JPH09502198A

JPH09502198A - コントラスト強化剤としてのキレート化剤

Info

Publication number: JPH09502198A
Application number: JP7508526A
Authority: JP
Inventors: ガリッティー，マルサ; クロフツ，シャウン，ポール; カルバルホ，ジョアン; ストランデ，パー; ダグスタッド，ハラルド
Original assignee: ニコムドサルター，アイエヌシー．
Priority date: 1993-09-07
Filing date: 1994-09-06
Publication date: 1997-03-04
Also published as: US5958373A; WO1995007270A1; DE69417754D1; EP0717737B1; HK1002110A1; GB9318550D0; DE69417754T2; EP0717737A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式VII（式中、各Ｘは同一でも異なっていてもよく、ＮＺ、ＯまたはＳであり、少なくとも二つのＸはＮＺであり；Ｂは（CR¹Y）または-N(CR¹ ₂Y)-であり；各Ｚは基Ｒ¹あるいは基CR¹ ₂Yであり、少なくとも一つのＺは基CR¹ ₂Yであり；各Ｙは基CO₂H、PO₃H、SO₃H、CONR¹ ₂、CON(OR¹)R¹、CNSまたはCONR¹NR¹ ₂であり；ｍは０、１または２であり、；各ｎは２または３であり；ｑは、Ｂが（CR¹Y）であるときは０または１であり、ＢがN(CR¹ ₂Y)であるときは２であり；ｐは少なくとも２の値を有する整数であり；各Ｒ¹は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、あるいは一つ以上の水酸基またはアルコキシ基により任意に置換されたアルキル、アリールまたはアラルキル基であり、あるいは環原子上、またはＺ基中の二つのＲ基は一緒になってリンカー基Ｌを表し；各Ｌは、同一でも異なっていてもよく、結合であるか、あるいは１０００未満の分子量を有する有機リンカー基である）で示されるポリキレート化剤、その塩およびキレートを提供する。これらの化合物、特に、常磁性金属イオンまたは重金属イオンを伴うジ−およびトリキレート化剤は、診断用のコントラスト剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】コントラスト強化剤としてのキレート化剤本発明は、同時に二つ以上の金属イオンを錯体化しうるキレート化剤(chelati ng agents)に関し、特にオリゴキレート化剤(oligochelants)、とりわけジキレート化剤(dichelants)、そのキレートおよび塩に関し、また、診断および治療用組成物での、特に診断医学イメージングにおけるコントラスト強化剤としての、これらの用途に関する。キレート化剤の医療用途は、すでに十分に確立されている。例えば、医薬調製物の安定剤として、毒性の重金属種に対する解毒剤として、診断あるいは治療に有用な金属イオンに対するキャリアとして、例えば磁気共鳴イメージング、Ｘ線イメージング、超音波イメージングまたはシンチグラフィにおけるコントラスト媒体中でのキャリアとして用いられている。これらのような診断剤にとっては、一般的にキレート錯体が速度論的にも熱力学的にも安定であることが重要である。このため巨大環状ポリアミンをベースとするキレート、特に、ガドリニウムおよびジスプロシウムのようなランタニド金属イオンと非常に安定な錯体を形成するＤＯＴＡ、その誘導体および類似体に大きな関心が持たれている。これらの金属イオンは、隣接する水プロトンの緩和時間（例えばＴ₁やＴ₂ ^*）に対して比較的大きな影響を与えるため、磁気共鳴イメージング診断用の金属イオンとして好んで用いられる。ＭＲイメージングのコントラスト剤として有用な常磁性ランタニド金属イオンは、毒性が比較的高く、臨床に用いるためには、続いて起こる生物的摂取および保持のときに金属がほとんどまたは全く遊離されることのない形で投与される必要がある。このため、ＭＲコストラスト剤の初期時代から、安定なキレート錯体を用いることが提案されてきた。このように最初に市販されたランタニドをベースとするＭＲイメージングのコントラスト剤であるMagnevistは、高い安定定数を有する錯体であるＧｄＤＴＰＡを含有していた。この錯体は、非経口的に投与された後、ガドリニウムがキレート錯体のままで腎糸球体のろ過作用により比較的速やかに排出される。ＧｄＤＯＴＡは、いっそう高い報告されたｐＫ_ML値を有しており、従ってＭＲイメージングのコントラスト剤として重要視された最初の候補でもあった。実際には、ＤＯＴＡ（l,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N',N'',N'''-テトラ酢酸）およびＨＰＤＯ３Ａ（l-(2-ヒドロキシプロピル)-4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N',N''-トリ酢酸）が、ＭＲイメージングのコントラスト剤のためのキレート化剤として報告されており、また、ＧｄＤＯＴＡおよびＧｄＨＰＤＯ３Ａは、この分野において研究が盛んな会社による広範囲のヒト臨床試験の対象となっている。一般的に、ランタニド金属は、安定な＋３酸化状態を有しており、四つのカルボン酸基を有するＤＯＴＡは、カウンタイオンを必要とする荷電錯体、すなわちＧｄＤＯＴＡ^-を生成する。類似の非荷電錯体は、ＤＯＴＡの窒素原子に結合しているカルボキシメチル基の一つを除去することにより、あるいはこれを非イオン性基で置き換えることにより、すなわちＤＯ３Ａ（l,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N',N''-トリ酢酸）またはＨＰＤＯ３Ａのようなキレート化剤を用いることにより生成させることができる。非イオン性錯体あるいは全体荷電の中性錯体に基づくコントラスト媒体は、与えられた金属イオン濃度に対する低いオルモル濃度（osmolalities）を有し、類似の荷電錯体に対して改善された他の性質を示すことができる。さらに、ＤＯＴＡからＤＯ３Ａに移行する際にカルボキシメチル基の除去によって「遊離化された」環窒素は、当然ながら、キレートの親水性、親油性あるいは生体分布に影響を与える他の特性を高めるように作用しうる他の基で置き換えることができる。最近、ＭＲまたはＸ線イメージングのコントラスト剤の常磁性金属イオンまたは重金属イオンに対するキャリアとして、キレート化剤１分子当り二つ以上の金属イオンをキレート化できるキレート化剤を用いることへの興味が強まってきている。これらポリキレート化剤は、ＤＴＰＡ、ＤＯ３ＡあるいはＤＯＴＡ等のモノキレート化剤をしのぐ幾つかの利点を提供する。例えば、与えられた金属濃度におけるオスモル濃度をよりいっそう低下させることができ、同時に複数の金属イオンを標的部位に送るのを促進することができ、また、より効果的なコントラスト剤を生成することができる。ポリキレート化剤の範囲は、ジキレート化剤からオリゴキレート化剤を過ぎて、１分子当りおそらく数百のキレート化剤部分を有する真のポリキレート化剤にまで及ぶ。このような化合物の多くが記載されているが、それでもなお、例えば緩和性、安定性、生体分布、生体許容可能性、粘度、溶解性、オスモル濃度の点から見て向上した性質を有するポリキレート化剤、特にオリゴキレート化剤、および殊にジキレート化剤に対する要求がある。文献に記載された個々の巨大環状ジキレート化剤としては、式Ｉ、II、IIIおよびIVで表されるＤＯ３Ａ二量体が挙げられ、これらの製造方法は、Nycomed Sa lutarによりWO-A-91/05762に、Schering AGによりEP-A-255471、EP-A-485045その他に記載されている。これら全ての先行技術の巨大環状キレート化剤二量体は、一般式ＤＯ３Ａ'− Ｌ−ＤＯ３Ａ'を有し、ここでＤＯ３Ａ'は環窒素が脱プロトン化されたＤＯ３Ａ残基であり、Ｌはリンカー部分である。ガドリニウムのようなランタニドと、これら巨大環状二量体は非イオン性ジキレート化剤を生成し、これら化合物は、高い緩和性を有することが見出されている。例えば、式IIの化合物のビスガドリニウムキレートのＴ１緩和は、ＧｄＤＯ３ＡのＴ１緩和の殆ど２倍である。しかしながら、ここで我々は、空の環窒素と結合するのではなく、キレート化基の一つのアルキルサポート（例えばＤＯ３Ａにおいて三つの窒素結合カルボキシメチル基の中の一つのメチレン基）と結合するリンカー部分を用いることにより、巨大環状二量体（およびオリゴマー）を製造することを提案する。このようにして、遊離の環窒素は、モノキレート化剤ＤＯ３Ａそのものにおける環窒素と同様に、生体分布を修飾する置換基での置換に利用可能なままで残される。最も簡単には、生成した巨大環状二量体は、以下の構造を有するだろう。この式中、Ｒは水素原子あるいは分布修飾置換基であり、Ｌはリンカー基である。リンカーＬが短い場合、巨大環状二量体は比較的硬直であり、Ｔ₁緩和が改善される。このことは、隣接するキレート化基のアルキル構造に結合したこのようなリンカーを二つ用いることによっても達成できる。従って最も簡単には、この種の化合物は、以下の構造を有するだろう。最後に、巨大環状キレート化剤を、環結合キレート化部分の一つのアルキルサポートにおいて結合させるという概念は、ジキレート化剤だけでなくオリゴキレート化剤にも一般的に適用できる。