DE69420581T2 - Paramagnetische chelate für magnetische kernresonant-diagnose - Google Patents

Paramagnetische chelate für magnetische kernresonant-diagnose

Info

Publication number
DE69420581T2
DE69420581T2 DE69420581T DE69420581T DE69420581T2 DE 69420581 T2 DE69420581 T2 DE 69420581T2 DE 69420581 T DE69420581 T DE 69420581T DE 69420581 T DE69420581 T DE 69420581T DE 69420581 T2 DE69420581 T2 DE 69420581T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carboxymethyl
tris
compounds
acid
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69420581T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69420581D1 (de
Inventor
Pier Anelli
Andrea Beltrami
Ernst Felder
Marco Lolli
Mario Virtuani
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bracco SpA
Original Assignee
Bracco SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT93MI002541A external-priority patent/IT1265365B1/it
Priority claimed from ITMI942188A external-priority patent/IT1271043B/it
Application filed by Bracco SpA filed Critical Bracco SpA
Publication of DE69420581D1 publication Critical patent/DE69420581D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69420581T2 publication Critical patent/DE69420581T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die mit einer chelatisierenden Eigenschaft für paramagnetische zwei- und dreiwertige Metallionen ausgestattet sind, ihre Chelate mit diesen Metallionen und ihre Verwendung als Kontrastmittel in der magnetischen Resonanzbildgebung (MRI: magnetic resonance imaging).
  • Die Verwendung einer großen Vielzahl dieser Komplexe in der Medizin wird ausführlich mitgeteilt: beispielsweise als Stabilisatoren für pharmazeutische Zubereitungen oder als Gegengifte im Fall der Einnahme von toxischen Metallspezies.
  • Von chelatisierenden Mitteln und zwei- oder dreiwertigen Metallionen gebildete physiologisch tolerierbare Komplexe werden als diagnostische Mittel in Bildgebungsverfahren, wie Röntgen, kernmagnetische Resonanz (NMR) und Szintigraphie, verwendet.
  • Insbesondere die magnetische Resonanzbildgebung (MRI) ist ein in der Medizin verwendetes und geschätztes leistungsfähiges Diagnoseverfahren (siehe Stark, D. D., Bradley, W. G., Jr., Hrsg. "Magnetic Resonance Imaging" The C. V. Mosby Company, St. Louis, Missouri (USA), 1988), das auf der Verwendung von paramagnetischen pharmazeutischen Zusammensetzungen beruht, die vorzugsweise Chelatkomplexe von zwei- oder dreiwertigen paramagnetischen Metallionen, gewöhnlich aus der Klasse der Übergangsmetallionen oder Seltenerdmetalle, mit Polyaminocarbonsäuren und/oder deren Derivaten oder Analogen enthalten.
  • Die Bilder (die grundsätzlich von dem NMR-Signal von Wasserprotonen stammen) sind das Ergebnis einer komplizierten Wechselwirkung unterschiedlicher Parameter, wie Protonendichte und T&sub1;- und T&sub2;-Relaxationszeiten. Eine Kontrastverstärkung kann durch die Verabreichung von exogenen chemischen Substanzen erzielt werden, die die Resonanzeigenschaften von benachbarten Wasserprotonen ändern (siehe Lauffer, R. E. Chem. Rev. 1987, 87, 901). Aufgrund des starken Vermögens von Gadoliniumkomplexen, die Relaxationszeiten von Wasserstoffkernen von benachbarten Wassermolekülen durch Dipolwechselwirkung zu vermindern, wurden in bezug auf diese Komplexe zahlreiche Forschungsarbeiten unternommen, patentiert und veröffentlicht. Einige von diesen erwiesen sich als MRI-Kentrastmedien (Gd-DTPA/Dimeg, N-Methylglucaminsalz von Gadoliniumdiethylentriaminpentaessigsäure, MAGNEVIST®, Schering; Gd-DOTA/Dimeg, N-Methylglucaminsalz von Gadolinium-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure, DOTAREM®, Guerbet).
  • Die Liste wesentlicher Patentdokumente, die den Stand der Technik auf diesem diagnostischen Gebiet, wenn auch nicht vollständig, widerspiegeln, wird wiedergegeben von: EP 71 564 (Schering), US 4 639 365 (Sherry), US-A-4 615 379 (Runge), DE-A-34 01 052 (Schering), EP 130 934 (Schering), EP 65 728 (Nycomed), EP 230 893 (Bracco), US-A-4 826 672 (Mallinckrodt), US-A-4 639 365 (Sherry), EP 299 795 (Nyconed), EP 258 616 (Salutar), WO 89 05 802 (Bracco).
  • Die Auswahl der geeigneten Verbindung basiert auf der Bewertung der unterschiedlichen Parameter, wie Relaxationsvermögen, Toxizität, Verteilung im menschlichen Körper, Ausscheidung usw. Drei wichtige Eigenschaften sind zur Verwendung eines Komplexes von Gd(3+) als potentielles MRI- Kontrastmittel erforderlich. Erstens eine hohe thermodynamische (und möglichst kinetische) Stabilität, d. h. eine geringe Tendenz, die in vivo stark toxischen Gd(3+)-Ionen freizusetzen. Zweitens, die Gegenwart von mindestens einem Wassermolekül, das direkt an das Metall in dem inneren Koordinationsraum koordiniert ist und schnell mit der Umgebung ausgetauscht werden kann. Drittens, eine hohe Wasserlöslichkeit ( 0,5 Mol/l). Obwohl Gd-DTPA und Gd-DOTA stabile und wasserlösliche Gadoliniumchelate sind, sind sie ionische Verbindungen (das heißt, formal geladen; tatsächlich ist Gd-DTA -2, wäh rend Gd-DOTA -1 geladen ist), die bei der Bildung von N- Methylglucaminsalzen neutralisiert werden. Deshalb enthalten die Lösungen geladene Teilchen, die ihre Osmolalitätseigenschaften beeinflussen. Injizierbare konzentrierte Lösungen (0,5-1,0 M) solcher Salze sind, verglichen mit Blut und physiologischen Flüssigkeiten, viel hyperosmolaler. Hyperosmolalität kann in vivo Ödeme und andere unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen.
  • Als eine Folge wurden zahlreiche Versuche unternommen, neue nicht-ionische Metallkomplexe zu entwickeln, die die vorstehend erwähnten Nachteile überwinden oder begrenzen. Eine Lösung wurde von Tweedle M. F. et al. in der Patentschrift US-A-4 885 363 vorgeschlagen, die von der Herstellung von Gadoliniumkomplex mit 10-(2-Hydroxypropyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure (HP-DO3A, PROHANCE®, Squibb) handelt, worin eine der Carbonsäuregruppen entfernt wurde, um den Gadoliniumkomplex zu neutralisieren. Ein anderer Weg ist die Umwandlung von einer oder mehreren freien Carbonsäuregruppen in dem Molekül des komplexierenden Mittels zu nicht-ionisierbaren neutralen Gruppen. Beispielsweise beschreibt S. C. Quay in US-A-4 687 658 und 4 687 659 Ester- und Amidoderivate von DTPA-Komplexen (Gd-DTPA-Bismethylamid, Gd-DTPA-BMA, Gadodiamid, OMNISCAN® Salutar, wurde als besonders bemerkenswert gefunden). In gleicher Weise beschreiben Dean et al. in US-A-4 826 673 Mono- und Polyhydroxyalkylamido-DTPA-Derivate und deren Verwendung als komplexierende Mittel für paramagnetische Ionen. DE-A-33 24 235 und DE-A-3324 236 handeln von Mono- und Polyhydroxyalkylamido-DTPA- Derivaten und deren Verwendung als komplexierende Mittel von paramagnetischen Ionen. Auch die Australische Patentanmeldung 78995/87 beansprucht Amido-Komplexbildungsmittel, die für MRI und Röntgenstrahl-Verfahren verwendet werden.
