DE69417754T2

DE69417754T2 - Chelate als kontrastverbesserende mittel

Info

Publication number: DE69417754T2
Application number: DE69417754T
Authority: DE
Inventors: Joan Carvalho; Shaun Crofts; Harald Dugstad; Martha Garrity; Per Strande
Original assignee: Nycomed Salutar Inc
Current assignee: Amersham Health Salutar Inc
Priority date: 1993-09-07
Filing date: 1994-09-06
Publication date: 1999-12-23
Anticipated expiration: 2014-09-07
Also published as: EP0717737A1; EP0717737B1; WO1995007270A1; GB9318550D0; JPH09502198A; DE69417754D1; HK1002110A1; US5958373A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Chelatbildner, die in der Lage sind, gleichzeitig mehr als ein Metallion zu komplexieren, vor allem Oligochelante und insbesondere Dichelante, und Chelate und Salze davon sowie deren Verwendung in diagnostischen und therapeutischen Zusammensetzungen, vor allem als kontrastverstärkende Mittel für die diagnostische, medizinische Bildgebung.
Die medizinische Verwendung von Chelanten ist nunmehr gut etabliert, beispielsweise als Stabilisatoren für pharmazeutische Zubereitungen, als Antidot für giftige Schwermetallarten, als Träger für diagnostisch oder therapeutisch brauchbare Metallionen, beispielsweise in Kontrastmedien zur Verwendung in der magnetischen Resonanz-, Röntgen- oder Ultraschallbildgebung oder in der Szintigraphie.
Für derartige diagnostische Mittel ist es im Allgemeinen von Bedeutung, dass die Chelatkomplexe sowohl kinetisch als auch thermodynamisch stabil sind, weshalb man sich sehr für diejenigen Chelate interessiert hat, die auf makrocyclischen Polyaminen basieren, insbesondere DOTA und seine Derivate und Analoga, die sehr stabile Komplexe mit Lanthanidmetallionen bilden, wie Gadolinium und Dysprosium, die wegen ihrer relativ starken Effekte auf die Relaxationszeiten (z. B. T&sub1; nd T&sub2;*) benachbarter Wasserprotonen zu den bevorzugten diagnostischen Metallionen für die magnetische Resonanzbildgebung zählen.
Die als MR-Bildgebungskontrastmittel brauchbaren paramagnetischen Lanthanidmetallionen sind verhältnismäßig toxisch und müssen für die klinische Verwendung in einer Form verabreicht werden, die wenig oder keine Freisetzung des Metalls bei der anschließenden biologischen Aufnahme und Retention zulässt. Deshalb hat man seit den Anfängen der MR-Kontrastmittel die Verwendung stabiler Chelatkomplexe vorgeschlagen. So enthielt das erste kommerzielle MR- Bildgebungskontrastmittel auf Lanthanidbasis, Magnevist, GdDTPA, einen Komplex mit einer hohen Stabilitätskonstante, der im Anschluß an die parenterale Verabreichung verhältnismäßig rasch über die glomeruläre Filtration ausgeschieden wird, wobei das Gadolinium sich noch im Chelatkomplex befindet.
GdDOTA hat Berichten zufolge sogar noch eine höhere pKML und wurde daher auch als ein erster Kandidat für MR-Bildgebungskontrastmittel in Betracht gezogen. DOTA (1,4,7,10-Tetraazacyclododecan- N,N',N",N"'-tetraessigsäure) und HPDO3A (1-(2-Hydroxypropyl)-4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N"-triessigsäure) wurden tatsächlich als Chelante für MR-Bildgebungskontrastmittel vorgeschlagen, und GdDOTA und GdHPDO3A waren Gegenstand extensiver klinischer Versuche am Menschen durch Unternehmen, die auf diesem Gebiet arbeiten.
Die Lanthanidmetalle haben im Allgemeinen eine stabile Oxidationsstufe +3, und DOTA mit seinen vier Carbonsäuregruppen führt zu einem geladenen Komplex, d. h. GdDOTA, der ein Gegenion benötigt. Analoge, ungeladene Komplexe können hergestellt werden, indem man eine der stickstoffgebundenen Carboxymethylgruppen von von DOTA entfernt oder durch eine nichtionisierende Gruppe ersetzt, d. h. indem man einen Chelanten verwendet, wie DO3A (1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N"-triessigsäure) oder HPDO3A.
Kontrastmedien, die auf derartigen nichtionischen oder insgesamt neutral geladenen Komplexen basieren, haben geringere Osmolalitäten für eine gegebene Metallionkonzentration und können im Verhältnis zu den analogen geladenen Komplexen weitere verbesserte Eigenschaften aufweisen. Darüber hinaus kann der Ringstickstoff, der durch das Entfernen der Carboxymethylgruppe beim Übergang von DOTA zu DO3A "freigelegt" wurde, natürlich mit Gruppen substituiert werden, die verstärkend auf die Hydrophilizität oder Lipophilizität oder andere die biologische Verteilung beeinflussende Eigenschaften des Chelats wirken.
Seit neuestem hat man sich zunehmend für die Verwendung von Chelanten interessiert, die in der Lage sind, mit mehr als einem Metallion pro Chelantmolekül Chelate zu bilden, und zwar als Träger für paramagnetische Metallionen oder Schwermetallionen für MR- oder Röntgenbildgebungskontrastmittel. Diese Polychelante sind in vielerlei Hinsicht vorteilhafter als die Monochelante, wie DTPA, DO3A oder DOTA. So kann beispielsweise die Osmolalität bei einer gegebenen Metallkonzentration noch weiter verringert werden, die gleichzeitige Abgabe einer Vielzahl von Metallionen an einen Zielort kann erleichtert werden und effizientere Kontrastmittel können hergestellt werden.
Polychelante umfassen Dichelante über Oligochelante bis zu wahren Polychelanten mit vielleicht Hunderten von Chelanteinheiten pro Molekül. Zwar sind viele solche Verbindungen beschrieben worden, es gibt aber noch einen Bedarf für Polychelante, insbesondere Oligochelante und vor allem Dichelante mit verbesserten Eigenschaften, beispielsweise im Hinblick auf Relaxivität, Stabilität, Bioverteilung, Bioverträglichkeit, Viskosität, Solubilität und Osmolalität.
Zu den in der Literatur beschriebenen makrocyclischen Dichelanten gehören vor allem die DO3A-Dimere der Formeln I, II, III und IV, deren Herstellung von Nycomed Salutar Inc. in WO-A-91/05762 und von Schering AG in EP-A-255471 und EP-A-485045 und an anderer Stelle beschrieben wurde.
(beschrieben von Salutar in WO-A-91/05762)
(beschrieben von Schering AG in EP-A-255471 und in einem Poster, das auf dem 9. SMRM-Jahresmeeting in New York, 18. bis 24. August 1990, gezeigt wurde)
(worin Y[-N(CH&sub2;COOH)CH&sub2;CH&sub2; N(CH&sub2;COOH)CH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub2;COOH)&supmin;]a und a = 0 oder 1 ist)
(beschrieben von Schering AG in EP-A-255471)
(beschrieben von Schering AG in EP-A-485045).
All diese makrocyclischen Chelantdimere aus dem Stand der Technik haben die allgemeine Formel DO3A'-L-DO3A', worin DO3A' ein DO3A- Rest mit deprotoniertem Ringstickstoff und L eine Linkergruppe ist.
Mit Lanthaniden, wie Gadolinium, erzeugen diese makrocyclischen Dimere nichtionische Dichelate; man hat festgestellt, dass diese Verbindungen eine hohe Relaxivität besitzen. So sind beispielsweise die T1-Relaxivitäten der Bisgadoliniumchelate der Verbindungen der Formel II fast doppelt so hoch wie die T1-Relaxivität von GdDO3A.
Wie dem auch sei, wir schlagen nun vor, dass makrocyclische Dimere (und Oligomere) hergestellt werden können, indem man die Linkereinheit nicht dahingehend verwendet, an einen vakanten Ringstickstoff, sondern an einen Alkylteil einer der chelatbildenden Gruppen (z. B. in DO3A an die Methylengruppe einer der drei stickstoffgebundenen Carboxymethylgruppen) zu binden. Dadurch bleibt der freie Ringstickstoff der Substitution mit Substituenten, die die Bioverteilung modifizieren, wie im Monochelant DO3A selbst, zugänglich. Im einfachsten Fall ergibt sich ein makrocyclisches Dimer mit der Struktur
worin R für Wasserstoff oder einen die Verteilung modifizierenden Substituenten steht und L eine Linkergruppe ist.
Ist der Linker L kurz, so ist das makrocyclische Dimer verhältnismäßig starr, was zu einer verbesserten T&sub1;-Relaxivität führt. Das kann auch dadurch erreicht werden, dass man zwei solche Linkergruppen verwendet, die an die Alkylstruktur benachbarter chelatbildender Gruppen gebunden sind. Im einfachsten Fall hat eine Verbindung dieser Art demnach die Struktur:
Schließlich ist das Konzept, makrocyclische Chelante am Alkylteil einer der an den Ring gebundenen chelatbildenden Einheiten zu verbinden, im Allgemeinen sowohl auf Oligochelante als auch auf Dichelante anwendbar. Daher betrifft ein Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung einen Polychelant der Formel VII
(worin die Reste X, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für NZ, O oder S stehen, wobei wenigstens zwei Reste X für NZ stehen;
B für (CR¹Y) oder -N(CR¹&sub2;Y)- steht;
jedes Z für eine Gruppe R¹ oder eine Gruppe CR¹&sub2;Y steht, wobei wenigstens ein Z für eine Gruppe CR¹&sub2;Y und wenigstens ein Z für eine Gruppe R¹ steht;
jedes Y für eine Gruppe CO&sub2;H, PO&sub3;H, SO&sub3;H, CONR¹&sub2;, CON(OR¹)R¹, CNS oder CONR¹NR¹&sub2;, vorzugsweise COOH, steht;
m für 0 oder 1 oder 2, vorzugsweise für 1, steht; jedes n für 2 oder 3 steht; wenn B für (CR¹Y) steht, q für 0 oder 1 und, wenn B für N(CR¹&sub2;Y) steht, q für 2 steht;
p für eine ganze Zahl mit einem Wert von 2, 3 oder 4 steht; die Reste R¹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe steht, oder zwei R¹-Gruppen an Ringatomen oder in Z-Gruppen zusammen für eine Linkergruppe L stehen;
die Reste L, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine Bindung oder gegebenenfalls mit Oxo-, Amin-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Aryl- und substituierten Arylgruppen substituiertes und gegebenenfalls durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome oder Arylen- oder substituierte Arylengruppen unterbrochenes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkylen steht) und Salze und Chelate davon.
In den Verbindungen der Erfindung weisen die makrocyclischen Ringe