従って、一つの観点からみると、本発明は、式VII （式中、各Ｘは同一でも異なってもよく、ＮＺ、ＯまたはＳであり、少なくとも二つのＸはＮＺであり；Ｂは（CR¹Y）または-N(CR¹ ₂Y)-であり；各Ｚは基Ｒ¹または基CR¹ ₂Yであり、少なくとも一つのＺは基CR¹ ₂Yであり；各Ｙは基CO₂H、PO₃H、SO₃H、CONR¹ ₂、CON(OR¹)R¹、CNSまたはCONR¹NR¹ ₂、好ましくはCOOHであり；ｍは０、１または２、好ましくは１であり；各ｎは２または３であり；ｑは、Ｂが（CR¹Y）であるときは０または１であり、ＢがN(CR¹ ₂Y)であるときは２であり；ｐは少なくとも２の値を有する整数であり；各Ｒ¹は同一でも異なってもよく、水素原子、あるいは一つ以上の水酸基またはアルコキシ基により任意に置換されたアルキル、アリール基またはアラルキル基であり、あるいは環原子上またはＺ基中の二つのＲ¹基は一緒になってリンカー基Ｌを表し；各Ｌは同一でも異なってもよく、結合であるか、あるいは１０００未満の分子量を有する有機リンカー基を表す）で示されるポリキレート化剤、その塩およびキレートを提供する。くは９〜１４個の環原子を有し、環ヘテロ原子は、特に好ましくは、全てが窒素であるか、あるいは一つが酸素で三つが窒素である。アルキレン環セグメント(C R¹ ₂)_nは、好ましくは全てが(CR¹ ₂)₂基であるか、あるいはＮ₄巨大環の場合、アルキレンセグメントはその代わりに(CR¹ ₂)₃基と(CR¹ ₂)₂基とが交互に存在していてもよい。従って、好ましい巨大環状骨格は、式VIIIで示されるものである。好ましくは０、１、２または３個、特に０個の巨大環炭素が置換されており、実際に、CR¹ ₂部分は一般的にCH₂であることが好ましい。リンカー基Ｌは、好ましくは直鎖状、分岐状または環状のアルキレン基またはこれらの組合せ、あるいはアリーレン基、またはアリーレン基とアルキレン基との組合せであり、例えば何れか一つの非分岐状セグメントにおいて全部で１〜５０原子長、好ましくは２〜１０原子長、特に２〜５原子長の結合バックボーンを提供する。このようなリンカー基中の炭素バックボーンは、窒素、酸素、硫黄、硼素、リン等のヘテロ原子によって中断されていてもよく、また、橋かけ基を有していてもよく、これにより、リンカー部分内に同素環またはヘテロ環が形成される。これが起こる場合、形成された環は、好ましくは３〜１２員環、特に５〜８員環、殊に６員環であろう。さらに、リンカー部分の環および鎖状セグメントは、任意に不飽和であってよく、また、オキソ基、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、アミン基、アリール基および置換アリール基、ならびに非水素Ｒ¹基から選択された置換基；追加のキレート化基、例えばＹ基、特にカルボキシル基およびＳＯ₃Ｈ基、および式VIIの化合物のリポソーム取込みに適する例えば長鎖（例えばＣ_10-20）アルキル基、アリール基またはポリアリール基のような基；あるいは式VIIの化合物を生体分子、重合体、樹状分子（デンドリマー）または他の巨大分子に結合させて、例えばポリキレート化剤または二機能性キレート化剤を形成するための、例えばイソチオシアネート基のような基の一つ以上を任意に有していてもよい。本発明の化合物のリンカー部分は、上述のように、それぞれ二つ以上のキレート化剤部分を一緒に結合する働きをすることができ、これにより、全体でジキレート構造あるいはポリキレート構造が保持される。キレート化部位のリンカーまたはスペーサとしてのこの役割を果たすほかに、リンカー部分は、他の望ましい特性を持つ生成物が得られるように選択することができる。例えば、親水性、親油性あるいは組織標的性である基をリンカー部分に結合させるか、またはその中に導入することにより、最終生成物の親水性、親油性あるいは組織特異性を増大させることが可能である。このようにして、キレート構造の全体の電荷、全体の親油性または組織標的性を制御できる。しかしながら、リンカーＬの第一の機能は、二つ以上の巨大環状キレート化剤部分を互いに結合させることであり、その正確な化学的性質は、この第一の機能が果たされる限り、あまり重要性でない。しかし、一般的に、単独であるいは一緒になって、巨大環の間に比較的硬直な結合を与えるリンカー基が好ましい。式VIIにおいて、ｐは好ましくは２、３または４であり、リンカーＬが２、３あるいは４個の巨大環を一緒に結合するのに役立つ場合は、リンカーＬは好ましくは１〜１２個の原子の結合バックボーンを有し、例えば、ＬはCH₂、(CH₂)₂、( CH₂)₃、(CH₂)₄、(CH₂)₃CH、(CH₂CH₂)₃CH、(CH₂CH₂)₄C等であってよい。二つの巨大環のみが結合される場合は、Ｌは好ましくは２〜４原子のバックボーンを有し、特に好ましくはCH₂CH₂である。二つのＲ¹基が一緒になって、リンカー部分を形成する場合は、これはＺ基の間で行われることが好ましく、また、２〜４の原子長であることが好ましい。式VIIの化合物において、アルキル部分は、特に指摘しない限り１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を有することが好ましく、アリール部分はフェニル基であることが好ましい。式VIIの特に好ましい化合物としては、式IXの化合物が挙げられる。Ｍ−ＣＨ（ＣＯＯＨ））_pＬ’ （IX）この式中、ＭはCH₂COOH基により置換された少なくとも一つ好ましくは二つの環窒素を有し、かつ、残りの任意の環窒素原子が基Ｒ²により置換された式VIII のトリアザ−、テトラアザ−、トリアザオキサ−あるいはトリアザチア−シクロアルカンであり、Ｍは、置換されていない環ヘテロ原子（すなわち酸素原子あるいは硫黄原子）または基Ｒ²により置換された環ヘテロ原子環を一つだけ有する式VIIIの基であることが好ましく；Ｒ²（これはテトラヘテロ原子環の場合は、環を結合する窒素から離れた環ヘテロ原子に存在することが好ましい）は、水素原子、あるいは水酸基またはアルコキシ基により任意にモノ置換あるいはポリ置換されていてもよいアルキル基（例えばヒロドキシアルキル基、ポリヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ポリアルコキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシアルキル基、ポリエチレングリコール基等）であり、かつ、これらはアリーレン基または置換アリーレン基によって任意に中断されていてもよく；ｐ' は２、３または４であり、好ましくは２であり；Ｌ'は上述したようなリンカー基、例えば結合を示すか、あるいはオキソ基、アミン基、水酸基、カルボキシル基、アリール基、置換アリール基により任意に置換されていてもよく、かつ、窒素、酸素、硫黄の各原子、あるいはアリーレン基または置換アリーレン基により任意に中断されていてもよい飽和または不飽和のアルキレン基（例えば巨大分子への結合のための末端官能基を与えるＣＮＳで置換されたもの）である。特に好ましくは、Ｍは９−置換の1,4,7,10-テトラアザシクロドデセン-1-イル基であり、Ｌ'は二つのＭ基間でＣ_2-10鎖、特にＣ_2-4鎖を与えるリンカーである。特に好ましくは、式IXの化合物としては、式Ｘの二量体が挙げられる。この式中、Ｌ'は-CH₂CH₂-であり、かつＲ²は2,3-ジヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルプロピル基、CH₃OCH₂CH₂(OCH₂CH₂)₆-、5-フェノキシ-3-メチルペンチル基 1,3-ジカルボキシプロピルアミノ基またはジカルボキシフェニルアミノ基であるか、あるいはＬ'は1-イソチオシアネート-3,5-フェニレンであり、かつＲ²はp- スルフォフェニルエチル基、p-エトキシベンジルオキシエチル基または(CH₂)₃N( CH₃)₃Brであるか、あるいはＬ'は(CH₂OCH₂)_t（ここでｔは１〜１２）であり、かつ、Ｒ²は3-フェノキシ-2-ヒドロキシプロピル基、11-フェノキシ-2-ヒドロキシウンデシル基または（2-フェニル-1-カルボキシエチル）アミノカルボニルメチル基である。他の特に好ましい二量体としては、リンカーが負または正に荷電した種、例えばカルボキシレート基またはトリメチルアンモニウム基を、Ｌの3,5-フェニレン単位の１−位に導入するものである。これら化合物は、合成の最終段階で付加され得るＲ²基が、配位金属基に影響を及ぼすことなしに、化合物錯体の全体的な親油性、親水性、あるいは電荷を劇的に変化させるための手段を与えるという利点を提供する。これらＲ²基を変化させる能力は、キレートの物理化学的性質（例えば溶解性、粘度、オスモル濃度および緩和性等）、および生物学的性質（例えば生体分布、毒性、保持、血液中、組織中、その他での持続時間等）を、金属− キレート結合の安定性に影響を及ぼすことなく、変化させる方法を提供する。特に興味深い式VIIIの三量体としては、式XIの化合物が挙げられる。本発明の化合物は、従来の合成技術により、好都合には、対応するＮ−非置換ポリアザシクロアルカンから出発し、このものを、一般的に環窒素の一つ以上を保護したのち、多機能性リンカー分子に縮合させ、続いて脱保護し、環窒素において官能基を導入することにより製造できる。従って、もう一つの観点からみると、本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を提供する。この方法は、以下の工程：（ａ）少なくとも一つの基Ｘが基ＮＨである式VIIの化合物を、式XII Ｌｖ−Ｒ⁴ （XII）（式中、Ｌｖは交換可能な脱離基、例えば塩素原子、臭素原子、沃素原子、メタンスルフォニルオキシ基、フェニルスルフォニルオキシ基またはp-トルエンスルフォニルオキシ基等のハロゲン原子あるいは置換スルフォニルオキシ基であり、Ｒ⁴基は水素原子以外のＲ¹基である）で表される化合物と反応させる；（ｂ）式XIII （式中、Ｒ¹、Ｙ、Ｌ、Ｂ、ｐ、ｎ、ｑおよびｍは前記で定義したとおりであり、Ｘ'は酸素、ＮＨまたはＮＲ³であり、少なくとも一つのＸ'はＮＨであり、Ｒ³ は水素原子または交換可能な窒素保護基である）で表される化合物を、式XIV Ｌｖ−ＣＲ¹ ₂Ｙ（XIV）（式中、Ｒ¹、ＹおよびＬｖは上記定義のとおりである）で表される化合物と反応させる；（ｃ）式VIIの化合物またはそのキレートを金属化するか、あるいは金属交換する；（ｄ）式VIIの化合物またはそのキレートを、それらの塩基または酸付加塩に変換するか、あるいは塩を遊離の酸または塩基に変換する；および（ｅ）保護された官能基を用いて工程（ａ）〜（ｃ）の少なくとも一つを行い、続いて保護基を除去する；の少なくとも一つを含む。