  • Neben diesen Beispielen muß auch die Patentanmeldung WO 92/04919 (Mallinckrodt) zitiert werden. Zwitterionische Komplexe werden beansprucht, jedoch nicht offenbart, worin eine negative und positive Ladung gleichzeitig in dem komple xierenden Mittelmolekül vorliegen, so daß der Metallkomplex neutral wird. Die negative Ladung wird von einer anionischen Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Carbon-, Phosphon-, Sulfon-, Biphosphon-, Phosphat- und Biphosphatgruppen, bereitgestellt. Zum anderen wird die positive Ladung von einer kationischen Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ammonium, Phosphonium und Sulfonium, bereitgestellt. Die beanspruchten Produkte werden in dem experimentellen Teil nicht offenbart.
  • Es kann zusammengefaßt werden, daß obwohl viele Arbeiten auf diesem Gebiet erfolgten, das Auffinden von neuen neutralen oder ionischen Komplexen, die den vorstehend erwähnten Erfordernisse genügen, weiterhin unerläßlich ist.
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
  • worin T ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe bedeutet und Z eine Gruppe -NR&sub3;R&sub4; bedeutet, die ausgewählt ist aus: -NH(CH&sub2;)&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;OH, -NHCH(CH&sub2;OH)&sub2;, -N(CH&sub3;)(CH&sub2;)&sub3;N(CH&sub3;)&sub2;, -NHCH&sub2;CH&sub2;CHO, -NH(CH&sub2;)&sub4;NHC(NH)NH&sub2;, -NH(CH&sub2;)&sub3;N(CH&sub3;)&sub2;, -NH(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;, -NHC(CH&sub2;CH&sub2;OH)&sub3;,
  • und Chelatkomplexe der Verbindungen der Formel (I) mit Ionen von Metall-Elementen mit einer Atomzahl, umfaßt zwischen 20 und 31, 39 und zwischen 42 und 44, 49 und zwischen 57 und 83 und die Salze davon mit physiologisch tolerierbaren organischen Basen, ausgewählt aus primären, sekundären und tertiären Aminen oder basischen Aminosäuren, oder mit anorganischen Basen mit Kationen, ausgewählt aus Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium oder Gemischen davon.
  • Die neuen Verbindungen dieser Erfindung zeigen eine gute Tolerierbarkeit, so daß sie sich besonders auf dem gewünschten Anwendungsgebiet eignen.
  • Die Kaltwasserlöslichkeit der komplexierten Verbindungen dieser Erfindung und die begrenzte Osmolalität der wässerigen Lösungen derselben sind eine weitere auffallende Eigenschaft, wodurch sie sich besonders für eine Verwendung in den vorstehend erwähnten Diagnoseverfahren eignen.
  • Die erfindungsgemäßen Chelate zeigen interessante Merkmale bezüglich geringer Osmolalität. Verfügbare Daten, auf die in einigen der bevorzugten Gd-Chelate dieser Erfindung Bezug genommen wird, werden in Beispiel 10 des experimentellen Teils angeführt und mit bekannten Daten von vermarkteten Produkten, wie MAGNEVIST® und OMNISCAN®, verglichen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen einen breiten Anwendungsbereich auf, da sie für intravasale (beispielsweise i.v., intraarterielle, intracoronare, intraventriculäre Verabreichung usw.) intrathecale, intraperitoneale, intralymphatische, intracavitale und intraparenchymale Verabreichung verwendet werden können. Sowohl lösliche als auch weniger lösliche Verbindungen sind zur oralen oder enteralen Verabreichung und deshalb insbesondere für die Bildgebung des gastrointestinalen (GI) Traktes geeignet. Zur parenteralen Verabreichung können sie vorzugsweise als sterile wässerige Lösungen oder Suspensionen, deren pH-Wert im Bereich von 6,0 bis 8,5 liegen kann, formuliert.
  • Die Lösungen oder wässerige Suspensionen können in Konzentrationen im Bereich von 0,002 M und 1,0 M verabreicht werden.
  • Diese Formulierungen können lyophilisiert und wie sie sind gebrauchsfertig vertrieben werden. Zur GI-Verwendung oder zur Injektion in Körperhohlräume können diese Mittel als Lösung oder Suspension, die geeignete Additive enthält, um beispielsweise die Viskosität zu steuern, formuliert werden.
  • Zur oralen Verabreichung können sie gemäß Herstellungsverfahren, die routinemäßig in der pharmazeutischen Technik verwendet werden, oder als beschichtete Formulierungen, um einen äußeren Schutz vor dem sauren pH-Wert des Magens zu erlangen, der die Freisetzung des chelatisierten Metallions, die gewöhnlich bei den für Magensaft typischen pH- Werten auftritt, verwendet werden.
  • Andere Exzipienten, wie beispielsweise Süßungsmittel und/oder aromatisierende Mittel, können gemäß bekannten Techniken der pharmazeutischen Formulierungen ebenfalls zugesetzt werden.
  • Die Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Aerosol zur Verwendung in der Aerosol-Bronchographie und Instillation formuliert werden.
  • Sofern diagnostisches Aufzeichnen betroffen ist, können die Chelate dieser Erfindung ebenfalls als Kontrastmedien in der Kernmedizin verwendet werden. In diesem Fall ist das Metallion, das chelatisiert wird, jedoch ein Radioisotop, wie &sup5;¹Cr, &sup6;&sup8;Ga, ¹¹¹In, &sup9;&sup9;mTc, ¹&sup4;&sup0;La, ¹&sup6;&sup8;Yb.
  • Metallionen, die zur Bildung von komplexierten Salzen mit chelatisierenden Mitteln der allgemeinen Formel (I) geeignet sind, sind zwei- oder dreiwertige Ionen von Elementen mit Atomzahlen, ausgewählt zwischen 20 und 31, 39, 42, 43, 44, 49 oder zwischen 57 und 83; insbesondere bevorzugt sind Fe(2+), Fe(3+), Cu(2+), Cr(3+), Gd(3+), Eu(3+), Dy(3+), La(3+), Yb(3+) oder Mn(2+).
  • Unter bevorzugten Metallradioisotopen sind insbesondere &sup5;¹Cr, &sup6;&sup8;Ga, ¹¹¹In, &sup9;&sup9;mTc, ¹&sup4;&sup0;La, ¹&sup6;&sup8;Yb.