vorzugsweise 9 bis 14 Ringatome auf, wobei die Ringheteroatome besonders bevorzugt entweder allesamt Stickstoff oder ein Sauerstoff und drei Stickstoffe sind. Die Alkylenringsegmente (CH&sub2;)n sind vorzugsweise allesamt (CH&sub2;)&sub2;-Gruppen, oder im Falle eines N&sub4;-Makrozyklus' können die Alkylensegmente alternativ alternierende (CH&sub2;)&sub3;- und (CH&sub2;)&sub2;-Gruppen sein. Die bevorzugten makrocyclischen Gerüste sind somit diejenigen der Formeln VIII
Die Linkergruppen L sind vorzugsweise lineare, verzweigte oder cyclische Alkylengruppen oder Kombinationen davon, oder Arylengruppen oder Kombinationen von Arylen- und Alkylengruppen, die beispielsweise ein verbindendes Rückgrat mit einer Gesamtlänge von 1 bis 50 Atomen, jedoch vorzugsweise von 2 bis 10 und vor allem 2 bis 5 Atomen auf einem beliebigen unverzweigten Segment bilden. Das Kohlenstoffrückgrat in solchen Linkergruppen kann durch Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, unterbrochen sein. Darüber hinaus können die linearen Segmente der Linkereinheit wahlweise ungesättigt sein, und sie können wahlweise einen oder mehrere Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Oxo-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amin-, Carboxyl-, Aryl- und substituierten Arylgruppen sowie Gruppen, die sich zum liposomalen Einbau der Verbindung der Formel VII eignen, wie beispielsweise langkettige (z. B. C&sub1;&sub0;&submin;&sub2;&sub0;) Alkyl-, Aryl- oder Polyarylgruppen, oder Gruppen, mit denen sich die Verbindung der Formel VII an ein Biomolekül, Polymer, Dendrimer oder andere Makromoleküle anhängen lässt, beispielsweise um einen Polychelanten oder einen bifunktionalen Chelant zu schaffen.
Die Linkereinheit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann - wie oben angedeutet - dazu dienen, zwei oder mehrere Chelanteinheiten miteinander zu verbinden, wodurch die Di- oder Polychelatstruktur zusammengehalten wird. Außer der Wahrnehmung dieser Rolle als Linker oder Spacer der Chelantstellen kann die Linkereinheit so gewählt werden, dass sich ein Produkt mit weiteren erwünschten Charakteristika ergibt. Beispielsweise besteht die Möglichkeit, die Hydrophilizität, Lipophilizität oder Gewebespezifität des Endproduktes zu erhöhen, indem man Gruppen, die hydrophil, lipophil oder gewebespezifisch sind, an die Linkereinheiten anhängt oder in diese einbaut. Auf diese Art kann die Gesamtladung der Chelatstruktur oder die Gesamtlipophilizität oder die Gewebespezifität kontrolliert werden.
Die primäre Funktion des Linkers L liegt allerdings darin, zwei oder mehrere makrocyclische Chelanteinheiten miteinander zu verbinden, und seine genaue chemische Struktur ist von untergeordneter Bedeutung, solange diese Funktion erfüllt ist. Im Allgemeinen sind allerdings diejenigen Linkergruppen bevorzugt, die einzeln oder zusammen eine verhältnismäßig starre Verbindung zwischen den Makromolekülen schaffen.
In der Formel VII, in der der Linker L dazu dient, 2, 3 oder 4 Makrocyclen zusammenzuhalten, ist ein verbindendes Rückgrat mit 1 bis 12 Atomen bevorzugt, z. B. kann L CH&sub2;, (CH&sub2;)&sub2;, (CH&sub2;)&sub3;,(CH&sub2;)&sub4;, (CH&sub2;)&sub3;CH, (CH&sub2;CH&sub2;)&sub3;CH, (CH&sub2;CH&sub2;)&sub4;C, etc. sein. Werden nur zwei Makrocyclen verbunden, so hat L vorzugsweise ein Rückgrat von 2 bis 4 Atomen; besonders bevorzugt ist CH&sub2;CH&sub2;. Bilden zwei R¹-Gruppen zusammen eine Linkereinheit, so liegt diese vorzugsweise zwischen Z-Gruppen und hat auch vorzugsweise eine Länge von 2 bis 4 Atomen.
In den Verbindungen der Formel VII haben die Alkyleinheiten vorzugsweise 1 bis 6 und vor allem 1 bis 4 Kohlenstoffatome, sofern nichts anderes angegeben ist, und die Aryleinheiten sind vorzugsweise Phenylgruppen.
Zu besonders bevorzugten Verbindungen der Formel VII gehören diejenigen der Formel IX
M-CH(COOH) pL (IX)
worin M für ein stickstoffgebundenes Triaza-, Tetraaza-, Triazaoxa- oder Triazathia-Cycloalkan der Formel VIII steht mit wenigstens einem und vorzugsweise zwei mit einer CH&sub2;COOH-Gruppe substituierten Ringstickstoffen und wenigstens einem mit einer Gruppe R² substituierten verbleibenden Ringstickstoff, wobei M vorzugsweise eine Gruppe der Formel VIII ist mit nur einem Ringhetero-atom, das unsubstituiert (d. h. einem Sauerstoff- oder Schwefelatom) oder mit einer Gruppe R² substituiert ist; R² (das für Tetraheteroatomringe vorzugsweise an dem Ringheteroatom sitzt, das von dem Ringverknüpfungsstickstoff entfernt ist) für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls mit Hydroxyl- oder Alkoxygruppen (z. B. Hydroxyalkyl, Polyhydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Polyalkoxyalkyl, Hydroxyalkoxyalkyl, Polyethylenglycol etc.) mono- oder polysubstituierte und gegebenenfalls durch Arylen- oder substituierte Arylengruppen unterbrochene Alkylgruppe steht; p 2, 3 oder 4, vorzugsweise 2 ist; und L, wie oben diskutiert, eine Linkergruppe ist, z. B. eine Bindung oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe, die gegebenenfalls mit Oxo-, Amin-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Aryl- und substituierten Arylgruppen substitutiert und gegebenenfalls durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome oder Arylen- oder substituierte Arylengruppen unterbrochen ist (z. B. CNS-substituiert, um eine terminale funktionelle Gruppe zum Anhängen von Makromolekülen zur Verfügung zu stellen). Besonders bevorzugt ist M eine 9-substituierte 1,4,7,10-Tetraazacyclododec-1-yl-Gruppe und L ein Linker, der eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-, insbesondere C&sub2;&submin;&sub4;-Kette, zwischen zwei M-Gruppen zur Verfügung stellt.
Zu besonders bevorzugten Verbindungen der Formel IX gehören die Dimere der Formel X
worin L' für -CH&sub2;CH&sub2;- und R² für 2,3-Dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl, CH&sub3;OCH&sub2;CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub6;-, 5-Phenoxy-3-methylpentyl, 1,3-Dicarboxypropylamino oder Dicarboxyphenylamino stehen, oder L' für 1-Isothiocyanato-3,5-phenylen und R² für p-Sulphophenylethyl, p-Ethoxybenzyloxyethyl oder (CH&sub2;)&sub3;N(CH&sub3;)&sub3;Br stehen, oder L' für (CH&sub2;OOH&sub2;)t, worin t für 1 bis 12 steht, und R² für 3-Phenoxy-2-hydroxypropyl, 11-Phenoxy-2-hydroxyundecyl oder (2-Phenyl-1-carboxyethyl)aminocarbonylmethyl steht.
Zu weiteren besonders bevorzugten Dimeren gehören diejenigen, worin der Linker eine negativ oder positiv geladene Spezies einbringt, z. B. eine Carboxylat- oder Trimethylammoniumgruppe, z. B an der 1-Position einer 3,5-Phenylen-Einheit von L. Dadurch ergibt sich der Vorteil, dass die R²-Gruppen, die während der letzten Synthesestufe hinzugefügt werden können, ein Mittel zur Verfügung stellen, um die Gesamtlipophilizität oder -hydrophilizität oder Ladung der Verbindungskomplexe dramatisch zu verändern, ohne die Metall koordinierenden Gruppen zu beeinflussen. Das Vermögen, diese R&sub2;-Gruppen zu verändern, eröffnet einen Weg, die physicochemischen Eigenschaften (z. B. Solubilität, Viskosität, Osmolalität und Relaxivität) und die biologischen Eigenschaften (z. B. Bioverteilung, Toxizität, Retention, Aufenthaltszeit in Blut, Organen oder an anderer Stelle) des Chelats zu verändern, ohne die Stabilität der Metall-Chelat-Bindung zu beeinflussen.
Zu den besonders interessanten Trimeren der Formel VIII gehören diejenigen der Formel XI
worin p' 3 ist und L" für eine Gruppe steht, wie
oder N
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit konventionellen synthetischen Techniken hergestellt werden, wobei man günstigerweise von den entsprechenden N-unsubstituierten Polyazacycloalkanen ausgeht, diese an ein polyfunktionelles Linkermolekül kondensiert, nachdem man im Allgemeinen einen oder mehrere der Ringstickstoffe geschützt hat, und anschließend die Schutzgruppen entfernt und funktionelle Gruppen an den Ringstickstoffen einführt.
So betrifft ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei dieses Verfahren wenigstens einen der folgenden Schritte beinhaltet:
(a) Die Reaktion einer Verbindung der Formel VII, worin wenigstens eine Gruppe X eine Gruppe NH ist, mit einer Verbindung der Formel XII
Lv-R&sup4; (XII)
(worin Lv eine austauschbare Abgangsgruppe ist, beispielsweise ein Halogenatom oder eine substituierte Sulphonyloxygruppe, wie Chlor-, Brom-, Jod-, Methansulphonyloxy-, Phenylsulphonyloxy oder p-Toluolsulphonyloxy-Gruppen, und R&sup4; eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe R¹ ist);
(b) die Reaktion einer Verbindung der Formel XIII
(worin R&sub1;, Y, L, B, p, n, q und m wie zuvor definiert sind, X' für Sauerstoff, NH oder NR³ steht, wobei wenigstens ein X' NH ist, und R³ für Wasserstoff oder eine austauschbare stickstoffschützende Gruppe steht) mit einer Verbindung der Formel XIV
Lv-CR¹&sub2;Y (XIV)
worin R¹, Y und Lv wie oben definiert sind;
(c) die Metallierung oder Transmetallierung einer Verbindung der Formel VII oder eines Chelates davon;
(d) die Umwandlung einer Verbindung der Formel VII oder eines Chelates davon in eine Base oder ein Säureadditionssalz davon oder die Umwandlung eines Salzes in die freie Säure oder Base; und
(e) die Ausführung wenigstens eines der obigen Schritte (a) bis (c), wobei man Reagenzien mit geschützten funktionellen Gruppen verwendet und anschließend die schützenden Gruppen entfernt.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln XII and XIV sind entweder aus der Literatur bekannt, oder sie können mit konventionellen synthetischen Techniken hergestellt werden. Die in Schritt (a) verwendeten Ausgangsverbindungen der Formel VII können mit dem Verfahren des Schrittes (b) hergestellt werden. Die Ausgangsverbindungen der Formel XIII können - wie oben beschrieben - hergestellt werden, indem man die N-unsubstituierten Makrocyclen mit polyfunktionellen Linkermolekülen kondensiert, beispielsweise indem man ein entsprechendes Polybromalkan-Derivat mit einem entsprechenden Mo(CO)&sub3;-geschützten oder Boran-geschützten Cyclen umsetzt.