式XIIおよび式XIVの出発化合物は、文献から公知であるか、あるいは従来の合成技術により製造できる。工程（ａ）で用いられる式VIIの出発化合物は、工程（ｂ）の方法により製造できる。式XIIIの出発化合物は、上述のように、Ｎ−非置換の巨大環を、多機能性リンカー分子と縮合させることにより、例えば対応するポリブロモアルカン誘導体を、対応するMo(CO)₃またはボランで保護されたシクレン（cyclen）と反応させることにより製造できる。最も簡便な製造方法は、シクレンのカップリング反応（過剰のシクレンを用いて反応を制御する）を経由するか、あるいは保護されたシクレン、例えばシクレンのオルト蟻酸エステル、Mo(CO)₃またはボランにより保護されたシクレンを用いたカップリング反応を経由するか、または好適なトリ置換シクレンおよび所望の臭素化物を用いたカップリング反応を経由する。ジブロモアジピン酸およびジブロモ琥珀酸のようなジブロモジカルボン酸およびジカルボン酸エステルは、製造会社より購入することができるか、あるいはエステルへの変換が可能なジブロモグルタル酸のようなジ酸を光臭素化することで調製することができる。一例として、下記の反応スキームを利用できる。二量化反応において、環状ポリアミンから、リンカー部分上で保護されたキレート化基（例えばエステル化されたカルボキシル基）を有するポリアミン二量体まで処理を進め、それから、パラ位でアルキル化する前にオルト位で保護されたキレート化基（例えばアミド官能基）を有する二量体まで処理を進めることが特に都合がよい。上述のように、反応中に、出発物質に存在しているが、特定の製造工程には関与しない官能基を保護して、例えば望ましくない置換反応または重合反応を回避することができる。従来の保護および脱保護技術を用いることができる。例えば“Protective Groups in Organic Systhesis”by T.W.Greene，Wiley-int erscience，NY，1981および“Protective Groups in Organic Chemistry”by JF W McOmie，Plenum，London，1973を参照。好適な保護基としては、カルボキシル基に対して保護基はエステル基、環窒素に対してはアルキル基、ボランまたは有機金属基、水酸基に対してはアシル基が挙げられる。保護基は、目的の反応が完了した後に、例えば加水分解、水素化分解等の標準的な技術により除去される。塩形成およびキレート形成は、例えば上述した特許公報に記載されているような従来の技術により行なうことができる。巨大環状キレート化剤基、より好ましくはリンカー部分の骨格は、キレート化剤全体の特性を向上させるために、例えば親水性基、親油性基、生物学上の標的基または構造を含有させるために誘導してもよい。ポリマー状キレート化剤をこのようにして接合させうる巨大分子、生体分子および巨大構造の例は、ポリマー（例えばポリリジンまたはポリエチレングリコール）、デンドリマー（例えば第一世代から第六世代のスターバースト（starburst）デンドリマーおよび特にPAM AMデンドリマー）、多糖類、蛋白質、抗体またはそのフラグメント（特にモノクローナル抗体、またはＦａｂフラグメントのようなフラグメント）、糖蛋白質、プロテオグリカン、リポソーム、エーロゲル、ペプチド、ホルモン、リン脂質、ステロイド、微生物、ヒトまたはヒト以外の細胞または細胞フラグメント、細胞接着分子（特にWO-A-92/04916に記載されているような神経接着分子）、他の生体分子等）である。一般的に、このような誘導体化は、最も好都合には、巨大分子、生体分子等が直接的に、あるいはリンカー分子、例えば生体多機能酸（ biopolyfunctional acid）、活性化酸またはオキシラン等を介して結合しうるアルキル基またはアラルキル基を有する官能基を導入することにより行なわれる。デンドリマーへの接合の場合、デンドリマーのキャリアは、例えばTomaliaおよびNycomed SaluterによりAngew Chem Int Ed Eng 29:138（1990）、WO-A-88/0 1178、WO-A-90/12050およびPCT/EP92/02308およびこれらで引用された文献に記載されているような標準的な技術によって製造できる。式VIIの化合物のこのような誘導体、その金属キレートおよび塩は、本発明のもう一つの観点を構成する。巨大分子またはバックボーンポリマーへの式VIIの化合物の結合は、Nycomed S aluterの方法（WO A-90/12050）により、あるいは任意の従来法、例えばカルボジイミド法、Krejcarek et al．の混合無水物処理法（Biochemical and BioPhys ical Research Communications 77:581（1977）参照）、Hnatowich et al.の環状無水物法（Science 220 :613（1983）および他文献参照）、Meares et al.のバックボーン共役技術（Anal．Biochem. 142:68(1984)および他文献参照）およびScheringの方法（例えばEP-A-331616参照）により、また、例えばNycomed Ima gingにより、WO-A-89/06979に記載されているリンカー分子を用いて行なうことができる。塩およびキレートの形成は従来の方法で行いうる。式VIIのキレート剤は、解毒に、あるいは金属キレートの形成に、例えばインビボまたはインビトロの磁気共鳴（ＭＲ）、Ｘ線または超音波診断（例えばＭＲイメージングおよびＭＲ分光検査法）、またはシンチグラフィーのためのコントラスト剤中でまたはコントラスト剤として、あるいは放射線治療のための治療剤中でまたは治療剤として使用可能なキレート化剤の形成に用いることができ、これら金属キレート化剤のこのような用途は、本発明のもう一つの観点を構成する。重金属原子または重金属イオンを含有する本発明の化合物の塩またはキレート錯体は、診断イメージングまたは治療に特に有用である。特に好ましいものは、原子番号が２０〜３２、４２〜４４、４９および５７〜８３の金属、殊にＧｄ、ＤｙおよびＹｂとの塩または錯体である。ＭＲ診断コントラスト剤として用いるには、キレート化した金属種は、特に好適には常磁性種であり、この金属は好適には遷移金属またはランタニドであり、好ましくは２１〜２９、４２、４４または５７〜７１の原子番号を有する。金属種がＥｕ、Ｇｄ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｃｒ、ＭｎまたはＦｅである金属キレートは特に好ましく、Ｇｄ³⁺、Ｍｎ²⁺およびＤｙ³⁺ がとりわけ好ましい。上記で個々に列挙したこれらの金属のイオンと式VIIのキレート化剤とのキレート、および生理的に許容されるカウンタイオンとのそれらの塩は、ここで述べた診断イメージング手順のために特に有用であり、これらのものおよびその用途は本発明の範囲内にあるとみなされ、従って式VIIの化合物のキレートに関するここでの言及は、このようなキレート化剤を包含すると解釈される。式IX、ＸおよびXIの化合物のビスランタニド錯体およびトリランタニド錯体が特に好ましい。診断イメージングの目的にとって、金属キレート錯体は、体内での錯体の解離を回避するために可能な限り安定であることが特に重要である。磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）においては、特定の器官または組織をターゲットにしうることがしばしば望まれる。特に、改善された肝胆汁性イメージングＭＲコントラスト剤が要求されている。常磁性金属と、一つ以上の親油性基を有する式VIIの化合物とのキレートは、親油性基の存在が肝細胞による取込みを促進するため、肝胆汁性ＭＲコントラスト剤として用いるのに特に適している。親油性基を、易加水分解性結合基、例えばエステルを介して分子と結合することにより、腸に排出された後の再吸収を回避できる。ある特定の肝胆汁性イメージングの目的のためには、親油性のコントラスト剤は肝臓内のクッパー細胞により取り込まれうる粒子として沈降されることが望ましい。このような場合、コントラスト剤の磁気感受性の性質を利用するイメージングシステムとともに、Ｄｙ⁺³と式VIIの親油性化合物とのキレートを用いることが好ましい。肝臓内のクッパー細胞は不足しており、従来のＭＲイメージングに通常用いられるガドリニウムとのキレートを（すなわちＴ₁緩和剤として）使用して達成可能なコントラストは、一般的に不充分であるからである。このような磁気感受性剤は、本発明の重要な態様を形成する。ＭＲＩにおけるコントラスト剤として用いるためには、放射能はＭＲ診断コントラスト剤には必要でなく、望ましくもないため、常磁性金属種は非放射性であることが好都合である。Ｘ線あるいは超音波コントラスト剤として用いるためには、キレート化した金属種は、好ましくは重金属種、例えば原子番号が３７より大きい、好ましくは５０より大きい非放射性金属、例えばＤｙ³⁺であることが好ましい。シンチグラフィおよび放射線治療に用いるためには、キレート化した金属種は、当然ながら放射性であることが必要であり、例えば^99mＴｃ、⁶⁷Ｇａまたは¹¹¹ Ｉｎのような従来の錯体形成可能な放射性金属アイソトープの何れも使用できる。放射線治療には、キレート剤は、例えば¹⁵³Ｓｍ、⁶⁷Ｃｕあるいは⁹⁰Ｙとの金属キレートの形であってもよい。重金属の解毒に用いるためには、キレート剤は、生理的に許容しうるカウンタイオン、例えばナトリウム、カルシウム、アンモニウム、亜鉛またはメグルミンとの塩の形、例えば式VIIの化合物と亜鉛あるいはカルシウムとのキレートのナトリウム塩であるべきである。