanem/ethylacetátem/triethyiaminem. Frakce, obsahující produkt se odpaří ve vakuu.

Výtěžek: 6,83 g (66,7 % teorie) bezbarvého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno: 65,63 % C, 8,26 % H, 4,25 % N, 21,86 % 0 nalezeno: 65,78 % C, 8,40 % H, 4,11 % N.

f) Komplex erbia se dvojsodnou solí kyseliny

3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-2,10—bi s—(4-ethoxybenzyl )-4,8-bi s-(4-propoxybenzy1)-undekandikarboxy1ové

6,64 g (5,48 mmol) sloučeniny vyrobené podle příkladu e) se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu a smísí se se 24 ml dvojnormálního hydroxidu sodného, michá se dvě hodiny při 60, ’C, pH se upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 1, odpaří se silně na rotační odparce a zbytek se čistí iontovýměnnou chromatografií (katex (H⁺-forma), eluens: vodný roztok amoniaku). Eluát se odpaří a silně vysuší ve vysokém vakuu čímž se získá volné komplexotvorné činidlo.

Pentakyselina se vyjme do 250 ml vody a smísí s 1,04 g (2,74 mmol) erbiumoxidu. Suspenze se 16 hodin míchá při 100 °C a filtruje. Potom se pH nastaví na 7,3 jednonormálním hydroxidem sodným. Pak se roztok při 80 °C po přídavku 0,6 g aktivního uhlí míchá a filtruje. Filtrát poskytne po sušení vymra žením. b.e.zb ar vou... p.e.vno.u. Látku,....

Výtěžek: 5,78 g (90,3 % teorie) bezbarvého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno: 53,55 % C, 5,36 % H, 3,60 % N, 21,86 % O, 14,34 % Eř, 3,94 % Na nalezeno: 53,63 % C, 5,42 % H, 3,51 % N, 14,21 %,

Er, 3,77 % Na.

Příklad 10

Zkoušení akutní toxicity (LD50) po jednorázovém intravenozním podání myši

Myším umístěným v klícce po jedné (kmen: NMRI (SPF), chovatel: Schering, průměrná hmotnost 20 g, stejné rozdělení pohlaví) se podá kaudální vénou zkoušené kontrastní činidlo rychlostá 2 ml/min a v různých dávkách. Počet myší pošlých do stanoveného časového bodu se stanoví (3 hodiny, 24 hodin, 3 dny a 7 dnů).

LD50 pro komplex ytterbia podle příkladu 4e Činí 15 mmol/kg tělesné hmotnosti.

r j.

tí

Přlkla<hil& í ¹⁰ ) : * loJčáaí *iy v/roh^n; rádle pff.hl&du u) i v 50 ..: J »; ÓO :.l

Komplex“ lu teči a*¹ se* dvoj sodnou^'š'o-1 í:í kyseliny/ 3’ 6\i9ť:triazaT óíi

3,6,9-třis-(karboxymethyl)-5-(4-etho'xybenzyl)'7y$cl irry undekand i karboxy lovélří Λ- sih.i n? rotační OťpAřCw a zbyt 'Íí;ti v- ‘<npe< chrom Uir 411 (Ut**

a) ’ di-terc;Butylesťer^l-kyseíiriy 3', 6,9-triaza-3,6,9-tři st \\

- ^^(^-eTc^butWýk-a-r-Vdiíý^níe-th-y^-^S-X^.vétháxyban-z-ý-H-rs-M-ire-;undekandikarboxylové yaiina se v . j-j< .dc i.59 rU vody -t smíří 3»?& g ^r ?0 ftsj-.gl η di-terc .‘butylesteruvkysel iny/3' 6 /9^4 jn trfaza^SVó, 9-tri' š-(terč bu t o xykarbóny Imethy 1) -5-(4rhydroxybeňž’yl)-undekandiIcařbóxylové ’(DOSí3710730); se. rozpustit v} SOjml bezvodého 'Ň^Ň-dimethylfořmámiduuá rpřl·.'0' /tC :.se /smísit podi- fcy tne^rar gónem^s O ,^r 9 4-<g ^ť( 2 3 }'$ ‘ mmo 1 )» d i sper z e ihýdr idu sodného (60% v minerálním olej i)> 'Vsázká^še íriecháUS^minutrmíchat, potom se přidá 3,74 g (24,0 mmol) ethyljodidu, reakční teplotě se nechá stoupnout ňa ^teplotu ‘místnost i íáCmí chá i se jdaTš f.< čtyři hodiny. Pro'^zpracování ^se- vsádká^výjme dottoiuěnu a .vícekrát íse 53 %

.... J „ t | <F5 · i · vytřepě proti vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného. ‘Organická fáze-se odděl í ř suší ňadJsiránem horečnatým',3,3& t fi 1 ťruje^a^odpaří. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu s hexanem/diethyletherem/triethylaminem. Frakce, 'obsahující produkt se spojí a odpaří.

Výtěžek: 16,4 g (94,8 % teorie) bezbarvého oleje, í-f >x Jkr . 'iv- j modřen · aolf 3 ,#»,<< - '-«az .-*.6,V-tris , Λ J * * a. i

Análýža (vztaženo ná'súhstánci* přostoukrozpouštědlá),: ř vypočteno: 63,92 % C, 9,11 % H, 5,20 % N, 21,78 % 0 nalezeno:^s^63,77 %-C, 9,28 % H,'5,13.% N. ’}b) Komplex lutecia se dvojsodnou solí kyseliny

3,6,9-triaza-3?6,9-tris-(karboxymethyl)-5-(4-ethoxybenzyl)' undekaňdikárbbxylové <5 . .Jmi. ’ »i v ledové

16,1 g (20 mmol) sloučeniny vyrobené podle příkladu a) se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a smísí se 60 ml dvojnormálního hydroxidu sodného, míchá se dvě hodiny při 60 °C, pH se upraví na hodnotu 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, odpaří se silně na rotační odparce a zbytek se Čistí iontovýměnnou chromatografií (katex (H⁺-forma), eluens: vodný roztok amoniaku). Eluát se odpaří a silně vysuší ve vysokém vakuu. Získá se volné komplexotvorné činidlo.

Pentakyselina se vyjme do 250 ml vody a smísí se 3,98 g (10 mmol) luteciumoxidu. Suspenze se míchá při 100 °C 36 hodin a filtruje. Potom se pH upraví jednonormálním hydroxidem sodným na pH 7,3. Potom se roztok míchá při 80 °Č po přídavku

1,6 g aktivního uhlí jednu hodinu a filtruje. Filtrát poskytne po sušení vymražením bezbarvou pevnou látku.

Výtěžek: 14,1 g (96,8 % teorie) bezbarvého oleje.

Analýza (vztaženo, na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno: 37,16 % C, 3,80 % H, 5,65 % N, 23,67 % O, 23,53 % Lu, 6,18 % Na nalezeno: 37,03 % C, 3,94 % H, 5,51 % N 23,38 %

Lu, 5,90 % Na.

Příklad 12

Komplex ytterbia se dvojsodnou solí 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(karboxymethyl)-4-(2-ethoxybenzy1)-undekandikarboxylové

a) Methylester N-benzyloxykarbonyl-3-[2-hydroxyfenyl]alaninu

9,5 g (52,4 mmol) o-tyrosinu (2-hydroxyfenylalanin, Heraeus) se suspenduje ve 48 ml methanolu, ochladí v ledové lázni a po kapkách se smísí se 7,6 ml (105 mmol) thionylchloridu. Po jedné hodině se ohřeje na teplotu zpětného toku a míchá se tři hodiny. Pak se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti. Odpaří se dosucha, zbytek se vyjme do methanolu, odpaří a postup se dvakrát opakuje. Vyjme se do 50 ml vody, pH se upraví na hodnotu 8,5 l,5molárním roztokem hydroxidu sodného a pod kontrolou pH se přidá 22,1 ml (63 mmol) benzylesteru kyseliny chlormravenčí. Čtyři hodiny se míchá při teplotě místnosti, organická fáze se oddělí, promyje se vodou a suší nad síranem sodným. Po odpaření se zbytek chromatografuje na silikagelu (methylenchlorid/ethylacetát).