Die günstigste Herstellungsmethode geht über die Cyclen-Kopplung (wobei man zur Reaktionskontrolle einen Überschuss an Cyclen verwendet) oder über die Kopplung unter Verwendung eines geschützten Cyclens, z. B. Cyclenorthoformiat, oder eines Mo(CO)&sub3;-geschützten oder Boran-geschützten Cyclens, oder indem man ein geeignetes trisubstituiertes Cyclen und die erwünschten Bromide verwendet. Dibromdicarbonsäuren und -dicarbonsäureester, wie Dibromadipinsäure und Dibromsuccinsäure können von Herstellern bezogen werden, oder sie können durch Photobromierung der Disäure, wie Dibromglutarsäure, hergestellt werden, die zum Ester umgewandelt werden kann.
So kann beispielsweise das folgende Reaktionsschema benutzt werden:
Bei der Dimerisationsreaktion ist es besonders vorteilhaft, vom cyclischen Polyamin zum Polyamindimer mit geschützten chelatbildenden Gruppen (z. B. veresterten Carboxylen) auf der Linkereinheit, und von diesem zum Dimer mit geschützten chelatbildenden Gruppen (z. B. Amidfunktionen) an den Orthopositionen zu verfahren, bevor man an der para-Position alkyliert.
Wie oben erwähnt, können während der Reaktion funktionelle Gruppen, die in den Ausgangsmaterialien vorhanden sind, aber am speziellen Verfahrensschritt nicht beteiligt sind, geschützt werden, beispielsweise um eine unerwünschte Substitution oder Polymerisation zu vermeiden. Konventionelle Protektions- und Deprotektionstechniken können verwendet werden, siehe beispielsweise "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. w. Greene, Wiley-Interscience, NY, 1981 und "Protective Groups in Organic Chemistry" von JFW McOmie, Plenum, London, 1973. Zu geeigneten Schutzgruppen für Carboxylgruppen gehören Esterfunktionen, für Ringstickstoffe Alkyl-, Boran- oder Organometallfunktionen, für Hydroxylgruppen Acylfunktionen. Die Schutzgruppen werden mit Standardtechniken, z. B. Hydrolyse, Hydrogenolyse, etc. entfernt, nachdem der Reaktionsschritt beendet ist.
Eine Salz- und Chelatbildung kann mit konventionellen Techniken erreicht werden, z. B. wie es in den oben erwähnten Patentveröffentlichungen beschrieben ist.
Die Gerüste der makrocyclischen Chelantgruppen oder, bevorzugter, der Linkereinheit können derivatisiert werden, um Eigenschaften des Gesamtchelanten zu verstärken, beispielsweise um hydrophile oder lipophile Gruppen oder biologisch spezifische Gruppen oder Strukturen miteinzubeziehen. Zu Makromolekülen, Biomolekülen und Makrostrukturen, an die der polymere Chelant auf diese Art konjugiert werden kann, gehören beispielsweise Polymere (wie Polylysin oder Polyethylenglycol), Dendrimere (wie Starburst-Dendrimere der ersten bis sechsten Generation und insbesondere PAMAM-Dendrimere), Polysaccharide, Proteine, Antikörper oder Fragmente davon (vor allem monoklonale Antikörper oder Fragmente, wie Fab-Fragmente), Glycoproteine, Proteoglycane, Liposome, Aerogele, Peptide, Hormone, Phospholipide, Steroide, Mikroorganismen, menschliche oder nichtmenschliche Zellen oder Zellfragmente, Zelladhäsionsmoleküle (insbesondere Nervenadhäsionsmoleküle, wie sie in WO-A-92/04916 beschrieben sind), andere Biomoleküle, etc. Am günstigsten wird eine derartige Derivatisierung im Allgemeinen erreicht werden, indem man Alkyl- oder Aralcyl-getragene Funktionen einführt, an die die Makromoleküle, Biomoleküle, etc. entweder direkt oder über ein Linkermolekül, beispielsweise eine biopolyfunktionelle Säure, aktivierte Säure oder Oxiran, gebunden werden können.
Falls man an Dendrimere konjugiert, können die Dendrimerträger mit Standardtechniken hergestellt werden, beispielsweise wie es von Tomalia und von Nycomed Salutar in Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 29: 138 (1990), WO-A-88/01178, WO-A-90/12050 und PCT/EP92/02308 und den darin enthaltenen Bezugnahmen beschrieben ist.
Derartige makromolekulare Derivate der Verbindungen der Formel VII und die Metallchelate und Salze davon stellen einen weiteren Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung dar.
Eine Verbindung der Formel VII kann an ein Makromolekül oder Rückgratpolymer mit den Methoden von Nycomed Salutar (WO-A-90/12050) oder mit jeder beliebigen konventionellen Methode wie der Carbodiimid-Methode, der gemischten Anhydrid-Methode von Krejcarek et al. (siehe Biochemical and Biophysical Research Communications 77: 581 (1977)), der cyclischen Anhydrid-Methode von Hnatowich et al. (siehe Science 220: 613 (1983) und an anderer Stelle), den Rückgrat-Konjugationstechniken von Meares et al. (siehe Anal. Biochem. 142: 68 (1984) und an anderer Stelle) und Schering (siehe EP-A-331616 beispielsweise) und durch die Verwendung von Linkermolekülen, wie sie beispielsweise von Nycomed Imaging in WO-A-89/06979 beschrieben sind, gebunden werden.
Salze und Chelate können auf konventionelle Weise gebildet werden. Die chelatbildenden Mittel der Formel VII können bei der Detoxifizierung oder bei der Bildung von Metallchelaten verwendet werden, wobei die Chelate beispielsweise in oder als Kontrastmittel zur magnetischen Resonanz (MR), Röntgen- oder Ultraschalldiagnostik (z. B. MR-Bildgebung und MR-Spektroskopie) oder Szintigraphie in vivo oder in vitro, oder in oder als therapeutische Mittel für die Radiotherapie verwendet werden können; derartige Verwendungen dieser Metallchelate bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Salze oder Chelatkomplexe der erfindungsgemäßen Verbindungen, die ein Schwermetallatom oder -ion enthalten, sind besonders brauchbar bei der diagnostischen Bildgebung oder Therapie. Besonders bevorzugt sind Salze oder Komplexe mit Metallen der Atomnummern 20-32, 42-44, 49 und 57 bis 83, vor allem Gd, Dy and 1%. Zur Verwendung als MR-diagnostische Kontrastmittel ist die chelatgebundene Metallspezies in besonders geeigneter Weise eine paramagnetische Spezies, wobei das Metall günstigerweise ein Übergangsmetall oder ein Lanthanid, vorzugsweise mit einer Atomnummer von 21-29, 42, 44 oder 57-71, ist. Metallchelate, in denen die Metallspezies Eu, Gd, Dy, Ho, Cr, Mn oder Fe ist, sind besonders bevorzugt; insbesondere bevorzugt sind Gd³&spplus;, Mn²&spplus; und Dy³&spplus;. Chelate von Ionen dieser oben im Einzelnen aufgeführten Metalle mit Chelanten der Formel VII oder deren Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen sind besonders brauchbar für die hier erwähnten diagnostischen Bildgebungsverfahren, und sie und ihre Verwendung werden vom Schutzumfang der Erfindung erfasst; Bezugnahmen auf Chelate der Verbindungen der Formel VII sollen folglich derartige Chelate mit umfassen.
Die Bislanthanid- und Trilanthanid-Komplexe der Verbindungen der Formel IX, X and XI sind besonders bevorzugt.
Zu diagnostischen Bildgebungszwecken ist es besonders wichtig, dass der Metallchelatkomplex so stabil wie möglich ist, um eine Dissozüerung des Komplexes im Körper zu vermeiden.
Bei der magnetischen Resonanzbildgebung (MRI) ist es häufig erwünscht, bestimmte Organe oder Gewebe gezielt ansteuern zu können. Es gibt insbesondere einen Bedarf für verbesserte Leber und Galle betreffende Bildgebungs-MR-Kontrastmittel. Chelate paramagnetischer Metalle mit Verbindungen der Formel VII, die eine oder mehrere lipophile Gruppen tragen, sind besonders geeignet zur Verwendung als Leber und Galle betreffende MR-Kontrastmittel, da die Anwesenheit von lipophilen Gruppen die Aufnahme durch Hepatocyten begünstigt. Indem man die lipophile Gruppe mit dem Molekül über eine leicht hydrolysierbare Verbindungsgruppe wie einen Ester verbindet, kann die Reabsorption nach der Exkretion in den Darm vermieden werden.
Für bestimmte Leber und Galle betreffende Bildgebungszwecke ist es erwünscht, dass das lipophile Kontrastmittel in Form von Teilchen ausfällt, die durch Kupffer-Zellen in der Leber aufgenommen werden können. In solchen Fällen ist es bevorzugt, Chelate von Dy³&spplus; mit lipophilen Verbindungen der Formel VII zu verwenden in Verbindung mit einem Bildgebungssystem, das die magnetischen Suszeptibilätseigenschaften des Kontrastmittels ausnutzt; Kupffer- Zellen in der Leber sind rar und der Kontrast, den man erzielt, wenn man Chelate mit dem normalerweise bei der konventionellen MR-Bildgebung verwendeten Gadolinium verwendet (d. h. als T&sub1;-Relaxationsmittel), reicht im Allgemeinen nicht aus. Derartige Magnetsuszeptibilitätsmittel bilden eine wichtige Ausführungsform der Erfindung.
Zur Verwendung als Kontrastmittel bei der MRI ist die paramagnetische Metallspezies günstigerweise nicht radioaktiv, da Radioaktivität ein Charakteristikum ist, das weder benötigt wird noch für MR-diagnostische Kontrastmittel erwünscht ist. Zur Verwendung als Röntgen- oder Ultraschallkontrastmittel ist die chelatgebun dene Metallspezies vorzugsweise eine Schwermetallspezies, beispielsweise ein nichtradioaktives Metall mit einer Atomnummer von mehr als 37, vorzugsweise von mehr als 50, z. B. Dy³&spplus;.
Zur Verwendung in der Szintigraphie und Radiotherapie muss die chelatgebundene Metallspezies natürlich radioaktiv sein, und jedes konventionelle, komplexierbare radioaktive Metallisotop, wie beispielsweise 99mTc, &sup6;&sup7;Ga oder ¹¹¹In, kann verwendet werden. Für die Radiotherapie kann das chelatbildende Mittel als Metallchelat mit beispielsweise ¹&sup5;³Sm, &sup6;&sup7;Cu oder 90Y vorliegen.