従来のＧｄＤＴＰＡの場合のように、金属キレートが全体の電荷を担っている場合、このものは好都合には、生理的に許容されるカウンタイオン、例えばアンモニウム、置換アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）のカチオン、あるいは無機酸または有機酸から誘導されたアニオンとの塩の形で用いられる。この点において、メグルミン塩が特に好ましい。もう一つの観点からみると、本発明は、金属キレート（そのキレート化する本質（entity）は本発明に係る化合物の残基である）を、少なくとも一つの医薬または獣医薬用担体または賦形剤と一緒に含むか、あるいはそれらと処方するように適合させて含むか、あるいはヒトまたは動物に用いるための製剤上の処方に含有させるのに適合させて含む診断剤または治療剤を提供する。もう一つの観点からみると、本発明は、本発明に係るキレート化剤を生理的に許容されるカウンタイオンとの弱い錯体または塩の形で、少なくとも一つの医薬または獣医薬用担体または賦形剤と一緒に含むか、あるいはそれらと処方するように適合させて含むか、あるいはヒトまたは動物に用いるために、製剤上の処方に含有させるのに適合させて含む解毒剤を提供する。本発明の診断剤および治療剤は、従来の医薬または獣医薬用処方助剤、例えば安定剤、抗酸化剤、オスモル濃度調整剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤とともに調製することができ、また、腸管外または腸管内投与、例えば注射または注入に適した形態、あるいは外部排出管を有する体腔、例えば胃腸管、膀胱または子宮内への直接投与に適した形態であってよい。従って、本発明の剤は、従来の製剤投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、粉末剤、溶液剤、懸濁剤、散布剤、シロップ剤、坐剤等の形であってよい。しかしながら、生理的に許容される担体媒体、例えば注射用水中の溶液、懸濁液および分散液が一般的に好ましい。従って、本発明に係る化合物は、完全にこの技術分野の範囲内の方法で、生理的に許容される担体または賦形剤を用いて、投与されるように調製できる。例えば、本化合物は、所望により製薬上許容される賦形剤とともに、水性媒体中に懸濁あるいは溶解することができ、得られた溶液または懸濁液は次いで滅菌される。適切な添加物としては、例えば、生理的に生体適合性緩衝剤（例えばトロメタミン（tromethamine）塩酸塩のようなもの）、キレート化剤（例えばＤＴＰＡ、ＤＴＰＡ−ビスアミドまたは錯体になっていない式Ｉのキレート化剤等）、あるいはカルシウムキレート錯体（例えばカルシウムＤＴＰＡ、ＣａＮａＤＴＰＡ− ビスアミド、式VIIのキレート化剤のカルシウム塩あるいはキレート等）の添加（例えば０．０１〜１０モル％）、あるいは所望により、カルシウム塩またはナトリウム塩（例えば式Ｉのキレート化剤の金属キレート錯体と組合せた塩化カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウムあるいは乳酸カルシウムの添加（例えば１〜５０モル％）が挙げられる。化合物を、例えば経口投与するために水あるいは生理食塩水中の懸濁液の形で調製しようとするならば、少量の可溶性キレートを、経口溶液中に伝統的に存在する不活性成分および／または界面活性剤および／または矯味矯臭用芳香剤の一つ以上と混合することができる。身体の幾つかの部分のＭＲＩおよびＸ線イメージングのためには、コントラスト剤としての金属キレートを投与するのに最も好ましい様式は、腸管外投与、例えば静脈内投与である。腸管外投与可能な形態、例えば静脈溶液は無菌であり、かつ生理的に許容されない物質を含んでいてはならず、また、投与時の刺激または他の有害な効果を最小限にするために低いオスモル濃度を有するべきであり、従って、コントラスト媒体は、好ましくは等張性であるかまたは僅かに高張性であるべきである。適切なビヒクルとしては、腸管内溶液の投与に慣習的に用いられる水性ビヒクル、例えば塩化ナトリウム注射液(Sodium Chloride Injection) 、リンゲル注射液(Ringer's Injection)、デキストロース注射液（Dextrose Inj ection）、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液（Dextrose and SodiumC hloride Injection）、乳酸塩添加リンゲル注射液（Lactated Ringer's Injecti on）、および他の溶液、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences，15th ed .，Easton: Mack Publishing Co.，pp.1405-1412および1461-1487(1975)、およびThe National Formulary XIV，14th ed．Washington: American Pharmaceutic al Association（1975）に記載された溶液が挙げられる。これらの溶液は、腸管外溶液に普通に用いられる保存剤、抗微生物剤、緩衝剤および抗酸化剤、およびキレート化剤と適合性であり、かつ製品の製造、貯蔵または使用を妨害しない他の添加物を含有しうる。診断剤または治療剤が毒性金属種、例えば重金属イオンのキレートまたは塩を含む場合は、調製物中に、僅かに過剰量のキレート化剤、例えばScheringにより DE-A-3640708に記載されたものを含有させるか、より好ましくは僅かに過剰量のこのようなキレート化剤のカルシウム塩を含有させることが望ましい。ＭＲ-診断検査のためには、本発明の診断剤は、溶液、懸濁液または分散液の形態であるならば、一般的に金属キレートを１リットル当たり１マイクロモル〜 1.5モル、好ましくは0.1〜700mMの範囲の濃度で含有する。しかしながら、診断剤は、投与に先だって希釈するための、より濃厚な形態で供給することができる。本発明の診断剤は、好都合には体重１キログラム当たり１０^-3〜３ミリモルの金属種、例えば約１mmolのＤｙ／体重kgの量で投与できる。Ｘ線検査のためには、コントラスト剤の用量はＭＲ検査よりも一般的に高く、シンチグラフィのためには、コントラスト剤の投与量はそれよりも一般的に低い。放射線療法および解毒のためには、従来の投与量を使用できる。もう一つの観点からみると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の増強されたイメージを生成させる方法を提供し、この方法は、上記身体に、式VII の化合物の金属キレートまたはその塩（この金属は常磁性、放射性またはＸ線遮蔽性である）を含む診断剤を投与し、そして上記キレートが分布する上記身体の少なくとも一部のイメージを生成させることを含む。もう一つの観点からみると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の身体に施される放射線治療方法を提供し、この方法は、上記身体に、放射性金属種と式VI Iのキレート剤とのキレートまたはその塩を投与することを含む。もう一つの観点からみると、本発明はまた、ヒトまたはヒト以外の動物の身体に施される重金属の解毒方法を提供し、この方法は、上記身体に、式VIIのキレート剤、あるいは生理的に許容されるその塩または弱い錯体を投与することを含む。さらにもう一つの観点からみると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の身体に施されるイメージ生成方法、解毒方法または放射線治療方法に用いるための診断剤または治療剤の製造への、本発明に係る化合物、特に金属キレートの用途を提供する。さらにもう一つの観点からみると、本発明は、本発明の金属キレートの製造方法を提供し、この方法は、式VIIの化合物、あるいはその塩（例えばナトリウム塩）またはそのキレートを、溶媒中で、少なくとも僅かでも可溶性の上記金属の化合物、例えば塩化物、酸化物、酢酸塩または炭酸塩とともに混合することを含む。さらにもう一つの観点からみると、本発明は、本発明の診断剤または治療剤の製造方法を提供し、この方法は、本発明に係る金属キレート、または生理的に許容されるその塩を、少なくとも一つの医薬または獣医薬用担体または賦形剤とともに混合することを含む。さらにもう一つの観点からみると、本発明は、本発明の解毒剤の製造方法を提供し、この方法は、本発明に係るキレート剤を好ましくは生理的に許容されるカウンタイオンとの塩の形態で、少なくとも一つの医薬または獣医薬用担体または賦形剤とともに混合することを含む。本明細書中で述べた全ての文献の開示は、参考のためにここに含まれる。以下の非限定的実施例により本発明をさらに説明する。特に指示しない限り、実施例中の全ての割合およびパーセントは重量であり、全ての温度は摂氏度である。実施例１ 2,5-ビス-（1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イン）ヘキサン-1,6-ジオイックアシッド（2,5-Bis-(1,4,7,10-tetraazacclododecan-1-yl)hexan-1,6-dio ic acid）の合成水（１０４ml）中のシクレン（６０.７５ｇ，３５０ミリモル）、メソ-2,5-ジブロモアジピン酸（１０.５７ｇ，３５ミリモル）、および１Ｍの水酸化リチウム（７０ml、７０ミリモル）の混合物を、６０℃にて窒素雰囲気下で１７０時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＡＧ１Ｘ８アニオン交換カラム（４００ml，ＯＨ型）に装填した。そのカラムを、水（４ｌ）で入念に洗浄し、次いで０．５Ｍの酢酸２ｌにて生成物を溶出させた。生成物が混在するフラクションをまとめ、水（２００mlを３回）そしてメタノール（１００mlを３回）でチェース（chase）して、白い吸湿性の泡沫として表題の化合物（８.７５ｇ，５１. ８％）を得た。未反応のシクレンは、溶出液の最初の２ｌを濃縮し、水から再結晶することにより回収した。