  • Unter Makromolekülen, die zur Konjugation zu komplexierten Chelaten dieser Erfindung geeignet sind, sind die nachstehenden Moleküle als nicht begrenzende Beispiele, wie Hormone (Insulin), Prostaglandine, Steroidhormone, Aminozukker, Peptide, Proteine (Albumin, Humanserumalbumin), Polylysin, Lipide, Antikörper, wie monoklonale Antikörper, Polysaccharide.
  • Die komplexierten Chelate dieser Erfindung können in Liposomen eingekapselt werden oder sie können Bestandteile von deren chemischer Struktur sein und als uni- oder multilamellare Vesikel verwendet werden.
  • Eines der bevorzugten Verfahren zur Herstellung des chelatisierenden Mittels der allgemeinen Formel (I) und der komplexierten Salze davon, sieht die Umsetzung eines Derivats der Säure der Formel (II) (hergestellt gemäß Patent EP-A-230 893), worin T die gleiche wie vorstehend definierte Bedeutung aufweist
  • mit SOCl&sub2; und einem geeigneten Alkohol R&sub6;OH, worin R&sub6; eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe darstellt, Temperaturregelung zu einer Verbindung der Formel (III)
  • vor.
  • Die schrittweise Reaktion der Verbindungen der Formel (III) mit dem gewünschten Reagenz, beispielsweise einem se kundären Amin (IV), worin R&sub3; und R&sub4; wie vorstehend beschrieben sind,
  • führt zu dem Produkt der Formel (V)
  • Die Reaktion wird durch die Zugabe von Diethoxyphosphorylcyanid (DEPC) gemäß der Synthese von Peptiden (Shioiri, T. et al., Tetrahedron, 32, 2211, 1976) aktiviert.
  • Die anschließende Umwandlung von Estergruppen in Säuregruppen erfolgt in basischer Lösung. Die pH-Wert-Einstellung der erhaltenen Lösung zu einem geeigneten gesteuerten Wert ermöglicht die gleichzeitige Bildung des Komplexes mit dem gewünschten Metall durch die Zugabe der stöchiometrischen Menge des Oxids oder eines Salzes desselben.
  • Die Reaktion mit DEPC tritt vorzugsweise in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylacetamid (DMA), oder in einem Gemisch davon bei einer Temperatur im Bereich von -5ºC und 40ºC, vorzugsweise zwischen 0ºC und 25ºC, auf.
  • Die Hydrolyse der Estergruppen tritt vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten organischen oder anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder beispielsweise Tetrabutylammoniumhydroxid (TBAOH), bei einem pH-Wert zwischen 8 und 12 und in einem Temperaturbereich zwischen 20ºC bis 100ºC, vorzugsweise 20ºC bis 70ºC, auf.
  • Die Bildung des Metallkomplexsalzes tritt vorzugsweise in Wasser oder in einem geeigneten Wasser-Alkohol-Gemisch auf, während die Temperatur im Bereich von 25ºC bis 100ºC, vorzugsweise 40ºC bis 80ºC, liegt.
  • Die Auswahl des Metallions und des möglichen neutralisierenden Ions ist eng mit der Verwendung des herzustellenden Komplexes verbunden.
  • Da in den vorstehenden Zusammensetzungen und Verfahren verschiedene Änderungen ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen vorgenommen werden können, sollen alle beschriebenen Gegenstände als erläuternd aufgefaßt und nicht als Einschränkung ausgelegt werden. Verbindung 1 (Beispiel 1) Verbindung 2 (Beispiel 2) Verbindung 5 (Beispiel 3) Verbindung 6 (Beispiel 4) Verbindung 8 (Beispiel 5) BEISPIEL 1 Gadoliniumkomplex von 5,8,11-Tris(carboxymethyl)-1- phenyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl-2-oxa-5,8,11-triazatridecan-13-säure
    • A) O-Phenylmethyl-N-[2-methoxy-2-oxoethyl]-N-[2-[[2-[bis(2- methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl](2-methoxy-2-oxoethyl)amino]- ethyl]-D,L-serin
  • Zu einer Suspension von 40 g 4-Carboxy-5,8,11-tris- (carboxymethyl)-1-phenyl-2-oxa-5,8,11-triazatridecan-13-säure (hergestellt gemäß EP-A-230 893) (0,07789 Mol) in 400 ml wasserfreiem MeOH, gehalten bei 0ºC, werden 150 ml Thionylchlorid innerhalb 2 h gegeben. Die klare Lösung, erhitzt auf 25ºC, wird unter Magnetrühren für 30 h gehalten. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt. Zu dem erhaltenen weißen Feststoff, gekühlt mit Salzlösung (-15ºC), werden 400 ml Et&sub2;O und unter langsamem Rühren 500 ml einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung (pH 10) gegeben. Nach Abtrennen wird die bei 0ºC gehaltene wässerige Phase mit 6N HCl auf pH 6,5 angesäuert und anschließend mit EtOAc extrahiert. Die über Na&sub2;SO&sub4; getrocknete organische Phase wird zur Trockne eingeengt. 23,4 g des gewünschten Produkts (0,0411 Mol) werden erhalten.
  • Ausbeute: 53%
  • HPLC: 98% (Fläche %)
  • Stationäre Phase: E. Merck Lichrospher 100 RP-18 Säule; 5 um; 250 · 4 mm
  • Mobile Phase: Gradientenelution;
  • A = wässerige Lösung von 0,01M KH&sub2;PO&sub4; und 0,017M H&sub3;PO&sub4;
  • B = CH&sub3;CN
  • Strömungsgeschwindigkeit: 1 ml min&supmin;¹;
  • Temperatur: 45ºC;
  • UV-Detektor: 210 nm, 254 nm und 280 nm.
  • DC: Kieselgelplatte 60F 254 Merck
  • Eluent: CH&sub2;Cl&sub2;: MeOH = 8 : 2 (Volumen: Volumen)
  • Detektor: 0,5% KMnO&sub4; in 0,1N NaOH Rf = 0,5
  • ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren stimmen mit der ausgewiesenen Struktur überein.
    • B) Methylester von 1-Phenyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl-5,8,11-tris(2-methoxy-2-oxoethyl)-2-oxa-5,8,11-triazatridecan-13-säure
  • Zu einer Lösung von 5100 g 1-Methylpiperazin (5,56 ml; 49,92 mMol) und 11,30 g Verbindung A) (19,84 mMol) in 20 ml DMF unter Inertatmosphäre bei 0-5ºC werden 6,50 g Diethoxyphosphorylcyanid (DEPC) (6,07 ml; 39,85 mMol) innerhalb 20 min gegeben. Dann wird die Lösung bei Raumtemperatur 1 h unter Rühren gehalten. Die Lösung wird mit 300 ml AcOEt: Toluol = 2 : 1 (Volumen/Volumen)-Gemisch verdünnt und mit 0,001M HCl gewaschen zur Entfernung von überschüssigem DEPC. Die organische Phase wird mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne zu einem gelben Öl eingeengt. Der Rohstoff wird durch Flashchromatographie gereinigt. Die Fraktionen mit ähnlicher Reinheit wurden gesammelt und zur Trockne eingeengt. 10,06 g des gewünschten Produkts (15,43 mMol) werden erhalten.