Zur Verwendung bei der Detoxifizierung von Schwermetallen sollte das chelatbildende Mittel in Salzform vorliegen mit einem physiologisch verträglichen Gegenion, z. B. Natrium, Calcium, Ammonium, Zink oder Meglumin, z. B. als Natriumsalz des Chelats der Verbindung der Formel VII mit Zink oder Calcium.
Trägt das Metallchelat eine Gesamtladung, wie es für GdDTPA aus dem Stand der Technik der Fall ist, wird es günstigerweise in Salzform mit einem physiologisch verträglichen Gegenion verwendet werden, beispielsweise einem Ammonium-, substituierten Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallkation (z. B. Calcium) oder einem Anion, das sich von einer anorganischen oder organischen Säure ableitet. Diesbezüglich sind Megluminsalze besonders bevorzugt.
Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft ein diagnostisches oder therapeutisches Mittel, das, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen oder tierarzneilichen Träger oder Exzipienten, oder zwecks Formulierung damit in sinnfällig hergerichteter Form oder zur Aufnahme in einer pharmazeutischen Formulierung zur humanen oder tierarzneilichen Verwendung, ein Metallchelat umfasst, dessen chelatbildende Einheit der Rest einer erfindungsgemäßen Verbindung ist.
Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Detoxifizierungsmittel, das, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen oder tierarzneilichen Träger oder Exzipienten, oder zwecks Formulierung damit in sinnfällig hergerichteter Form, oder zur Aufnahme in einer pharmazeutischen Formulierung zur humanen oder tierarzneilichen Verwendung, ein erfindungsgemäßes chelatbildendes Mittel in Form eines schwachen Komplexes oder Salzes mit einem physiologisch verträglichen Gegenion umfasst.
Die erfindungsgemäßen diagnostischen und therapeutischen Mittel können mit konventionellen pharmazeutischen oder tierarzneilichen Formulierungshilfen formuliert werden, beispielsweise Stabilisatoren, Antioxidantien, Mitteln zur Einstellung der Osmolalität, Puffern, Mitteln zur Einstellung des pH-Wertes, etc., und sie können in einer Form vorliegen, die zu parenteralen oder enteralen Verabreichung geeignet ist, beispielsweise zur Injektion oder Infusion oder zur direkten Verabreichung in eine Körperhöhle mit einem externen Austrittskanal, beispielsweise in den Gastrointestinaltrakt, die Blase oder den Uterus. So kann das erfindungsgemäße Mittel in einer herkömmlichen pharmazeutischen Verabreichungsform vorliegen, beispielsweise als Tablette, Kapsel, Pulver, Lösung, Suspension, Dispersion, Sirup, Suppositorium, etc.; allerdings werden Lösungen, Suspensionen und Dispersionen in physiologisch verträglichen Trägermedien, beispielsweise Wasser zur Injektion, im Allgemeinen bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher zur Verabreichung formuliert werden, indem man physiologisch verträgliche Träger oder Exzipienten in einer Art und Weise verwendet, die voll und ganz im Bereich fachmännischen Könnens liegt. Beispielsweise können die Verbindungen, gegebenenfalls unter Zugabe pharmazeutisch verträglicher Exzipienten, in einem wässrigen Medium suspendiert oder aufgelöst werden, wonach die resultierende Lösung oder Suspension sterilisiert wird. Zu geeigneten Additiven gehören beispielsweise physiologisch biokompatible Puffer (beispielsweise Tromethaminhydrvchlorid), Zusätze (z. B. 0,01 bis 10 mol-%) von Chelanten (wie beispielsweise DTPA, DTPA-Bisamiden oder nichtkomplexierten Chelanten der Formel I) oder Calciumchelatkomplexe (beispielsweise Calcium-DTPA, CaNaDTPA-Bisamid, Calciumsalze oder -chelate von Chelanten der Formel VII), oder gegebenenfalls Zusätze (z. B. 1 bis 50 mol-%) von Calcium- oder Natriumsalzen (beispielsweise Calciumchlorid, Calciumascorbat, Calciumgluconat oder Calciumlactat in Kombination mit Metallchelatkomplexen von Chelanten der Formel I und dergleichen).
Sollen die Verbindungen in Suspensionsform formuliert werden, z. B. in Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung zur oralen Verabreichung, so kann eine kleine Menge von löslichem Chelat mit einem oder mehreren der inaktiven, üblicherweise in oralen Lösungen vorhandenen Inhaltsstoffe und/oder oberflächenaktiven Mitteln und/oder Aromen zur Geschmacksgebung vermischt werden.
Für die MRI- und Röntgenbildgebung gewisser Körperteile ist parenteral die bevorzugste Art der Verabreichung von Metallchelaten als Kontrastmittel, z. B. die intravenöse Verabreichung. Pa-renteral verabreichbare Formen, z. B. intravenöse Lösungen, sollten steril und frei von physiologisch unverträglichen Mitteln sein, und sie sollten eine geringe Osmolalität aufweisen, um Irritationen und andere gegenläufige Effekte nach Verabreichung so gering wie möglich zu halten, und so sollten die Kontrastmittel vorzugsweise isotonisch oder leicht hypertonisch sein. Zu geeigneten Ve hikeln gehören wässrige Vehikel, die üblicherweise zur Verabreichung parenteraler Lösungen verwendet werden, wie Natriumchlorid- Injektion, Ringers Injektion, Dextrose-Injektion, Dextrose- und Natriumchloridinjektion, laktierte Ringer's Injektion und weitere Lösungen, wie sie in Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. Ed., Easton: Mack Publishing Co., S. 1405-1412 and 1461-1487 (1975) und The National Formulary XIV, 14. Ed. Washington: American Pharmaceutical Association (1975), beschrieben sind. Die Lösungen können Konservierungsmittel, antimikrobielle Mittel, Puffer und Antioxidantien, die konventionellerweise für parenterale Lösungen verwendet werden, Exzipienten und weitere Additive, die mit den Chelaten kompatibel sind und die die Herstellung, Lagerung oder Verwendung der Produkte nicht beeinträchtigen, enthalten.
Umfasst das diagnostische oder therapeutische Mittel ein Chelat oder Salz einer toxischen Metallspezies, z. B. ein Schwermetallion, kann es erwünscht sein, in die Formulierung einen leichten Überschuss des chelatbildenden Mittels, z. B. wie von Schering in DE-A-36 40 708 diskutiert, oder bevorzugter einen leichtenüberschuss des Calciumsalzes eines solchen chelatbildenden Mittels miteinzubeziehen.
Für die MR-diagnostische Untersuchung enthält das erfindungsgemäße diagnostische Mittel, sofern in Lösungs-, Suspensions- oder Dispersionsform, das Metallchelat mit einer Konzentration im Bereich von 1 Mikromol bis 1,5 Mol pro Liter, vorzugsweise 0,1 bis 700 mM. Das diagnostische Mittel kann allerdings in konzentierterer Form zur Verdünnung vor Verabreichung geliefert werden. Das erfindungsgemäße diagnostische Mittel kann günstigerweise in Men gen von 10&supmin;³ bis 3 mmol Metallspezies pro Kilogramm Körpergewicht, z. B. etwa 1 mmol Dy/kg Körpergewicht verabreicht werden.
Für die Röntgenuntersuchung sollte die Kontrastmitteldosis im Allgemeinen höher und für die szintigraphische Untersuchung sollte die Dosis im Allgemeinen niedriger sein als für die MR-Untersuchung. Für die Radiotherapie und Detoxifizierung können konventionelle Dosierungen verwendet werden.
Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erzeugung verstärkter Bilder des menschlichen oder nichtmenschlichen tierischen Körpers, wobei man dem Körper ein diagnostisches Mittel verabreicht, welches ein Metallchelat einer Verbindung der Formel VII oder ein Salz davon umfasst, und ein Bild von wenigstens einem Teil des Körpers, in dem sich das Chelat verteilt, erzeugt, wobei das Metall paramagnetisch, radioaktiv oder für Röntgenstrahlen undurchlässig ist.
Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Radiotherapieverfahren, das am menschlichen oder nichtmenschlichen tierischen Körper praktiziert wird, wobei man dem Körper ein Chelat einer radioaktiven Metallspezies mit einem chelatbildenden Mittel der Formel VII oder ein Salz davon verabreicht.
Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Schwermetallentgiftung, das am menschlichen oder nichtmenschlichen tierischen Körper praktiziert wird, wobei man dem Körper ein chelatbildendes Mittel der Formel VII oder ein physiologisch verträgliches Salz oder schwachen Komplex davon verabreicht.
Noch ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, vor allem der Metallchelate, zur Herstellung diagnostischer oder therapeutischer Mittel zur Verwendung in Bilderzeugungs-, Detoxifizierungs- oder radiotherapeutischen Verfahren, die am menschlichen oder nichtmenschlichen tierischen Körper praktiziert werden.
Noch ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Metallchelats, wobei man in einem Lösungsmittel eine Verbindung der Formel VII oder ein Salz (z. B. das Natriumsalz) oder Chelat davon mit wenigstens einer wenig löslichen Verbindung des Metalls, beispielsweise einem Chlorid, Oxid, Acetat oder Carbonat, vermischt.
Nicht zuletzt betrifft noch ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen diagnostischen oder therapeutischen Mittels, wobei man ein erfindungsgemäßes Metallchelat oder ein physiologisch verträgliches Salz davon zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen oder tierarzneilichen Träger oder Exzipienten vermischt.
Nicht zuletzt betrifft noch ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Detoxifizierungsmittels, wobei man ein erfindungsgemäßes chelatbildendes Mittel, vorzugsweise in Form eines Salzes mit einem physiologisch verträglichen Gegenion, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen oder tierarzneilichen Träger oder Exzipienten vermischt.
Auf die Offenbarungen sämtlicher hier erwähnter Dokumente wird Bezug genommen.
Die vorliegende Erfindung wird nun durch die folgenden nicht beschränkenden Beispiele weiter veranschaulicht. Alle Angaben zu Verhältnissen und prozentualen Anteilen beziehen sich auf das Gewicht, und alle Temperaturen werden in ºC angegeben, sofern nichts anderes vermerkt ist. Beispiel 1