¹ＨＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ）δ ２.７５−２.９０（幅広多重線，３４Ｈ）、１.５２（幅広，４Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ）２４. ３、４０.５、４１.１、４１.３、４１.６、４３.１、４４.９、６３.０、１７７.１。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ４８７.４（ＭＨ⁺）。実施例２ジソプロピル-2,5-ビス〔オクタヒドロ-5H,9bH,2a,7,9a-テトラアザシクロオクタ〔c.d〕ペンタレン］ヘキサン-l,6-ジオエート（Disopropvl-2,5-bis〔octa hydro-5H.9bH,2a.7,9a-tetraazacycloocta[c,d]pentalene]hexan-1,6-dioate）の合成ＤＭＦ（３５ml）中の実施例１の化合物（１.４ｇ，２.９ミリモル）のスラリーを、ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール（７.５ｇ，４３ミリモル）で処理した。この混合物を、化合物の溶解が完全に終わるまで５０℃で加熱した。トルエン（７５ml）を加え、トルエン／イソプロパノールの共沸混合物を留去させながら反応混合物を１４０℃まで加熱した。さらに３時間にわたって、全部で４００mlが蒸留されるまで追加のトルエンを加えた。濃色の反応混合物を、減圧下蒸発乾固した。残留物を温アセトニトリル（１５ml）に溶解させ、結晶化が完了するまで放置した。薄黄色の針状の結晶を、ろ過して分離し、冷アセトニトリルにて入念に洗浄し、次いで真空乾燥して、０.２８ｇの表題の化合物（１６％）を得た；融点１３９−１４１℃。¹ＨＮＭＲ：（ＣＨ₃ＣＮ−ｄ₃）δ １.２（二重線，１２Ｈ）、１.６（幅広，４Ｈ）、２.５５−２.８７（幅広，３２Ｈ）、３.２５（三重線，２Ｈ）、４.７４（一重線，２Ｈ）、４.９５（七重線，２Ｈ）、¹³ＣＮＭＲ（ＣＨ₃ＣＮ−ｄ₃）２０.２４、２０.３９、２４ .０３、４３.３６、４４.４３、４４.５８、４５.１２、４６.７７、４６.９１、４８.６４、６１.９８、６８.９２、１６５.８１、１７３.１９。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ５９１（ＭＨ⁺）。実施例３ジイソプロピル2,5-ビス〔7-ホルミル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1 -イル〕ヘキサン-1.6-ジオエート（Diisopropyl 2,5-bis-[7-formyl-1,4,7,10-t etraazacyclododecan-1-vl] hexan-1,6-dioateの合成実施例２のオルトアミド化合物（４００mg，０.６８ミリモル）を、水（１２m l）に溶解させ、室温で３．５時間攪拌した。減圧下水を留去した後、残留物をクロロホルムに溶解し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して蒼白い油状物を得た（０.４２０ｇ，１００％）。Ｒ_f（アルミナ）＝０.４，メタノール。¹ＨＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ） δ １.１７（二重線，１２Ｈ）、１.３８（幅広，２Ｈ）、１.６８（幅広，２Ｈ）、２.５７（幅広，２４Ｈ）、３.２３、３.３８（幅広，１０Ｈ）、３.３８、４.９０（七重線，２Ｈ）、７.９９（一重線，２Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.２４、２０.３９、２４.２６、４３.３６、４４.４３、４４.５８、４５.１１、４６.７７、４６.９２、６１.９８、６８.９２、１６５．８１、１７３.１９。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ６２８（Ｍ＋Ｋ⁺）。実施例４ジイソプロピル2,5-ビス〔7-ホルミル-4,10-ジ-ターシャリーブトキシカルボニルメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル］ヘキサン-1,6-ジオエート（Diisopropyl2,5-bis-〔7-formyl-4,10-di-tertbutoxycarbonylmethyl-1,4 ,7 10-tetraazacyclododecan-1-yl]hexan-1,6-dioate)の合成実施例３のホルムアミド化合物（１７０mg，０.２７ミリモル）を、ＤＭＦ（３０ml）に溶解し、無水Ｋ₂ＣＯ₃（２.０ｇ，１４.９ミリモル）およびt-ブチルブロモアセテート（０.３０２ｇ，１.５ミリモル）で処理した。反応混合物を、室温、窒素雰囲気下で２１時間攪拌した。減圧にて溶媒を除去した後、残留物を水（１００ml）に溶解させ、トルエンで抽出した（１５０mlを２回）。抽出物をまとめたものを、乾燥し、濃縮して蒼白い油状物を得た（０.２７２mg，９７％）が、これは放置することで結晶化した；融点１２５−１２７℃。Ｒ_f（シリカ）＝０.５（９５％ＣＨＣｌ₃，５％メタノール）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ １.２（二重線，１２Ｈ，ｉ−Ｐｒ基のＣＨ₃）、１.４（一重線，３８Ｈ，t -Ｂｕ基、リンカーのＣＨ₂）、１.８（幅広一重線，２Ｈ，リンカーのＣＨ₂）、２.４−２.９（多重線，２４Ｈ，ＮＣＨ₂）、３.２（一重線，８Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ₂ ）、３.３−３.７（多重線，６Ｈ，ＣＯＮＣＨ₂，リンカーのＣＨ）、４.９（七重線，２Ｈ，ＯＣＨ）、７.９（一重線，２Ｈ，ＣＨＯ）。¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２２.０、２２.２、２８.０、４１.９、４７.５、４８.５、５０.０、５２.２、５２.５、５３.７、５４.１、５５.６、５７.３、６２.６、６７.７、８０.９、９０.０、１６３.２、１７０.１、１７０.５、１７２.０。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ１０８３.９（ＭＨ⁺）。実施例５ 2,5-ビス〔4,10-ジカルボキシメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1- イル〕ヘキサン-1,6-ジオイックアシッド（2,5-Bis[4,10-dicarboxymethyl-1,4, 7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]hexan-1,6-dioic acid)の合成２５０mlのＲＢフラスコ中で、実施例４のエステル化合物（１.７７ｇ，１.６３ミリモル）をエタノール（３０ml）に溶解させ、溶液が僅かに濁るまで水を加えた。１００℃まで温度を上昇させ、１ＮのＬｉＯＨ（１３ml）を加えた。１００℃で７時間保った後、反応混合物をさらに１８時間、５０℃にて攪拌した。５ＮＨＣｌ（ａｑ）を用いて溶液をｐＨ０．５に調製し、この混合物を１．５時間還流した後、室温にてさらに１８時間攪拌した。得られた物質を強酸性カチオン交換樹脂ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８（８０ml，Ｈ⁺型）のベッドに装填した。水（１１００ml）で洗浄した後、０．２５ＮのＮＨ₄ＯＨを用いて標的物を溶出させた。表題の化合物を含有するフラクションをまとめ、蒸発乾燥させて、ガラス質の固体として０.７９ｇ（７９％）の化合物を得た。¹ＨＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ）δ ３. ８１（幅広，２Ｈ）、３.５８−２.７８（幅広，４０Ｈ）、２.１３５（幅広，２Ｈ）、１.８５（幅広，２Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：２２.５、２３.１、４０.６、４６.４、４８.６、５４.５、６２.６、１７０.３、１７５.７。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ７１９.４（ＭＨ⁺）。実施例６ 2.5-ビス〔7-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4,10-ジ-カルボキシメチル-1,4,7,10 -テトラアザシクロドデカン-1-イル〕ヘキサン-1,6-ジオイックアシッド(2,5-Bi s［7-(2,3-dihydroxypropyl)-4,10-di-carboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclod odecan-1-yl]hexan-1,6-dioic acid)の合成実施例５のアミン化合物（１.０ｇ；１.４ミリモル）を水（５ml）に溶解させ、１ＮのＫＯＨ溶液を用いてｐＨを１１.５に調節した。グリシドールを１４０ μｌ毎の５つのアリコートに分け、各々のアリコートを５日間かけて混合物に加えた。この間を通して、この系を窒素雰囲気下室温にて攪拌し続けた。５日後、反応混合物をｐＨ１２に調節し、ＡＧ１−Ｘ８イオン交換樹脂（８０ml，ＯＡｃ型）のベッドに装填した。水（１.９ｌ）で洗浄した後、標的化合物を、０.５Ｎ酢酸溶液を用いてカラムより溶出させた。水からの濃縮を繰返して酢酸を留去した後、得られた物質を凍結乾燥して０.９ｇ（７５％）の物質を得た。この物質をさらに分離用ＨＰＬＣにより精製し、白色の固体として表題の化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ ３.５１（幅広）、３.２５（幅広）、３.１１（幅広）、２.８９（幅広）、２.６７（幅広）、１.