  • Ausbeute: 78%
  • HPLC: 97% (Fläche %)
  • Stationäre Phase: E. Merck Lichrosorb RP-2 Säule; 5 mm; 250 X 4 mm
  • Mobile Phase: Gradientenelution;
  • A = wässerige Lösung von 0,01M KH&sub2;PO&sub4; und 0,017M H&sub3;PO&sub4;
  • B = CH&sub3;CN
  • Strömungsgeschwindigkeit: 1 ml min&supmin;¹;
  • Temperatur: 40ºC;
  • UV-Detektor: 210 nm.
  • DC: Kieselgelplatte 60F 254 Merck
  • Elutionsmittel: CHCl&sub3; : MeOH : 25% NH&sub4;OH (Gewicht/Gewicht) = 9 : 1 : 0,05 (Volumen/Volumen/Volumen)
  • Detektor: 0,5% KMnO&sub4; in 0,1N NaOH Rf = 0,5
  • ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren stimmen mit der ausgewiesenen Struktur überein.
    • C) Gadoliniumkomplex von 5,8,11-Tris(carboxymethyl)-1-phenyl- 4-(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl-2-oxa-5,8,11-triazatridecan-13-säure
  • Eine Lösung von 9 g Verbindung B) (13,8 mMol) in 140 ml H&sub2;O/MeOH 6 : 1 (Volumen/Volumen)-Gemisch wird mit 2N NaOH auf pH 12 eingestellt und bei einem konstanten pH-Wert unter Rühren für 18 h bei 20ºC durch Zugabe von 27 ml 2N NaOH gehalten. Methanol wird abdestilliert und der pH-Wert der erhaltenen Lösung wird mit 7,2 ml 6N HCl auf 6,5 eingestellt und eine Lösung von 5,13 g GdCl&sub3; · 6H&sub2;O (13,8 mMol) in 25 ml Wasser wird zugesetzt. Die Lösung wird 30 min gerührt und der pH-Wert wird bei 6,5 mit 2N NaOH gehalten. Die Lösung wird durch Nanofiltration, Zugabe von HCl und darauffolgende Elektrodialyse ausgesalzt. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt zu 4,9 g des gewünschten Produkts (6,53 mMol).
  • Ausbeute: 47% Fp.: > 200ºC (Zersetzung)
  • K.F.: 6,26% (Gewicht/Gewicht)
  • HPLC: 100% (Fläche %)
  • Stationäre Phase: E. Merck Lichrosorb RP-Select B Säule; 5 mm; 250 · 4 mm
  • Mobile Phase: Gradientenelution;
  • A = wässerige Lösung von 0,017M H&sub3;PO&sub4;
  • B = A : CH&sub3;CN = 3 : 7 (Volumen/Volumen)
  • Strömungsgeschwindigkeit: 1,5 ml min&supmin;¹;
  • Temperatur: 35ºC;
  • UV-Detektor: 210 nm.
  • Freies Metall: < 0,1%
  • Elementaranalyse
  • DC: Kieselgelplatte 60F 254 Merck
  • Elutionsmittel: 1-Propanol: 25% NH&sub4;OH (Gewicht/Gewicht) = 7 : 3 (Volumen/Volumen)
  • Detektor: 0,5% KMnO&sub4; in 0,1N NaOH Rf = 0,4
  • Die IR- und MS-Spektren stimmen mit der ausgewiesenen Struktur überein. BEISPIEL 2 Gadoliniumkomplex von 1-Carboxymethyl-1-[13-carboxy- 6,9,12-tris(carboxymethyl)-5-[(phenylmethoxy)methyl]-4-oxo- 3,6,9,12-tetraazatridec-1-yl]piperidinhydroxid inneres Salz, Salzbildung mit 1-Desoxy-1-methylamino-D-glucitol (Meglumin) (1 : 1)
    • A) 2-Chlor-3-phenylmethoxy-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]propanamid
  • 55,7 g 1-(2-Aminoethyl)piperidin (vermarktetes Produkt) (0,435 Mol) und 125 ml Et&sub3;N (0,902 Mol) werden in 170 ml CHCl&sub3; gelöst. Das Gemisch wird auf 0ºC abgekühlt und eine Lösung von 103,7 g 2-Chlor-3-(phenylmethoxy)propanoylchlorid (CAS RN 124628-32-6) (0,445 Mol) in 250 ml CHCl&sub3; wird tropfenweise (2,5 h), während die Temperatur zwischen 0ºC und 5ºC gehalten wird, zugesetzt. Wenn das Zutropfen beendet ist, wird das Gemisch 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit GC-Analyse verfolgt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit Et&sub2;O (1000 ml) verdünnt. Das Hydrochlorid von unlöslichem Et&sub2;N wird filtriert und die Lösung mit Wasser (4 · 250 ml) gewaschen. Die organische Phase wird entfernt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 80 ml EtOH und 450 ml MeCN gelöst und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Verfahren wird zweimal wiederholt. Der Rohstoff wird in 500 ml MeCN gelöst, unter vermindertem Druck eingedampft und getrocknet. 137,2 g des gewünschten Produkts (0,405 Mol) werden erhalten.
  • Ausbeute: 93%
  • Elementaranalyse
  • ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren stimmen mit der ausgewiesenen Struktur überein.
    • B) 2-[[2-[(2-Aminoethyl)amino]ethyl]amino]-3-(phenylmethoxy)- N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]propanamid
  • 136,0 g Verbindung A) (0,402 Mol) und 225 ml Diethylentriamin (Handelsprodukt) (2,07 Mol) werden in 500 ml MeCN gelöst und die Lösung wird auf 50ºC erhitzt und 72 h gerührt. Nachdem durch GC-Analyse festgestellt wurde, daß das Aus gangsamin verschwunden ist, wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, das ausgefallene Diethylentriaminhydrochlorid wird abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das überschüssige Diethylentriamin wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird durch Flashchromatographie gereinigt. 89,7 g des gewünschten Produkts (0,21 Mol) werden erhalten.
  • Ausbeute: 53%
  • AgNO&sub3;, 0,1N: 3,4%
  • DC: Kieselgelplatte 60F 254 Merck
  • Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;: MeOH: 25% NH&sub4;OH (Gewicht/Gewicht) = 20 : 10 : 1 (Volumen/Volumen/Volumen)
  • Detektor: 0,5% KMnO&sub4; in 0,1N NaOH Rf = 0,65
  • ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren stimmen mit der ausgewiesenen Struktur überein.