2,5-Bis(1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)hexan-1,6-disäure

Ein Gemisch aus Cyclen (60,75 g, 350 mmol), meso-2,5-Dibromadipinsäure (10,57 g, 35 mmol) und 1 M Lithiumhydroxid (70 ml, 70 mmol) in Wasser (104 ml) wurde auf 60 ºC unter Stickstoff 170 Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf eine AG1X8-Anionaustauschsäule [400 ml (OH-Form)] aufgetragen. Die Säule wurde gründlich mit Wasser (4 l) gewaschen, und das Produkt wurde mit 0,5 M Essigsäure (2 l) eluiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, mit Wasser (3 · 200 ml) und Ethanol (3 · 100 ml) abgezogen, was die Titelverbindung (8,75 g, 51,8%) als weißen, hygroskopischen Schaum ergab. Nicht umgesetztes Cyclen wurde wiedergewonnen, indem man die ersten 2 l Elutionsmittel einengte und aus Wasser umkristallisierte. ¹H-NMR: (D&sub2;O) δ 2,75-2,90 (br mult, 34H), 1,52 (br, 4H). ¹³C-NMR: (D&sub2;O) 24,3, 40,5, 41,1, 41,3, 41,6, 43,1, 44,9, 63,0, 177,1. MS (FAB): m/e 487,4 (MH&spplus;). Beispiel 2

Diisopropyl-2,5-bis[octahydro-5H,9bH,2a,7,9a-tetraazacycloocta[c,d]pentalen]hexan-1,6-dioat