６６（幅広，４Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３６５°Ｋ）：１７８.１６、１７７.９９、１７７.９３、１７７.８３、１７５.３４、１７５.１０、１７４.９９、７２.４４、７２.２８、７２.１９、７１.８１、６７.９４、６７.８４、６７.４８、６７.３４、６６.９１、６６ .８１、６０.０１、５９.８７、５９.５７、５９.３６、５４.５７、５４.３９、５４.２９、５３.５０、５０.３６、５０.２４、２９.３１、２９.０９、２８ .７１。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／Ｅ８６７.７（ＭＨ⁺）。Ｃ₃₆Ｈ₆₀Ｎ₈Ｏ₁₆８Ｈ₂ Ｏの分析計算値：Ｃ，４３.０２：Ｈ，８.６２；Ｎ，１１.１８。検出値：Ｃ，４３.１５；Ｈ，８.１５；Ｎ，１１.１８。実施例７ビス-ガドリニウム（III）〔7-（2,3-ジヒドロキシプロピル）-4,10-ジカルボキシメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル〕ヘキサン-1,6-ジオイックアシッド(Bis-Gadolinium(III)[7-(2,3-dihydroxypropyl)-4,10-di-carboxy methyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]hexan-1,6-dioic acid)の合成実施例６の二量体キレート化剤（２００mg，０.２３１ミリモル）を、水（３m l）に溶解した。酢酸ガドリニウム（１２０mg，０.２９７ミリモル）を加え、次いでｐＨを４.６−６.０に調節した。この状態を、１Ｎ水酸化アンモニウム溶液を用いて保持した。温度を、６０℃まで上昇させた。１５時間後、さらに酢酸ガドリニウムのアリコート（６６.８mg，０.１６５ミリモル）を溶液に加えた。さらに、６０℃で１５時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、水からの濃縮を繰り返して酢酸アンモニウムを除去した。得られた錯体を、分離用ＨＰＬＣにて精製し、凍結乾燥により白色固体として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ１１７６（ＭＨ⁺）。％Ｇｄ（ＩＣＰ）＝２４.４２。緩和時間（水；２０ＭＨｚ）、４０℃にてガドリニウム当りｒ₁＝５.９（ｍＭ秒）^-1。実施例８ 2,5-ビス〔7-(1-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロキシプロピル)-4,10-ジ-カルボキシメチル-1.4.7.10-テトラアザシクロドデカン-1-イル〕ヘキサン-1,6-ジオイックアシッド(2.5-Bis[7-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-4,10-di-c arboxymethyl-1.4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]hexan-1,6-dioicacid)の合成実施例５のアミン化合物（５００mg，０.７０ミリモル）を、水（２０ml）に溶解し、１ＭのＬｉＯＨを用いてｐＨを１１.５に調節した。この反応混合物を、６０℃にて加熱し、4,4-ジメチル-3,5,8-トリオキサビスシクロ〔5.1.0〕オクタンの３つのアリコート（J.Org.Chem．41:2469(1976)参照）（１８０μｌ）を８時間間隔で加えた。加熱は、４８時間継続した。冷却後、混合物を１０％ＨＣｌにて処理し、２時間還流し、次いでＡＧ１−Ｘ８カチオン交換カラム（４０ml ，ＯＡｃ型）に装填した。カラムを、水（５００ml）にて洗浄し、生成物を１ＭＣＨ₂ＣＯＯＨにて溶出した。生成物を含むフラクションをまとめて、白色粉末になるまで蒸発乾燥した（４２０mg，（８１.４％））。¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３５５°Ｋ）：δ １.６−２.０（幅広多重線，４Ｈ）、２.７−３.８（幅広多重線，５４Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：２３.５、２５.２、２５.５、４４ .５、４４.９、４９.８、５０.３、５４.９、５５.１、５７.２、５８.０、５８ .７、５９.５、６１.６、６２.２、６２.９、６８.６、６９.１、１６９.６、１７０.２、１７４.０。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ９２７.５（ＭＨ⁺）。Ｃ₃₈Ｈ₇₀ Ｎ₈Ｏ₁₈８Ｈ₂Ｏの分析計算値：Ｃ，４３.９２：Ｈ，８.３４；Ｎ，１０.７８。検出値：Ｃ，４３.９４；Ｈ，７.６５；Ｎ，１０.７８。実施例９ビス-ガドリニウム（III）2.5-ビス〔7-(1-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロキシプロピル)-4,10-ジ-カルボキシメチル1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン1- イル〕ヘキサン-1,6-ジオイックアシッド(Bis-Gadolinium(III)2,5-bis[7-(1-hy droxymethy1-2,3-dihydroxypropyl)-4,10-di-caboxymethyl-1,4,7,10-tetraazac yclododecanl-yl]hexan-1,6-dioic acid）の合成実施例８の二量体キレート化剤（１５０mg，０.１６ミリモル）を水（２０ml ）に溶解し、１ＭＮａＯＨを用いてｐＨ６.４に調節した。溶液を５０℃まで加熱し、酢酸ガドリニウム（III）の水溶液（１４２mg，０.３５ml）を加えた。３日後、表題の化合物（９０mg，３６％）をＨＰＬＣにて単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ１２３７.１（ＭＨ⁺）。％Ｇｄ（ＩＣＰ）＝２２.８。緩和時間（水；２０ＭＨｚ）、４０℃にてガドリニウム当りｒ₁＝６.０（ｍＭ秒）^-1。実施例１０ 2,3-ビス(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル）ブタン-1,4-ジオイックアシッド(2,3-Bis(1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)butan-1,4-dioic ac id)の合成 1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン（１００ｇ，５８０ミリモル）および水酸化リチウム（５.２ｇ，２１６ミリモル）に、2,3-ジブロモ琥珀酸（１５.０ｇ，５４ミリモル）を加えた。６０℃にて３日間攪拌した後、溶液を室温に冷却し、次いでＡＧ１−Ｘ８アニオン交換カラム〔５００ml（ＯＨ型）〕に装填し、カラムを水（１ｌ）で洗浄し、生成物を１ＭＣＨ₃ＣＯＯＨにより溶出させた。さらに、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８〔１００ml，（Ｈ⁺型）〕を用いたカチオン交換クロマトグフラフィによる精製を行い、白色の粉末として表題の化合物４.０ｇ（１６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ ２.４−３.０（多重線，３２Ｈ）、３ .２（２Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：４０.４、４０.７、４２.９、４４.７、６１.５、１７４.０。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ４５９.３。実施例１１ジイソプロピル-2,3-ビス[オクタヒドロ-5H,9bH,2a,7,9a-テトラアザシクロオクタ[c,d]-ペンタレン]ブタン-l,4-ジオエート(Diisopropyl-2,3-bis[octahydro -5H,9bH,2a,7,9-tetraazacycloocta[c,d]-pentalene]butan-1,4-dioate)の合成ＤＭＦ（35ml）中の実施例10の化合物のスラリー（5.0ｇ，11ミリモル）を、ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール（35.0ｇ，200ミリモル）で処理する。混合物を、100℃にて１時間加熱する。トルエンを75mlのアリコートに加える。トルエン／イソプロパノールの共沸化合物を留去させながら、反応混合物を140℃に上昇させる。全体で、400mlが留去された後、残存する溶媒および過剰の試剤を減圧下除去する。残留物を温アセトニトリル（15ml）に溶解させ、結晶化が完了するまで放置する。薄黄色の針状の結晶をろ過して分離し、入念に冷アセトニトリルにて洗浄し、真空乾燥させて表題の化合物を得る。実施例１２ジイソプロピル2,3-ビス[7-ホルミル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1- イル]-ブタン-1,4-ジオエート(Diisopropyl2,3-bis[7-formyl-1,4,7,10-tetraaz acyclododecan-1-yl]-butan-1,4-dioate)の合成実施例１１のオルトアミド化合物（2.0ｇ，40ミリモル）を、水（20ml）に溶解させ、室温で3.5時間攪拌する。減圧下水を留去した後、残留物をクロロホルムに溶解し、乾燥（NaSO₄による）させ濃縮して、蒼白い油状物を得る。