    • C) 1-Carboxymethyl-1-[13-carboxy-6,9,12-tris(carboxymethyl)- 5-[(phenylmethoxy)methyl]-4-oxo-3,6,9,12-tetraazatridec-1- yl]piperidinhydroxid inneres Salz
  • Eine Lösung von 50 ml Bromessigsäure-t-butylester (0,310 Mol) in 35 ml 1,2-Dichlorethan wird tropfenweise zu einer Lösung von 36,5 g Verbindung B) (70 mMol) und 110 ml Diisopropylethylamin (0,647 Mol) in 50 ml 1,2-Dichlorethan gegeben, während die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 0ºC gehalten wird. Wenn die Zugabe vollständig ist, wird das Gemisch bei Raumtemperatur 72 h gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand wird in 500 ml AcOEt gelöst und mit H&sub2;O gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne zu einem orangen Öl eingeengt. Das Öl wird in 500 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, die Lösung wird auf 0ºC abgekühlt und 250 ml CF&sub3;COOH werden tropfenweise (1 h) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 72 h gerührt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand, gelöst in CH&sub2;Cl&sub2;, wird zur Entfernung von CF&sub3;COOH erneut verdampft. Der erhaltene Rückstand (als Tri fluoracetat) wird in 250 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und mit 500 ml 1N HCl extrahiert zu dem Hydrochlorid. Die wässerige, mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschene Phase wird zur Trockne eingeengt. Der Feststoff wird in 1N HCl gelöst und zur Trockne eingeengt zu einem Rohstoff, der durch Umkehrphasenchromatographie an einer Lobar® RP-18 Säule gereinigt wird. 4,5 g des gewünschten Produkts (0,0066 Mol) werden erhalten.
  • Ausbeute: 9,4% Fp.: 126-128ºC (Zersetzung)
  • K. F.: 5,86% (Gewicht/Gewicht)
  • HPLC: 95% (Fläche %)
  • Stationäre Phase: E. Merck Lichrosorb RP-Select B Säule; 5 mm; 250 x 4 mm
  • Mobile Phase: Isokratische Elution: A/B = 83 : 17;
  • A = eine wässerige Lösung von 0,01M KH&sub2;PO&sub4; und 0,017M H&sub3;PO&sub4;
  • B = CH&sub3;OH
  • Strömungsgeschwindigkeit: 1 ml min&supmin;¹;
  • Temperatur: 45ºC;
  • UV-Detektor: 210 nm.
  • Elementaranalyse
  • ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren stimmen mit der ausgewiesenen Struktur überein.
    • D) Gadoliniumkomplex von 1-Carboxymethyl-1-[13-carboxy- 6,9,12-tris(carboxymethyl)-5-[(phenylmethoxy)methyl]-4-oxo- 3,6,9,12-tetraazatridec-1-yl]piperidinhydroxid-Inneres Salz, Salzbildung mit 1-Desoxy-1-methylamino-D-glucitol (Meglumin) (1 : 1)
  • Zu einer Lösung von 3,0 g Verbindung C) (4,4 mMol) in H&sub2;O bei Raumtemperatur wird eine Lösung von 1,64 g GdCl&sub3; · 6H&sub2;O (4,4 mMol) in 20 ml H&sub2;O gegeben und der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 17 ml 1N Meglumin auf 6,5 eingestellt. Die Lösung wird 48 h gerührt. Nach komplexometrischer Analyse zum Nachweis freier Metalle wird weiterer Ligand (30 mg; 0,04 mMol) zugesetzt und 2 h zum Umsetzen gehalten. Wenn die Reaktion vollständig ist, wird das überschüssige Megluminhydrochlorid durch Elektrodialyse aus der Lösung, die das Produkt enthält, entfernt. Das Retentat wird zur Trockne zu 2,1 g des gewünschten Produkts (2 mMol) eingeengt.
  • Ausbeute: 46% Fp.: 200ºC (Zersetzung)
  • K. F.: 3,75% (Gewicht/Gewicht)
  • HPLC: 98,5% ( Fläche %)
  • Stationäre Phase: E. Merck Lichrosorb RP-2 Säule; 5 mm; 250 · 4 mm
  • Mobile Phase: Gradientenelution;
  • A = wässerige Lösung von 0,01M KH&sub2;PO&sub4; und 0,017M H&sub3;PO&sub4;
  • B = CH&sub3;CN
  • Strömungsgeschwindigkeit: 1 ml min&supmin;¹;
  • Temperatur: 40ºC;
  • UV-Detektor: 210 nm.
  • Elementaranalyse
  • DC: Kieselgelplatte 60F 254 Merck
  • Elutionsmittel: 1-Propanol: 25% NH&sub4;OH (Gewicht/Gewicht) = 7 : 3 (Volumen/Volumen)
  • Detektor: 0,5% KMnO&sub4; in 0,1N NaOH Rf = 0,3
  • Die IR- und MS-Spektren stimmen mit der ausgewiesenen Struktur überein. BEISPIEL 3 Gadoliniumkomplex von 9,12,15-Tris(carboxymethyl)-2,6-dimethyl-7-oxo-8-[(phenylmethoxy)methyl]-2,6,9,12,15-pentaazaheptadecan-17-säure-Inneres Salz
    • A) 9,12,15-Tris(2-methoxy-2-oxoethyl)-2,6-dimethyl-7-oxo-8- [(phenylmethoxy)methyl]-2,6,9,12,15-pentaazaheptadecan-17- säuremethylester
  • Zu einer Lösung von 7,76 g N,N,N'-Trimethyl-1,3-propandiamin (vermarktetes Produkt) (66,77 mMol) und 15,21 g O-Phenylmethyl-N-(2-methoxy-2-oxoethyl)-N-[2-[[2-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl](2-methoxy-2-oxoethyl)amino]- ethyl]-D,L-serin (hergestellt gemäß BEISPIEL 1) (26,70 mMol) in 60 ml DMF unter inerter Atmosphäre und bei 0ºC werden 8,7 g DEPC (vermarktetes Produkt) (53,40 mMol) für 30 min gegeben. Die Lösung wird 1 h bei 0ºC gerührt, dann bei Raumtemperatur gehalten und mit 300 ml AcOEt. Toluol = 2 : 1 (Volumen/Volumen)-Gemisch verdünnt. Die Lösung wird zum Entfernen von verbleibendem DEPC mit 0,001M HCl gewaschen. Die mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknete organische Phase wird unter vermindertem Druck zu einem Konstantgewicht eingedampft. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie gereinigt. Die Fraktionen mit ähnlicher Reinheit werden gesammelt und zur Trockne eingeengt. 10,8 g des gewünschten Produkts (16,17 mMol) werden erhalten.
  • Ausbeute: 61%
  • HPLC: 100% (Fläche %)
  • Stationäre Phase: E. Merck Lichrosorb RP-Select B Säule; 5 mm; 250 x 4 mm
  • Mobile Phase: Gradientenelution;
  • A = wässerige Lösung von 0,017M H&sub3;PO&sub4;
  • B = A / CH&sub3;CN = 3 : 7 (Volumen/Volumen)
  • Strömungsgeschwindigkeit: 1,5 ml min&supmin;¹
  • Temperatur: 35ºC;
  • UV-Detektor: 210 nm.
  • DC: Kieselgelplatte 60F 254 Merck
  • Elutionsmittel: CHCl&sub3; : CH&sub3;OH = 9 : 1 (Volumen/Volumen)
  • Detektor: 0,5% KMnO&sub4; in 0,1N NaOH Rf = 0,4
  • Die ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren stimmen mit der gekennzeichneten Struktur überein.