Eine Aufschlemmung der Verbindung aus Beispiel 1 (1,4 g, 2,9 mmol) in DMF (35 ml) wurde mit Dimethylformamiddiisopropylacetal (7,5 g, 43 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde auf 50 CC erwärmt, bis sich alles aufgelöst hatte. Toluol (75 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf 140ºC erwärmt, während das Toluol/Isopropanol-Azeotrop abdestilliert wurde. Zusätzliches Toluol wurde zugegeben, bis insgesamt 400 ml während einer Dauer von 3 Stunden abdestilliert worden waren. Das dunkle Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in warmem Acetonitril (15 ml) aufgelöst und stehengelassen, bis die Kristallisation beendet war. Die blassgelben Nadeln wurden durch Filtration isoliert, gründlich mit kaltem Acetonitril gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 0,28 g der Titelverbindung (16%) ergab; Schmp. 139-141 CC. ¹H-NMR: (CH&sub3;CNd&sub3;) δ 1,2 (d, 12H), 1,6 (br, 4H), 2,55-2,87 (br, 32H), 3,25 (t, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,95 (hept, 2H), ¹³C-NMR: (CH&sub3;CN-d&sub3;) 20,24, 20,39, 24,03, 43,36, 44,43, 44,58, 45,12, 46,77, 46,91, 48,64, 61,98, 68,92, 165,81, 173,19. MS (FAB): m/e 591 (MH&spplus;). Beispiel 3

Diisopropyl-2,5-bis[7-formyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]hexan-1,6-dioat

Die Orthoamid-Verbindung aus Beispiel 2 (400 mg, 0,68 mmol) wurde in Wasser (12 ml) aufgelöst und bei Umgebungstemperatur 3,5 Stunden gerührt. Das Wasser wurde bei vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem blassen Öl eingeengt (0,420 g, 100%). Rf(Alumina) = 0,4, Methanol. ¹H-NMR: (D&sub2;O) δ 1,17 (d, 12H), 1,38 (br, 2H), 1,68 (br, 2H), 2,57 (br, 24H), 3,23, 3,38 (br, 10H), 3,38, 4,90 (hept, 2H), 7,99 (s, 2H). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 20,24, 20,39, 24,26, 43,36, 44,43, 44,58, 45,11, 46,77, 46,92, 61,98, 68,92, 165,81, 173,19. MS (FAB): m/e 628 (M + K&spplus;). Beispiel 4

Diisopropyl-2,5-bis[7-formyl-4,10-di-tert-butoxycarbonylmethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]hexan-1,6-dioat

Die Formamid-Verbindung aus Beispiel 3 (170 mg, 0,27 mmol) wurde in DMF (30 ml) aufgelöst und mit wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; (2,0 g, 14,9 mmol) und mit t-Butylbromacetat (0,302 g, 1,5 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff 21 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter ver mindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) aufgelöst und mit Toluol (2 · 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und zu einem blassen Öl eingeengt (0,272 mg, 97%), das beim Stehenlassen kristallisierte; Schmp. 125-127ºC. Rf (Silica) = 0,5 (95% CHCl&sub3;, 5% Methanol). ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,2 (d, 12H, i-PrCH&sub3;), 1,4 (s, 38H, t-Bu, CH&sub2;-Linker), 1,8 (br s, 2H, CH&sub2;-Linker), 2,4-2,9 (m, 24H, NCH&sub2;), 3,2 (s, 8H, CH&sub2;CO&sub2;), 3,3-3,7 (m 6H, CONCH&sub2;, CH-Linker), 4,9 (hept, 2H, OCH), 7,9 (s, 2H, CHO). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 22,0, 22,2, 28,0, 41,9, 47,5, 48,5, 50,0, 52,2, 52,5, 53,7, 54,1, 55,6, 57,3, 62,6, 67,7, 80,9, 90,0, 163,2, 170,1, 170,5, 172,0. MS (FAB): m/e 1083.9 (MH&spplus;). Beispiel 5

2,5-Bis[4,10-dicarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]hexan-1,6-disäure

In einem 250 ml RB-Kolben wurde der Ester aus Beispiel 4 (1,77 g, 1,63 mmol) in Ethanol (30 ml) aufgelöst, und Wasser wurde zugegeben, bis die Lösung leicht trüb wurde. Die Temperatur wurde auf 100ºC angehoben, und 1 N LiOH (13 ml) wurde zugegeben. Nachdem man das Gemisch 7 Stunden bei 100ºC gehalten hatte, wurde die Reaktion bei 50ºC weitere 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 0,5 mit 5 N HCl (aq) eingestellt, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden refluxiert und zusätzliche 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Material wurde auf ein Bett von stark saurem Kationaustauschharz AG50W-X8 [80 ml, (H&spplus;-Form)] geladen. Nachdem man mit Wasser (1100 ml) gespült hatte, wurde das Zielmaterial vom Bett eluiert, wobei man eine 0,25 N NH&sub4;OH-Lösung verwendete. Die das Titelprodukt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was 0,79 g (79%) eines glasartigen Feststoffs ergab. ¹H-NMR (D&sub2;O) δ 3,81 (br, 2H), 3,58-2,78 (br, 40H), 2,135 (br, 2H), 1,85 (br, 2H). ¹³C-NMR (D&sub2;O): 22,5, 23,1, 40,6, 46,4, 48,6 54,5, 62,6, 170,3, 175,7. MS (FAB): m/e 719,4 (MH&spplus;). Beispiel 6

2,5-Bis[7-(2,3-dihydroxypropyl)-4,10-di-carboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]hexan-1,6-disäure

Das Amin aus Beispiel 5 (1,0 g; 1,4 mmol) wurde in Wasser (5 ml) aufgelöst, und der pH-Wert wurde auf 11,5 eingestellt, wobei man 1 N KOH-Lösung verwendete. Glycidol wurde in fünf Aliquots von jeweils 140 uL über eine Dauer von fünf Tagen zugegeben. Während der ganzen Zeit wurde das System bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff und fortwährendem Rühren gehalten. Nach fünf Tagen wurde das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert von 12 eingestellt und auf ein Bett von AG1-X8-Ionaustauschharz (80 ml, OAc-Form) geladen. Nachdem man mit Wasser (1,9 l) gespült hatte, wurde die Zielverbindung von der Säule eluiert, wobei man 0,5 N Essigsäurelösung verwendete. Nach wiederholtem Einengen aus Wasser zur Entfernung der Essigsäure wurde das Material lyophilisiert, was 0,9 g (75%) Material ergab. Dieses wurde dann mit präparativer HPLC weiter aufgereinigt, was die Titelverbindung als weißen Feststoff ergab. ¹H-NMR (D&sub2;O) δ 3,51 (br), 3,25 (br), 3,11 (br), 2,89 (br), 2,67 (br), 1,66 (br, 4H). ¹³C-NMR (D&sub2;O, 365ºK): 178,16, 177,99, 177,93, 177,83, 175,34, 175,10, 174,99, 72,44, 72,28, 72,19, 71,81, 67,94, 67,84, 67,48, 67,34, 66,91, 66,81, 60.01, 59.87, 59,57, 59,36, 54,57, 54,39, 54,29, 53,50, 50,36, 50,24, 29,31, 29.09, 28,71. MS (FAB): m/e 867,8 (MH&spplus;).
Analyse:
Berechnet für C&sub3;&sub6;H&sub6;&sub0;N&sub8;O&sub1;&sub6;8H&sub2;O: C 43.02; H 8,62; N 11.18.
Gefunden: C 43.15; H 8.15; N 11.18.

Beispiel 7

Bis-Gadolinium(III)-[7-(2,3-dihydroxypropyl)-4,10-di-carboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]hexan-1,6-disäure

Der dimere Chelant aus Beispiel 6 (200 mg, 0,231 mmol) wurde in Wasser (3 ml) aufgelöst. Gadoliniumacetat (120 mg, 0,297 mmol) wurde zugegeben und der pH-Wert wurde von 4,6 auf 6,0 eingestellt, wo er gehalten wurde, indem man 1 N Ammoniumhydroxydlösung verwendete. Die Temperatur wurde auf 60ºC angehoben. Nach 15 Stunden wurde ein weiteres Aliquot Gadoliniumacetat (66,8 mg, 0,165 mmol) zu der Lösung gegeben. Nach weiterem 15-stündigen Erwärmen bei 60ºC wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, und das Ammoniumacetat wurde durch wiederholtes Einengen aus Wasser entfernt. Der Komplex wurde dann mit präparativer HPLC gereinigt, was nach Lyophilisierung den Titelkomplex als weißen Feststoff ergab. MS (FAB): m/e 1176 (MH&spplus;). %Gd (ICP) = 24,42. Relaxivität (Wasser; 20 MHz), r&sub1; = 5,9 (mMsec)&supmin;¹ pro Gd bei 40ºC. Beispiel 8

2,5-Bis[7-(1-hydrooxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-4,10-di-carboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]hexan-1,6-disäure

Das Amin aus Beispiel 5 (500 mg, 0,70 mmol) wurde mit 1 M LiOH in Wasser (20 ml) aufgelöst, und der pH-Wert wurde auf 11,5 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60ºC erwärmt, und drei Aliquots von 4,4-Dimethyl-3,5,8-trioxabicyclo[5.1.0]octan (siehe J. Org. Chem. 41: 2469 (1976)) (180 uL) wurden in Intervallen von 8 Stunden zugegeben. Es wurde 48 Stunden weiter erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit 10%iger HCl behandelt, 2 Stunden refluxiert und dann auf eine AG1-X8-Kationaustauschsäule [40 ml (OAc-Form)] geladen. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen (500 ml), und das Produkt wurde mit 1 M CH&sub2;COOH eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und zu einem weißen Pulver (420 mg (81,4%)) eingedampft. ¹H-NMR (D&sub2;O, 355ºK) δ 1,6-2,0 (br mul., 4H), 2,7-3,8 (br mult. 54H). ¹³C-NMR (D&sub2;O): 23,5, 25,2, 25,5, 44,5, 44,9, 49,8, 50,3, 54,9, 55,1, 57,2, 58,0, 58,7, 59,5, 61.6, 62.2, 62,9, 68,6, 69,1, 169,6, 170,2, 174,0, MS (FAB): m/e 927,5 (MH&spplus;).
Analyse:
Berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub7;&sub0;N&sub8;O&sub1;&sub8;8H&sub2;O: C 43,92; H 8,34, N 10,78.
Gefunden: C 43,94, H 7,65, N 10,78.

Beispiel 9

Bis-Gadolinium(III)-2,5-bis[7-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-4,10-di-carboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]hexan-1,6-disäure

Der dimere Chelant aus Beispiel 8 (150 mg, 0,16 mmol) wurde in Wasser (20 ml) aufgelöst, und der pH-Wert wurde auf 6,4 mit 1 M NaOH eingestellt. Die Lösung wurde auf 50ºC erwärmt, und eine wässrige Lösung von Gadolinium(III)-Acetat (142 mg, 0,35 mmol) wurde zugegeben. Nach 3 Tagen wurde der Titelkomplex (90 mg, 36%) mit HPLC isoliert. MS (FAB): m/e 1237,1 (MH&spplus;). %Gd (ICP) = 22,8. Relaxivität (Wasser; 20 MHz), r&sub1; = 6,0 (mMsec)&supmin;¹ pro Gd bei 40ºC.

Beispiel 10

2,3-Bis(1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)butan-1,4-disäure

Zu einer wässrigen Lösung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (100 g, 580 mmol) und Lithiumhydroxid (5,2 g, 216 mmol) wurde 2,3-Dibromsuccinsäure (15,0 g, 54 mmol) zugegeben. Nachdem man 3 Tage bis 60ºC gerührt hatte, wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und auf eine AG1-X8-Anionaustauschsäule [500 ml (OH- Form)] aufgetragen, die Säule wurde mit Wasser (1 l) gewaschen, und das Produkt wurde mit 1 M CH&sub3;COOH eluiert. Die weitere Aufreinigung mit Kationaustauschchromatographie auf einer AG50W- X8-Säule [100 ml (H&spplus;-Form)] ergaben 4,0 g (16%) des Titelproduktes als weißes Pulver. ¹H-NMR (D&sub2;O) δ 2,4-3,0 (m, 32H), 3,2 (2H). ¹³C-NMR (D&sub2;O) 40,4, 40,7, 42,9, 44,7, 61,5, 174,0. MS (FAB): m/e 459,3.

Beispiel 11

Diisopropyl-2,3-bis[octahydro-5H,9bH,2a,7,9a-tetraazacycloocta[c,d]pentalen]butan-1,4-dioat

Eine Aufschlemmung der Verbindung aus Beispiel 10 (5,0 g, 11 mmol) in DMF (35 ml) wurde mit Dimethylformamiddiisopropylacetal (35,0 g, 200 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 100 ºC erwärmt. Toluol wurde in 75 ml Aliquots zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf 140 ºC erwärmt, während das Toluol/Isopropanol-Azeotrop abdestilliert wurde. Nachdem insgesamt 400 ml abdestilliert worden waren, wurde das restliche Lösungsmittel und überschüssiges Reagenz unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in warmem Acetonitril (15 ml) aufgelöst, und man liess dies stehen, bis die Kristallisation beendet war. Die blassgelben Nadeln wurden durch Filtration isoliert, gründlich mit kaltem Acetonitril gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung ergab.

Beispiel 12

Diisopropyl-2,3-bis[7-formyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]butan-1,4-dioat

Die Orthoamid-Verbindung aus Beispiel 11 (2,0 g, 40 mmol) wurde in Wasser (20 ml) aufgelöst und bei Umgebungstemperatur 3,5 Stunden gerührt. Das Wasser wurde bei vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst, getrocknet (NaSO&sub4;) und zu einem blassen Öl eingeengt.

Beispiel 13

Diisopropyl-2,3-bis[7-formyl-4,10-di-tert-butoxycarbonylmethyl-1,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]butan-1,4-dioat

Das Formamid-Produkt aus Beispiel 12 (210 mg, 4 mmol) wurde in DMF (30 ml) aufgelöst und mit wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; (2,0 g, 14,9 mmol) und mit t-Butylbromacetat (3,4 g, 17 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff 21 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) aufgelöst und mit Toluol (2 · 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Ex trakte wurden getrocknet und zu einem blassen Öl eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, was das Titelprodukt ergab.

Beispiel 14

2,3-Bis[4,10-dicarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]butan-1,4-disäure

In einem 250 ml RB-Kolben wurde die Verbindung aus Beispiel 13 (1,0 g, 1,5 mmol) in Ethanol (30 ml) aufgelöst, und Wasser wurde zugegeben, bis die Lösung leicht trüb wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei 100ºC erwärmt, und 1 N LiOH (12 ml) wurde zugegeben. Nachdem man das Gemisch 8 Stunden bei 100ºC gehalten hatte, wurde die Lösung auf einen pH-Wert von 0,5 mit 5 N HCl (aq) eingestellt, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden refluxiert und bei Umgebungstemperatur weitere 18 Stunden gerührt. Das abgekühlte Reaktionsmaterial wurde mit Ionenaustausch-Chromatographie entsalzt, wobei man ein starkes AG50W-X8-Kationaustauschharz [80 ml, (H&spplus;-Form)] verwendete. Das Produkt wurde mit 1,0 N NH&sub4;OH eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, was die Titelverbindung ergab.

Beispiel 15

2,3-Bis[7-(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)-4,10-dicarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]butan-1,4-disäure

Der pH-Wert einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 14 (500 mg, 0,7238 mmol) in Wasser (10 ml) wurde auf 10,0 eingestellt, wobei man 1 N Natriumhydroxydlösung verwendete. Eine Lösung von 2-(2-Methoxyethoxy)ethylbromid (530 mg, 2,8952 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei 60ºC erwärmt. Der pH-Wert wurde auf 10 gehalten, indem man 1 N Natriumhydroxid zugab. Nach 15 Stunden wurde eine weitere Lösung von 2-(2-Methoxyethoxy)ethylbromid (530 mg, 2,9 mmol) in Dioxan (2 ml) zugege ben, und es wurde weiter bei 60ºC weitere 15 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde auf 4 ml durch Rotationsverdampfung eingeengt, und es wurde direkt auf ein Bett von AG1-X8-Anionaustauschharz (Hydroxidform, 100-200 mesh, 40 ml) geladen, und die Säule wurde mit Wasser (500 ml) gewaschen. Die Elution mit 0,5 N Essigsäurelösung und das Verdampfen des Elutionsmittlels ergab einen glasartigen Feststoff, der aus DI-Wasser (5 · 200 ml) erneut eingeengt wurde. Die Lyophilisierung ergab die Titelverbindung als flockig weißen Feststoff.

Beispiel 16

Bis-Gadolinium-2,3-bis[7-(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)-4,10-dicarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]butan-1,4-disäure

Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 15 (300 mg, 0,25 mmol) in DI-Wasser (10 ml) wurde mit Gadoliniumacetat (212 mg, 0,52 mmol) bei Umgebungstemperatur behandelt, während der pH-Wert auf 5,6-6,0 gehalten wurde, wozu man 1 N Ammoniumhydroxidlösung verwendete. Sobald der pH-Wert stabil war, wurde die Temperatur auf 50ºC angehoben, und das Gemisch 5 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, und der Rückstand wurde erneut aus DI-Wasser (5 · 200 ml) eingeengt. Der Rohkomplex wurde entsalzt, wozu man präparative HPLC verwendete, was die Titelverbindung als weißen Feststoff nach Lyophilisierung ergab.