Výtěžek: 13,5 g (78,2 % teorie) bezbarvého oleje, který pomalu krystaluje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno: 65,64 % C, 5,82 % H, 4,25 % N, 24,29 % 0 nalezeno:_65, _5_7_JLC., __.5_, „6.8„%_H.,__4„,.30_%_N..„__

b) Methylester N-benzyloxykarbonyl-3-[2-ethoxyfenyl]-alaninu

10,2 g (31 mmol) ortho-fenolu z příkladu a) se rozpustí při 40 ⁰C v 6 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, smísí s 9,2 g (66,5 mmol) uhličitanu draselného a 0,3 ml vody. Potom se po kapkách přidá 5,7 ml (43,4 mmol) diethylsulfátu a míchá se 3,5 hodiny.

Přidá se 6,6 ml amoniaku a vsázka se nechá hodinu stát. Pak se smísí s malým množstvím vody a extrahuje se terč.butylmethyletherem. Organická fáze se oddělí, promyje se zředěnou kyselinou sírovou a vodou. Suší se nad síranem sodným, odpaří po filtraci a zbytek se chromatografuje na silikagelu.

Výtěžek: 8,2 g (74 % teorie) bezbarvého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

lb vypočteno: 67,21 % C, 6,49 % H, 3,92 % N, 22,38 % 0 nalezeno: 67,09 % C, 6,53 % H, 3,77 % N.

c) N-Benzy1oxykarbony1-2-[2-ethoxybenzyl]-2-aminoethano1

7,9 g (22 mmol) methylesteru N-benzyloxykarbonyl-3-[2ethoxyfeny1]-alaninu (příklad b) se rozpustí v 63 ml terc.butylmethyletheru a smísí s 1,1 g (30,1 mmol) borohydridu sodného. Při 5 *C se přidá 15 ml methanolu a míchá se pět hodin při konstantní teplotě. Potom se přidá 1,5 ml kyseliny octové rozpuštěné v 5 ml tetrahydrofuranu, smísí se s 9 ml vody a deset minut se míchá při teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a suší se nad síranem sodným. Sušidlo se odsaje, filtrát se odpaří a zbytek se pro čištění chromatografuje na silikagelu.

Výtěžek: 7,25 g (100 % teorie) bezbarvého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno: 69,28 % C, 7,04 % H, 4,25 % N, 19,43 % O nalezeno: 69,32 % C, 7,00 % H, 4,18 % N.

d) Dihydrochlorid

N-benzyloxykarbony1-2-[2-ethoxybenzyl]-l,4,7-triazaheptanu

7,2 g (22 mmol) alkoholu z příkladu c) se rozpustí v 18 ml tetrahydrofuranu a při teplotě místnosti se smísí se 4,9 ml (35 mmol) triethylaminu. Přidá se 2,54 ml (32,6 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové vé 2 ml tetrahydrofuranu a míchá se při 20 °C šest hodin. Potom se přikape 22,2 ml (330 mmol) ethylendiaminu při teplotě mezi 30 °C a 45 *.C, Zahřeje se na 50 °C a vsázka se míchá čtyři hodiny. Potom se reakční směs odpaří, zbytek se vyjme do ethylacetátu á promyje se vodou. Organická fáze se ochladí v ledové lázni a smísí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje se studeným isopropanolem a suší při 50 °C.

Výtěžek: 7,5 g (76,7 X ťeorie) bezbarvé pevné látky.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno: 56,76 X C, 7,03 X H, 15,95 X Cl, 9,45 X N,

10,80 X O nalezeno:. 56,-62 X-C.,. .7,1.1 .R,. 15,80 X. Cl, 9,36 % N.

e) Dihydrochlorid 2-[2-ethoxybenzyl]-1,4,7-triazaheptanu

7.2 g (16,2 mmol) Z-chráněného aminu z přikladu d) se suspenduje v 72 ml methanolu, smísí s 1,08 g palladia (10X) na aktivním uhlí a 0,5 ml vody a za normálního tlaku se hydrogenuje při teplotě místnosti. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří.

Výtěžek: 4,9 g (97,5 X teorie) bezbarvé pevné látky.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno: 50,33 X C, 8,12 % H, 22,85 X Cl, 13,54 X N,

5,16 X O nalezeno: 50,17 X C, 8,34 X H, 23,11 X Cl, 13,40 X N,

f) di-terc.Butylester kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tristterc .butoxykarbonylmethy 1 )-4-(2-ethoxybenzyl)undekand ikarboxylové

11.2 g (81,5 mmol) uhličitanu draselného se rozpustí v 11 ml vody a smísí při 35 °C se 4,8 g (15,5 mmol) triaminu (příklad e). Přidá se 12,5 ml (85,3 mmol) terc.butylesteru kyseliny bromoctové a vsázka se míchá sedm hodin při 65 ^aC. Po 18-hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs smísí s vodou a vytřepe se s ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem sodným, odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu (methylenchlorid/methanol). Po odpaření frakcí, obsahujících~produkť se^získá pentaester jako špinavě‘žlutý olej.

Výtěžek: 11,9 g (95 % teorie)

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno: 63,92 % C, 9,11 % H, 5,20 % N, 21,78 % O nalezeno: 64,05 % C, 9,23 % H, 5,07 % N.

g) Kyselina 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-(2ethoxybenzyl)-undekandikarboxylová

11,75 g (14,5 mmol) pentaesteru z příkladu f) se rozpustí v 86 ml methanolu a nechá se reagovat se 4,65 g (116,3 mmol) hydroxidu sodného v 7,1 ml vody. Čtyři hodiny se míchá při 65 °C, pak se methanol odpaří, přidá se voda a ještě jednou se odpaří. Vyjme se do vody a iontoměničem se pH nastaví na 1,8. Po odfiltrování iontoměniče se vodný roztok odpaří a pentakyselina se čistí preparativní HPLC (voda/methanol/pH 2,5). Frakce, obsahující produkt se odpaří, vyjmou do vody a Suší se vymrážením.

Výtěžek: 4,9 g (64 % teorie)

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno: 52,37 % C, 6,31 % H, 7,97 % N, 33,36 % O nalezeno: 52,19 % C, 6,46 % H, 7,88 % N.

h) Komplex ytterbia se dvojsodnou solí kyseliny

3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-(2-ethoxybenzyl)-undekandikarboxylové

3,72 g (7,05 mmol) pentakyseliny z příkladu g) se rozpustí.ipři’1.60i°.C;v sl9UmTlvodýia-po?částechrše ismí sí.s- l ;85 g (3,53;mmól) uhličitanu ytterbia. Po ukončené komplexaci se ' zf i 1 tr*u j eTtRHíse ^uprávíTna-?* 0 rlmí chát selpři-lOOe C:<deset zyl) roinut;Hžnovu’/setf iktruje a filtrát se lyofilizuje.