    • B) Gadoliniumkomplex von 9,12,15-Tris(carboxymethyl)-2,6-dimethyl-7-oxo-8-[(phenylmethoxy)methyl]-2,6,9,12,15-pentaazaheptadecan-17-säure-Inneres Salz
  • Eine Lösung von 6,0 g Verbindung A) (8,98 mMol) in 60 ml eines H&sub2;O/CH&sub3;OH-Gemisches 6 : 1 (Volumen/Volumen) wird auf pH 12 mit 2N NaOH eingestellt und bei einem konstanten pH- Wert für 18 h bei 20ºC unter gesteuerter Zugabe von 35 ml 1N NaOH gehalten. Nach Abdestillation von Methanol wird der pH- Wert der wässerigen Lösung mit 4,7 ml 6N HCl auf 6,5 eingestellt und eine Lösung von 3,34 g GdCl&sub3;·6H&sub2;O (8,98 mMol) in 25 ml Wasser wird zugegeben. Die Lösung wird 30 min gerührt, während der pH-Wert mit 1N NaOH bei 6,5 gehalten wird. Die Lösung wird durch Elektrodialyse entsalzt und zur Trockne eingeengt. Das Produkt wird durch Umkehrphasenchromatographie an einer Lobar® RP-18 Säule gereinigt. Fraktionen mit ähnlicher Reinheit werden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt. 4,0 g des gewünschten Produkts (5,22 mMol) werden erhalten.
  • Ausbeute: 58% Fp.: > 200ºC (Zersetzung)
  • K. F.: 5,51% (Gewicht/Gewicht)
  • HPLC: 100% (Fläche %)
  • Stationäre Phase: E. Merck Lichrosorb RP-Select B Säule; 5 mm; 250 · 4 mm
  • Mobile Phase: Gradientenelution;
  • A = wässerige Lösung von 0,017M H&sub3;PO&sub4;
  • B = A / CH&sub3;CN = 3 : 7
  • Strömungsgeschwindigkeit: 1,5 ml min&supmin;¹
  • Temperatur: 35ºC;
  • UV-Detektor: 210 nm.
  • Elementaranalyse
  • DC: Kieselgelplatte 60F 254 Merck
  • Elutionsmittel: 1-Propanol/25% NH4OH (Gewicht/Gewicht) = 7 : 3 (Volumen/Volumen)
  • Detektor: 0,5% KMnO&sub4; in 0,1N NaOH Rf = 0,4
  • IR- und MS-Spektren stimmen mit der ausgewiesenen Struktur überein.
  • Auf die gleiche Weise wird der Mn²&spplus;-Komplex von 9,12,15-Tris(carboxymethyl)-2,6-dimethyl-7-oxo-8-[(phenylmethoxy)methyl]-2,6,9,12,15-pentaazaheptadecan-17-säuresalz von 1-Desoxy-1-(methylamino)-D-glucitol (1 : 2) hergestellt.
    • BEISPIEL 4 Gadoliniumkomplex von 8,11,14-Tris(carboxymethyl)- 2,5-dimethyl-6-oxo-7-[(phenylmethoxy)methyl]-2,5,8,11,14- pentaazahexadecan-16-säure-Inneres Salz A) 8,11,14-Tris(carboxymethyl)-2,5-dimethyl-6-oxo-7-[(phenylmethoxy)methyl]-2,5,8,11,14-pentaazahexadecan-16-säuremethylester
  • Gemäß dem in BEISPIEL 1 beschriebenen Verfahren werden zu einer Lösung von 18,93 g N,N,N'-Trimethylethylendiamin (184 mMol) und 42 g O-Phenylmethyl-N-(2-methoxy-2-oxoethyl)- N-[2-[[2-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl](2-methoxy-2- oxoethyl)amino]ethyl]-D,L-serin (73,7 mMol) in 80 ml DMF unter Inertatmosphäre und bei 0ºC 20,9 g DEPC (147 mMol) innerhalb 30 min gegeben. 30 g des gewünschten Produkts (45,88 mMol) werden erhalten.
  • Ausbeute: 62,2%
  • HPLC: 99,3% (Fläche %)
  • Stationäre Phase: E. Merck Lichrospher 100 RP-18 Säule; 5 mm; 250 · 4 mm
  • Mobile Phase: Gradientenelution;
  • A = wässerige Lösung von 0,01M KH&sub2;PO&sub4; und 0,017M H&sub3;PO&sub4;
  • B = CH&sub3;CN
  • Strömungsgeschwindigkeit: 1 ml min&supmin;¹;
  • Temperatur: 45ºC;
  • UV-Detektor: 210 nm, 254 nm, 280 nm.
  • DC: Kieselgelplatte 60F 254 Merck
  • Elutionsmittel: CHCl&sub3; : CH&sub3;OH = 9 : 1 (Volumen/Volumen)
  • Detektor: 0,5% KMnO&sub4; in 0,1N NaOH Rf = 0,5
  • ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren stimmen mit der ausgewiesenen Struktur überein.
    • B) 8,11,14-Tris(carboxymethyl)-2,5-dimethyl-6-oxo-7-[(phenylmethoxy)methyl]-2,5,8,11,14-pentaazahexadecan-16-säure
  • Gemäß dem Verfahren von BEISPIEL 1 werden 6 g Verbindung A) (9,18 mMol) mit 40 ml eines H&sub2;O/MeOH 1 : 1 (Volumen/Volumen)-Gemisches behandelt und der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 18 ml 2N NaOH auf 12 eingestellt. Die Lösung wird bei pH 12 gehalten, dann mit 3N HCl auf pH 3 angesäuert. Nach Reinigen der Lösung durch Elektrodialyse werden 3,0 g des gewünschten Produkts (5,02 mMol) erhalten.
  • Ausbeute: 54,7%
  • Elementaranalyse
  • ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren stimmen mit der ausgewiesenen Struktur überein.
    • C) Gadoliniumkomplex von 8,11,14-Tris(carboxymethyl)- 2,5-dimethyl-6-oxo-7-[(phenylmethoxy)methyl]-2,5,8,11,14-pentaazahexadecan-17-säure-Inneres Salz
  • Eine Lösung von 23 g Verbindung B) (38,48 mMol) in 200 ml H&sub2;O wird auf pH 6,5 mit 6N HCl eingestellt und eine Lösung von 14,3 g GdCl&sub3;·6H&sub2;O (38,48 mMol) in 75 ml Wasser wird zugegeben. Die Lösung wird 30 min unter Halten des pH-Werts bei 6,5 mit 6N NaOH gerührt. Die Lösung wird durch HPLC entsalzt. Die Fraktionen werden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt. 4,0 g des gewünschten Produkts (5,22 mMol) werden erhalten.
  • Ausbeute: 90% Fp.: > 200ºC (Zersetzung)
  • K. F.: 7,68% (Gewicht/Gewicht)
  • HPLC: 100% (Fläche %)
  • Elementaranalyse
  • IR- und MS-Spektren stimmen mit der ausgewiesenen Struktur überein.