実施例１３ジイソプロピル2,3-ビス[7-ホルミル-4,10-ジ-ターシャリーブトキシカルボニルメチル1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル]ブタン-1,4-ジオエート(D iisopropyl2,3-bis[7-formyl-4,10-di-tertbutoxycarbonylmethyl-1,4,7,10-tet raazacyclododecan-1-yl]butan-1,4-dioate)の合成実施例１２のホルムアミド化合物（210mg，４ミリモル）をＤＭＦ（30ml）に溶解し、無水Ｋ₂ＣＯ₃（2.0g，14.9ミリモル）およびt-ブチルブロモ酢酸（3.4g ，17ミリモル）にて処理する。反応混合物を、窒素雰囲気下室温で21時間攪拌する。減圧下溶媒を除去し、残留物を水（100ml）に溶解し、トルエンを用いて抽出する（150mlを二回）。抽出物をまとめて乾燥させ、濃縮して蒼白い油状物を得る。この粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにて精製し、表題の化合物を得る。実施例１４ 2,3-ビス[4,10-ジカルボキシメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1- イル]ブタン-1.4-ジオイックアシッド(2,3-bis[4,10-dicarboxymethyl-1,4,7,10 -tetraazacyclododecan-1-yl]butane-1,4-dioic acid)の合成２５０mlのＲＢフラスコ中で、実施例１３の化合物（1.0ｇ，1.5ミリモル）をエタノール（30ml）に溶解させ、次いで溶液が僅かに濁るまで水を加える。反応混合物を100℃に加熱し、１ＮＬｉＯＨ（12ml）を加える。混合物を、100℃にて８時間維持した後、溶液を５ＮＨＣｌ水溶液にてｐＨ０.５に調節し、１.５時間還流する。還流後、混合物をさらに１８時間室温にて攪拌する。冷却した反応物を、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８［80ml、Ｈ⁺型］強カチオン交換樹脂を用いたイオン交換クロマトグラフィにより脱塩処理する。生成物を１.０ＮＮＨ₄ＯＨにより溶出させる。生成物を含むフラクションをまとめて濃縮し、表題の化合物を得る。実施例１５ 2,3-ビス[7-(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)-4,10-ジカルボキシメチル-1,4, 7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル]ブタン1,4-ジオイックアシッド(2,3-bi s[7-(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)-4,10-dicarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyc lododecan-1-yl]butan-1,4-dioic acid)の合成水（10ml）中の実施例１４の化合物（500mg，0.7238ミリモル）溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液にて１０.０にｐＨ調節する。ジオキサン（２ml）中の2- （2-メトキシエトキシ）-エチルブロミド（530mg，2.8952ミリモル）を加え、混合物を６０℃にて加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウムを加えることで、ｐＨを１０ .０に維持する。１５時間後、さらに、ジオキサン（２ml）中の2-（2-メトキシエトキシ）-エチルブロミド（530mg，2.9ミリモル）を加え、６０℃での加熱をさらに１５時間続ける。ロータリーエバポレータを用いて混合液を４mlまで濃縮し、そのままＡＧｌ−Ｘ８アニオン交換樹脂（水酸基型，100−200メッシュ、40 ml）のベッドに装填し、装填したカラムを水（500ml）で洗浄する。０.５Ｎの酢酸溶液を用いた溶出および溶出溶媒の留去により、ガラス状の固体を得て、この固体をＤＩ水より再濃縮する（200mlを５回）。凍結乾燥により、綿毛状の白色固体として表題の化合物を得る。実施例１６ビスガドリニウム-2,3-ビス[7-(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)-4,10-ジカルボキシメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル]ブタン-1,4-ジオイックアシッド(Bisgadolinium-2,3-bis[7-(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)-4,10 -dicarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]butane-1,4-dioicacid )の合成ＤＩ水（10ml）中の実施例１５の化合物溶液（300mg，0.25ミリモル）を、室温にて酢酸ガドリニウム（212mg，0.52ミリモル）にて処理し、その際、溶液のｐＨを１Ｎ水酸化アンモニウム溶液に５.６−６.０に維持する。ｐＨが安定したら、温度を５０℃まで上昇させ、混合物を５日間攪拌する。ロータリーエバポレータにて、溶媒を除去し、残留物をＤＩ水より再濃縮する（200mlを５回）。粗錯体を分離用ＨＰＬＣを用いて脱塩処理し、凍結乾燥して白色固体として表題の化合物を得る。実施例１７メソ-ジベンジル-2,5-ジブロモヘキサン-l,6-ジオエート(meso-Dibenzyl-2,5- dibromohexan-1,6-dioate)の合成ジブロモアジピン酸（5.0ｇ，17ミリモル）を、塩化チオニル（50ml，685ミリモル）中で懸濁させて、３時間還流した。過剰の塩化チオニルを真空下留去し、ベンジルアルコール（15ml）を加え、次いで反応混合物を室温にて攪拌した。７２時間後、過剰のアルコールを留去し、得られた黄色の油状物を温／冷イソプロパノールより再結晶し、白色針状物を得た（7.0g，87.5％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２.０（多重線，２Ｈ）、２.２（多重線，２Ｈ）、４.２（三重線，２Ｈ）、５.２（一重線，４Ｈ）、７.３（一重線，１０Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：３２.３、４４.４、６７.７、１２８.４、１２８.５、１２８. ６、１３４.９、１６８.９。実施例１８ジベンジル-2,5-ビス(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル）ヘキサン -1,6-ジオエート(Dibenzyl-2,5-bis-(1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)hex an-1,6-dioate)の合成温アセトニトリル（５ml）中のジベンジル-2,5-ジブロモアジペートである実施例１７の化合物（450mg，0.95ミリモル）を、還流下のシクレン（1.75ｇ，10 ミリモル）のアセトニトリル（25ml）溶液に滴下して加えた。５時間後、反応混合物を最初の容量の半分の容量になるまで濃縮し冷却した。過剰のシクレンを結晶化させてろ過により除去した。ろ液を蒸発乾固した後、クロロホルム（200ml）に溶解させ、水（100mlを３回）にて洗浄し、溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させて濃縮した。粗生成物を、アルミナカラムクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ₃／０−５％ＭｅＯＨによる濃度勾配溶出）により精製し、蒼白い油状物として表題の化合物を得た（146mg，29.6％）。Ｒ_f（ＭｅＯＨ）＝０.８。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ １.５（多重線，４Ｈ）、２.３−３.０（多重線，３８Ｈ）、３.２−３ .４（多重線，２Ｈ）、５.２（一重線，４Ｈ）、７.３（一重線，１０Ｈ）。¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２８.０、４０.５、４１.４、４３.０、４８.９、６６.５、６７.５、１２８.６、１３５.３、１６８.０、１７２.８。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ６６７.６。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年１０月１０日【補正内容】請求の範囲１．式VII （式中、各Ｘは、同一でも異なっていてもよく、ＮＺ、ＯまたはＳであり、少なくとも二つのＸはＮＺであり；Ｂは（CR¹Y）または-N(CR¹ ₂Y)-であり；各Ｚは基Ｒ¹または基CR¹ ₂Yであり、少なくとも一つのＺは基CR¹ ₂Yであり、かつ、少なくとも一つのＺは基R¹であり、；各Ｙは、基CO₂H、PO₃H、SO₃H、CONR¹ ₂、CON(OR¹)R¹、CNSまたはCONR¹NR¹ ₂であり；ｍは０、１または２であり；各ｎは２または３であり；ｑは、Ｂが(CR¹Y)であるときは０または１であり、ＢがN(CR¹ ₂Y)であるときは２であり；ｐは少なくとも２の値を有する整数であり；各Ｒ¹は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、あるいは一つ以上の水酸基またはアルコキシ基により任意に置換されたアルキル、アリールまたはアラルキル基であり、あるいは環原子上またはＺ基中の二つのＲ¹基は一緒になってリンカー基Ｌを表し；各Ｌは、同一でも異なっていてもよく、結合であるか、あるいは１０００未満の分子量を有する有機リンカー基を表す）で示されるポリキレート化剤、その塩およびキレート。２．各基Ｙが、COOH基である請求の範囲第１項に記載のポリキレート化剤、その塩およびキレート錯化合物。