Beispiel 17

Meso-Dibenzyl-2,5-dibromhexan-1,6-dioat

Dibromadipinsäure (5,0 g, 17 mmol) wurde in Thionylchlorid (50 ml, 685 mmol) suspendiert und 3 Stunden refluxiert. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum abdestilliert, Benzylalkohol (15 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 72 Stunden wurde der über schüssige Alkohol verdampft, und das resultierende gelbe Öl wurde aus heißem/kaltem Isopropanol umkristallisiert, was weiße Nadeln ergab (7,0 g, 87,5%). ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,0 (m, 2H), 2,2 (m 2H), 4,2 (t, 2H), 5,2 (s, 4H), 7,3 (s, 10H). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) 32,3, 44,4, 67,7, 128,4, 128,5, 128,6, 134,9, 168,9.

Beispiel 18

Dibenzyl-2,5-bis(1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)hexan-1,6-dioat

Dibenzyl-2,5-dibromadipat, die Verbindung aus Beispiel 17 (450 mg, 0,95 mmol), in warmem Acetonitril (5 ml) wurde tropfenweise zu einer refluxierten Lösung von Cyclen (1,75 g, 10 mmol) in Acetonitril (25 ml) gegeben. Nach 5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt und abgekühlt. Das überschüssige Cyclen wurde kristallisiert und durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt, in Chloroform (200 ml) aufgelöst, mit Wasser (2 · 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Säulenchromatographie auf Alumina (Gradientenelution CHCl&sub3;/0-5% MeOH) gereinigt, was die Titelverbindung als blasses Öl ergab (146 mg, 29,6%). Rf (MeOH) = 0,8. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,5 (m, 4H), 2,3-3,0 (m, 38H), 3,2-3,4 (m, 2H), 5,2 (s, 4H), 7,3 (s, 10H). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) 28,0, 40,5, 41,4, 43,0, 48,9, 66,5, 67,5, 128,6, 135,3, 168,0, 172,8. MS (FAB): m/e 667,6.

Claims

1. Eine Polychelant-Verbindung der Formel VII

(worin die Reste X, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für NZ, O oder S stehen, wobei wenigstens zwei Reste X für NZ stehen;

B für (CR¹Y) oder -N(CR¹&sub2;Y) - steht;

jedes Z für eine Gruppe R¹ oder eine Gruppe CR¹&sub2;Y steht, wobei wenigstens ein Z für eine Gruppe CR¹&sub2;Y und wenigstens ein Z für eine Gruppe R¹ steht;

jedes Y für eine Gruppe CO&sub2;H, PO&sub3;H, SO&sub3;H, CONR¹&sub2;, CON (OR¹)R¹, CNS oder CONR¹NR¹&sub2; steht;

m für 0 oder 1 oder 2 steht; jedes n für 2 oder 3 steht;

wenn B für (CR¹Y) steht, q für 0 oder 1 und, wenn B für N(CR¹&sub2;Y) steht, q für 2 steht;

p für eine ganze Zahl mit einem Wert von 2, 3 oder 4 steht;

die Reste R¹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe steht, oder zwei R¹-Gruppen an Ringatomen oder in Z-Gruppen zusammen für eine Linkergruppe L stehen;

die Reste L, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine Bindung oder gegebenenfalls mit Oxo-, Amin-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Aryl- und substituierten Arylgruppen substituiertes und gegebenenfalls durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome oder Arylen- oder substituierte Arylengruppen unterbrochenes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkylen steht), und Salze und Chelate davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin jede Gruppe Y für eine COOH-Gruppe steht, und Salze und Chelate davon.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin die makrocyclischen Gerüste

die Formeln VIII

aufweisen, und Salze und Chelate davon.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin in jeder CR¹- oder CR¹&sub2;-Einheit R¹ Wasserstoff ist, und Salze und Chelate davon.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 der Formel IX

M-CH(COOH) pL (IX)

worin M für ein stickstoffgebundenes Triaza-, Tetraaza-, Triazaoxa- oder Triazathia-Cycloalkan der in Anspruch 3 definierten Formel VIII mit wenigstens einem mit einer CH&sub2;COOH-Gruppe substituierten Ringstickstoff und wenigstens einem mit einer Gruppe R² substituierten verbleibenden Ringstickstoff steht; R² für ein Wasserstoffatom, oder eine gegebenenfalls mit Hydroxyl- oder Alkoxygruppen mono- oder polysubstituierte und gegebenenfalls durch Arylen- oder substituierte Arylengruppen unterbrochene Alkylgruppe steht; und p und L wie in Anspruch 1 definiert sind, und Salze und Chelate davon.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 der Formel X

worin L' für -CH&sub2;CH&sub2;- und R² für 2,3-Dihydroxy-1- hydroxymethylpropyl, CH&sub3;OCH&sub2;CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub6;-, 5-Phenoxy-3- methylpentyl, 1,3-Dicarboxypropylamino oder Dicarboxyphenylamino stehen, oder L' für 1-Isothiocyanato-3,5- phenylen und R² für p-Sulphophenylethyl, p-Ethoxybenzyloxyethyl oder (CH&sub2;)&sub3;N(CH&sub3;)&sub3;Br stehen, oder L' für (CH&sub2;OCH&sub2;)&sub1;, worin t für 1 bis 12 steht, und R² für 3- Phenoxy-2-hydroxypropyl, 11-Phenoxy-2-hydroxyundecyl oder (2-Phenyl-1-carboxyethyl)aminocarbonylmethyl stehen, und Salze und Chelate davon.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, nämlich ein Chelat einer Verbindung der Formel I und eines paramagnetischen oder radioaktiven Metallions oder eines Schwermetallions.

8. Verbindung nach Anspruch 7, nämlich ein Chelat eines Eu-, Gd-, Dy-, Ho-, Cr-, Mn- oder Fe-Ions.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei dieses Verfahren wenigstens einen der folgenden Schritte beinhaltet:

(a) die Reaktion einer Verbindung der Formel VII, worin X, R¹, B, L, n, m, p und q wie in Anspruch 1 definiert sind, jedoch wenigstens eine Gruppe X für eine Gruppe NH steht, mit einer Verbindung der Formel XII

Lv-R&sup4; (XII)

(worin Lv für eine austauschbare Abgangsgruppe und R&sup4; für eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe R¹ stehen);

(b) die Reaktion einer Verbindung der Formel XIII

(worin R¹, Y, L, B, p, n, q und m wie zuvor definiert sind, X' für Sauerstoff, NH oder NR³ steht, wobei wenigstens ein X' NR ist, und R³ für Wasserstoff oder eine austauschbare Stickstoff schützende Gruppe steht) mit einer Verbindung der Formel XIV

Lv-CR¹&sub2;Y (XIV)

worin R¹, Y und Lv wie oben definiert sind;

(c) die Metallierung oder Transmetallierung einer Verbindung der Formel VII oder eines Chelates davon;

(d) die Umwandlung einer Verbindung der Formel VII oder eines Chelates davon in eine Base oder ein Säureadditionssalz davon oder die Umwandlung eines Salzes in die freie Säure oder Base; und

(e) die Ausführung wenigstens eines der obigen Schritte (a) bis (c), wobei man Reagentien mit geschützten funktionellen Gruppen verwendet und anschließend die schützenden Gruppen entfernt.

10. Diagnostisches oder therapeutisches Mittel, umfassend ein Metallchelat, dessen chelatbildende Einheit der Rest einer in einem der Ansprüche 1 bis 6 definierten Verbindung der Formal VII ist, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen oder tierarzneilichen Träger oder Excipienten.

11. Detoxifizierungsmittel, umfassend ein in einem der 5 Ansprüche 1 bis 6 definiertes chelatbildendes Mittel der Formel VII in Form eines schwachen Komplexes oder Salzes mit einem physiologisch verträglichen Gegenion, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen oder tierarzneilichen Träger oder Excipienten.

12. Verfahren zur Erzeugung verstärkter Bilder des menschlichen oder nichtmenschlichen tierischen Körpers, wobei man dem Körper ein diagnostisches Mittel verabreicht, welches ein Metallchelat einer in einem der Ansprüche 1 bis 6 definierten Verbindung der Formel VII oder ein Salz davon umfaßt, und ein Bild von wenigstens einem Teil des Körpers, in dem sich das Chelat verteilt, erzeugt, wobei das Metall paramagnetisch, radioaktiv oder für Röntgenstrahlen undurchlässig ist.

13. Verwendung einer in einem der Ansprüche 1 bis 6 definierten Verbindung der Formel VII oder eines Salzes oder Chelates davon zur Herstellung diagnostischer oder therapeutischer Mittel zur Verwendung in Bilderzeugungs-, Detoxifizierungs- oder radiotherapeutischen Verfahren, die am menschlichen oder nichtmenschlichen tierischen Körper praktiziert werden.

14. Verfahren zur Herstellung eines Metallchelats nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei man in einem Lösungsmittel eine in einem der Ansprüche 1 bis 6 definierte Verbindung der Formel VII oder ein Salz oder Chelat davon mit wenigstens einer wenig löslichen Verbindung des Metalls vermischt.