Výtěžek: 4,6 g (88 % teorie) fitulní íí 1učuíún& rn Huká analog.rky přikladu a),

Analýza' (vztáženo ínaivs’ubstanci'.tpróst.oUcrožpouStědla):

. vypp_č_teno_:j3.7;.2.6ii%iC.,^<Li3-,^,.8.1u%_H.,—S-,-67—%-N-,—23 ,-74—%-0-j—2-3-3 4-%------Yb, 6,20 % Na náleženo: :. 37rl3»% Crt4; 02c%.íH, s5 ‘55k%iNl23vl8 %

Yb, 35 Í87 *% i'Ňa.ťa-3, ί,9 -(r i r- (k.>r VvXymeihy ί) -4- (4-othcu.yberuy I }undokunové Příklad 13

Titulní lóneenln,’. sc získá analogicky příkladu a), Komplexíytterbřarse dimeglúmifíóvou/sólídsolí kyselinyroafiovat 3,6’ 9tťři:aza-3f6\’9-trřs-(kařboxýiňethy 1 )-:4-(4-řethoxy,benzyl)undekandikarboxylové dj Komplex tHrbia s< dvojsodnou feol i kyseliny

3,2,9 - g r(5 ,-5.-tfimó 1) -t r i s- (karboxypnthy 1)-4-(4-elhoxybenzy1) 3,6v9Ťtriaža-376?97triš-(karboxyméthyl)-4-(4-ethoxybenzyl)undekandikarboxylové (EP 0405704, příklad 8b) se suspenduje ve 20 ml‘vody a-lkompl exuj ees i l·; 45 g (2,75 mmol) uhličitanu ýtteřbiaí při,-60<’,G. (Po „ukončení yreakce)se-Vsázkaeneutral izu j e methy 1 glúkaminem 1 cFi 1 třuje’4še7a4získákšetikóvovýekomplexduje v vymraženim f.iItráturujo $ 1,05 « (2 mmol) uhliciUmi ytterbia . _ -TMT/rm J3ij..r .1 ni—:ia»4wi -J·— -***** '*»<·>

Výtěžek:C5,7'cgu(;95.,*j3r.% teorie);abezbarvéhoklyofilizátuvje s IN hydro; idera sodným. 1 umo’ .txačnl roztok se fil trojí- t získá v.Analýza, ( v z¹1 a ž e n o - n a.«as ub s ta n c ř p r o s t O u í r ó ž p o ϋ š t ě d 1 a)': vypočteno: .40,85 5,93 ι?ΩΗ, 6,44 % N, 30,88 % O, 15,90 V

Yb náíe?eno:vr40:,67!u%r;C,s6^08u%cH,p6.;t7o% 'Nyzpjuit : 14,62 % YtKOčUnu: 37,26 ϊ C, 3, S1 s, K, 5,67 X N, 2 3,74 t O, 23,34 Λ Yb, A,-0 A Na '

b) Komplex ytterbia s di-[2-amino-l,3,4~butantriolovou)-solí kyseliny

3.6.9- triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)undekandikarboxylové

Titulní sloučenina se získá analogicky příkladu a), jestliže se komplexová sůl neutralizuje 2-amino-l,3,4-butantriolem.

c) Komplex ceru se dvojsoudnou solí kyseliny

3.6.9- triaza-3,6,9-tri s-(karboxymethyl)-4-ý4-ethoxybenzy1)undekanové

Titulní sloučenina se získá analogicky příkladu a), jestliže se ligandy (EP 0405704, příklad 8b) nechají reagovat s uhličitanem ceru a neutralizují se hydroxidem sodným.

d) Komplex ytterbia se dvojsodnou solí kyseliny

3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzy1)undekandikarboxylové

2,1 g (4 mmol) kyseliny

3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethy1)-4-(4-ethoxybenzy1)undekandikarboxylové (EP 0405704, příklad 8b) se suspenduje v 15 ml vody a komplexuje s 1,05 g (2 mmol) uhličitanu ytterbia při 60 ^ŮC. Po ukončení komplexace se vsázka neutralizuje s IN hydroxidem sodným. Komplexační roztok se filtruje a získá se titulní sloučenina sušením vymražením filtrátu.

Výtěžek: 3,0 g (100 % teorie)

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno: 37,26 % C, 3,81 % H, 5,67 % N, 23,74 % O, 23,34 %

Yb, 6,20 % Na nalezeno: 37,14 % C, 4,11 % H, 5,50 % N, 23,22 %

Yb, 5,94 X Na.

e) Komplex lutecia se dvojsodnou solí kyseliny

3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxamethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)udekandikarboxylové

3.0 g (5,7 mmol)

3,6,9-tr i aza-3,6,9-t r i s-(karboxyme thy 1)-4-^ (4-e thoxybenzy 1)undekandíkarboxylové (EP 0405704, příklad 8b) se suspenduje v 15 ml vody a komplexuje se s 1,07 g (2,7 mmol) oxidu lutecia při 95 °C. Po ukončené komplexaci se vsázka neutralizuje IN hydroxidem sodným. Roztok se filtruje a získá se titulní sloučenina vyymražením filtrátu.

Výtěžek: 3,9 g (92 % teorie)

Analýza.._C-V-Z.ta2eno.-na^substanci-prostou—r-ozpouš-tědi-a-->-:-

vypočteno:	37,16	X	c,	3,80	X H,	5,65	X	N,	23,67 X O, 23,53	X
Lu, 6,18 X	Na,
nalezeno:	37,02	%	c,	4,01	X H,	5,53	%	N,	23,36	X
Lu, 5,87 %	Na.

Analogickým způsobem se může získat odpovídající komplex vizmutu (z vizmutoxyuhličitanu), komplex hafnia (z hydroxidu hafnia), komplex olova (z uhličitanu olova), komplex lanthanu (z uhličitanu lanthanu), komplex dysprosia (z oxidu dysprosia), komplex'erbia (z uhličitanu erbia), komplex terbia (z uhličitanu terbia), komplex holmia (z uhličitanu holmia) a komplexu praseodymu (z uhličitanu praseodymu).

Přiklad 14

Komplex gadolinia dvojsodné soli kyseliny

3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl j^-^-butoxybenzylJundekandikarboxy 1 ové

a) Methylester N-benzyloxykarbonyl-3-[2-butoxyfenyl]-alaninu

5,0 g (15,2 mmol) orthó-fenolu z přikladu 2a se rozpustí při 40 °C ve 4 ml Ν,Ν-dimethylformamidu , smísí se se 4,5 g (31,1 mmol) uhličitanu draselnho a 0,2 ml vody. Potom se přidá

2,1 g (15,5 mmol) n-butylbromidu po kapkách a míchá se 5 hodin. Přidá se 3,2 ml amoniaku a nechá se vsázka jednu hodinu stát. Potom se smísí s malým množstvím vody a extrahuje se _ terč.butylmethyletherem. Organická fáze se oddělí, promyje se zředěnou kyselinou sírovou a vodou. Suší se nad síranem sodným, po odfiltrováni se odpaří a chromatografuje se zbytek na si 1ikagelu.

Výtěžek: 4,7 g (80,2 % teorie)

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno: 68,55 % C, 7,06 % H, 3,63 % N, 20,75 % O nalezeno: 68,42 % C, 7,18 % H, 3,59 % N.

b) N-Benzyloxykarbonyl-2-[2-butoxybenzyl]-2-aminoethanol

3,9 g (11 mmol) methylesteru

N-benzyloxykarbonyl-3-[2-butoxyfenyl]-alaninu (příklad a) se rozpustí ve 30 ml terc.butylmethyletheru a smísí s 0,55 g (15 mmo) borohydridu sodného. Při 3 °C se přidá 8 ml methanolu a míchá se pět hodin při konstantní teplotě. Potom se přidá 0,8 ml kyseliny octové ve 3 ml tetrahydrofuranu, smísí se s 5 ml vody a míchá se deset minut při teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a suší nad síranem sodným. Sušidlo se odsaje, filtrát se odpaří a zbytek se chromatografuje pro čištění na silikagelu.

Výtěžek: 3,4 g (86,5 % teorie) bezbarvého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno: 70,56 % C, 7,61 % H, 3,92 % N, 17,90 % 0 nalezeno: 70,43 % C, 7,60 % H, 4,07 % N.

c) Dihydrochlorid N-benzyloxykarbonyl-2-[2-butoxybenzyl]l,4,7-triazaheptanu

3,1 g (8,8 mmol) alkoholu z příkladu b) se rozpustí v 8 ml tetrahydrofuranu a při teplotě místnosti se smísí se 2,0 ml (14 mmol) triethylaminu. Přidá se 1,02 ml (13 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové rozpuštěného v 1 ml tetrahydrofuranu a míchá se při 20 °C pět hodin. Potom se přikape 8,9 ml (132 mmol) ethylendiaminu při teplotě mezi 35 °C a 45 °C. Nechá se ohřát na 50 *C a vsázka se tři hodiny míchá. Potom se reakční

Uněs„Qd&aří_,„zby_te.k„s.e_-v_yj.me^do--e-thy4-ace-tá*tu-a--p-romy-j-e~s-evodou. Organická fáze se ochladí na ledové lázni a smísí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje se studeným isopropanolem a suší při 50 °C. Výtěžek: 3,8 g (91,4 % teorie) nažloutlé pevné látky.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno: 58,47 % C, 7,47 % H, 15,01 % Cl, 8,89 % N,

10,06 % O nalezeno: 58,28 % C, 7,47 %'H, 14,93 % Cl, 8,73 % N.

d) Dihydrochlorid 2-[2-butoxybenzyl]-l,4,7-triazaheptanu

3,6 g (8,1 mmol) Z-chráněného aminu z příkladu c) se suspenduje ve 35 ml methanolu, smísí s 0,4 g palladia (10%) na aktivním uhlí a 0,3 ml vody a hydrogenuje se za normálního tlaku při teplotě místnosti. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří.

Výtěžek: 2,4 g (87,6 % teorie) nažloutlé pevné látky.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno: 53,25 % C, 8,64 % H, 20,96 % Cl, 12,42 % N,

4,73 % 0 nalezeno: 53,08 % C, 8,72 % H, 21,23 % Cl, 12,29 % N.

e) di-terc.Butylester kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(terc.

butoxykarbonylmethy1)-4-(2-butoxybenzyl)-undekandikarboxylové

5,3 g (38,8 mmol) uhličitanu draselného še rozpustí v 5 ml vody a při 35 ⁰C se smísí se 2,3 g (7,4 mmol) dihydrochloridu triaminu (příklad d). Přidá se 5,9 ml (40,6 mmol) terč.butylesteru kyseliny bromoctové po kapkách a míchá se vsázka osm hodin při 60 °C. Po 15-hodinovém míchání při .t.e plo.t .ě—m ístn o-s-ti—s-e—;r-e akčn-í— srn ě s—sm-í-s í--s—v odo u—a~ vy tř ep e~se~s ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem sodným, odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/aceton). Po odpaření frakcí, obsahujících produkt, se získá pentaester jako bezbarvý olej.

Výtěžek: 5,3 g (85,7 % teorie)

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno: 64,64 % C, 9,28 % H, 5,03 % N, 21,05 % 0 nalezeno: 64,77 % C, 9,34 % H, 4,88 % N.

f) Kyselina 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-(2butoxybenzyl)-undekandikarboxylová

5,11 g (6,3 mmol) pentaesteru z příkladu e) se rozpustí ve 40 ml methanolu a nechá se reagovat se 2,02 g (50,6 mmol) hydroxidu sodného ve 3,1 ml vody. Míchá se tři hodiny při 55 °C, potom se methanol odpaří, přidá se vodaa ještě jednou se odpaří. Vyjme se do vody a ionexem se pH upraví na 1,9. Po odfiltrování ionexu se vodný roztok odpaří a pentakyselina se čistí přes preparativní HPLC (voda/methanol/pH 2). Frakce, obsahující produkt se odpaří, ještě jednou se vyjmou do vody a suší se vymražením.

Výtěžek: 2,9 g (82,8 X teorie) bezbarvého lyofilizátu.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno: 54,05 X C, 6,71 X H, 7,56 X N, 31,6 X O nalezeno: 53,91 X C, 6,76 X H, 7,39 X N.

g) Komplex gadolinia se dvojsodnou solí kyseliny

3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethy1)-4-(2-butoxybenzyl)undekandikarboxylové __2,48 g (4,7 mmol) pen_taky.s.é.l.iny_.z_p.ňí kladu--f-)—sesuspenduje při 85 °C ve 20 ml vody a po částech se smísí s 0,85 g (2,35 mmol) gadoliniumoxidu. Po ukončení komplexace se zfiltruje, pH se nastaví na 7,2, míchá se deset minut při 90 °C s 0,2 g aktivního uhlí, znovu se filtruje a filtrát se lyofilizuje.

Výtěžek: 3,5 g (98,8 % teorie) bezbarvého lyofilizátu.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla): vypočteno: 39,84 X C, 4,28 X H, 5,58 X N, 23,35 % 0, 20,86 X Gd, 6,10 X Na nalezeno: 39,73 X C, 4,39 X H, 5,47 X N, . 20,71 X

Gd, 5,94 X Na.

Příklad 15

Komplex ytterbia se dvojsodnou solí kyseliny

3.6.9- triaza-3,6,9-tris-(karboxymethy1)-5-{4-[2-(2-ethoxy]benzyl)-undekandikarboxylové

a) di-terc.Butylester kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(terč. butoxykařbonylmethyl)-5-{4-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]benzyl}-undekandikarboxylové

16,7 g (21,4 mmol) di-terc.butylesteru kyseliny

3.6.9- triaza-3,6,9-tris-(terč.butoxykařbonylmethyl)-5-(4hydroxybenzyl)-undekandikarboxylové (DOS 3710730) se rozpustí v 50 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu a při 0 ’C pod argonem sesmísí s 0,94 g (23,5 mmol) disperze hyďriďu sodného (60% v minerálním oleji). Vsázka se nechá 15 minut míchat, potom se přidá 4,73 g (24,0 mmol) 2-(2-ethoxyethoxy)ethylbromidu, teplota reakční směssi se nechá stoupnout na teplotu místnosti a míchá se další čtyři hodiny. Pro zpracováni se vsázka vyjme do t θ I?^{enu a} vícekrá t se vytřepe proti vodné mu._ r.o.z.toku___ hydrogenuhličitanu sodnéo.. Organická fáze se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu hexanem/diethyletherem/triethylaminem, frakce, obsahující produkt se spojí a odpaří.

Výtěžek: 17,7 g (92,4 % teorie) bezbarvého oleje.

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla) :

vypočteno: 62,99 % C, 9,11 % H, 4,69 % N, 23,21 % O nalezeno: 63,07 % C, 9,27 % H, 4,75 % N.

b) Komplex ytterbia se dvojsodnou solí kyseliny

3.6.9- triaza-3,6,9-tris-(karboxymethy1)-5-{4-[2-(2-ethoxyethoxy)-ethoxy]-benzyl)-undekandikarboxylové

13,4 g (15,0 mmol) sloučeniny vyrobené podle a) se rozpustí ve 35 ml tetrahydrofuranu a smísí se 45 ml dvojnormálního hydroxidu sodného, míchá se dvě hodiny při 60 °C, pH se nastaví na 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, odpaří se silně na rotační odparce a zbytek se čistí iontovýměnnou chromatografií (katex (H⁺-forma), eluens: vodný roztok amoniaku). Eluát se odpaří a silně vysuší ve vysokém vakuu, čímž se získá volné komplexotvorné činidlo. Pentakyselina se vyjme do 150 ml vody a smísí se 3,94 g (7,5 mmol) uhličitanu ytterbia. Suspenze se 3 hodiny míchá při 60 °C a zfiltruje. Potom se jednonormálním hydroxidem sodným pH nastaví na 7,3. Pak se roztok při 80 ⁰C po přídavku 1,0 g aktivního uhlí míchá jednu hodinu a zfiltruje. Filtrát poskytne po sušení vymrážením bezbarvou pevnou látku.

Výtěžek: 11,4 g (91,6 % teorie)

Analýza (vztaženo na substanci prostou rozpouštědla):

vypočteno: 39,09 X C, 4,37 X H. 5.07 X N. 25.07 % 0. 20.86 %_

Yb, 5,54 X Na nalezeno: 38,84 X C, 4,45 X H, 5,02 X N, 20,69 X

Yb, 5,30 X Na.

Příklad 16

Zvýšení hloubky zdravého jaterního parenchymu 10 a 60 minut po infuzi 0,25molárního roztoku gádólinium IlI-komplexu se dvojnou solí kyseliny

3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzy1)undekankarboxylové (Gd-EOB-DTPA, popsán v příkladu 8c EP 0405704) ú 5 pacientů s jaterními metasázami v dávce 0,35 mmol/kg v Hounsfieldových jednotkách (HU). Tato dávka odpovídá asi 16 g komplexu na 70 kg pacienta.

Tabulka 3

,'ji·	10 min po inf. . HU	60 min po inf. HU
	pacient 1	19	26
	pacient 2	12	25
fc\	pacient 3	10	17
	pacient 4	18	32
	pacient 5	15	32

Pro srovnání zkoušel Mutzel a spol., 1982, speciálně pro jaterní diagnostiku vyvinutý hexajodovaný SH L 433 (vzorec XI)

v dávce, odpovídající 360 mg jodu/kg (asi 25 g jodu na 70 kg pacienta) a dosáhl zvýšení jen <10 HU (opice, pes, myš:> 40 HU). Z asi 90 % u lidí biliárně vylučovaný Iotroxinát (hexajodovaný, 2 karboxylové skupiny) se kumuluje v játrech při maximální snášitelné dávce, odpovídající asi 7 g jodu/70 kg pacienta jen 15 HU (Hiibner K.H. : Computertomographische Densitometrie von Leber, Milz und Nieren bei intravenos verabreichten Iebergángigen Kontrastmitteln in Bolusform. Fortschr. Róntgenstr. 129, 289-297 (1978)).

Pro srovnání se také s asi 3,5 g gadolinia ve formě komplexu, který obsahuje jen jeden ion gádolinia/molekulu, vícenásobně vyšší /absorpce* rentgenoyéhoyzářenííiV^^játrech^l idlj než se 25 g jodu z SH L 433 (vzorec XI) popř* 7 g jodu Iotroxinatu, ačkoliv se u obou rentgenových kontrastních

	činidel	jedná 0	hexajodované	sloučeniny	•ID
			(rt'?.·ο 1 /*)
·>	Příklad	17	™	14	23
			50	218	23
	Byl	vyroben	následující	roztok r/j	33
	7b Z	-	Sd '	. 128	25

0,1 mol hoImium(III)>komplexu dimegluminové soli kyseliny 3’, 6,9-triaza-3, 6,9-t-t r i s-(karboxymethyl)-4-(4-bu tyl benzyl )••unďek-'an'ďi-ka'r-bo'Xyl-c>Ýi^r·~ -43' - '··

0)005 mol kalciumOII)~komplexu trimegluminové soli kyseliny

3,6,9-triaza-3,6,9-ťris-(karboxymethyl)-4^(4-butylbenzy1)undekand i karboxy lové 75 <j.

v 1 1 itru 5%'roztoků; mani'.tu:,7 pH 7)0.-5 5.7

Roztok se 30;minut infundujejv^dávcejO,3 mmol/kg tělesnéHmotnosti. CT-skaňý) se. provedou natzačátku infuze, na konci infuze a 30 mi nuť* po skončení infuze^obvyklým způsobem.

Příkládcl8zí k překvapivé vysoké účinnosti vzácných ze-in .oproti jodu, kttiA btzpochyby odrftfí zpětně pa *p«ír i A1 n 1 pod ''Dvo j sódnáí Sůl .kyseliňyáJnt^ ST. Z i anthanniu .,·

3,6,9Ttriázab3 ,:6„ 9-třis-(karboxymethyl) -4-(4-ethoxybenzyl) undekandikarboxylové.se komplexuje-s^rúznými. rentgenové paprsky absorbujícími ionty kovu a pak se při různé koncentraci měří hodnota hloubky vzorků ve vodném fantomu, protože při měření zhruba odpovídá abdoméně člověka. Pracuje se na obchodně dostupném počítačovém tomografu při provozním napětí 137 kV a 110 mA.

Tabulka 4

Hodnoty v Hounsfieldových jednotkách (HU+SD)

Prvek	koncentrace	HU	+SD
	(mmol/1)
H2O	-	14	23
Gd	50	218	23
	500	1680	33
Tb	50	228	25
	500	1760	45
Dy	50	226	23
	500	. 1840	42
Ho	50	221	29
	500	1890	40
Er	50	254	24
	500	1955	57
Yb	50	252	18
	500	1980	42
J	SO	110	25
	500	914	27

Dochází k překvapivě vysoké účinnosti vzácných zemin oproti jodu, která bezpochyby se odráží zpětně na speciální podmínky měření při abdominálním CT. Z lanthanidů je erbiu, ytterbiu a holiu dávána přednost před dosud nejzkoušenějšími prvky gadoliniem a dysprosiem.

Příklad 19 lk λ Provedení pokusu

ÍJ

Padesát pacientů se známými jaterními metastázami bylo zkoumáno v jaterním CT 10 min, 60 min a (N=5) 120 min po intravenozní infuzi 0,2, 0,35 popř. 0,5 mmol/kg Gd-EOB-DTPA (viz příklad 16).

Gd-EOB-DTPA (0,25 mmol/1) se podává intravenozně kapací infuzi do cévy na ruce. Doba trvání infuze činí 20 in pro dávkování 0,2 a 0,35 mmol/kg a 30 min pro nejvyšší dávku 0,5 mmol/kg.

Pacienti měli histologicky prokázané primární tumory (N = 9 s kolorektálním karcinomem, N = 2 s intestinálním karciiioidem, Ν = 1 s ka rc.Tn o me m_ ž al-ud k-u,-N- = l-s-;-leiomyosarkomem a Ν = 1 s ovariálním-cysradenokarcinomem) a metastázy (N<. 5) byly prokázány CT s konstrast posilujícím činidlem během jednoho měsíce před Gd-EOB-DTPA-studiί, Vylučovací kriteria pro pacienty byla:

podání kontrastního činidla, parametry.

CT-pokusy byly provedeny před a 10 min, 60 min a (N=5)

120 min po intravenozní infuzi Gd-EOB-DTPA se zařízením Siemens-Spiral-CT. Celá játra byla měřena během 20 až 30 sekund v dýchacím klidu. Posun stolu činil 8 mm/s, kollimace 8 mm.

Na báziobrazu před a po kontrastu byl vyhodnocen počet a velikost metasáz dvěma nezávislými pozorovateli kvalitativně (vynikající, dobré, masivní, minimální, žádné zlepšení) a i

i ř

í ξ

•5 kvantitativní (měření Hounsfieldových jednotek).

Snášitelnost Gd-EOB-DTPA byla stanovena stanovením celkových zjištění, záznamem vitálních parametrů a laboratorní analýzou parametrů sera a moče.

Výsledky .

Po intravenozní infuzi Gd-EOB-DTPA byl zjištěn dávkově závislý příjem CT-hustoty zdravých jater. Obrázek 1 představuje časový průběh CT-hustoty (Hounsfieldovy jednotky, HU) v j~á“trech pacientů s histologicky prokázanými primárními tumory po počátku infuze 0,2 (o), 0,35 (♦) popř. 0,5 mmol/kg Gd-EOB-DTPA (A). CT-hustota v jaterních metastázách je označena symbolem *.

_CT-hustota metastáz byla^nezměněna.—Nav4-c—se—podařH-ozobrazení žlučníku,a žlučových cest.

Vizualizace metastáz byla po infuzi Gd-EOB-DTPA ve všech dávkových skupinách zlepšena. Vynikající byla u obou dávkových skupin. Po nejvyšší dávce byly v průměru zjištěny další dvě metastázy. Střední velikost nejmenších nalezených metastáz se zmenšila z 20,3 na 16,6 mm. U pacientů se známými metastázami v pravém jaterním laloku byla po podání Gd-EOB-DTPA v levém jaterním laloku objevena další léze 7 mm v průměru, která před tím nebyla nalezena.

Obecná snášitelnost Gd-EOB-DTPA byla dobrá. Byly pozorovány jen čtyři střední popř. masivní vedlejší účinky. Ve dvou případech pociťovali pacienti pálení na místě infuze nebo od něj, které trvalo jen několik sekund popř. minut. Další vedlejší účinky byly nevolnost a epigastrální tlak.

Vyhodnocení laboratorních parametru neposkytlo žádný významný trend. U třech pacientů byl nalezen mírný vzestup aspartat- a alaninaminotransferas, který ale byl podmíněn pravděpodobně jaterními metastázami.

Z příkladu 19 je možno učinit závěr, že Gd-EOB-DTPA je dobře snášitelné a účinné jaterní popř, žlučníkové kontrastní činidlo pro počítačovou tomografii.

^73X3,!

Γ
1 T3	< *T3 r~
	> Cb
	w S G
	c » 5 >

	<-> <= σ
	< o

to· .XJ

M <n

PATENTOVÉ

Claims

NÁROKY

1* kde

X nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo ekvivalent kovového iontu prvku s pořadovým číslem uvedeným v nároku 1,

R³ znamená methyl-, ethyl-, η-propyl-, n-butyl- nebo benzylový zbytek.

1, k znamená čísla 0,1 nebo 2 a

R¹ nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce la

R

I —C-L l₂R

c₆h₄ 1—L·²—J •C₆ ^H4 L_ _j m 1— —

-L(la) kde m, p znamená čísla 0 ebo 1,

R² nezávisle na sobě znamená atom vodíků nebo rozvětvený nebo nerozvětvený, nasycený nebo nenasycený Ci-Cs- zbytek a

L¹, L², L³ znamenají vždy přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu —N(H)— nebo -N(R²)- nebo

Ci-Ci o-alkyl enový řetězec, který je popřípadě přerušen

A atomem kyslíku nebo síry, skupinou —N(H)— nebo -N(R²)-, přičemž v případě, že m a/nebo p je rovno nule nesmějí být dva nebo více heteroatomů přímo vzájemně spojeny a kde volné, do komplexace nezahrnuté karboxylové skupiny mohou být také přítomny jako sole fyziologicky přijatelných kationtů O nebo jako amid vzorce \

.. kde ..... ... ... ......

R¹ má výše uvedený význam a

Ar nezávisle na sobě znamená nasycený nebo nenasycený, popřípadě bicyklický, Cs-Cio-kruh, který je popřípadě přerušen: j edním ;až, dvěma ^atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku;

a popřípadě je substituován jednou až třemi r * fenyl-, pyridyl-, HO-, HS-, HOOC-, R\OOC-, R‘0-, R1NHOC-, ·- · R¹CONH-, R^l- a/nebo IHN-skupinami, ú který dále obsahuje jednu až tři karbonyl-, thiokarbony1a/nebo iminoskupiny a alespoň jeden z R¹ označených zbytků má význam uvedený u vzorce Ia.

1, n znamená čísla 0,1 nebo 2 a

R¹ nezávisle na druhém znamená atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce la

R² —C—i?

*— ť— C₆ ^H4 L² 1 o — — m

(la) kde m, p znamená čísla O nebo 1,

R² nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo rozvětvený nebo nerozvětvený, nasycenýnebo nenascený Ci-Cď- zbytek a

L¹, L², L³ znamenají vždy přímou vazbu, atom kyslíku, atom.síry, skupinu —N(H)— nebo -N(R²)- nebo Ci-Cio-alkylenový řetězec, který je popřípadě přerušen atomem kyslíku nebo síry, skupinou -N(H)- nebo -N(R²)-, přičemž v případě, že m a/nebo p je rovno nule nesmějí být dva nebo více heteroatomú přímo vzájemně spojeny a přičemž ve vzorci III přítomný šestičlenný uhlíkatý kruh může být také aromatický a kde volné, do komplexace nezahrnuté karboxylové skupiny mohou být také. přítomny jako sole fyziologicky přijatelných kationtů

O R¹u / nebo jako amid vzorce __-Q—N ' kde

1 f— —| —C-L— I c₆h₄ L² '^4 L' ' 2 R m — _ P

kde m, p znamená čísla 0 nebo 1,

R² nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo rozvětvený nebo nerozvětvený, nasycenýnebo nenascený C1-C6- zbytek a

L¹, L², L³ znamenají vždy přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu -N(H)- nebo -N(R²)- nebo Ci-Cio-alkylenový řetězec, který je popřípadě přerušen atomem kyslíku nebo síry, skupinou -N(H)- nebo ~N(R²)-, přičemž v-případě, že m a/nebo p je rovno nule nesmějí být dva nebo více heteroatomů přímo vzájemně spojeny, přičemž šestičlenné přítomné uhlíkaté kruhy ve vzorci II mohou být také aromatické a kde volné, do komplexace nezahrnuté karboxylové skupiny mohou být také přítomny jako sole fyziologicky přijatelných kationtů

O R¹ , » , ·„ H t ' nebo jako amid vzorce _r—'

V kde

1. ί li.

R- I

R¹ má *výše uvedený význam a ' ‘ « 4..^-V V *···.“*.

alespoň jeden ^!z; R^l!> označených zbytků' má¹ význam uvedený¹ u vzorce la; ^; *. . .up .m

-· ’ ί: ' />

'1*>

* m, p znamená čísla 0 nebo 1,

R² nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo rozvětvený nebo * <» néro’zvětveňý, 'nasycenýnebo ňenascený ^/-Ce-^zbyťek a

L¹, L²', *ΙΛ 'známenají vždy -přímou-vazbu/ atom ikyšllku,” b '-batom <síry, 'skupinu -N(H)“ nebo -N(R²)- nebo ‘ Λ. ‘.Ci-Ci.o-alkyl-enový řetězec,' který- je-'po‘případě' přerušen- atomem· kyslíku nebo síry, skupinou -N(H)- nebo -N(R²)-, i přičemž v případě, že m a/nebo p je rovno nule nesmějí .1 ’ být dva nebo více. heteróatomú přímo vzájemně spojeny a ; kde volné, do-komplexacelne,zahrnuté'karboxylové skupiny mohou ίι být také přítomny.· jako-sol.e fyziologicky přijatelných kationtu nebo jako amid vzorce ~~Č—N^;

M M ► I ' ^r.·· i, . i , i kde ' ' '.· ?>.<··'« Jt ' á ^rR¹ .· '-xu .

1. Použití komplexů kovů, sestávajících z kovu pořadového čísla 39-42, 44-51 nebo 58-83 a komplexotvorného činidla pro výrobu rentgenového kontrastního činidla pro použití v kontrastně posílené počítačové tomografii jater a žlučových cest.

2. Použití komplexů kovů podle nároku 1,’ kde komplex kovu vykazuje konstantu stability alespoň IQ¹⁴ a molekulovou hmotnost nejvýše 1500 Dalton.

3. Použití komplexů kovů podle; nároku 1,vyznačuj ící se tím, že komplex kovu odpovídá obecnému vzorci I

X nezávisle na druhém znamená atom vodíku nebo ekvivalent kovového iontu prvku s pořadovým Číslem 39-42, 44-51 nebo 56-83, k znamená čísla 0,1 nebo 2 a

R¹ nezávisle na druhém znamená atom vodíku nebo zbytek li

-·. χ· /

/ r— -3 —1?—R² «ΐ>

Hobecného vzorce la

I i

kde

-C-Lv c₆h₄

Η' -ΊΠ

-1_,** κ. κ . (la) í i

4' kde

X nezávisle.na sobě-'znamená atom vodíku nebo ekvivalent » f.kovového iontu, prvku;shpořadovýmičislem uvedeným v nároku v Γ, n znamená čísla 0,1 nebo 2a

R¹ nezávisle na druhém znamená atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce la

R ¹ 1 2

C-L¹—(C₆H₄—LC₆H_r

L_ _Jp (la) kde m, p znamená čísla 0 nebo 1,

R2 nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo rozvětvený nebo nerozvětvený, nasycený nebo nenasycený Ci-Ce- zbytek a