で表される請求の範囲第１項あるいは第２項に記載のポリキレート化剤、その塩およびキレート錯化合物。４．各CR¹あるいはCR¹ ₂中のＲ¹部分が水素原子である請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載のポリキレート化剤、その塩およびキレート錯化合物。５．式IX Ｍ−ＣＨ（ＣＯＯＨ））_p'Ｌ’ （IX）式中、Ｍは、CH₂COOH基により置換された少なくとも一つの環窒素を有し、かつ残りの環窒素原子のうち少なくとも一つが基Ｒ²により置換された化学式VIII のトリアザ−、テトラアザ−、テトラアザオキサ−あるいはトリアザチア−シクロアルカンであり；Ｒ²は、水素原子、あるいは水酸基またはアルコキシ基により任意にモノ置換あるいはポリ置換されていてもよく、アルキル基であり、かつ、これらはアリーレン基または置換アリーレン基によって任意に中断されていてもよく；ｐ'は、２、３または４であり；Ｌ'は、結合を示すか、あるいはオキソ基、アミン基、水酸基、カルボキシ基、アリール基、置換アリール基により任意に置換されてもよく、かつ、窒素、酸素、硫黄の各原子、あるいはアリーレン基または置換アリーレン基により任意に中断されていてもよい飽和あるいは不飽和のアルキレン基である請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載のポリキレート化剤、その塩およびキレート錯化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者カルバルホ，ジョアンアメリカ合衆国カリフォルニア州 94040，マウンテンビュー，ウッドリーフウェイ 114 (72)発明者ストランデ，パーノールウェーエヌ―0755 オスロ，ノルデンクファイエン 78エー (72)発明者ダグスタッド，ハラルドノールウェーエヌ―0489 オスロ，ジュピターファイエン 13

Claims

【特許請求の範囲】１．式VII （式中、各Ｘは、同一でも異なっていてもよく、ＮＺ、ＯまたはＳであり、少なくとも二つのＸはＮＺであり；Ｂは（CR¹Y）または-N(CR¹ ₂Y)-であり；各Ｚは基Ｒ¹または基CR¹ ₂Yであり、少なくとも一つのＺは基CR¹ ₂Yであり；各Ｙは、基CO₂H、PO₃H、SO₃H、CONR¹ ₂、CON(OR¹)R¹、CNSまたはCONR¹NR¹ ₂であり；ｍは０、１または２であり；各ｎは２または３であり；ｑは、Ｂが（CR¹Y）であるときは０または１であり、ＢがN(CR¹ ₂Y)であるときは２であり；ｐは少なくとも２の値を有する整数であり；各Ｒ¹は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、あるいは一つ以上の水酸基またはアルコキシ基により任意に置換されたアルキル、アリールまたはアラルキル基であり、あるいは環原子上またはＺ基中の二つのＲ¹基は一緒になってリンカー基Ｌを表し；各Ｌは、同一でも異なっていてもよく、結合であるか、あるいは１０００未満の分子量を有する有機リンカー基を表す）で示されるポリキレート化剤、その塩およびキレート。２．各基Ｙが、COOH基である請求の範囲第１項に記載のポリキレート化剤、その塩およびキレート錯化合物。で表される請求の範囲第１項あるいは第２項に記載のポリキレート化剤、その塩およびキレート錯化合物。４．各CR¹YあるいはCR¹ ₂中のＲ¹部分が水素原子である請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載のポリキレート化剤、その塩およびキレート錯化合物。５．式IX Ｍ−ＣＨ（ＣＯＯＨ））_pＬ’ （IX）式中、Ｍは、CH₂COOH基により置換された少なくとも一つの環窒素を有し、かつ残りの任意の環窒素原子が基Ｒ²により置換された請求の範囲第３項において定義された化学式VIIIのトリアザ、テトラアザ、テトラアザオキサあるいはトリアザチア−シクロアルカンであり；Ｒ²は、水素原子、あるいは水酸基またはアルコキシ基により任意にモノ置換あるいはポリ置換されていてもよく、アルキル基であり、かつ、これらはアリーレン基または置換アリーレン基によって任意に中断されていてもよく；ｐ'は、２、３または４であり；Ｌ'は、結合を示すか、あるいはオキソ基、アミン基、水酸基、カルボキシ基、アリール基、置換アリール基により任意に置換されてもよく、かつ、窒素、酸素、硫黄の各原子、あるいはアリーレン基または置換アリーレン基により任意に中断されていてもよい飽和あるいは不飽和のアルキレン基である請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載のポリキレート化剤、その塩およびキレート錯化合物。６．式ＸＬ'は-CH₂CH₂-であり、かつＲ²は2,3-ジヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルプロピル基、CH₃OCH₂CH₂(OCH₂ CH₂)₆-、5-フェノキシ-3-メチルペンチル基、1,3-ジカルボキシプロピルアミノ基、またはジカルボキシフェニルアミノ基（dicarboxyphenylamino）であるか、あるいはＬ'は1-イソチオシアナト-3,5-フェニレンであり、かつＲ²はp-スルフォフェニルエチル基、p-エトキシベンジルオキシエチル基または(CH₂)₃N(CH₃)₃B rであるか、あるいはＬ'は(CH₂OCH₂)_t（式中、ｔは１〜１２）であり、かつＲ² は3-フェノキシ-2-ヒドロキシプロピル基、11-フェノキシ-2-ヒドロキシウンデシル基または（2-フェニル-1-カルボキシエチル）アミノカルボニルメチル基である請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載のポリキレート化剤、その塩およびキレート錯化合物。７．式Ｉの化合物のキレートおよび常磁性金属イオン、放射性金属イオンあるいは重金属イオンからなる特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の化合物。８．Ｅｕ、Ｇｄ、Ｈｏ、Ｃｒ、ＭｎまたはＦｅイオンのキレートである請求の範囲第７項に記載の化合物。９．以下の工程：（ａ）Ｘ、Ｒ¹、Ｂ、Ｌ、ｎ、ｍ、ｐおよびｑが請求の範囲第１項において定義されるものであり、かつ少なくとも一つの基ＸがＮＨ基である式VIIの化合物を式XII Ｌｖ−Ｒ⁴ （XII）（式中、Ｌｖは交換可能な脱離基であり、Ｒ⁴基は水素原子以外のＲ¹基である。）で表される化合物と反応させる；（ｂ）式XII；（式中、Ｒ¹、Ｙ、Ｌ、Ｂ、ｐ、ｎ、ｑおよびｍは前述で定義したとおりであり、Ｘ'は酸素、ＮＨまたはＮＲ³であり、少なくとも一つのＸ'はＮＨであり、Ｒ³ は水素原子または交換可能な窒素保護基である）で表される化合物を、式XIV；Ｌｖ−ＣＲ¹ ₂Ｙ（XIV）（式中、Ｒ¹、ＹおよびＬｖは、上記定義のとおりである）で表される化合物と反応させる；（ｃ）式VIIの化合物またはそのキレートを金属化するか、あるいは金属交換する；（ｄ）式VIIの化合物またはそのキレートを、それらの塩基または酸付加塩に変換するか、あるいは塩を遊離の酸または遊離の塩基に変換する；および（ｅ）保護された官能基を用いて、工程（ａ）〜工程（ｃ）の少なくとも一つを行い、続いて保護基を除去する；の少なくとも一つを含む請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。 10．金属キレート（そのキレート化する本質（entity）は、請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項で定義された式VIIの化合物の残基である）を少なくとも一つの医薬または獣医薬用担体または賦形剤と一緒に含む診断剤または治療剤。 11．請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項で定義された式VIIのキレート化剤を生理的に許容されるカウンタイオンとの弱い錯体または塩の形で、少なくとも一つの医薬または獣医薬用担体または賦形剤と一緒に含む解毒剤。 12．ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項で定義された式VIIの化合物の金属キレートまたはその塩（この金属は常磁性、放射性またはＸ線遮蔽性である）を含む診断剤を投与し、そして上記キレートが分布する、上記身体の少なくとも一部のイメージを生成させることわ含むヒトまたはヒト以外の動物の身体の増強されたイメージを生成させる方法。 13．ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、放射性金属種と請求の範囲第１項〜第６項のいすれか１項で定義された式VIIのキレート剤とのキレートまたはその塩を投与することを含むヒトまたはヒト以外の動物の身体に施される放射線治療方法。 14．ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、請求の範囲第１項〜第６項のいすれか１項で定義された式VIIのキレート剤、あるいは生理的に許容されるその塩または弱い錯体を投与することを含むヒトまたはヒト以外の動物の身体に施される重金属の解毒方法。 15．ヒトまたはヒト以外の動物の身体に施されるイメージ生成方法、解毒方法または放射線治療方法に用いるための診断剤または治療剤の製造への、請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項で定義された式VIIの化合物、その塩あるいはキレートの用途。 16．請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項で定義された式VIIの化合物、あるいはその塩またはキレートを、溶媒中で、少なくとも僅かでも可能性の上記金属の化合物とともに混合することを含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載の金属キレートの製造方法。