    • BEISPIEL 5 Gadoliniumkomplex von 8,11,14-Tris(carboxymethyl)-2,5-dimethyl-6-oxo-7-hydroxymethyl-2,5,8,11,14-pentaazahexadecan-16- säure-Inneres Salz
  • 3,5 g Pd/C 10% werden zu einer Lösung von 21 g Gadoliniumkomplex von 8,11,14-Tris(carboxymethyl)-2,5-dimethyl-6- oxo-7-[(phenylmethoxy)methyl]-2,5,8,11,14-pentaazahexadecan- 16-säure (gemäß BEISPIEL 7) (27,9 mMol) in 300 ml Wasser gegeben und die erhaltene Suspension wird bei 20ºC und unter Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck gehalten. Die Suspension wird 24 h gerührt, filtriert und mit 10% Pd/C (3,5 g) versetzt. Nach 48 h ist die Reaktion vollständig. Die Suspension wird über Papier, Dicalite®, und anschließend über Millipore® HA 0,45 mm Filter filtriert und schließlich zur Trockne zu 17,4 g des gewünschten Produkts (26,3 mMol) eingeengt.
  • Ausbeute: 94% Fp.: > 200ºC (Zersetzung)
  • K. F.: 11,66% (Gewicht/Gewicht)
  • HPLC: 98,5% (Fläche %)
  • Stationäre Phase: E. Merck Lichrosorb RP-18 Säule; 5 mm; 250 x 4 mm
  • Mobile Phase: Gradientenelution;
  • A = wässerige Lösung von N-Methylglucamin 0,01M pH 5, gepuffert mit H&sub2;SO&sub4;
  • B = CH&sub3;CN
  • Strömungsgeschwindigkeit: 1,0 ml min&supmin;¹;
  • Temperatur: 50ºC;
  • UV-Detektor: 195 nm.
  • Elementaranalyse
  • DC: Kieselgelplatte DC RP 8
  • Elutionsmittel: H&sub2;O
  • Detektor: 0,5% KMnO&sub4; (Gewicht/Gewicht) in 1N NaOH Rf = 0,36
  • ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren stimmen mit der ausgewiesenen Struktur überein.
    • BEISPIEL 6
  • Tabelle 1 zeigt als nicht begrenzendes Beispiel die Osmolalitätswerte (mOsm/kg) für die in Beispielen 1 und 3 beschriebenen Produkte, verglichen mit Gd-BOPTA/Dimeg (EP-A-230 983), OMNISCAN® und MAGNEVIST®.
  • Verglichen mit Osmolalitätswerten von Blut ( 0,290 Osmol/kg) wird gezeigt, daß Gd-Komplexe dieser Erfindung sehr bevorzugte werte zeigen, die im Hinblick auf bekannte Verbindungen des Standes der Technik, die durch ähnliche Strukturen gekennzeichnet sind, vollständig unerwartet sind.

Claims (8)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
worin T ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe bedeutet und Z eine Gruppe -NR&sub3;R&sub4; bedeutet, die ausgewählt ist aus: -NH(CH&sub2;)&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;OH, -NHCH(CH&sub2;OH)&sub2;, -N(CH&sub3;)(CH&sub2;)&sub3;N(CH&sub3;)&sub2;, -NHCH&sub2;CH&sub2;CHO, -NH(CH&sub2;)&sub4;NHC(NH)NH&sub2;, -NH(CH&sub2;)&sub3;N(CH&sub3;)&sub2;, -NH(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;, -NHC(CH&sub2;CH&sub2;OH)&sub3;,
und Chelatkomplexe der Verbindungen der Formel (I) mit Ionen von Metall-Elementen mit einer Atomzahl, umfaßt zwischen 20 und 31, 39 und zwischen 42 und 44, 49 und zwischen 57 und 83 und die Salze davon mit physiologisch tolerierbaren organischen Basen, ausgewählt aus primären, sekundären und tertiären Aminen oder basischen Aminosäuren, oder mit anorganischen Basen mit Kationen, ausgewählt aus Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium oder Gemischen davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus:
- 5,8,11-Tris(carboxymethyl)-1-phenyl-4-(4-methyl- 1-piperazinyl)carbonyl-2-oxa-5,8,11-triazatridecan- 13-säure,
- 1-Carboxymethyl-1-[13-carboxy-6,9,12-tris(carboxymethyl)-5-[(phenylmethoxy)methyl]-4-oxo-3,6,9,12- tetraazatridec-1-yl]piperidinium,
- (4R,S)-5,8,11-Tris(carboxymethyl)-1-phenyl-4- [[[2-hycroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]carbonyl]- 2-oxa-5,8,11-triazatridecan-13-säure,
- 3,5,9-Tris(carboxymethyl)-14-hydroxy-10,13-bis- (hydroxmethyl)-11-oxo-3,6,9,12-tetraazatetradecansäure,
- 9,12,15-Tris(carboxymethyl)-2,6-dimethyl-7-oxo- 8-[(phenylmethoxy)methyl]-2,6,9,12,15-pentaazaheptadecan-17-säure,
- 8,11,14-Tris(carboxymethyl)-2,5-dimethyl-6-oxo- 7-[(phenylmethoxy)methyl]-2,5,8,11,14-pentaazahexadecan-16-säure,
- 5,8,11-Tris(carboxymethyl)-1-phenyl-4-[(3-oxopropyl)amino]carbonyl-2-oxa-5,8,11-triazatridecan- 13-säure,
- 8,11,14-Tris(carboxymethyl)-2,5-dimethyl-6-oxo- 7-hydroxymethyl-2,5,8,11,14-pentaazahexadecan-16- säure.
3. Verbindungen, in denen das paramagnetische Metallion aus Fe(2+), Fe(3+), Gd(3+), Eu(3+), Dy(3+), La(3+), Yb(3+) und Mn(2+) ausgewählt ist.
4. Verbindungen, in denen das paramagnetische Metallion Gd(3+) ist.
5. Verbindungen, in denen die physiologisch tolerierbare organische Base aus Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin, N-Methylglucamin, Lysin, Arginin, Ornithin ausgewählt ist.
6. Kontrastmittel zur Zubereitung von diagnostischen Formulierungen zur Gewinnung von Bildern von Organen und/oder Geweben des Körpers von Mensch oder Tier durch Verwendung von kernmagnetischer Resonanz, umfassend mindestens einen der Chelatkomplexe der Verbindungen der Formel (I) oder ein Salz davon.
7. Pharmazeutische Kontrastformulierungen zur Gewinnung von Bildern von Organen und/oder Geweben des Körpers von Mensch oder Tier durch Verwendung von kernmagnetischer Resonanz, umfassend mindestens einen der Chelatkomplexe der Verbindungen der Formel (I) oder ein Salz davon.
8. Verwendung von Chelatkomplexen von Verbindungen der Formel (I) oder den Salzen davon zur Herstellung von diagnostischen Formulierungen zur Gewinnung von Bildern von Organen und/oder Geweben des Körpers von Mensch oder Tier durch Verwendung von kernmagnetischer Resonanz.