L¹, L² , L³ znamenají vždy přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu -N(H)-.nebo -N(R²)- nebo Ci-Cio-alkylenový řetězec, který je popřípadě přerušen atomem kyslíku nebo síry, skupinou -N(H)~ nebo -N(R²)-, přičemž v případě, že m a/nebo p je rovno nule nesmějí být dva nebo více he.teroatomů přímo vzájemně spojeny přičemž ve vzorci V přítomné šestičlenný uhlíkatý kruh může být také aromatický a kde volné, do komplexace nezahrnuté karboxylové skupiny mohou být také přítomny jako sole fyziologicky přijatelných kationtů

O ^r1 nebo jako amid vzorce C—N ' · '

í

‘ -4*. ' < ''D nebo jako amid vzorce

-C-N ? xn ΐ · a '! lij , i i? j· ;

‘kdei* ·.>· V i;, pa n^rí·.ai, oU-J, VLdikn ií«'a> a W

R¹ má, výše .uvedený jvýznam a , ,. Li-Í' * ’t,‘ lalespoň IjedenuZt-RU označených.^zbytků :,má význam uvedený u vzpr ce .Ϊ&, .-.j.j. --·τΝ(411:-^-1 ' neb j < i-< l Ů ·*>» 'i> · mv 7 Vi/rf. V { 4 ;a“ J ‘

4. Použití komplexů kovů'podle* nároku '1, v y z se - t í“ m, že komplex kovu odpovídá ‘obecnému * rkf n a č ‘u j ící vzorci II ' 'I fa I kde

X nezávisle na druhém znamená atom vodíku nebo ekvivalent kóv'0 Vého^-ront inpr vk u—s—p o řado vým— č-í-s-l-em—p o dle—ná roku_L,_— k znamená čísla 0,1 nebo 2a

Rl nezávisle na druhém znamená atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce la

5,6 nebo 7 R¹ označených zbytků znamená vodík a ostatní nezávisle zbytek obecného vzorce Ic c-l’—c₆H₄—lR² (lc) kde p znamená čísla O ebo 1,

R³ znamená atom vodíku nebo rozvětvený nebo nerozvětvený , nasycený nebo nenasycený Ci-Cs zbytek nebo karboxylovou skupinu,

L) představuje přímou vazbu, atom síry, Ci-Cí-alkylenový řetězec, nebo atomem síry přerušený Ci-C^-alkylenový řetězec, L², L³ znamenají nezávisle na sobě přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry, C1-C1o-alkylenový řetězec, který je popřípadě obsahuje jeden.až tři atomy kyslíku a/nebo síry, přičemž v případě; že p je nula nesmějí být dva nebo více heteroatomů přímo vzájemně spojeny a

X¹ nezávisle na sobě znamená skupinu

0-X², kde X² má dále uvedený význam nebo skupinu N(R⁴)R⁵, kde

R⁴, R⁵ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo skupinu R¹ nebo

X² nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo ekvivalent kovového iontu prvku pořadového čísla 39-51 nebo 57-83, v kombinaci s k nábojovému vyrovnánu popřípadě potřebnými fyziologicky přijatelnými anorganickými a/nebo organickými kationty.

5. Použití komplexů kovů podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m, že komplex kovu odpovídá obecnému vzorci III kde

X nezávisle na druhém znamená atom vodíku nebo ekvivalent kovového iontu, prvku s pořadovým číslem uvedeným v nároku

6' ‘4

Λ ^cox

->

— L—R²R' (la) kde f\' m, p znamená čísla 0 nebo 1,

R² nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo rozvětvený nebo nerozvětvený, ^nasycený; nebo nenasycený¹ Ci-Cť zbytek a

L¹, L², L³ znamenají vždy'přímou vazbu,ěátonf- kysl íku;

atomjSÍry, skupinu -N(H)- nebo -N(R²)- nebo

Cl-Ctoralkylenovýťřetězec, který je popřípadě přerušen _t-, -atomem: kyslikuv.nebo . síry, ⁴skupinou^-N(H)-'nebo -N(R²)-, přičemž v případě, že m a/nebo ρ je rovno nule nesmějí být dva nebo více heteroatomu přímo vzájemně spojeny a kde volné, do komplexace nezahrnuté karboxylové skupiny mohou být také přítomny jako sole fyziologicky přijatelných kationtu . O R' nebo jako amid vzorce ll / —C-N

Rl má výše uvedený význam a

-z a 1 espoň jeden z R^označěbých-zbytkú-má-vý-z-nam-u-vedený__u.f vzorce la.

i

6. Použití komplexů kovů podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že komplex kovu odpovídá obecnému vzorci IV

I

Hl kde

X nezávisle na druhém znamená atom vodíku nebo ekvivalent kovového iontu prvku s.pořadovým číslem uvedeným v nároku 1, n znamená čísla 0,1 nebo 2 a

R¹ nezávisle na. druhém. znamená atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce la

L¹— c₆h₄ I^-1-²' c₆h₄ L - m 1— —

-Φ

-R (la) kde m, p znamená čísla 0 nebo 1,

R² nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo rozvětvený nebo nerozvětvený, nasycený nebo nenasycený Ci-Cď- zbytek a

L¹, L², ΙΛ znamenají vždy přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu —N(H)— nebo -N(R²)- nebo Ci-Cio-alkylenový řetězec, který je popřípadě přerušen atomem kyslíku nebo síry, skupinou —N(H)— nebo -N(R²)-, přičemž v případě, že m a/nebo p je rovno nule nesmějí

.. . býti dva nebo více heteroatomů přímo vzájemně,spojeny -»····přičemž ve:vzorci IV přítomné šestičlenné uhlíkaté kruhy mohou být také aromatické a kde volné, do^;kompléxace nezahrnuté karboxylové skupiny mohou * f’ být také přítomny jako, sole’fyziologicky.přijatelných kationtů «I s- . i, ·<

7. Použi tíi komplexů _tkovů-podle ,nároku 1, ,viy ..z,n.ja. č<uu, í. c í » *· ' ¹ ’··* v·* ř s e ?t *í ₍in, Že ,komplex kovu ^odpovídá ,abecnémU|yzorci V to

8. Použití, komplexů kovů, podle nároku T;* v y’z bačuj ící s e , t íj .m, iže) komplexr kovu¹*·odpovídá'·obecnému vzorci' VI

Cl ι^-» ' ’ť · tm ' ,y_ti '.Injr·· ' >'·1 bc ,· in ', d , I

f. j.

XO,C ' 1 i «Λ trPWb

Atu-r<> pden * κ oZiViůíAK?' Vb v (VI),*i' '?*o d -«ý >·

X. nezávisle na.druhém-znamená-atomvodí ku-nebo ekvivalent------- kovového iontu prvku s pořadovým číslem uvedeným v nároku·

·., P l’ :*i fru^fltíXů kovů IMrti**. nároku ’ v » r. 4 α ' ' n znamená čísla OyHňebo 12·*a b C‘- ií*l ·?«··»» v/mc

R¹ nezávisle na druhém', znamenáMatom vodíku nebo zbytek obecného¹ vzorce la *-.Y^J

XO v 'γΐ

U ?₂R _{ _ ^ťK .„-V

Μ , 2 > 1 m<

C-H

Rit \ i . CO v

9.-Použití komplexů kovů podle nároku 1, vyznačuj ící -s—e_že komplex kovu odpovídá obecnému vzorci VII kde

X nezávisle na druhém znamená atom vodíku nebo ekvivalent kovového iontu prvku s pořadovým číslem uvedenými v nároku 1, k znamená čísla 0,1 nebo 2a

R¹ nezávisle na druhém znamená atom vodíku nebo zbytek ^6^4

LR (la) obecného vzorce Ia

R

U c₆h.

L_ í— L‘ m

Ϊ) í:

kde m, p znamená čísla 0 nebo 1,

R² nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo rozvětvený nebo nerozvětvený, nasycený nebo nenasycený Ci-Cs- zbytek a

L¹, L², L³ znamenají vždy přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu -N(H)- nebo -N(R²)- nebo Ci-Ci o-alkylenový řetězec, který je popřípadě..přerušen., atomem kyslíku nebo síry, skupinou -N(H)- nebo -N(R²)-, přičemž v případě, Že m a/nebo p je rovno nule nesmějí být dva nebo více heteroatomú přímo vzájemně spojeny a kde volné, do komplexace nezahrnuté karboxylové skupiny mohou být také přítomny jako sole fyziologicky přijatelných kationtů nebo jako amid vzorce

O

II ,

C—N

R¹

-í

R’ kde

R¹ má výše uvedený význam a

Ar nezávisle na sobě znamená nasycený nebo nenasycený, popřípadě bicyklický, C5-C1o-zbytek, který je popřípadě přerušen jedním až dvěma atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku a popřípadě je substituován jednou až třemi fenyl-, pyridyl-, HO-, HS-, HOOC-, R1OOC-, RiO-, RiNHOC-, R^ONH-, R¹- a/nebo IhN-skupinami, který dále obsahuje jednu až tři karbónyl-, thiokarbonyl4 a/nebo iminoskupiny a alespoň jeden z R¹ označených zbytků má význam uvedený u vzorce la.

10. Použití komplexů kovů podle nároku 1, v y z n a č ú j í c í se t í m, že komplex kovu odpovídá obecnému vzorci VIII l· '1 kde

X nezávisle na sobě.znamená.atom vodíku nebo ekvivalent kovového iontu prvku s pořadovým číslem uvedeným v nároku

11. Použiti komplexů kovů podle nároku 1’, vyznačuj ící se t í m, že komplex kovu odpovídá obecnému vzorci IX i

ř *!

fa í

kde

R³ představuje methyl-, ethyl-, n-propyl, n-butyl nebo .....

benzylový zbytek.

12. Použití, komplexů, kovů podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, Že. komplex kovu' odpovídá obecnému vzorci X (

')

13. Použití komplexů kovů podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že komplex kovu odpovídá obecnému vzorci XI

N COOX

COOX (XI), kde

X nezávisle na sobě,znamená.atom vodíku nebo ekvivalent kovového iontu prvku s pořadovým číslem 39-42, 44-51 nebo 56-S3, jeden ze zbytků R¹ představuje vzorec -CH2-C6H4-(O)_r-R², kde. aromatický kruh může být substituován v poloze ortho-, meta- nebo para a další zbytek R¹ znamená vodík,

R² představuje uhlovodíkový zbytek, sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku a 0 až 2 atomů kyslíku, fenyl nebo benzylzbytek nebo vodík a r znamená čísla nula nebo jedna, přičemž karboxylové skupiny mohou být také přítomny jako amidy, společně s náboj vyrovnávacími popřípadě potřebnými fyziologicky přijatelnými kationty.

14. Použití komplexů kovů podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m, že komplex kovu odpovídá obecnému vzorci XII kde

R¹ znamená zbytek obecného vzorce lb

R

-C-L—C₆H₄R² c₆h₄(lb) kde p znamená Čísla 0 nebo 1,

R² nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo rozvětvený nebo nerozvětvený, nasycený nebo nenasycený Ci-C&- zbytek a

R³ znamená atom vodíku nebo rozvětvený nebo nerozvětvený , nasycený nebo nenasycený C1-C6 zbytek nebo karboxylovou skupinu, .

L^l představuje přímou vazbu nebo Ci-C^-alkylenový řetězec,

L², L³ znamenají nezávisle na sobě přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo

Ci-Cío-alkylenový řetězec, který je popřípadě přerušen jedním až třemi atomy kyslíku nebo síry, přičemž nesmějí být dva nebo více heteroatomu přímo vzájemně spojeny a

X¹ nezávisle na sobě znamená skupinu _ř 0-X^{2 *}, kde X² má dále uvedený význam nebo skupinu , N(R⁴)R⁵, kde

R⁴ , R⁵ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo ^; skupinu R¹ nebo

R⁴ a R⁶ společně, za zahrnutí společného amidového atomu dusíku tvoří čtyř až osmičlenný kruh, který může obsahovat dva další atomy kyslíku a/nebo dvě karbonylové f skupiny,

X² nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo ekvivalent kovového iontu prvku pořadového čísla 39-51 nebo 57-83,

- v kombinaci s náboj- vyrovnávacími popřípadě, potřebnými fyziologicky přijatelnými anorganickými a/nebo organickými kationty.

15. Použití komplexů' kovů podle nároku,,!, v y z n a č u j í c i s é t í m, že komplex kovuodpovídá obecnému vzorci XII

I kde

16. Použití komplexů kovů podle kteréhokoliv z nároků 3 áž 10, vyznačující se tím, že komplex kovu obsahuje jeden nebo dva zbytky vzorce la.

17. Použití komplexů kovů podle nároku 15, vyznačující se tím, že komplex kovu odpovídá obecnému vzorci lc.

18. Použití komplexů kovů podle kteréhokoliv z nároků 3 až 10, vyznačující se tím, že alespoň jeden zbytek vzorce la znamená -CH2-C6H5, -CH2-C6H4-O-CH3,

-CH2-C₆H₄-O-CH₂CH3, -CH2-C6H4-O-C3H7, -CH2-C6H4-O-C4H9, CH2-C6H4--O-C5H11, CH2-C&H4-O-CH2-C6H5 ,-CH₂-C₆H4-CH₃ , -CH2-C6H4-CH2CH3, -CH2-C6H4-C3H7, -CH2-C6H4-C4H9 nebo CH2-C6H4-C5H11.

19. Použití komplexů kovů podle nároku 14, vyznačující se tím, že alespoň jeden zbytek vzorce lc znamená -CH2-C6H5, -CH2-C6H4-O-CH3, -CH2-C6H4-O-CH2CH3, -CH2-C6H4-O-C3H7, -CH2-C6H4-O-C4H9, CH2-C6H4--O-C5H11, CH2-C6H4-O-CH2-C6H5 ,-CH2-C6H4-CH3 , -CH2-C&H4-CH2CH3, -CH2-C6H4-C3H7, -CH2-C6H4-C4H9 nebo CH2-C6H4-C5H11.

20. Použití komplexů kovů podle nároku 15, vyznačující se tím, že alespoň jeden zbytek vzorce.Ic znamená -CH2-C6H5, -CH2~C6H4“O-CH3, -CH2-C6H4-O-CH2CH3, -CH2-C6H4-O-C3H7, -CH2-C6H4-O-C4H9, CH2-C6H4-O-C5H11, CH2-C6H4-O-CH2-C6H5,-CH₂-C6H4-CH3,

-CH₂-Cť>H4rCH₂CH3, -CH2-C6H4-C3H7, -CH2-C6H4-C4H9 nebo

CH2-C6H4-C5H11.

21. Použití komplexů kovů podle kteréhokoliv z nároků 3 až 15, vyznačující se tím, že se jako kov použije kov ze řady lanthanoidů.

22. Použití komplexů kovů podle kteréhokoliv z nároků 3 až 15, vyznačující se tím, že se jako kov použije gadolinium, dysprosium, holmium, erbium, ytterbium nebo lutecium.

23. Použití komplexů kovů podle kteréhokoliv z nároků 3 až 15, vyznačující se tím, že se jako kov použije kov pořadového čísla 72 až 83.

24. Použiti komplexů kovů podle· kteréhokol iv z nároků 3 až 15, vyznačující se t í m, že se jako kov použije vizmut, olovo, nebo hafnium.

25. Použití komplexů kovů podle kteréhokoliv z nároků 3 až 15, vyznačující se tím, že se použije kov pořadového čísla 39 až 42.

26. Použití komplexů kovů podle kteréhokoliv z nároků 3 až 15, vyznačující se tím, že se použije kov pořadového čísla 44 až 51.

27. Použití komplexů kovů podle kteréhokoliv z nároků 3 až 15, vyznačující se tím, že se jako fyziologicky přijatelný kation použije Na⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, Zn²⁺ nebo kation organické báze megluminu, glukosaminu, argininu, ornithinu, lysinu a ethanolaminu.