DE69420581T 1993-12-03 1994-11-25 Paramagnetische chelate für magnetische kernresonant-diagnose Expired - Fee Related DE69420581T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT93MI002541A IT1265365B1 (it) 1993-12-03 1993-12-03 Chelati paramagnetici per diagnosi in risonanza magnetica nucleare
ITMI942188A IT1271043B (it) 1994-10-26 1994-10-26 Chelati paramagnetici per diagnosi in risonanza magnetica nucleare
PCT/EP1994/003906 WO1995015319A1 (en) 1993-12-03 1994-11-25 Paramagnetic chelates for nuclear magnetic resonance diagnosis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69420581D1 DE69420581D1 (de) 1999-10-14
DE69420581T2 true DE69420581T2 (de) 2000-01-20

Family

ID=26331071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69420581T Expired - Fee Related DE69420581T2 (de) 1993-12-03 1994-11-25 Paramagnetische chelate für magnetische kernresonant-diagnose

Country Status (5)

Country Link
US (1) US5733528A (de)
EP (1) EP0731797B1 (de)
JP (1) JPH09505819A (de)
DE (1) DE69420581T2 (de)
WO (1) WO1995015319A1 (de)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4302287A1 (de) * 1993-01-25 1994-07-28 Schering Ag Derivatisierte DTPA-Komplexe, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung
WO1995015319A1 (en) * 1993-12-03 1995-06-08 Bracco S.P.A. Paramagnetic chelates for nuclear magnetic resonance diagnosis
US5672335A (en) * 1994-11-30 1997-09-30 Schering Aktiengesellschaft Use of metal complexes as liver and gallbladder X-ray diagnostic agents
GB9601724D0 (en) * 1996-01-29 1996-03-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ES2217408T3 (es) 1996-04-01 2004-11-01 Epix Medical, Inc. Agentes diagnosticos de contraste para formacion de imagenes bioactivados.
IT1290417B1 (it) * 1996-08-02 1998-12-03 Bracco Spa Composti chelanti derivati di acidi poliamminopolicarbossilici, loro chelati con ioni metallici paramagnetici, loro preparazione ed
US20030176619A1 (en) * 1998-03-18 2003-09-18 Viktor Keller Polyurethane covered golf balls
IT1315263B1 (it) * 1999-12-21 2003-02-03 Bracco Spa Composti chelanti,loro chelati con ioni metallici paramagnetici, loropreparazione ed uso
US6549798B2 (en) * 2001-02-07 2003-04-15 Epix Medical, Inc. Magnetic resonance angiography data
TWI221406B (en) * 2001-07-30 2004-10-01 Epix Medical Inc Systems and methods for targeted magnetic resonance imaging of the vascular system
US7648678B2 (en) 2002-12-20 2010-01-19 Dako Denmark A/S Method and system for pretreatment of tissue slides
EP1457483A1 (de) * 2003-03-11 2004-09-15 Ruhr-Universität Bochum Kationische Lipide mit einem Serin-Gerüst
AR047692A1 (es) * 2003-07-10 2006-02-08 Epix Medical Inc Imagenes de blancos estacionarios
FR2857967B1 (fr) * 2003-07-25 2015-04-24 Centre Nat Rech Scient Complexes de lanthanide, leur preparation et leurs utilisations
WO2007018922A2 (en) * 2005-07-22 2007-02-15 Arkema Inc. Organosulfonyl latent acids for petroleum well acidizing
US8192721B2 (en) * 2007-12-13 2012-06-05 Verrow Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for reducing toxicity associated with gadolinium-based contrast agents
CA2930693A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior Unversity Methods of treating heart failure with agonists of hypocretin receptor 2
LU503039B1 (en) * 2022-11-11 2024-05-13 Teresa Carlomagno Novel photocleavable spin-labels

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5560903A (en) * 1981-07-24 1996-10-01 Schering Aktiengesellschaft Method of enhancing paramagnetism in chelates for MRI
US4957939A (en) * 1981-07-24 1990-09-18 Schering Aktiengesellschaft Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging
US4647447A (en) * 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
DE3324236A1 (de) * 1983-07-01 1985-01-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue komplexbildner
US4885363A (en) * 1987-04-24 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
IT1213029B (it) * 1986-01-30 1989-12-07 Bracco Ind Chimica Spa Chelati di ioni metallici paramagnetici.
FR2604092B1 (fr) * 1986-09-19 1990-04-13 Immunotech Sa Immunoreactifs destines a cibler les cellules animales pour leur visualisation ou leur destruction in vivo
US5482700A (en) * 1987-03-31 1996-01-09 Schering Aktiengesellschaft Substituted polyamino, polycarboxy complexing agent dimers for MRI and X-ray contrast
DE3927444A1 (de) * 1989-08-16 1991-02-28 Schering Ag Verwendung von amid-komplexverbindungen
WO1995015319A1 (en) * 1993-12-03 1995-06-08 Bracco S.P.A. Paramagnetic chelates for nuclear magnetic resonance diagnosis

Also Published As

Publication number Publication date
DE69420581D1 (de) 1999-10-14
US5733528A (en) 1998-03-31
WO1995015319A1 (en) 1995-06-08
EP0731797B1 (de) 1999-09-08
EP0731797A1 (de) 1996-09-18
JPH09505819A (ja) 1997-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69420581T2 (de) Paramagnetische chelate für magnetische kernresonant-diagnose
DE69514350T2 (de) Gallensäurekonjugate, ihre metallkomplexe und verwandte verwendungen
DE69032374T2 (de) Mehrzähnige metall-chelatierende verbindungen
DE69534990T2 (de) Kontrastmittel
DE69425572T2 (de) Iodierte paramagnetische chelaten, und deren verwendung als kontrastmittel
DE60110558T2 (de) Konjugate von gallensäure mit metallbindenden chelatverbdingungen und die verwendung davon
DE69018615T2 (de) Heterocyclische chelatbildende wirkstoffe.
DE69314613T2 (de) Neues chelatisierungsmittel, komplexverbindungen, die aus diesem mittel und metallatomen aufgebaut sind, und diagnostische mittel, die diese verbindungen enthalten
DE69503055T2 (de) Makrozyclische chelante, ihre chelate und verwendungen in diagnostik
DE69417754T2 (de) Chelate als kontrastverbesserende mittel
DE69120826T2 (de) Chelatbildende mittel
DE69226022T2 (de) Hydroxamat- und hydrazidderivate von polyaminen und ihre medizinische verwendung als chelatierende wirkstoffe
EP0868202B1 (de) Kaskaden-polymer-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
EP1307237B9 (de) Perfluoralkylhaltige komplexe mit polaren resten, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung
EP2111236A2 (de) Neue kaskaden-polymer-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE69232408T2 (de) Aminokarboxylat-Liganden mit substituierten, aromatischen Aminogruppen
DE69837219T2 (de) 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure
DE69904450T2 (de) Mangan-chelat mit hoher relaxivität im serum
DE69703373T2 (de) Chelierende Verbindungen, ihre Chelate mit paramagnetischen Metallen, ihre Herstellung und Verwendung
DE102004026103A1 (de) Trimere makrocyclisch substituierte Aminoisophthalsäure-Halogen-Benzolderivate
DE69903717T2 (de) Mangan (ii) chelate mit hoher in-serum relaxivität
ITMI942188A1 (it) Chelati paramagnetici per diagnosi in risonanza magnetica nucleare
ITMI932541A1 (it) Chelati paramagnetici per diagnosi in risonanza magnetica nucleare
DE3633246A1 (de) Amid-komplexe

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee