KR20050105474A

KR20050105474A - 삼량체 거대고리 치환된 벤젠 유도체

Info

Publication number: KR20050105474A
Application number: KR1020057015199A
Authority: KR
Inventors: 요한네스 플라트젝; 한스-요아킴 바인만; 하이코 쉬르머; 호세 루이스 마르틴; 후안 알. 하르토; 비요른 리프케
Original assignee: 쉐링 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2003-02-19
Filing date: 2003-12-12
Publication date: 2005-11-04
Also published as: WO2004074267A1; CN1753878A; DE10307759B3; AR043205A1; AU2003290032B2; EP1594851A1; ZA200507437B; CA2516467A1; AU2003290032A1; NO20054291D0; JP2006514664A; NO20054291L; CR7937A; MXPA05008781A; ECSP056026A; RU2005128834A; BR0318125A

Abstract

본 발명은 Hal이 브롬 또는 요오드를 의미하고 A1 및 A2가 상이한 의미를 갖는, 하기 화학식 I의 금속 착체에 관한 것이다. 본 발명의 금속 착체는 조영제로서의 용도에 적합하다.

<화학식 I>

Description

삼량체 거대고리 치환된 벤젠 유도체 {Trimeric Macrocyclically Substituted Benzene Derivatives}

<실시예 1>

a) 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(2-아미노에틸)아미드

100　㎖의 테트라히드로푸란 중 10　g (15.5　mmol)의 1,3,5-트리요오도트리메스산 트리클로라이드 (우선권 DE 3001292, Schering AG, 1/11/1980)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 24　g (400　mmol)의 에틸렌디아민에 적가하고 14 시간 이상 교반하였다. 축적된 고체를 여과하고, 에탄올로 재세척하고, 100 ㎖의 물에 취하고, 1 M 수산화리튬 용액으로 생성된 용액의 pH를 8.0로 설정하였다. 진공하에 증발로 농축한 후, 이를 에탄올로부터 재결정화하였다.

수율: 무색 고체 7.8　g (이론치의 70％)

원소 분석:

계산치: C 25.23 H 2.96 N 11.77 I 53.31

실측치: C 25.46 H 2.99 N 11.68 I 52.98

b) 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(3,6-디아자-4,7-디옥소-8-메틸옥탄-1,8-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐, Gd-착체]})아미드

10-[4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 GD 착체 (WO 98/24775, Schering AG, (실시예 1)) 48.5　g (77.09　mmol)을 400 ㎖의 DMSO 중에 현탁하고 9.8 g (84.8 mmol)의 N-히드록시숙신이미드 및 16.7 g (81 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드와 혼합하고 1 시간 동안 예비활성화시켰다. 이어서, 이를 12.3　g (17.12　mmol)의 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(2-아미노에틸)-아미드와 혼합하고 질소하에 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 불용성 성분을 여과하고, 용액을 2000 ㎖의 아세톤 중에 부었다. 상기 경우에 축적된 고체를 여과하고 1000 ㎖의 아세톤 및 500 ㎖의 디에틸 에테르로 분획으로 세척하였다. 잔류물을 500 ㎖의 물에 취하고 2 시간 동안 100 g의 이온 교환체 (IRA 67 OH-형태)로 흡수적으로 침전시키고 여과하였다. 이어서, 이를 2 시간 동안 30 g의 이온 교환체 (IR 267 H-형태)로 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 2 g의 활성탄과 혼합하고, 2 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 여과하고, 용액을 증발로 100 ㎖로 농축하였다. 잔류 디메틸 술폭시드를 제거하기 위해, 용액을 1000 ㎖의 아세톤 중에 붓고, 축적된 침전물을 여과하였다. 소량의 이온 교환체 (H-형태 및 OH-형태)와 함께 잔류물을 250 ㎖의 물 중에 용해시키고 전도도를 0.005 mS의 값 (pH = 7.0)으로 설정하고, 여과하고 진공하에 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 33.9　g (이론치의 73％)

함수량 (Karl-Fischer): 5.9％

원소 분석 (무수 물질에 대해):

계산치: C 33.92 H 4.15 N 11.54 I 14.93 Gd 18.51

실측치: C 33.99 H 4.17 N 11.49 I 14.88 Gd 18.37

<실시예 2>

1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(3,6-디아자-4,7-디옥소옥탄-1,8-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐, Gd 착체]})아미드

10-[4-카르복시-2-옥소-3-아자부틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 Gd 착체 (WO 98/24775, Schering AG, (실시예 11)) 9.4　g (15.3　mmol)을 100 ㎖의 DMSO 중에 현탁하고 1.96 g (17 mmol)의 N-히드록시숙신이미드 및 3.3 g (16 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드와 혼합하고 1 시간 동안 예비활성화시켰다. 이어서, 이를 2.4　g (3.36　mmol)의 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(2-아미노에틸)-아미드와 혼합하고 질소하에 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 불용성 성분을 여과하고, 용액을 1000 ㎖의 아세톤 중에 부었다. 상기 경우에 축적된 고체를 여과하고 300 ㎖의 아세톤 및 100 ㎖의 디에틸 에테르로 분획으로 세척하였다. 잔류물을 200 ㎖의 물에 취하고 30 g의 이온 교환체 (IRA 67 OH-형태)로 2 시간 동안 흡수적으로 침전시키고 여과하였다. 이어서, 이를 10 g의 이온 교환체 (IR 267 H-형태)로 2 시간 동안 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 2 g의 활성탄과 혼합하고, 2 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 여과하고, 용액을 증발로 100 ㎖로 농축하였다. 잔류 디메틸 술폭시드를 제거하기 위해, 용액을 1000 ㎖의 아세톤 중에 붓고, 축적된 침전물을 여과하였다. 소량의 이온 교환체 (H-형태 및 OH-형태)와 함께 잔류물을 250 ㎖의 물 중에 용해시키고 전도도를 0.005 mS의 값 (pH = 7.0)으로 설정하고, 여과하고 진공하에 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 6.0　g (이론치의 68％)

함수량 (Karl-Fischer): 5.4％

원소 분석 (무수 물질에 대해):

계산치: C 33.06 H 3.98 N 11.73 I 15.18 Gd 18.82

실측치: C 33.31 H 4.02 N 11.70 I 15.09 Gd 18.74

<실시예 3>

a) 1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-10-(에톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

68.2　g (118.6　mmol)의 1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (문헌[Delaney et al., J. Chem . Soc . Perkin Trans. 1991, 3329])을 700 ㎖의 아세토니트릴 중에 용해시키고 75.4　g (545.5 mmol)의 탄산나트륨과 혼합하였다. 이어서, 39.6　g (355.5　mmol)의 브로모아세트산 에틸 에스테르를 격렬하게 교반하면서 가하고, 이를 20 시간 동안 40 ℃로 가열하였다. 불용성 성분을 여과하고, 건조 상태로 증발시키고 실리카 겔 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산 20 : 1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 오일 72.3 g (이론치의 92％)

원소 분석:

계산치: C 65.44 H 6.71 N 8.48

실측치: C 65.51 H 6.78 N 8.43

b) 1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-10-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

34　g (51.4　mmol)의 1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-10-(에톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸을 300　㎖의 디옥산 중에 용해시키고 144 ㎖의 5％ NaOH 수용액과 혼합하고 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 농축 HCl로 중화시킨 후, 이를 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 250 ㎖의 에틸 아세테이트에 취하고 각각 250 ㎖의 HCl 용액으로 2회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 27.8 g (이론치의 85％)

원소 분석:

계산치: C 64.54 H 6.37 N 8.86

실측치: C 64.47 H 6.41 N 8.79

c) 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드

44.6 g (70.6 mmol)의 1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-10-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 21 ㎖ (164 mmol)의 트리에틸아민, 14.6 g (70.5 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드 및 8.1 g (70.5 mmol)의 N-히드록시숙신이미드를 446 ㎖의 DMF 중 16.8 g (23.5 mmol)의 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(2-아미노에틸)아미드의 현탁액에 가하고, 이를 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 불용성 성분을 여과하고, 이를 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 500 ㎖의 에틸 아세테이트에 취하고 각각 500 ㎖의 물로 2회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 20 : 1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 23.3 g (이론치의 39％)

원소 분석:

계산치: C 54.93 H 5.32 N 9.86 I 14.88

실측치: C 55.11 H 5.37 N 9.81 I 14.76

d) 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{1-[1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드

20 g (7.8 mmol)의 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드를 0 내지 5 ℃에서 140 ㎖의 HBr/AcOH (33％)와 주의깊게 혼합하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 800 ㎖의 디에틸 에테르 중에 붓고, 상기 경우에 축적된 고체를 흡입 처리하고 디에틸 에테르로 수회 재세척하였다. 격렬하게 교반하면서 잔류물을 100 ㎖의 물 및 100 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, pH 10이 될 때까지 32％ NaOH 용액을 가하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 각각 50 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하고 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 10.3 g (이론치의 97％)

원소 분석:

계산치: C 40.01 H 6.04 N 18.66 I 28.18

실측치: C 40.19 H 6.07 N 18.60 I 28.11

e) 2,4,6-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드

18.6 g (13.7 mmol)의 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{1-[1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드를 75　㎖의 물 중에 용해시키고, 19.5 g (206.5 mmol)의 클로로아세트산을 가하고, 60 ℃에서 32％ NaOH로 pH를 9.5로 설정하였다. 이를 10 시간 동안 70 ℃로 가열하고, 그에 따라 반응 혼합물의 pH를 9.5로 연속적으로 재조정하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 농축 HCl로 pH 1로 설정하고, 용액을 진공하에 증발로 농축하였다. 잔류물을 250 ㎖의 메탄올로 흡수적으로 침전시키고, 불용성 성분을 여과하고, 여과액을 증발로 농축하였다. 잔류물을 100 ㎖의 물 중에 용해시키고 이온-교환 컬럼 (600 ㎖, IR 120, H⁺-형태)에 가하였다. 이어서, 이를 2 ℓ의 물로 세척하고, 산성 용출액을 증발로 농축하였다. 잔류물을 70 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고 900 ㎖의 디에틸 에테르에 적가하고; 상기 경우에 축적된 고체를 흡입 처리하고, 디에틸 에테르로 수회 재세척하고 진공하에 건조시켰다.

수율: 무색 고체 13.8 g (이론치의 54％)

원소 분석:

계산치: C 40.39 H 5.33 N 13.46 I 20.32

실측치: C 40.51 H 5.39 N 13.38 I 20.36

f) 2,4,6-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐, Gd 착체]})아미드

13 g (6.9 mmol)의 2,4,6-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드를 100 ㎖의 물 중에 용해시키고 3 ㎖의 아세트산을 가하여 산성화시켰다. 3.7 g (10.4 mmol)의 산화가돌리늄을 가하고, 이를 6 시간 동안 환류시켰다. 착화가 완료된 후, 암모니아로 pH를 7.4로 설정하고 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올/암모니아: 10/10/1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IR 267 H-형태)로 흡수적으로 침전시키고 여과하고, 이어서 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IRA 67 OH-형태)로 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 2 g의 활성탄과 혼합하고, 2 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 여과하고 동결-건조시켰다.

수율: 무색 고체 6.2 g (이론치의 36％)

함수량 (Karl-Fischer): 6.2％

원소 분석 (무수 물질에 대해):

계산치: C 32.39 H 3.88 N 10.79 I 16.30 Gd 20.20

실측치: C 32.44 H 3.89 N 10.71 I 16.33 Gd 20.07

g) 2,4,6-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐, Dy 착체]})아미드

13 g (6.9 mmol)의 2,4,6-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드를 100 ㎖의 물 중에 용해시키고 3 ㎖의 아세트산을 가하여 산성화시켰다. 3.88 g (10.4 mmol)의 산화디스프로슘을 가하고, 이를 6 시간 동안 환류시켰다. 착화가 완료된 후, 암모니아로 pH를 7.4로 설정하고, 이를 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올/암모니아: 10/10/1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IR 267 H-형태)로 흡수적으로 침전시키고 여과하고, 이어서 2 시간 동안 10　g의 이온 교환체 (IRA 67 OH-형태)로 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 2 g의 활성탄과 혼합하고, 2 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 여과하고 동결-건조시켰다.

수율: 무색 고체 7.0 g (이론치의 41％)

함수량 (Karl-Fischer): 5.9％

원소 분석 (무수 물질에 대해):

계산치: C 32.18 H 3.86 N 10.72 I 16.19 Dy 20.73

실측치: C 32.32 H 3.91 N 10.67 I 16.11 Dy 20.68

h) 2,4,6-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐, Y 착체]})아미드

13 g (6.9 mmol)의 2,4,6-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드를 100 ㎖의 물 중에 용해시키고 3 ㎖의 아세트산을 가하여 산성화시켰다. 3.72 g (10.4 mmol)의 탄산이트륨을 가하고, 이를 6 시간 동안 환류시켰다. 착화가 완료된 후, 암모니아로 pH를 7.4로 설정하고 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올/암모니아: 10/10/1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IR 267 H-형태)로 흡수적으로 침전시키고 여과하고, 이어서 2 시간 동안 10　g의 이온 교환체 (IRA 67 OH-형태)로 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 2 g의 활성탄과 혼합하고, 2 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 여과하고 동결-건조시켰다.

수율: 무색 고체 6.5 g (이론치의 42％)

함수량 (Karl-Fischer): 4.8％

원소 분석 (무수 물질에 대해):

계산치: C 35.51 H 4.26 N 11.38 I 17.87 Y 12.52

실측치: C 35.73 H 4.31 N 11.31 I 17.79 Y 12.60

<실시예 4>

a) 1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-10-(1-에톡시카르보닐에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

50.1　g (87.0　mmol)의 1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (문헌[Delaney et al., J. Chem . Soc . Perkin Trans. 1991, 3329])을 500 ㎖의 아세토니트릴 중에 용해시키고 55.5　g (400 mmol)의 탄산나트륨과 혼합하였다. 이어서, 격렬하게 교반하면서, 54.3　g (300　mmol)의 1-브로모프로피온산 에틸 에스테르를 가하고, 이를 20 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 불용성 성분을 여과하고, 건조 상태로 증발시키고 실리카 겔 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산 20 : 1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 오일 46 g (이론치의 78％)

원소 분석:

계산치: C 65.86 H 6.87 N 8.30

실측치: C 65.99 H 6.88 N 8.23

b) 1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-10-(1-카르복시에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

33.7　g (50　mmol)의 1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-10-(1-에톡시카르보닐에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸을 300　㎖의 디옥산 중에 용해시키고 140 ㎖의 5％ NaOH 수용액과 혼합하고 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 농축 HCl로 중화시킨 후, 이를 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 250 ㎖의 에틸 아세테이트에 취하고 각각 250 ㎖의 1N HCl 용액으로 2회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 28.2 g (이론치의 87％)

원소 분석:

계산치: C 65.00 H 6.55 N 8.66

실측치: C 65.22 H 6.59 N 8.60

c) 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N- 트리스 -(3-아자-1-메틸-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드

45.6 g (70.6 mmol)의 1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-10-(1-카르복시에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 21 ㎖ (164 mmol)의 트리에틸아민, 14.6 g ( 70.5 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드 및 8.1 g (70.5 mmol)의 N-히드록시숙신이미드를 450 ㎖ DMF 중 16.8 g (23.5 mmol)의 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(2-아미노에틸)아미드의 현탁액에 가하고, 이를 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 불용성 성분을 여과하고 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 500 ㎖의 에틸 아세테이트에 취하고 각각 500 ㎖의 물로 2회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 20 : 1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 24.5 g (이론치의 40％)

원소 분석:

계산치: C 55.43 H 5.47 N 9.70 I 14.64

실측치: C 55.49 H 5.43 N 9.66 I 14.60

d) 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(3-아자-1-메틸-4-옥소펜탄-1,5-디일-{1-[1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드

23 g (8.85 mmol)의 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드를 0 내지 5 ℃에서 140 ㎖의 HBr/AcOH (33％)와 주의깊게 혼합하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 800 ㎖의 디에틸 에테르 중에 붓고; 상기 경우에 축적된 고체를 흡입 처리하고 디에틸 에테르로 수회 재세척하였다. 격렬하게 교반하면서 잔류물을 100 ㎖의 물 및 100 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 32％ NaOH 용액을 pH 10이 될 때까지 가하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 각각 50 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 11.7 g (이론치의 95％)

원소 분석:

계산치: C 41.39 H 6.29 N 18.10 I 27.33

실측치: C 41.51 H 6.32 N 18.01 I 27.26

e) 2,4,6-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(3-아자-1-메틸-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드

18.8 g (13.5 mmol)의 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(3-아자-1-메틸-4-옥소펜탄-1,5-디일-{1-[1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드를 75　㎖의 물 중에 용해시키고, 19.5 g (206.5 mmol)의 클로로아세트산을 가하고, 60 ℃에서 32％ NaOH로 pH를 9.5로 설정하였다. 이를 10 시간 동안 70 ℃로 가열하고 그에 따라 반응 혼합물의 pH를 9.5로 연속적으로 재조정하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 농축 HCl로 pH 1로 설정하고, 용액을 진공하에 증발로 농축하였다. 잔류물을 250 ㎖의 메탄올로 흡수적으로 침전시키고, 불용성 성분을 여과하고, 여과액을 증발로 농축하였다. 잔류물을 100 ㎖의 물 중에 용해시키고 이온-교환 컬럼 (600 ㎖, IR 120, H⁺-형태)에 가하였다. 이어서, 이를 2 ℓ의 물로 세척하고 산성 용출액을 증발로 농축하였다. 잔류물을 70 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고 900 ㎖의 디에틸 에테르에 적가하고; 상기 경우에 축적된 고체를 흡입 처리하고, 디에틸 에테르로 수회 재세척하고 진공하에 건조시켰다.

수율: 무색 고체 15.0 g (이론치의 58％)

원소 분석:

계산치: C 41.39 H 5.53 N 13.16 I 19.88

실측치: C 41.46 H 5.537 N 13.11 I 19.79

f) 2,4,6-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(3-아자-1-메틸-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐, Gd 착체]})아미드

13.2 g (6.9 mmol)의 2,4,6-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(3-아자-1-메틸-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드를 100 ㎖의 물 중에 용해시키고 3 ㎖의 아세트산을 가하여 산성화시켰다. 3.7 g (10.4 mmol)의 산화가돌리늄을 가하고, 이를 6 시간 동안 환류시켰다. 착화가 완료된 후, 암모니아로 pH를 7.4로 설정하고 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올/암모니아: 10/10/1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IR 267 H-형태)로 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 이어서 이를 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IRA 67 OH-형태)로 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 2 g의 활성탄과 혼합하고, 2 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 여과하고 동결-건조시켰다.

수율: 무색 고체 7.1 g (이론치의 41％)

함수량 (Karl-Fischer): 5.6％

원소 분석 (무수 물질에 대해):

계산치: C 33.34 H 4.07 N 10.60 I 16.01 Gd 19.84

실측치: C 33.51 H 4.14 N 10.53 I 15.98 Gd 19.76

<실시예 5>

a) 디벤질옥시라닐메틸아민

98.6　g (0.5　mol)의 디벤질아민 및 55.5　g (0.6　mol)의 에피클로로히드린을 500 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고 6 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 용액을 건조 상태로 증발시키고 500 ㎖의 tert-부탄올과 혼합하였다. 50　㎖의 물 중 36.4　g (0.65　mol)의 수산화칼륨의 용액을 교반하면서 가하고, 이를 2 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 형성된 염화칼륨을 여과하고, 여과액을 건조 상태로 증발시키고 실리카 겔 (이동 용매: 헥산/에틸 아세테이트 10 : 1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 오일 126 g (이론치의 99％)

원소 분석:

계산치: C 80.60 H 7.56 N 5.53

실측치: C 80.72 H 7.59 N 5.51

b) [1-(3-디벤질아미노-2-히드록시프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸] 펜타히드로클로라이드

100 ㎖ (752.77 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 700 ㎖의 톨루엔 중에 용해된 100 g (580.48 mmol)의 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸에 가하고, 이를 질소하에 2 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 상기 경우에서, 메탄올/톨루엔 공비혼합물을 연속적으로 증류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하 70 ℃에서 증발로 농축하고, 157　g (620　mmol)의 디벤질옥시라닐메틸아민을 가하고, 이를 질소하에 24 시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이를 500 ㎖의 물과 혼합하고 각각 200 ㎖의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수성상을 250 ㎖의 농축 HCl과 혼합하고 이어서 12 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 이를 건조 상태로 증발시키고, 200 ㎖의 에탄올 및 200 ㎖의 메탄올과 혼합하고 건조상태로 다시 증발시켰다. 가열하면서 잔류물을 600 ㎖의 에탄올 중에 용해시키고, 이어서 이를 0 ℃로 천천히 냉각시키고, 그에 따라 백색 고체를 결정화하였다. 고체를 여과하고, 에탄올로 세척하고 이어서 진공하에 50 ℃로 건조시켰다.

수율: 무색 고체 280　g (이론치의 79％)

원소 분석:

계산치: C 49.39 H 7.29 N 11.52 Cl 29.16

실측치: C 49.67 H 7.44 N 11.56 Cl 28.22

c) 10-(3-디벤질아미노-2-히드록시프로필)-1,4,7-트리스-(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

pH 10이 될 때까지 격렬하게 교반하면서 32％ NaOH 용액을 500　㎖의 물 및 500　㎖의 디클로로메탄 중에 용해된 250　g (411.2　mmol)의 [1-(3-디벤질아미노-2-히드록시프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸]펜타히드로클로라이드에 가하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 각각 250 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 1200 ㎖의 아세토니트릴 중에 용해시키고 176.2 g (1.275 mol)의 탄산칼륨과 혼합하였다. 이어서, 248.7　g (1.275　mol)의 브로모아세트산-tert-부틸 에스테르를 격렬하게 교반하면서 가하고, 이를 3 시간 60 ℃로 가열하였다. 불용성 성분을 여과하고, 이를 건조 상태로 증발시키고 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 20 : 1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 262 g (이론치의 83％)

원소 분석:

계산치: C 67.25 H 9.05 N 9.12

실측치: C 67.33 H 9.02 N 9.15

d) 10-(3-아미노-2-히드록시프로필)-1,4,7-트리스-(tert-부톡시카르보닐메틸)-아시클로도데칸

76.8 g (100 mmol)의 10-(3-디벤질아미노-2-히드록시프로필)-1,4,7-트리스-(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸을 500 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고, 40 ㎖의 물과 혼합하고, 10 g의 팔라듐 촉매 (20％ Pd/C)를 가하였다. 이를 표준 압력하에 50 ℃에서 8 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공하에 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 분말 58.5 g (정량적)

원소 분석:

계산치: C 59.26 H 9.77 N 11.91

실측치: C 59.48 H 9.86 N 11.67

e) 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(2-히드록시프로판-1,3-디일-{10-[1,4,7-트리스-(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미드

12.2　g (120　mmol)의 트리에틸아민 및 이어서 38.8　g (66　mmol)의 10-(3-아미노-2-히드록시프로필)-1,4,7-트리스-(tert-부톡시카르보닐-메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸을 400 ㎖의 테트라히드로푸란 중에 용해된 12.86　g (20　mmol)의 1,3,5-트리요오도트리메스산 트리스 클로라이드 (우선권 DE 3001292, Schering AG, 1/11/1980)에 가하고, 이를 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 불용성 성분을 여과하고, 이를 건조 상태로 증발시키고, 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 20 : 1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 32.7 g (이론치의 71％)

원소 분석:

계산치: C 50.19 H 7.37 N 9.15 I 16.57

실측치: C 50.33 H 7.40 N 9.11 I 16.43

f) 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(2-히드록시프로판-1,3-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미드

34.5 g (15 mmol)의 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(2-히드록시프로판-1,3-디일-{10-[1,4,7-트리스-(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미드를 100 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 0 ℃에서 100 ㎖의 트리플루오로아세트산과 혼합하고 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 배치를 500 ㎖의 디에틸 에테르 중에 붓고; 축적된 고체를 여과하고, 각각 100 ㎖의 디에틸 에테르로 3회 재세척하고 진공하에 건조시켰다.

수율: 무색 고체 25.3 g (이론치의 94％)

원소 분석:

계산치: C 40.21 H 5.40 N 11.72 I 21.24

실측치: C 40.44 H 5.49 N 11.67 I 21.11

g) 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(2-히드록시프로판-1,3-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]}, Gd 착체)아미드

21.5 g (12 mmol)의 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(2-히드록시프로판-1,3-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미드를 250 ㎖의 물 중에 용해시키고 5 ㎖의 아세트산을 가하여 산성화시켰다. 13 g (36.2 mmol)의 산화가돌리늄을 가하고 3 시간 동안 환류시켰다. 착화가 완료된 후, 암모니아로 pH를 7.4로 설정하고 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올/암모니아: 20/20/1) 상에서 크로마크래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IR 267 H-형태)로 흡수적으로 침전시키고 여과하고, 이어서 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IRA 67 OH-형태)로 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 2 g의 활성탄과 혼합하고, 2 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 여과하고 동결-건조시켰다.

수율: 무색 고체 19.4　g (이론치의 68％)

함수량 (Karl-Fischer): 5.3％

원소 분석 (무수 물질에 대해):

계산치: C 31.96 H 3.89 N 9.32 I 16.88 Gd 20.92

실측치: C 32.11 H 3.94 N 9.28 I 16.77 Gd 20.79

<실시예 6>

a) 1-벤질-1-메틸(옥시라닐메틸)아민

60.6　g (0.5　mol)의 벤질메틸아민 및 55.5　g (0.6　mol)의 에피클로로히드린을 500 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고 6 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 용액을 건조 상태로 증발시키고 500 ㎖의 tert-부탄올과 혼합하였다. 50　㎖의 물 중 36.4　g (0.65　mol)의 수산화칼륨의 용액을 교반하면서 가하고, 이를 2 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 형성된 염화칼륨을 여과하고, 여과액을 건조 상태로 증발시키고 실리카 겔 (이동 용매: 헥산/에틸 아세테이트 10　:　1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 오일 85 g (이론치의 96％)

원소 분석:

계산치: C 74.54 H 8.53 N 7.90

실측치: C 74.68 H 8.55 N 7.82

b) [1-(3-벤질메틸아미노-2-히드록시프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸] 펜타히드로클로라이드

100 ㎖ (752.77 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 700 ㎖의 톨루엔 중에 용해된 100 g (580.48 mmol)의 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸에 가하고, 이를 질소하에 2 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 상기 경우에서, 메탄올/톨루엔 공비혼합물을 연속적으로 증류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 70 ℃에서 증발로 농축하고, 110　g (620　mmol)의 1-벤질-1-메틸(옥시라닐메틸)아민을 가하고, 이를 질소하에 24 시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이를 500 ㎖의 물과 혼합하고 각각 200 ㎖의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수성상을 250 ㎖의 농축 HCl과 혼합하고 이어서 12 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 이를 건조 상태로 증발시키고, 200　㎖의 에탄올 및 200　㎖의 메탄올과 혼합하고 건조 상태로 다시 증발시켰다. 잔류물을 600 ㎖의 에탄올 중에 가열하면서 용해시키고, 이어서 이를 0 ℃로 천천히 냉각시키고, 그에 따라 백색 고체를 결정화하였다. 고체를 여과하고, 에탄올로 세척하고 이어서 진공하에 50 ℃로 건조시켰다.

수율: 무색 고체 235　g (이론치의 76％)

원소 분석:

계산치: C 42.91 H 7.58 N 13.17 Cl 33.33

실측치: C 43.34 H 7.60 N 13.29 Cl 32.78

c) 10-(3-벤질메틸아미노-2-히드록시프로필)-1,4,7-트리스-(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

pH 10이 될 때까지 격렬하게 교반하면서 32％ NaOH 용액을 500 ㎖의 물 및 500 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해된 212.7　g (400　mmol)의 [1-(3-벤질메틸아미노-2-히드록시프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸] 펜타히드로클로라이드에 가하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 각각 250 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 1200 ㎖의 아세토니트릴 중에 용해시키고 176.2　g (1.275 mol)의 탄산칼륨과 혼합하였다. 이어서, 248.7　g (1.275　mol)의 브로모아세트산-tert-부틸 에스테르를 격렬하게 교반하면서 가하고, 이를 3 시간 60 ℃로 가열하였다. 불용성 성분을 여과하고, 이를 건조 상태로 증발시키고, 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 20 : 1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 219 g (이론치의 79％)

원소 분석:

계산치: C 64.23 H 9.47 N 10.12

실측치: C 64.38 H 9.50 N 10.07

d) 10-(3-메틸아미노-2-히드록시프로필)-1,4,7-트리스-(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

69.2 g (100 mmol)의 10-(3-벤질메틸아미노-2-히드록시프로필)-1,4,7-트리스-(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸을 500 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고, 40 ㎖의 물과 혼합하고, 10 g의 팔라듐 촉매 (20％ Pd/C)를 가하였다. 이를 표준 압력하에 50 ℃에서 8 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공하에 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 분말 60 g (정량적)

원소 분석:

계산치: C 59.67 H 9.88 N 11.64

실측치: C 59.89 H 9.81 N 11.52

e) 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(2-히드록시프로판-1,3-디일-{10-[1,4,7-트리스-(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})메틸아미드

12.2　g (120　mmol)의 트리에틸아민 및 이어서 39.7　g (66　mmol)의 10-(3-메틸아미노-2-히드록시프로필)-1,4,7-트리스-(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸을 400 ㎖의 테트라히드로푸란 중에 용해된 12.86　g (20　mmol)의 1,3,5-트리요오도트리메스산 트리스 클로라이드 (우선권 DE 3001292, Schering AG, 1/11/1980)에 가하고, 이를 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 불용성 성분을 여과하고, 이를 건조 상태로 증발시키고 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 20 : 1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 31.4 g (이론치의 67％)

원소 분석:

계산치: C 50.83 H 7.50 N 8.98 I 16.41

실측치: C 50.99 H 7.57 N 8.90 I 16.22

f) 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(2-히드록시프로판-1,3-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})메틸아미드

35.1 g (15 mmol)의 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(2-히드록시프로판-1,3-디일-{10-[1,4,7-트리스-(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-메틸아미드를 100 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 0 ℃에서 100 ㎖의 트리플루오로아세트산과 혼합하고 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 배치를 500 ㎖의 디에틸 에테르 중에 붓고; 축적된 고체를 여과하고, 이를 각각 100 ㎖의 디에틸 에테르로 3회 재세척하고 진공하에 건조시켰다.

수율: 무색 고체 26.4 g (이론치의 96％)

원소 분석:

계산치: C 40.25 H 5.60 N 11.45 I 20.75

실측치: C 40.17 H 5.69 N 11.51 I 20.58

g) 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(2-히드록시프로판-1,3-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]}, Gd 착체) 메틸아미드

22 g (12 mmol)의 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(2-히드록시프로판-1,3-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})메틸아미드를 250 ㎖의 물 중에 용해시키고 5 ㎖의 아세트산을 가하여 산성화시켰다. 13 g (36.2 mmol)의 산화가돌리늄을 가하고, 이를 3 시간 동안 환류시켰다. 착화가 완료된 후, 암모니아로 pH를 7.4로 설정하고 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올/암모니아: 20/20/1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IR 267 H-형태)로 흡수적으로 침전시키고 여과하고, 이어서 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IRA 67 OH-형태)로 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 2 g의 활성탄과 혼합하고, 2 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 여과하고 동결-건조시켰다.

수율: 무색 고체 18.2　g (이론치의 62％)

함수량 (Karl-Fischer): 6.1％

원소 분석 (무수 물질에 대해):

계산치: C 32.94 H 4.08 N 9.15 I 16.57 Gd 20.54

실측치: C 33.21 H 4.13 N 9.10 I 16.43 Gd 20.22

<실시예 7>

a) 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(옥시라닐메톡시메틸)벤젠

55 ㎖의 32％ NaOH 용액을 실온에서 1 시간 이내에 11.0 g (20.1 mmol)의 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스히드록시메틸벤젠, 55.5　g (0.6　mol)의 에피클로로히드린 및 1.1　g (3.2　mmol)의 테트라부틸암모늄 히드로젠 술페이트로 이루어진 혼합물에 적가하고, 이어서 이를 12 시간 동안 교반하였다. 이를 150 ㎖의 물과 혼합하고 각각 200 ㎖의 톨루엔으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 건조 상태로 증발시키고 실리카 겔 (이동 용매: 헥산/에틸 아세테이트 10　:　1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 10.5 g (이론치의 73％)

원소 분석:

계산치: C 30.28 H 2.96 I 53.32

실측치: C 30.44 H 2.99 I 53.21

b) 1,3,5-트리요오도-{2,4,6-트리스[2-히드록시-3-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)프로필옥시-메틸]}벤젠

10 ㎖ (75.28 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 100 ㎖의 톨루엔 중에 용해된 10 g (58.05 mmol)의 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸에 가하고, 이를 질소하에 2 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 상기 경우에서, 메탄올/톨루엔 공비혼합물을 연속적으로 증류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 70 ℃에서 증발로 농축하고, 13.6　g (19.1　mmol)의 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(옥시라닐메톡시메틸)벤젠을 가하고, 이를 질소하에 24 시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이를 100　㎖의 2N HCl과 혼합하고 이어서 12 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 이를 건조 상태로 증발시키고, 50 ㎖의 에탄올 및 50 ㎖의 메탄올과 혼합하고 건조 상태로 다시 증발시켰다. 잔류물을 100 ㎖의 에탄올 중에 가열하면서 용해시키고, 이어서 0 ℃로 천천히 냉각시키고, 그에 따라 백색 고체를 결정화하였다. 고체를 여과하고, 에탄올로 세척하고 이어서 진공하에 50 ℃로 건조시켰다. 고체를 100　㎖의 물 및 100　㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, pH 10이 될 때까지 격렬하게 교반하면서 32％ NaOH 용액을 가하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 각각 100 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 19.0　g (이론치의 81％)

원소 분석:

계산치: C 40.98 H 6.63 N 13.66 I 30.93

실측치: C 41.32 H 6.71 N 13.54 I 30.77

c) 1,3,5-트리요오도-{2,4,6-트리스[2-히드록시-3-(1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)프로필옥시메틸]}벤젠

16.6 g (13.5 mmol)의 1,3,5-트리요오도-{2,4,6-트리스[2-히드록시-3-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)프로필옥시-메틸]}벤젠을 75　㎖의 물 중에 용해시키고, 19.5 g (206.5 mmol)의 클로로아세트산을 가하고, 60 ℃에서 32％ NaOH로 pH를 9.5로 설정하였다. 이를 10 시간 동안 70 ℃로 가열하고, 그에 따라 반응 혼합물의 pH를 9.5로 연속적으로 재조정하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 농축 HCl로 pH 1로 설정하고, 용액을 진공하에 증발로 농축하였다. 잔류물을 250 ㎖의 메탄올로 흡수적으로 침전시키고 불용성 성분을 여과하고, 여과액을 증발로 농축하였다. 잔류물을 100 ㎖의 물 중에 용해시키고 이온-교환 컬럼 (600 ㎖, IR 120, H⁺-형태)에 가하였다. 이어서, 이를 2 ℓ의 물로 세척하고 산성 용출액을 증발로 농축하였다. 잔류물을 70 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고 900 ㎖의 디에틸 에테르에 적가하고; 상기 경우에 축적된 고체를 흡입 처리하고, 디에틸 에테르로 수회 재세척하고 진공하에 건조시켰다.

수율: 무색 고체 14.4 g (이론치의 61％)

원소 분석:

계산치: C 41.11 H 5.69 N 9.59 I 21.71

실측치: C 41.34 H 5.56 N 9.62 I 21.45

d) 1,3,5-트리요오도-{2,4,6-트리스[2-히드록시-3-(1,4,7-트리스카르복실레이토메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)프로필옥시메틸] Gd 착체}벤젠

12.1 g (6.9 mmol)의 1,3,5-트리요오도-{2,4,6-트리스[2-히드록시-3-(1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)프로필옥시메틸]}벤젠을 100 ㎖의 물 중에 용해시키고 3 ㎖의 아세트산을 가하여 산성화시켰다. 3.7 g (10.4 mmol)의 산화가돌리늄을 가하고, 이를 6 시간 동안 환류시켰다. 착화가 완료된 후, 암모니아로 pH를 7.4로 설정하고, 이를 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올/암모니아: 10/10/1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IR 267 H-형태)로 흡수적으로 침전시키고 여과하고, 이어서 2 시간 동안 10　g의 이온 교환체 (IRA 67 OH-형태)로 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 2 g의 활성탄과 혼합하고, 2 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 여과하고 동결-건조시켰다.

수율: 무색 고체 7.0 g (이론치의 43％)

함수량 (Karl-Fischer): 5.4％

원소 분석 (무수 물질에 대해):

계산치: C 32.52 H 4.09 N 7.59 I 17.18 Gd 21.29

실측치: C 32.88 H 4.19 N 7.62 I 17.00 Gd 20.99

<실시예 8>

a) 10-[4-아자-6-(벤질옥시카르보닐아미노)-5-옥소-2-히드록시헥실]-1,4,7-트리스-(tert-부톡시-카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

21.97 g (105 mmol)의 Z-글리신을 400 ㎖의 DMF 중에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 12.1 g (105 mmol)의 N-히드록시숙신이미드 및 21.7 g (105 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드와 혼합하고 얼음 중에서 1 시간 동안 예비활성화시켰다. 이어서, 58.8 g (100 mmol)의 10-(3-아미노-2-히드록시프로필)-1,4,7-트리스-(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 및 15.4 ㎖ (120 mmol)의 트리에틸아민을 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 불용성 성분을 여과하고 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 500 ㎖의 에틸 아세테이트에 취하고 각각 500 ㎖의 물로 2회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 20　:　1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 63.2 g (이론치의 81％)

원소 분석:

계산치: C 60.13 H 8.54 N 10.79

실측치: C 60.32 H 8.561 N 10.59

b) 10-(4-아자-6-아미노-5-옥소-2-히드록시헥실)-1,4,7-트리스-(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

60 g (77 mmol)의 10-[4-아자-6-(벤질옥시카르보닐아미노)-5-옥소-2-히드록시헥실]-1,4,7-트리스-(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸을 500 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고, 40 ㎖의 물과 혼합하고, 10 g의 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C)를 가하였다. 이를 표준 압력하에 50 ℃에서 8 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 48.8 g (이론치의 98％)

원소 분석:

계산치: C 57.74 H 9.38 N 13.03

실측치: C 57.68 H 9.44 N 13.11

c) 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(3-아자-2-옥소-5-히드록시헥산-1,6-디일-{10-[1,4,7-트리스-(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드

12.2　g (120　mmol)의 트리에틸아민 및 이어서 42.6　g (66　mmol)의 10-(4-아자-6-아미노-5-옥소-2-히드록시헥실)-1,4,7-트리스-(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸을 400 ㎖의 테트라히드로푸란 중에 용해된 12.86　g (20　mmol)의 1,3,5-트리요오도트리메스산 트리스 클로라이드 (우선권 DE 3001292, Schering AG: 1/11/1980)에 가하고, 이를 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 불용성 성분을 여과하고, 건조 상태로 증발시키고 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 20 : 1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 36.5 g (이론치의 74％)

원소 분석:

계산치: C 49.63 H 7.23 N 10.21 I 15.42

실측치: C 49.97 H 7.31 N 10.12 I 15.26

d) 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(3-아자-2-옥소-5-히드록시헥산-1,6-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미드

34.6 g (14 mmol)의 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(3-아자-2-옥소-5-히드록시헥산-1,6-디일-{10-[1,4,7-트리스-(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미드를 100 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 0 ℃에서 100 ㎖의 트리플루오로아세트산과 혼합하고 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 배치를 500 ㎖의 디에틸 에테르 중에 붓고; 축적된 고체를 여과하고, 각각 100 ㎖의 디에틸 에테르로 3회 재세척하고 진공하에 건조시켰다.

수율: 무색 고체 26.0 g (이론치의 95％)

원소 분석:

계산치: C 40.38 H 5.39 N 12.84 I 19.39

실측치: C 40.56 H 5.45 N 12.78 I 19.17

e) 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(3-아자-2-옥소-5-히드록시헥산-1,6-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]}, Gd 착체)아미드

23.6 g (12 mmol)의 1,3,5-트리요오도트리메스산-N,N,N-트리스-(3-아자-2-옥소-5-히드록시헥산-1,6-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미드를 250 ㎖의 물 중에 용해시키고 5 ㎖의 아세트산을 가하여 산성화시켰다. 13 g (36.2 mmol)의 산화가돌리늄을 가하고, 이를 3 시간 동안 환류시켰다. 착화가 완료된 후, 암모니아로 pH를 7.4로 다시 설정하고, 이를 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올/암모니아: 20/20/1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IR 267 H-형태)로 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 이어서 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IRA 67 OH-형태)로 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 2 g의 활성탄과 혼합하고, 2 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 여과하고 동결-건조시켰다.

수율: 무색 고체 20.8　g (이론치의 67％)

함수량 (Karl-Fischer): 6.4％

원소 분석 (무수 물질에 대해):

계산치: C 32.68 H 3.99 N 10.39 I 15.69 Gd 19.45

실측치: C 32.99 H 4.07 N 10.35 I 15.53 Gd 19.22

<실시예 9>

a) 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(톨루엔술포닐옥시)메틸벤젠

76.3　g (400　mmol)의 톨루엔술폰산 클로라이드를 실온에서 200　㎖의 32％ NaOH 용액 및 300 ㎖의 톨루엔 중 50.0　g (91.4　mmol)의 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-히드록시메틸벤젠 및 3　g (8.7　mmol)의 테트라부틸암모늄 히드로젠 술페이트로 이루어진 혼합물에 적가하고, 이어서 이를 12 시간 동안 교반하였다. 이를 300 ㎖의 물과 혼합하고 각각 200 ㎖의 톨루엔으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 건조 상태로 증발시키고 실리카 겔 (이동 용매: 헥산/에틸 아세테이트 10　:　1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 47.2 g (이론치의 51％)

원소 분석:

계산치: C 35.73 H 2.70 I 37.75

실측치: C 36.03 H 2.77 I 37.56

b) 1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-10-(카르바미도메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

17.8　g (130.5　mmol)의 이소부틸 클로로포르메이트를 -20 ℃에서 500　㎖의 THF 중 75　g (118.7　mmol)의 1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-10-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 및 16.9　g (130.5　mmol)의 디이소프로필에틸아민의 용액에 적가하였다. 이어서, 이를 -20 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 20 ㎖의 25％ 암모니아 수용액과 주의깊게 혼합하였다. 이를 0 ℃에서 2 시간 이상 교반하고, 이어서 용매를 진공하에 증류하고 잔류물을 실리카 겔 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산 10　:　1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 60.7 g (이론치의 81％)

원소 분석:

계산치: C 64.64 H 6.54 N 11.09

실측치: C 64.81 H 6.549 N 11.00

c) 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(2-아자-3-옥소부탄-1,4-디일-{10-[1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})벤젠

44.6 g (70.6 mmol)의 1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-10-(카르바미도메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸을 500　㎖의 THF 중에 용해시키고 아르곤하에 0 ℃에서 1.71　g (71　mmol)의 수소화나트륨과 혼합하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 150 ㎖의 THF 중 20.2 g (20 mmol)의 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(톨루엔술포닐옥시)메틸벤젠의 용액을 적가하고 20 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 불용성 성분을 여과하고 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 500 ㎖의 에틸 아세테이트에 취하고 각각 500 ㎖의 물로 2회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 20 : 1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 29.4 g (이론치의 62％)

원소 분석:

계산치: C 55.85 H 5.32 N 8.80 I 15.95

실측치: C 56.07 H 5.39 N 8.67 I 15.76

d) 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-{2-아자-3-옥소부탄-1,4-디일-[10-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐)]}벤젠

20 g (8.4 mmol)의 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(2-아자-3-옥소부탄-1,4-디일-{10-[1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})벤젠을 0 내지 5 ℃에서 140 ㎖의 HBr/AcOH (33％)와 주의깊게 혼합하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 800 ㎖의 디에틸 에테르 중에 붓고; 상기 경우에 축적된 고체를 흡입 처리하고, 이를 디에틸 에테르로 수회 재세척하였다. 격렬하게 교반하면서 잔류물을 100 ㎖의 물 및 100 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 32％ NaOH 용액을 pH 10이 될 때까지 가하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 각각 50 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 9.1 g (이론치의 91％)

원소 분석:

계산치: C 39.70 H 6.15 N 17.81 I 32.27

실측치: C 39.91 H 6.22 N 17.75 I 32.09

e) 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(2-아자-3-옥소부탄-1,4-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})벤젠

17.7 g (15 mmol)의 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-{2-아자-3-옥소부탄-1,4-디일-[10-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐)]}벤젠을 75　㎖의 물 중에 용해시키고, 19.5 g (206.5 mmol)의 클로로아세트산을 가하고, 60 ℃에서 32％ NaOH로 pH를 9.5로 설정하였다. 이를 10 시간 동안 70 ℃로 가열하고, 그에 따라 반응 혼합물의 pH를 9.5로 연속적으로 재조정하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 농축 HCl로 pH를 1로 설정하고, 용액을 진공하에 증발로 농축하였다. 잔류물을 250 ㎖의 메탄올로 흡수적으로 침전시키고, 불용성 성분을 여과하고, 여과액을 증발로 농축하였다. 잔류물을 100 ㎖의 물 중에 용해시키고 이온-교환 컬럼 (600 ㎖, IR 120, H⁺-형태)에 가하였다. 이어서, 이를 2 ℓ의 물로 세척하고 산성 용출액을 증발로 농축하였다. 잔류물을 70 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고 900 ㎖의 디에틸 에테르에 적가하고; 상기 경우에 축적된 고체를 흡입 처리하고, 디에틸 에테르로 수회 재세척하고 진공하에 건조시켰다.

수율: 무색 고체 13.8 g (이론치의 54％)

원소 분석:

계산치: C 40.22 H 5.33 N 12.34 I 22.37

실측치: C 40.43 H 5.37 N 12.25 I 22.19

f) 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(2-아자-3-옥소부탄-1,4-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]}, Gd 착체)벤젠

11.7 g (6.9 mmol)의 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(2-아자-3-옥소부탄-1,4-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})벤젠을 100 ㎖의 물 중에 용해시키고 3 ㎖의 아세트산을 가하여 산성화시켰다. 3.7 g (10.4 mmol)의 산화가돌리늄을 가하고, 이를 6 시간 동안 환류시켰다. 착화가 완료된 후, 암모니아로 pH를 7.4로 설정하고, 이를 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올/암모니아: 10/10/1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IR 267 H-형태)로 흡수적으로 침전시키고 여과하고, 이어서 2 시간 동안 10　g의 이온 교환체 (IRA 67 OH-형태)로 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 2 g의 활성탄과 혼합하고, 2 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 여과하고 동결-건조시켰다.

수율: 무색 고체 8.4 g (이론치의 53％)

함수량 (Karl-Fischer): 6.1％

원소 분석 (무수 물질에 대해):

계산치: C 31.63 H 3.77 N 9.71 I 17.59 Gd 21.79

실측치: C 31.77 H 3.72 N 9.76 I 17.45 Gd 21.63

g) 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(2-아자-3-옥소부탄-1,4-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]}, Dy 착체)벤젠

11.7 g (6.9 mmol)의 1,3,5-트리요오도-{2,4,6-트리스-[2-(4,7,10-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일아세틸아미노)메틸]}벤젠을 100 ㎖의 물 중에 용해시키고 3 ㎖의 아세트산을 가하여 산성화시켰다. 3.88 g (10.4 mmol)의 산화디스프로슘을 가하고, 이를 6 시간 동안 환류시켰다. 착화가 완료된 후, 암모니아로 pH를 7.4로 설정하고, 이를 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올/암모니아: 10/10/1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IR 267 H-형태)로 흡수적으로 침전시키고 여과하고, 이어서 2 시간 동안 10　g의 이온 교환체 (IRA 67 OH-형태)로 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 2 g의 활성탄과 혼합하고, 2 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 여과하고 동결-건조시켰다.

수율: 무색 고체 7.5 g (이론치의 47％)

함수량 (Karl-Fischer): 5.9％

원소 분석 (무수 물질에 대해):

계산치: C 31.40 H 3.74 N 9.64 I 17.46 Dy 22.36

실측치: C 31.65 H 3.79 N 9.67 I 17.25 Dy 22.11

h) 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(2-아자-3-옥소부탄-1,4-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]},Y 착체)벤젠

11.7 g (6.9 mmol)의 1,3,5-트리요오도-{2,4,6-트리스-[2-(4,7,10-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일아세틸아미노)메틸]}벤젠을 100 ㎖의 물 중에 용해시키고 3 ㎖의 아세트산을 가하여 산성화시켰다. 3.72 g (10.4 mmol)의 탄산이트륨을 가하고, 이를 6 시간 동안 환류시켰다. 착화가 완료된 후, 암모니아로 pH를 7.4로 설정하고, 이를 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올/암모니아: 10/10/1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IR 267 H-형태)로 흡수적으로 침전시키고 여과하고, 이어서 2 시간 동안 10　g의 이온 교환체 (IRA 67 OH-형태)로 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 2 g의 활성탄과 혼합하고, 2 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 여과하고 동결-건조시켰다.

수율: 무색 고체 8.7 g (이론치의 61％)

함수량 (Karl-Fischer): 5.4％

원소 분석 (무수 물질에 대해):

계산치: C 34.93 H 4.17 N 10.72 I 19.43 Y 13.61

실측치: C 35.12 H 4.11 N 10.79 I 19.34 Y 13.52

<실시예 10>

a) 1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-10-(1-카르바미도에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

17.8　g (130.5　mmol)의 이소부틸 클로로포르메이트를 -20 ℃에서 500　㎖의 THF 중 76.8 g (118.7 mmol)의 1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-10-(1-카르복시에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 및 16.9　g (130.5　mmol)의 디이소프로필에틸아민의 용액에 적가하였다. 이어서, 이를 -20 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 20 ㎖의 25％ 암모니아 수용액과 주의깊게 혼합하였다. 이를 0 ℃에서 2 시간 이상 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공하에 증류하고, 잔류물을 실리카 겔 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산 10　:　1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 59.8 g (이론치의 78％)

원소 분석:

계산치: C 65.10 H 6.71 N 10.85

실측치: C 65.34 H 6.86 N 10.67

b) 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(2-아자-4-메틸-3-옥소부탄-1,4-디일-{10-[1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})벤젠

45.6 g (70.6 mmol)의 1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-10-(1-카르바미도에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸을 500　㎖의 THF 중에 용해시키고 아르곤하에 0 ℃에서 1.71　g (71　mmol)의 수소화나트륨과 혼합하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 150 ㎖의 THF 중 20.2 g (20 mmol)의 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(톨루엔술포닐옥시)메틸벤젠의 용액을 적가하고 환류하에 20 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 불용성 성분을 여과하고 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 500 ㎖의 에틸 아세테이트에 취하고 각각 500 ㎖의 물로 2회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 20 : 1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 27.7 g (이론치의 57％)

원소 분석:

계산치: C 56.37 H 5.48 N 8.65 I 15.67

실측치: C 56.56 H 5.39 N 8.73 I 15.46

c) 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-{2-아자-4-메틸-3-옥소부탄-1,4-디일-[10-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐)]}벤젠

25 g (10.3 mmol)의 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(2-아자-4-메틸-3-옥소부탄-1,4-디일-{10-[1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})벤젠을 0 내지 5 ℃에서 150 ㎖의 HBr/AcOH (33％) 주의깊게 혼합하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 800 ㎖의 디에틸 에테르 중에 붓고; 상기 경우에 축적된 고체를 흡입 처리하고, 이를 디에틸 에테르로 수회 재세척하였다. 격렬하게 교반하면서 잔류물을 100 ㎖의 물 및 100 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 32％ NaOH 용액을 pH 10이 될 때까지 가하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 각각 50 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 11.4 g (이론치의 90％)

원소 분석:

계산치: C 41.29 H 6.43 N 17.19 I 31.16

실측치: C 41.44 H 6.49 N 17.07 I 31.00

d) 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(2-아자-4-메틸-3-옥소부탄-1,4-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})벤젠

18.3 g (15 mmol)의 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-{2-아자-4-메틸-3-옥소부탄-1,4-디일-[10-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐)]}벤젠을 75　㎖의 물 중에 용해시키고, 19.5 g (206.5 mmol)의 클로로아세트산을 가하고, 60 ℃에서 32％ NaOH로 pH를 9.5로 설정하였다. 이를 10 시간 동안 70 ℃로 가열하고, 그에 따라 반응 혼합물의 pH를 9.5로 연속적으로 재조정하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 농축 HCl로 pH 1로 설정하고, 용액을 진공하에 증발로 농축하였다. 잔류물을 250 ㎖의 메탄올로 흡수적으로 침전시키고, 불용성 성분을 여과하고, 여과액을 증발로 농축하였다. 잔류물을 100 ㎖의 물 중에 용해시키고 이온-교환 컬럼 (600 ㎖, IR 120, H⁺-형태)에 가하였다. 이어서, 이를 2 ℓ의 물로 세척하고, 산성 용출액을 증발로 농축하였다. 잔류물을 70 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고 900 ㎖의 디에틸 에테르에 적가하고; 상기 경우에 축적된 고체를 흡입 처리하고, 디에틸 에테르로 수회 재세척하고 및 진공하에 건조시켰다.

수율: 무색 고체 15.5 g (이론치의 59％)

원소 분석:

계산치: C 41.32 H 5.55 N 12.05 I 21.83

실측치: C 41.56 H 5.62 N 12.01 I 21.73

e) 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(2-아자-4-메틸-3-옥소부탄-1,4-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]}, Gd 착체)벤젠

12.0 g (6.9 mmol)의 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(2-아자-4-메틸-3-옥소부탄-1,4-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})벤젠을 100 ㎖의 물 중에 용해시키고 3 ㎖의 아세트산을 가하여 산성화시켰다. 3.7 g (10.4 mmol)의 산화가돌리늄을 가하고, 이를 6 시간 동안 환류시켰다. 착화가 완료된 후, 암모니아로 pH 7.4로 설정하고, 이를 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올/암모니아: 10/10/1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IR 267 H-형태)로 흡수적으로 침전시키고 여과하고, 이어서 이를 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IRA 67 OH-형태)로 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 2 g의 활성탄과 혼합하고, 2 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 여과하고 동결-건조시켰다.

수율: 무색 고체 7.6 g (이론치의 47％)

함수량 (Karl-Fischer): 5.2％

원소 분석 (무수 물질에 대해):

계산치: C 32.66 H 3.97 N 9.52 I 17.25 Gd 21.38

실측치: C 32.78 H 3.99 N 9.45 I 17.21 Gd 21.19

<실시예 11>

a) 10-[4-카르바미도-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산-tert-부틸 에스테르

17.8　g (130.5　mmol)의 이소부틸 클로로포르메이트를 -20 ℃에서 500　㎖의 THF 중 76.5 g (118.7 mmol)의 10-[4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산-tert-부틸 에스테르 (DE 19549286 A1, Schering AG, (실시예 2d)) 및 16.9　g (130.5　mmol)의 디이소프로필에틸아민의 용액에 적가하였다. 이어서, 이를 -20 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 20 ㎖의 25％ 암모니아 수용액과 주의깊게 혼합하였다. 이를 0 ℃에서 2 시간 이상 동안 교반하고, 이어서, 용매를 진공하에 증류하고, 잔류물을 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 20 : 1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 61.1 g (이론치의 80％)

원소 분석:

계산치: C 57.92 H 9.09 N 13.07

실측치: C 58.11 H 9.12 N 12.99

b) 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(2,5-디아자-3,6-디옥소-7-메틸헵탄-1,7-디일-{10-[1,4,7-트리스-(tert-부틸옥시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})벤젠

44.6 g (70.6 mmol)의 10-[4-카르바미도-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산-tert-부틸 에스테르를 500　㎖의 THF 중에 용해시키고 아르곤하에 0 ℃에서 1.71　g (71　mmol)의 수소화나트륨과 혼합하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 150 ㎖의 THF 중 20.2 g (20 mmol)의 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(톨루엔술포닐옥시)메틸벤젠의 용액을 적가하고 환류하에 20 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 불용성 성분을 여과하고 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 500 ㎖의 에틸 아세테이트에 취하고 각각 500 ㎖의 물로 2회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 20 : 1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 15.1 g (이론치의 31％)

원소 분석:

계산치: C 50.62 H 7.37 N 10.42 I 15.73

실측치: C 50.79 H 7.41 N 10.44 I 15.64

c) 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(2,5-디아자-3,6-디옥소-7-메틸헵탄-1,7-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})벤젠

18.2 g (7.5 mmol)의 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(2,5-디아자-3,6-디옥소-7-메틸헵탄-1,7-디일-{10-[1,4,7-트리스-(tert-부틸옥시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})벤젠을 75 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 0 ℃에서 75 ㎖의 트리플루오로아세트산과 혼합하고 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 배치를 500 ㎖의 디에틸 에테르 중에 붓고; 축적된 고체를 여과하고, 각각 100 ㎖의 디에틸 에테르로 3회 재세척하고 진공하에 건조시켰다.

수율: 무색 고체 14.1 g (이론치의 98％)

원소 분석:

계산치: C 41.39 H 5.53 N 13.16 I 19.88

실측치: C 41.51 H 5.57 N 13.11 I 19.67

d) 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(2,5-디아자-3,6-디옥소-7-메틸헵탄-1,7-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]}, Gd 착체)벤젠

13.2 g (6.9 mmol)의 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(2,5-디아자-3,6-디옥소-7-메틸헵탄-1,7-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})벤젠을 100 ㎖의 물 중에 용해시키고 3 ㎖의 아세트산을 가하여 산성화시켰다. 3.7 g (10.4 mmol)의 산화가돌리늄을 가하고, 이를 6 시간 동안 환류시켰다. 착화가 완료된 후, 암모니아로 pH를 7.4로 설정하고, 이를 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올/암모니아: 10/10/1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IR 267 H-형태)로 흡수적으로 침전시키고 여과하고, 이어서 이를 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IRA 67 OH-형태)로 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 2 g의 활성탄과 혼합하고, 2 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 여과하고 동결-건조시켰다.

수율: 무색 고체 10.2 g (이론치의 58％)

함수량 (Karl-Fischer): 6.2％

원소 분석 (무수 물질에 대해):

계산치: C 33.34 H 4.07 N 10.60 I 16.01 Gd 19.84

실측치: C 33.52 H 4.12 N 10.63 I 15.89 Gd 19.72

<실시예 12>

a) 10-(4-카르바미도-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산-tert-부틸 에스테르

17.8　g (130.5　mmol)의 이소부틸 클로로포르메이트를 -20 ℃에서 500　㎖의 THF 중 74.8 g (118.7 mmol)의 10-(4-카르복시-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산-tert-부틸 에스테르 (DE 19549286 A1, Schering AG, (실시예 1i)) 및 16.9　g (130.5　mmol)의 디이소프로필에틸아민의 용액에 적가하였다. 이어서, 이를 -20 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 20　㎖의 25％ 암모니아 수용액과 주의깊게 혼합하였다. 이를 0 ℃에서 2 시간 이상 교반하고, 이어서 용매를 진공하에 증류하고, 잔류물을 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 20 : 1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 55.9 g (이론치의 75％)

원소 분석:

계산치: C 57.30 H 8.98 N 13.36

실측치: C 57.45 H 8.99 N 13.31

b) 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(2,5-디아자-3,6-디옥소헵탄-1,7-디일-{10-[1,4,7-트리스-(tert-부틸옥시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})벤젠

44.4 g (70.6 mmol)의 10-(4-카르바미도-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산-tert-부틸 에스테르를 500　㎖의 THF 중에 용해시키고 아르곤하에 0 ℃에서 1.71　g (71　mmol)의 수소화나트륨과 혼합하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 150 ㎖의 THF 중 20.2 g (20 mmol)의 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(톨루엔술포닐옥시)메틸벤젠의 용액을 적가하고 환류하에 20 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 불용성 성분을 여과하고, 이를 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 500 ㎖의 에틸 아세테이트에 취하고 각각 500 ㎖의 물로 2회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 20 : 1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 16.2 g (이론치의 34％)

원소 분석:

계산치: C 50.00 H 7.25 N 10.60 I 16.01

실측치: C 50.17 H 7.28 N 10.55 I 15.89

c) 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(2,5-디아자-3,6-디옥소헵탄-1,7-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})벤젠

17.9 g (7.5 mmol)의 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(2,5-디아자-3,6-디옥소헵탄-1,7-디일-{10-[1,4,7-트리스-(tert-부틸옥시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})벤젠을 75 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 0 ℃에서 75 ㎖의 트리플루오로아세트산과 혼합하고 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 배치를 500 ㎖의 디에틸 에테르 중에 붓고; 축적된 고체를 여과하고, 각각 100 ㎖의 디에틸 에테르로 3회 재세척하고 진공하에 건조시켰다.

수율: 무색 고체 13.5 g (이론치의 96％)

원소 분석:

계산치: C 40.39 H 5.33 N 13.46 I 20.32

실측치: C 40.21 H 5.27 N 13.57 I 20.22

d) 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(2,5-디아자-3,6-디옥소헵탄-1,7-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]}, Gd 착체)벤젠

12.9 g (6.9 mmol)의 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스-(2,5-디아자-3,6-디옥소헵탄-1,7-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})벤젠을 100 ㎖의 물 중에 용해시키고 3 ㎖의 아세트산을 가하여 산성화시켰다. 3.7 g (10.4 mmol)의 산화가돌리늄을 가하고, 이를 6 시간 동안 환류시켰다. 착화가 완료된 후, 암모니아로 pH를 7.4로 설정하고, 이를 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올/암모니아: 10/10/1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IR 267 H-형태)로 흡수적으로 침전시키고 여과하고, 이어서 이를 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IRA 67 OH-형태)로 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 2 g의 활성탄과 혼합하고, 2 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 여과하고 동결-건조시켰다.

수율: 무색 고체 10.6 g (이론치의 61％)

함수량 (Karl-Fischer): 6.5％

원소 분석 (무수 물질에 대해):

계산치: C 32.39 H 3.88 N 10.79 I 16.30 Gd 20.19

실측치: C 32.51 H 3.91 N 10.75 I 16.16 Gd 20.01

<실시예 13>

a) 2,4,6-트리요오도-1,3,5-트리스-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에톡시메틸)벤젠

250　㎖의 톨루엔 중에 용해된 142　g (450　mmol)의 톨루엔술폰산-2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸 에스테르 (문헌[Canne et al., Tetrahedron Letters, 38, 1997, 3361])를 실온에서 200　㎖의 32％ NaOH 용액 및 300 ㎖의 톨루엔 중 50.0　g (91.4　mmol)의 1,3,5-트리요오도-2,4,6-트리스히드록시메틸벤젠, 및 3　g (8.7　mmol)의 테트라부틸암모늄 히드로젠 술페이트로 이루어진 혼합물에 적가하고, 이어서 이를 12 시간 동안 교반하였다. 이를 물과 혼합하고 각각 300 ㎖의 톨루엔으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 건조 상태로 증발시키고 실리카 겔 (이동 용매: 헥산/에틸 아세테이트 10　:　1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 28.6 g (이론치의 32％)

원소 분석:

계산치: C 36.94 H 4.96 N 4.31 I 37.75

실측치: C 36.98 H 4.90 N 4.27 I 37.64

b) 2,4,6-트리요오도-1,3,5-트리스-(아미노에톡시메틸)벤젠

24.4 g (25 mmol)의 2,4,6-트리요오도-1,3,5-트리스-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에톡시메틸)벤젠을 100 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 0 ℃에서 100 ㎖의 트리플루오로아세트산과 혼합하고 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 배치를 500 ㎖의 디에틸 에테르 중에 붓고; 상기 경우에 축적된 고체를 흡입 처리하고 디에틸 에테르로 수회 재세척하였다. 격렬하게 교반하면서 잔류물을 100 ㎖의 물 및 100 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 32％ NaOH 용액을 pH 10이 될 때까지 가하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 각각 50 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하고 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 14.7 g (이론치의 87％)

원소 분석:

계산치: C 26.69 H 3.58 N 6.22 I 56.39

실측치: C 26.78 H 3.55 N 6.16 I 56.27

c) 2,4,6-트리요오도-1,3,5-트리스-{10-[1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]아미노에톡시메틸}벤젠

44.6 g (70.6 mmol)의 1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-10-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 21 ㎖ (164 mmol)의 트리에틸아민, 14.6 g (70.5 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드 및 8.1 g (70.5 mmol)의 N-히드록시숙신이미드를 400 ㎖ DMF 중 15.9 g (23.5 mmol)의 2,4,6-트리요오도-1,3,5-트리스-(아미노에톡시메틸)벤젠의 용액에 가하고, 이를 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 불용성 성분을 여과하고 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 500 ㎖의 에틸 아세테이트에 취하고 각각 500 ㎖의 물로 2회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 20 : 1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 29 g (이론치의 49％)

원소 분석:

계산치: C 55.78 H 5.52 N 9.34 I 15.11

실측치: C 55.91 H 5.62 N 9.26 I 14.89

d) 2,4,6-트리요오도-1,3,5-트리스-[10-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐)아미노에톡시메틸]벤젠

20 g (7.9 mmol)의 2,4,6-트리요오도-1,3,5-트리스-{10-[1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]아미노에톡시메틸}벤젠을 0 내지 5 ℃에서 140 ㎖의 HBr/AcOH (33％)와 주의깊게 혼합하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 800 ㎖의 디에틸 에테르 중에 붓고; 상기 경우에 축적된 고체를 흡입 처리하고 디에틸 에테르로 수회 재세척하였다. 격렬하게 교반하면서 잔류물을 100 ㎖의 물 및 100 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 32％ NaOH 용액을 pH 10이 될 때까지 가하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 각각 50 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 10.1 g (이론치의 97％)

원소 분석:

계산치: C 41.20 H 6.45 N 16.01 I 29.02

실측치: C 41.09 H 6.42 N 15.98 I 28.87

e) 2,4,6-트리요오도-1,3,5-트리스-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]아미노에톡시메틸}벤젠

17.7 g (13.5 mmol)의 2,4,6-트리요오도-1,3,5-트리스-[10-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐)아미노에톡시메틸]벤젠을 75　㎖의 물 중에 용해시키고, 19.5 g (206.5 mmol)의 클로로아세트산을 가하고, 60 ℃에서 32％ NaOH로 pH를 9.5로 설정하였다. 이를 10 시간 동안 70 ℃로 가열하고, 그에 따라 반응 혼합물의 pH를 9.5로 연속적으로 재조정하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 농축 HCl로 pH를 1로 설정하고, 용액을 진공하에 증발로 농축하였다. 잔류물을 250 ㎖의 메탄올로 흡수적으로 침전시키고, 불용성 성분을 여과하고, 여과액을 증발로 농축하였다. 잔류물을 100 ㎖의 물 중에 용해시키고 이온-교환 컬럼 (600 ㎖, IR 120, H⁺-형태)에 가하였다. 이어서, 이를 2 ℓ의 물로 세척하고, 산성 용출액을 증발로 농축하였다. 잔류물을 70 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고 900 ㎖의 디에틸 에테르에 적가하고; 상기 경우에 축적된 고체를 흡입 처리하고, 디에틸 에테르로 수회 재세척하고 진공하에 건조시켰다.

수율: 무색 고체 14.4 g (이론치의 58％)

원소 분석:

계산치: C 41.25 H 5.60 N 11.45 I 20.76

실측치: C 41.20 H 5.48 N 11.51 I 20.59

f) 2,4,6-트리요오도-1,3,5-트리스-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐, Gd 착체]아미노에톡시메틸}벤젠

12.7 g (6.9 mmol)의 2,4,6-트리요오도-1,3,5-트리스-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]아미노에톡시메틸}벤젠을 100 ㎖의 물 중에 용해시키고 3 ㎖의 아세트산을 가하여 산성화시켰다. 3.7 g (10.4 mmol)의 산화가돌리늄을 가하고, 이를 6 시간 동안 환류시켰다. 착화가 완료된 후, 암모니아로 pH를 7.4로 설정하고, 이를 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올/암모니아: 10/10/1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IR 267 H-형태)로 흡수적으로 침전시키고 여과하고, 이어서 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IRA 67 OH-형태)로 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 2 g의 활성탄과 혼합하고, 2 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 여과하고 동결-건조시켰다.

수율: 무색 고체 7.4 g (이론치의 44％)

함수량 (Karl-Fischer): 5.9％

원소 분석 (무수 물질에 대해):

계산치: C 32.94 H 4.08 N 9.15 I 16.57 Gd 20.54

실측치: C 33.21 H 4.12 N 9.17 I 16.35 Gd 20.31

<실시예 14>

a) 2,4,6-트리요오도-5-[2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-아세틸아미노]-이소프탈산 디클로라이드

14.5　ml (200　mmol)의 티오닐 클로라이드를 0 ℃에서 1 시간 이내에 200　㎖의 디메틸아세트아미드 중 34.2　g (200　mmol)의 글리신 트리플루오로아세테이트의 용액에 적가하였다. 이어서, 23.8　g (40　mmol)의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드 (우선권 DE 2943777, Schering AG, (10/26/79))를 0 ℃에서 가하고 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 리터의 빙수에 붓고, 축적된 고체를 여과하였다. 추가의 정제를 위해, 필터 잔류물을 1000 ㎖의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 포화 중탄산나트륨 용액과 함께 2회 진탕하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 29.3　g (이론치의 97％)

원소 분석:

계산치: C 19.25 H 0.54 N 3.74

실측치: C 19.39 H 0.57 N 3.72

b) 5-(2-아미노아세틸아미노)-N,N-비스-(2-아미노에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈산 아미드

100　㎖의 테트라히드로푸란 중 10　g (13.3　mmol)의 2,4,6-트리요오도-5-[2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-아세틸아미노]-이소프탈산 디클로라이드의 용액을 실온에서 1 시간에 걸쳐 26.7　ml (399　mmol)의 에틸렌디아민에 적가하고, 이를 14 시간 동안 교반하였다. 축적된 고체를 여과하고, 에탄올로 재세척하고, 100 ㎖의 물에 취하고, 1 M 수산화리튬 용액으로 pH를 8.0으로 설정하였다. 진공하에 증발로 농축한 후, 이를 에탄올로부터 재결정화하였다

수율: 무색 고체 6.4　g (이론치의 68％)

원소 분석:

계산치: C 24.02 H 2.74 N 12.01 I 54.38

실측치: C 24.276 H 2.79 N 11.98 I 54.25

c) 2,4,6-트리요오도-5-(3,6-디아자-1,4,7-트리옥소-8-메틸옥탄-1,8-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐,　Gd 착체]})아미노이소프탈산-N,N-비스-(3,6-디아자-4,7-디옥소-8-메틸옥탄-1,8-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐, Gd 착체]})아미드

10-[4-카르복시-2-옥소-3-아자-1-메틸부틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 Gd 착체 (WO 98/24775, Schering AG, (실시예 1)) 9.6　g (15.2　mmol)을 100 ㎖의 DMSO 중에 현탁하고 1.96 g (17 mmol)의 N-히드록시숙신이미드 및 3.3 g (16 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드와 혼합하고 1 시간 동안 예비활성화시켰다. 이어서, 이를 2.4　g (3.4　mmol)의 5-(2-아미노아세틸아미노)-N,N-비스-(2-아미노에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈산 아미드와 혼합하고 질소하에 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 불용성 성분을 여과하고, 용액을 1000 ㎖의 아세톤 중에 부었다. 상기 경우에 축적된 고체를 여과하고 300 ㎖의 아세톤 및 100 ㎖의 디에틸 에테르로 분획으로 세척하였다. 잔류물을 200 ㎖의 물에 취하고 2 시간 동안 30 g의 이온 교환체 (IRA 67 OH-형태)로 흡수적으로 침전시키고 여과하였다. 이어서, 이를 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IR 267 H-형태)로 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 2 g의 활성탄과 혼합하고, 2 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 여과하고, 용액을 증발로 100 ㎖로 농축하였다. 잔류 디메틸 술폭시드를 제거하기 위해, 용액을 1000 ㎖의 아세톤 중에 붓고, 축적된 침전물을 여과하였다. 소량의 이온 교환체 (H-형태 및 OH-형태)와 함께 잔류물을 250 ㎖의 물 중에 용해시키고 전도도를 0.005 mS (pH = 7.0)의 값으로 설정하고, 이를 여과하고 진공하에 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 5.7　g (이론치의 62％)

함수량 (Karl-Fischer): 5.7％

원소 분석 (무수 물질에 대해):

계산치: C 33.64 H 4.09 N 11.60 I 15.02 Gd 18.61

실측치: C 33.77 H 4.13 N 11.54 I 15.00 Gd 18.53

<실시예 15>

a) 2,4,6-트리요오도-5-(3,6-디아자-1,4,7-트리옥소옥탄-1,8-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐,　Gd 착체]})아미노이소프탈산-N,N-비스-(3,6-디아자-4,7-디옥소옥탄-1,8-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐, Gd 착체]})아미드

10-[4-카르복시-2-옥소-3-아자부틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 Gd 착체 (WO 98/24775, Schering AG, (실시예 11)) 9.4　g (15.2　mmol)을 100 ㎖의 DMSO 중에 현탁하고 1.96 g (17 mmol)의 N-히드록시숙신이미드 및 3.3 g (16 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드와 혼합하고 1 시간 동안 예비활성화시켰다. 이어서, 이를 2.4 g (3.4　mmol)의 5-(2-아미노아세틸아미노)-N,N-비스-(2-아미노에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈산 아미드와 혼합하고, 이를 질소하에 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 불용성 성분을 여과하고, 용액을 1000 ㎖의 아세톤 중에 부었다. 상기 경우에 축적된 고체를 여과하고 300 ㎖의 아세톤 및 100 ㎖의 디에틸 에테르로 분획으로 세척하였다. 잔류물을 200 ㎖의 물에 취하고 2 시간 동안 30 g의 이온 교환체 (IRA 67 OH-형태)로 흡수적으로 침전시키고 여과하였다. 이어서, 이를 2 시간 동안 10　g의 이온 교환체 (IR 267 H-형태)로 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 2 g의 활성탄과 혼합하고, 2 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 여과하고, 용액을 증발로 100 ㎖로 농축하였다. 잔류 디메틸 술폭시드를 제거하기 위해, 용액을 1000 ㎖의 아세톤 중에 붓고, 축적된 침전물을 여과하였다. 소량의 이온 교환체 (H-형태 및 OH-형태)와 함께 잔류물을 250 ㎖의 물 중에 용해시키고, 전도도를 0.005 mS의 값 (pH = 7.0)으로 설정하고, 이를 여과하고 진공하에 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 6.1　g (이론치의 67％)

함수량 (Karl-Fischer): 6.4％

원소 분석 (무수 물질에 대해):

계산치: C 32.76 H 3.92 N 11.80 I 15.27 Gd 18.92

실측치: C 32.91 H 3.98 N 11.81 I 15.11 Gd 18.67

<실시예 16>

a) 2,4,6-트리요오도-5-(3-아자-1,4-디옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미드

44.6 g (70.6 mmol)의 1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-10-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 21 ㎖ (164 mmol)의 트리에틸아민, 14.6 g (70.5 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드 및 8.1 g (70.5 mmol)의 N-히드록시숙신이미드를 446 ㎖ DMF 중 16.5 g (23.5 mmol)의 5-(2-아미노아세틸아미노)-N,N-비스-(2-아미노에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈산아미드의 현탁액에 가하고, 이를 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 불용성 성분을 여과하고, 이를 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 500 ㎖의 에틸 아세테이트에 취하고 각각 500 ㎖의 물로 2회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 20 : 1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 30.5 g (이론치의 51％)

원소 분석:

계산치: C 54.76 H 5.27 N 9.91 I 14.96

실측치: C 54.99 H 5.35 N 9.87 I 14.65

b) 2,4,6-트리요오도-5-(3-아자-1,4-디옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미드

20 g (7.9 mmol)의 2,4,6-트리요오도-5-(3-아자-1,4-디옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미드를 0 내지 5 ℃에서 140 ㎖의 HBr/AcOH (33％)와 주의깊게 혼합하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 800 ㎖의 디에틸 에테르 중에 붓고; 상기 경우에 축적된 고체를 흡입 처리하고, 이를 디에틸 에테르로 수회 재세척하였다. 격렬하게 교반하면서 잔류물을 100 ㎖의 물 및 100 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 32％ NaOH 용액을 pH 10이 될 때까지 가하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 각각 50 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이를 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 10.1 g (이론치의 96％)

원소 분석:

계산치: C 39.53 H 5.96 N 18.86 I 28.48

실측치: C 39.44 H 5.99 N 18.91 I 28.51

c) 2,4,6-트리요오도-5-(3-아자-1,4-디옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미드

18.0 g (13.5 mmol)의 2,4,6-트리요오도-5-(3-아자-1,4-디옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미드를 75　㎖의 물 중에 용해시키고, 19.5 g (206.5 mmol)의 클로로아세트산을 가하고, 60 ℃에서 32％ NaOH로 pH를 9.5로 설정하였다. 이를 10 시간 동안 70 ℃로 가열하고, 그에 따라 반응 혼합물의 pH를 9.5로 연속적으로 재조정하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 농축 HCl로 pH를 1로 설정하고, 용액을 진공하에 증발로 농축하였다. 잔류물을 250 ㎖의 메탄올로 흡수적으로 침전시키고, 불용성 성분을 여과하고, 여과액을 증발로 농축하였다. 잔류물을 100 ㎖의 물 중에 용해시키고 이온-교환 컬럼 (600 ㎖, IR 120, H⁺-형태)에 가하였다. 이어서, 이를 2 ℓ의 물로 세척하고, 산성 용출액을 증발로 농축하였다. 잔류물을 70 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고 900 ㎖의 디에틸 에테르에 적가하고; 상기 경우에 축적된 고체를 흡입 처리하고, 디에틸 에테르로 수회 재세척하고 진공하에 건조시켰다.

수율: 무색 고체 15.3 g (이론치의 61％)

원소 분석:

계산치: C 40.05 H 5.26 N 13.56 I 20.65

실측치: C 40.22 H 5.29 N 13.49 I 20.56

d) 2,4,6-트리요오도-5-(3-아자-1,4-디옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐, Gd 착체]})아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐, Gd 착체]})아미드

12.8 g (6.9 mmol)의 2,4,6-트리요오도-5-(3-아자-1,4-디옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미드를 100 ㎖의 물 중에 용해시키고 3 ㎖의 아세트산을 가하여 산성화시켰다. 3.7 g (10.4 mmol)의 산화가돌리늄을 가하고, 이를 6 시간 동안 환류시켰다. 착화가 완료된 후, 암모니아로 pH를 7.4로 설정하고, 이를 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올/암모니아: 10/10/1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IR 267 H-형태)로 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 이어서 2 시간 동안 10　g의 이온 교환체 (IRA 67 OH-형태)로 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 2 g의 활성탄과 혼합하고, 2 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 여과하고 동결-건조시켰다.

수율: 무색 고체 8.3 g (이론치의 48％)

함수량 (Karl-Fischer): 6.9％

원소 분석 (무수 물질에 대해):

계산치: C 32.07 H 3.82 N 10.86 I 16.40 Gd 20.32

실측치: C 32.21 H 3.85 N 10.89 I 16.25 Gd 20.19

<실시예 17>

a) 2,4,6-트리요오도-5-(3-아자-1,4-디옥소-5-메틸펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-5-메틸-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미드

45.7 g (70.6 mmol)의 1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-10-(1-카르복시에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 21 ㎖ (164 mmol)의 트리에틸아민, 14.6 g (70.5 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드 및 8.1 g (70.5 mmol)의 N-히드록시숙신이미드를 446 ㎖ DMF 중 16.5 g (23.5 mmol)의 5-(2-아미노아세틸아미노)-N,N-비스-(2-아미노에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈산아미드의 현탁액에 가하고, 이를 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 불용성 성분을 여과하고, 이를 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 500 ㎖의 에틸 아세테이트에 취하고 각각 500 ㎖의 물로 2회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 20 : 1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 28.6 g (이론치의 47％)

원소 분석:

계산치: C 55.27 H 5.42 N 9.75 I 14.72

실측치: C 55.34 H 5.44 N 9.79 I 14.65

b) 2,4,6-트리요오도-5-(3-아자-1,4-디옥소-5-메틸펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-5-메틸-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미드

20 g (7.7 mmol)의 2,4,6-트리요오도-5-(3-아자-1,4-디옥소-5-메틸펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-5-메틸-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미드를 0 내지 5 ℃에서 140 ㎖의 HBr/AcOH (33％)와 주의깊게 혼합하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 800 ㎖의 디에틸 에테르 중에 붓고; 상기 경우에 축적된 고체를 흡입 처리하고 디에틸 에테르로 수회 재세척하였다. 격렬하게 교반하면서 잔류물을 100 ㎖의 물 및 100 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 32％ NaOH 용액을 pH 10이 될 때까지 가하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 각각 50 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 10.2 g (이론치의 96％)

원소 분석:

계산치: C 40.94 H 6.21 N 18.28 I 27.61

실측치: C 41.13 H 6.17 N 18.32 I 27.47

c) 2,4,6-트리요오도-5-(3-아자-1,4-디옥소-5-메틸펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-5-메틸-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미드

18.6 g (13.5 mmol)의 2,4,6-트리요오도-5-(3-아자-1,4-디옥소-5-메틸펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-5-메틸-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미드를 75　㎖의 물 중에 용해시키고, 19.5 g (206.5 mmol)의 클로로아세트산을 가하고, 60 ℃에서 32％ NaOH로 pH를 9.5로 설정하였다. 이를 10 시간 동안 70 ℃로 가열하고, 그에 따라 반응 혼합물의 pH를 9.5로 연속적으로 재조정하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 농축 HCl로 pH 1로 설정하고, 용액을 진공하에 증발로 농축하였다. 잔류물을 250 ㎖의 메탄올로 흡수적으로 침전시키고, 불용성 성분을 여과하고, 여과액을 증발로 농축하였다. 잔류물을 100 ㎖의 물 중에 용해시키고 이온-교환 컬럼 (600 ㎖, IR 120, H⁺-형태)에 가하였다. 이어서, 이를 2 ℓ의 물로 세척하고, 산성 용출액을 증발로 농축하였다. 잔류물을 70 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고 900 ㎖의 디에틸 에테르에 적가하고; 상기 경우에 축적된 고체를 흡입 처리하고, 디에틸 에테르로 수회 재세척하고 진공하에 건조시켰다.

수율: 무색 고체 14.1 g (55％)

원소 분석:

계산치: C 41.06 H 5.46 N 13.26 I 20.02

실측치: C 41.34 H 5.52 N 13.31 I 19.69

d) 2,4,6-트리요오도-5-(3-아자-1,4-디옥소-5-메틸펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐, Gd 착체]})아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-5-메틸-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐, Gd 착체]})아미드

13.1 g (6.9 mmol)의 2,4,6-트리요오도-5-(3-아자-1,4-디옥소-5-메틸펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-5-메틸-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})아미드를 100 ㎖의 물 중에 용해시키고 3 ㎖의 아세트산을 가하여 산성화시켰다. 3.7 g (10.4 mmol)의 산화가돌리늄을 가하고, 이를 6 시간 동안 환류시켰다. 착화가 완료된 후, 암모니아로 pH를 7.4로 설정하고, 이를 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올/ 암모니아: 10/10/1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IR 267 H-형태)로 흡수적으로 침전시키고 여과하고, 이어서 2 시간 동안 10　g의 이온 교환체 (IRA 67 OH-형태)로 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 2 g의 활성탄과 혼합하고, 2 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 여과하고 동결-건조시켰다.

수율: 무색 고체 7.6 g (이론치의 44％)

함수량 (Karl-Fischer): 5.3％

원소 분석 (무수 물질에 대해):

계산치: C 33.02 H 4.01 N 10.66 I 16.10 Gd 19.96

실측치: C 33.34 H 4.08 N 10.62 I 16.01 Gd 19.82

<실시예 18>

a) 2,4,6-트리요오도-5-{메틸[2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-아세틸]아미노}-이소프탈산 디클로라이드

14.5　ml (200　mmol)의 티오닐 클로라이드를 0 ℃에서 1 시간 이내에 200　㎖의 디메틸아세트아미드 중 34.2　g (200　mmol)의 글리신 트리플루오로아세테이트의 용액에 적가하였다. 이어서, 24.4　g (40　mmol)의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드 (EP 0033426, Sovak, 1/80 US)를 0 ℃에서 가하고, 이를 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 리터의 빙수에 붓고, 축적된 고체를 여과하였다. 추가의 정제를 위해, 필터 잔류물을 1000 ㎖의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액과 함께 2회 진탕하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 28.7　g (이론치의 94％)

원소 분석:

계산치: C 20.47 H 0.79 N 3.67

실측치: C 20.52 H 0.77 N 3.71

b) 5-[(2-아미노아세틸)-메틸아미노]-N,N-비스-(2-아미노에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈산 아미드

100　㎖의 테트라히드로푸란 중 10　g (13.1　mmol)의 2,4,6-트리요오도-5-{메틸-[2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-아세틸]-아미노}-이소프탈산 디클로라이드의 용액을 실온에서 1 시간에 걸쳐 26.7　ml (399　mmol)의 에틸렌디아민에 적가하고, 이를 14 시간 이상 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 에탄올로 재세척하고, 100 ㎖의 물에 취하고, 1　M 수산화리튬 용액으로 pH를 8로 설정하였다. 진공하에 증발로 농축한 후, 이를 에탄올로부터 재결정화하였다

수율: 무색 고체 7.3　g (이론치의 78％)

원소 분석:

계산치: C 25.23 H 2.96 N 11.77 I 53.31

실측치: C 25.44 H 2.98 N 11.81 I 53.09

c) 2,4,6-트리요오도-5-(3-아자-1,4-디옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-메틸아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드

44.6 g (70.6 mmol)의 1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-10-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 21 ㎖ (164 mmol)의 트리에틸아민, 14.6 g (70.5 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드 및 8.1 g (70.5 mmol)의 N-히드록시숙신이미드를 446 ㎖의 DMF 중 16.8 g (23.5 mmol)의 5-[(2-아미노아세틸)-메틸아미노]-N,N-비스-(2-아미노에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈산 아미드의 현탁액에 가하고, 이를 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 불용성 성분을 여과하고, 이를 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 500 ㎖의 에틸 아세테이트에 취하고, 이를 각각 500 ㎖의 물로 2회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 20 : 1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 34.9 g (이론치의 58％)

원소 분석:

계산치: C 54.93 H 5.32 N 9.86 I 14.88

실측치: C 55.12 H 5.39 N 9.81 I 14.72

d) 2,4,6-트리요오도-5-(3-아자-1,4-디옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-메틸아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드

20 g (7.8 mmol)의 2,4,6-트리요오도-5-(3-아자-1,4-디옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})메틸아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드를 0 내지 5 ℃에서 140 ㎖의 HBr/AcOH (33％)와 주의깊게 혼합하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 800 ㎖의 디에틸 에테르 중에 붓고; 상기 경우에 축적된 고체를 흡입 처리하고 디에틸 에테르로 수회 재세척하였다. 격렬하게 교반하면서 잔류물을 100 ㎖의 물 및 100 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 32％ NaOH 용액을 pH 10이 될 때까지 가하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 각각 50 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하고 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이를 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 10.0 g (이론치의 95％)

원소 분석:

계산치: C 40.01 H 6.04 N 18.66 I 28.18

실측치: C 40.19 H 6.07 N 18.62 I 28.03

e) 2,4,6-트리요오도-5-(3-아자-1,4-디옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-메틸아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드

18.2 g (13.5 mmol)의 2,4,6-트리요오도-5-(3-아자-1,4-디옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-메틸아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드를 75　㎖의 물 중에 용해시키고, 19.5 g (206.5 mmol)의 클로로아세트산을 가하고, 60 ℃에서 32％ NaOH로 pH를 9.5로 설정하였다. 이를 10 시간 동안 70 ℃로 가열하고, 그에 따라 반응 혼합물의 pH를 9.5로 연속적으로 재조정하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 농축 HCl로 pH 1로 설정하고, 용액을 진공하에 증발로 농축하였다. 잔류물을 250 ㎖의 메탄올로 흡수적으로 침전시키고, 불용성 성분을 여과하고, 여과액을 증발로 농축하였다. 잔류물을 100 ㎖의 물 중에 용해시키고 이온-교환 컬럼 (600 ㎖, IR 120, H⁺-형태)에 가하였다. 이어서, 이를 2 ℓ의 물로 세척하고 산성 용출액을 증발로 농축하였다. 잔류물을 70 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고 900 ㎖의 디에틸 에테르에 적가하고; 상기 경우에 축적된 고체를 흡입 처리하고, 디에틸 에테르로 수회 재세척하고 진공하에 건조시켰다.

수율: 무색 고체 15.0 g (이론치의 59％)

원소 분석:

계산치: C 40.39 H 5.33 N 13.46 I 20.32

실측치: C 40.53 H 5.37 N 13.41 I 20.17

f) 2,4,6-트리요오도-5-(3-아자-1,4-디옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐, Gd 착체]})-메틸아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐, Gd 착체]})-아미드

12.9 g (6.9 mmol)의 2,4,6-트리요오도-5-(3-아자-1,4-디옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-메틸아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드를 100 ㎖의 물 중에 용해시키고 3 ㎖의 아세트산을 가하여 산성화시켰다. 3.7 g (10.4 mmol)의 산화가돌리늄을 가하고, 이를 6 시간 동안 환류시켰다. 착화가 완료된 후,암모니아로 pH 7.4로 설정하고, 이를 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올/암모니아: 10/10/1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IR 267 H-형태)로 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 이어서 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IRA 67 OH-형태)로 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 2 g의 활성탄과 혼합하고, 2 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 여과하고 동결-건조시켰다.

수율: 무색 고체 8.7 g (이론치의 51％)

함수량 (Karl-Fischer): 5.8％

원소 분석 (무수 물질에 대해):

계산치: C 32.39 H 3.88 N 10.79 I 16.30 Gd 20.19

실측치: C 32.48 H 3.91 N 10.76 I 16.21 Gd 20.08

<실시예 19>

a) 5-[3-(2-아미노에틸)-우레이도]-N,N-비스-(2-아미노에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈산 아미드

톨루엔 중 포스겐의 2 M 용액 100 ㎖를 250 ㎖의 디옥산 중 29.8　g (50　mmol)의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드 (우선권 DE 2943777, Schering AG, (10/26/79))에 가하고, 이를 24 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 이어서, 용액을 80 ℃에서 진공하에 증발시켜 농축하고, 그에 따라 기체를 20％ NaOH 수용액 중에 통과시켰다. 잔류물을 200 ㎖의 테트라히드로푸란 중에 용해시키고 실온에서 1 시간에 걸쳐 66.9 ㎖ (1.0 mol)의 에틸렌디아민에 적가하고, 이를 24 시간 이상 동안 교반하였다. 축적된 고체를 여과하고, 에탄올로 재세척하고, 200 ㎖의 물에 취하고, 1　M 수산화리튬 용액으로 pH를 8로 설정하였다. 진공하에 증발로 농축한 후, 이를 에탄올로부터 재결정화하였다

수율: 19.4　g (이론치의 53％) 무색 고체

원소 분석:

계산치: C 24.71 H 3.04 N 13.45 I 52.22

실측치: C 24.91 H 3.09 N 13.36 I 51.97

b) 2,4,6-트리요오도-5-(2,5-디아자-1,6-디옥소헵탄-1,7-디일-{10-[1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드

44.6 g (70.6 mmol)의 1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-10-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 21 ㎖ (164 mmol)의 트리에틸아민, 14.6 g (70.5 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드 및 8.1 g (70.5 mmol)의 N-히드록시숙신이미드를 446 ㎖ DMF 중 17.1 g (23.5 mmol)의 5-[3-(2-아미노에틸)-우레이도]-N,N-비스-(2-아미노에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈산 아미드의 현탁액에 가하고, 이를 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 불용성 성분을 여과하고, 이를 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 500 ㎖의 에틸 아세테이트에 취하고 각각 500 ㎖의 물로 2회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 20 : 1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 증발로 농축하였다.

수율: 무색 고체 32.7 g (이론치의 54％)

원소 분석:

계산치: C 54.61 H 5.33 N 10.24 I 14.80

실측치: C 54.81 H 5.35 N 10.13 I 14.72

c) 2,4,6-트리요오도-5-(2,5-디아자-1,6-디옥소헵탄-1,7-디일-{10-[1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드

25.7 g (10 mmol)의 2,4,6-트리요오도-5-(2,5-디아자-1,6-디옥소헵탄-1,7-디일-{10-[1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드를 0 내지 5 ℃에서 140 ㎖의 HBr/AcOH (33％)와 주의깊게 혼합하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 800 ㎖의 디에틸 에테르 중에 붓고; 상기 경우에 축적된 고체를 흡입 처리하고 디에틸 에테르로 수회 재세척하였다. 격렬하게 교반하면서 잔류물을 100 ㎖의 물 및 100 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 32％ NaOH 용액을 pH 10이 될 때까지 가하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 각각 50 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 12.8 g (이론치의 94％)

원소 분석:

계산치: C 39.57 H 6.05 N 19.48 I 27.87

실측치: C 39.71 H 5.99 N 19.56 I 27.61

d) 2,4,6-트리요오도-5-(2,5-디아자-1,6-디옥소헵탄-1,7-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드

18.4 g (13.5 mmol)의 2,4,6-트리요오도-5-(2,5-디아자-1,6-디옥소헵탄-1,7-디일-{10-[1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드를 75　㎖의 물 중에 용해시키고, 19.5 g (206.5 mmol)의 클로로아세트산을 가하고, 60 ℃에서 32％ NaOH로 pH를 9.5로 설정하였다. 이를 10 시간 동안 70 ℃로 가열하고, 그에 따라 반응 혼합물의 pH를 9.5로 연속적으로 재조정하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 농축 HCl로 pH를 1로 설정하고, 용액을 진공하에 증발로 농축하였다. 잔류물을 250 ㎖의 메탄올로 흡수적으로 침전시키고, 불용성 성분을 여과하고, 여과액을 증발로 농축하였다. 잔류물을 100 ㎖의 물 중에 용해시키고 이온-교환 컬럼 (600 ㎖, IR 120, H⁺-형태)에 가하였다. 이어서, 이를 2 ℓ의 물로 세척하고 산성 용출액을 증발로 농축하였다. 잔류물을 70 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고 900 ㎖의 디에틸 에테르에 적가하고; 상기 경우에 축적된 고체를 흡입 처리하고, 디에틸 에테르로 수회 재세척하고, 이를 진공하에 건조시켰다.

수율: 무색 고체 14.3 g (이론치의 56％)

원소 분석:

계산치: C 40.07 H 5.34 N 14.09 I 20.16

실측치: C 40.24 H 5.31 N 13.99 I 19.98

e) 2,4,6-트리요오도-5-(2,5-디아자-1,6-디옥소헵탄-1,7-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐, Gd 착체]})-아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐, Gd 착체]})-아미드

13.0 g (6.9 mmol)의 2,4,6-트리요오도-5-(2,5-디아자-1,6-디옥소헵탄-1,7-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미노이소프탈산-N,N-비스-(3-아자-4-옥소펜탄-1,5-디일-{10-[1,4,7-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닐]})-아미드를 100 ㎖의 물 중에 용해시키고 3 ㎖의 아세트산을 가하여 산성화시켰다. 3.7 g (10.4 mmol)의 산화가돌리늄을 가하고, 이를 6 시간 동안 환류시켰다. 착화가 완료된 후, 암모니아로 pH를 7.4로 설정하고, 이를 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올/암모니아: 10/10/1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 2 시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IR 267 H-형태)로 흡수적으로 침전시키고 여과하고, 이어서, 이를 2　시간 동안 10 g의 이온 교환체 (IRA 67 OH-형태)로 흡수적으로 침전시키고, 여과하고, 2 g의 활성탄과 혼합하고, 2 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 여과하고 동결-건조시켰다.

수율: 무색 고체 7.1 g (이론치의 41％)

함수량 (Karl-Fischer): 6.3％

원소 분석 (무수 물질에 대해):

계산치: C 32.19 H 3.90 N 11.32 I 16.19 Gd 20.07

실측치: C 32.34 H 3.91 N 11.28 I 16.07 Gd 19.96

약리학적 실시예

실시예 1B에 의한 CT 연구

예시를 목적으로, 실시예 1B에서 래트의 컴퓨터 단층 촬영 (CT)의 도움으로 기재된 화합물의 적합성을 검사하였다. CT 연구의 경우, Siemens Somatom CR을 이용하였다. 2 mm의 층 두께 및 125 kV의 튜브 전압으로 5-초 영상을 얻었다. 0.17 mol/l (145 mg (I+Gd)/ml에 상응)의 농도로 수용액으로서 물질 1B를 제조하였다.

0.15 mmol/kg (127 mg의 (I+Gd)/kg)에 상응)의 투여량으로 정맥 내 주사 전 (도 1a) 및 주사 후 (도 1b) 수컷 위스타 래트 (400 g의 체중)를 스캐닝하였다.

<도 1>

작은 크기의 동물을 검사하였을지라도, 127 mg의 (I+Gd)의 낮은 투여량으로 혈액-전달 혈관 (A) 및 신장피질 (N)의 매우 선명한 대비가 관찰될 수 있었다. 상기 조기 상은 신장피질의 혈액 관류를 반영한다. 실질 (parenchyma) 상에서 15 분 만큼 조기에, 신우가 대비되었는데, 이는 물질의 신속한 신장 배설에 기인할 수 있다 (도 2).

<도 2>

실시예 1B에 의한 MRT 연구

조영제로서 자기 공명 단층 촬영 (MRT)의 도움으로 동일한 물질 (IB)을 실험하였다.

1.5 T 장치 (40 mT/m 구배를 갖는 Siemens Symphonie) 상에서 MRT 연구를 실시하였다. 400 g 위스타 래트를 T1-가중 영상 시퀀스로 실험하였다 (혈관조영술 TR 2.54 ms, TE 1.12 ms 및 α = 40°또는 장기 가시화 TR 54 ms, TE 4.8 ms 및 α = 40°). 혈관조영술 (MRA, 도 3)은 0 내지 60 초 p.i.이였고, 주사 15 분 후 장기 가시화 (도 4a 및 b)를 얻었다. 0.17 mol/l (0.5 mol의 Gd/l에 상응)의 농도로 수용액으로서 물질 1B를 제조하고 0.03 mmol의 물질 또는 0.1 mmol의 Gd/kg의 투여량으로 정맥 내 주사하였다.

<도 3>

MRA는 심장은 물론 대형 동맥 (대동맥, 대퇴동맥)을 가시화하는데 우수한 능력을 갖는다.

<도 4>

전신 영상 (도 4b)에서, 신장 (신우=N)는 물론 간 (L)의 선명한 대비를 얻을 수 있었다. 요관 (U) 또한 가시화할 수 있었는데, 이는 또한 물질의 신속한 신장 배출을 강조하였다.

상기 조합된 CT 및 MR 연구는 상기 신규한 화합물 계열의 이중 용도를 보여준다. 우수한 대비 개선이 CT 및 MR에서 입증되었다. 이들 화합물의 임상 용도는 예를 들어 고해상력 MultiSlice CT (심장 혈관의 가시화)에서 가능하다. 그 후, 심근의 생명력을 평가하기 위해 지연 MRT (delayed MRT )를 실시하였다. 이 목적으로, 조영제의 제2의 주사는 불필요하다.

가도비스트 및 요오프로마이드와 비교한 실시예 3F에 의한 모형 연구

동일한 몰 농도의 요오프로마이드 및 가도부트롤과 비교하여, 실시예 3F의 상대적인 x-선 감쇠를 0.3, 0.6 및 1.2 mol/l의 불투명성 원소 (Gd+요오드)에 상응하는 0.05, 0.1 및 0.2 mol/l의 물질 농도에서 측정하였다. 이 목적으로, 모형을 사용하고, 증류수 중 출발 제형의 희석액 (실시예 3F - 0.27M, Ultravist(등록상표) 300　mg　I/ml, 0.788 mol/l의 요오프로마이드 및 1 mol/l의 가도부트롤에 상응)을 웰-플레이트 (Oster 3524)에 피페팅하였다. 각각의 희석액을 각 경우에 1 밀리리터 웰-플레이트 중에 피페팅하였고, 이는 0.5 cm의 높이에 상응하였다. 최종 피페팅된 웰-플레이트를 C-암 (arm) x-선 장치 (스테노스코프 (stenoscope) D6, General Electric)의 수평한 환자 테이블 상에서 빔 경로에 배치하고, 그 위에, 17-cm 물 기둥을 갖는 플라스틱 용기를 웰-플레이트 상에 설치하여 생체 조건하의 x-선의 연-조직 흡수 및 방사선-경화를 모의하였다.

다양한 전압의 x-선 애노드를 갖는 16 cm 및 2 mm 알루미늄 필터의 세슘 필터/요오드 강화제를 갖는 DSM x-선 장치 스테노스코프 D6 (General Electric)로 "높은 펄스" 양식으로 x-선 영상을 기록하였다.

각 애노드 전압에서 영상 대비를 최적화하기 위해 x-선 튜브의 애노드 전압 및 mA의 변화량의 수동적 선택 후 모든 영상을 기록하였다.

이어서 스테노스코프 D6의 영상을 영상-분석 장치 (Quantimet 500+, Leica)로 전달하고 256 회색-스케일 값 상에서 가시화하였다. 정량적 회색-스케일 측정을 위해, 각 웰의 원형 ROI (관심 영역)를 분석하고, 바탕값 (background)을 각각의 애노드 전압에서 뺐다.

실시예 3F, 요오프로마이드 및 가도부트롤의 측정된 회색 값을 각각의 농도에 적용하고 선형 영역 분석을 실시하였다. 이 경우 보상 선의 증가를 계산하고, 다양한 조영제 간의 직선 비를 측정하였다.

상기 기재된 모형의 대표적인 x-선 영상이 하기 도 5에서 가시화된다.

<도 5>

C-암 장치 스테노스코프 D6 (General Electric)으로 60 및 110 kV 애노드 전압에서 모형의 x-선 영상이 기록된다.

실시예 3F 및 요오프로마이드 및 가도부트롤의 농도 사이의 비는 모든 경우 선형이었다. 평가는 동일한 몰 농도에서 요오프로마이드 및 가도부트롤보다 실시예 3F의 상당히 더 높은 x-선 흡수를 보여주었다 (도 5).

<도 6>

x-선 영상 평가에서, 실시예 3F는 110 kV 및 동일 몰 농도에서 요오프로마이드보다 3.08배 높은 x-선 흡수성 및 가도부트롤보다 3.77배 높은 x-선 흡수성을 보여주었다. 최신 x-선 CT-방법 (나선 및 멀티-라인 CT)에서 사용될 때 보다 높은 애노드 전압의 경우 실시예 3F의 x-선 흡수에서 보다 높은 차이가 기대될 수 있다. 생체 내 조건하에 또한 일어나는 방사선 경화는 Gd, Dy, Yb 또는 Bi와 같은 추가의 원소를 활성화시킨다.

모형 연구는 실시예 3F가 우수한 x-선 흡수성을 갖고 최신 DSA 및 CT, 특히 멀티-라인 CT에서의 용도에 적합함을 확인시켜준다.

분배 계수

pH 7.6에서 1-부탄올 및 트리스-HCl 완충액 중 가도비스트, 요오프로마이드 및 요오트롤란과 비교하여 실시예 3F의 분배 계수를 측정하였다. 조영제를 0.1 mmol의 Gd/l의 최종 농도로 완충액 중에 용해시키고, 요오드-함유 조영제를 1 mg I/ml의 출발 농도로 사용하였다.

<표 1>

시판용 MR- 및 x-선 조영제와 비교한 실시예 3F의 분배 계수
물질	부탄올/물의 분배 계수
실시예 3F	0.0002 ±0.0001
가도부트롤	0.006 ± 0.0007
요오프로마이드	0.051 ± 0.003
요오트롤란	0.0065 ± 0.002

표 1의 데이타는 실시예 3F가 부탄올/물의 낮은 분배 계수을 갖는 매우 친수성인 물질이고 매우 내성적인 MR-조영제 가도비스트보다 더 양호한 값을 가짐을 확인시켜준다. 이와 비교하여, 시판용 요오드-함유 화합물 요오프로마이드는 255배 더 높은 부탄올/물의 분배 계수 (0.051 대 0.0002)를 훨씬 보다 낮은 친수성을 갖는다.

IC-50/LD-50 상호관계

IC-50을 측정하기 위해, 중성 레드 시험 (neutral red test)을 원위 신세뇨관의 상피 세포에서 사용하였다. 또한, 상기 시험은 새로 합성된 화합물의 LD-50 값을 매우 정확하게 예측하는데 큰 도움이 된다.

다양한 실시예 1B, 3F 및 5F를 사용하며 20 시간 동안 37 ℃ 및 5％ CO₂, 95％ 대기 습도에서 개 신장의 원위 신세뇨관의 상피 세포주 MDCK (ECACC　No. 85011435)를 Alpha MEM Eagle (10％ 소태아혈청) 중 10,000 세포/웰로부터 배양하였다. 중성 레드를 세포 생활력 및 리소좀 완전성의 측정을 위한 지시약으로서 사용하여 24 시간 후 세포 생활력의 50％ 감소 (IC-50)가 일어나는 조영제 농도를 측정하였다.

조영제의 각각의 농도에 대해 4개의 독립적인 복제물을 시험하였다. 결과를 하기 표 2에 요약하였다. MR 조영제를 위한 기준 화합물과 비교하여, 가도비스트는 상용성 면에서 큰 증가를 보여주었다. 후자는 임상 실시에서의 기준 화합물이고 입증된 우수한 상용성을 갖는 조영제이다. 1170 μmol I eq/ml을 갖는 실시예 3F의 경우 가장 높은 상용성이 발견되었다.

<표 2>

마우스에서 기대된 LD₅₀ 값은 물론 본 발명의 따른 다양한 실시예와가도부트롤의 IC₅₀ 값 비교
물질	IC₅₀ μmol I eq/ml	마우스의 "기대된 " LD₅₀ (r²:0.93)mmol Ieq/kg
가도비스트	153	32
실시예 1B	930	165
실시예 3F	1170	195
실시예 5G	788	143

본 발명은 청구항에서 특징 지어진 주제: 신규한 삼량체 거대고리 치환된 트리요오드 및 트리브로모벤젠 유도체, 이들의 제조 및 x-선 진단 및 MRT 진단에서 조영제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

지난 10년 동안, 영상 진단은 인상적으로 발전하였다. DAS, CT 및 MRT와 같은 영상 기술은 진단 및 보조 방사선 의학에서 표준 및 필수 장치로 발전하였고 지금은 1 mm 미만의 공간 해상력을 제공한다. 또한, 이들 기술의 가능한 응용 분야는 조영제의 사용에 의해 결정적으로 증가하였다. x-선 진단에서 조영제의 폭넓은 보급 및 수용은 1980 년의 비-이온성 단량체 트리요오도방향족 화합물, 및 1990 년에 소개된 등삼투압성 (isoosmolar) 이량체 요오도방향족 화합물의 도입에 기인할 수 있다. 상기 두 화합물 계열에 의해, 조영제-유도 부작용의 빈도는 2 내지 4％까지 감소되었다 (문헌[Bush, W. H., Swanson, D. P.: Acute Reactions to Intravascular Contrast Media: Types, Risk Factors, Recognition and Specific Treatment. AJR 157, 1153-1161, 1991. Rydberg, J., Charles, J., Aspelin, P.: Frequency of Late Allergy-Like Adverse Reactions Following Injection of Intravascular Non-Ionic Contrast Media. Acta Radiologica 39, 219-222, 1998]). 현대 영상 기술과 관련한 조영제의 사용은 이제 고해상력 혈관 가시화를 위한 종양의 검출에서 장기의 투과성 또는 관류와 같은 생리적 인자의 정량까지 확장된다. x-선 조영제 (본원에서 요오드 원자)의 농도는 조영 및 검출 감도에 결정적이다. 기술의 추가 발전에도 불구하고, 의료 진단에 필요한 투여량 또는 농도를 감소시키는 것은 불가능하였다. 따라서, 표준 CT 연구에서, 환자 당 100 g 이상의 물질이 주입된다.

x-선 조영제의 적합성이 비-이온성 트리요오도벤젠의 도입으로 향상되었을지라도, 부작용의 횟수는 여전히 항상 높다. x-선 진단에서 연간 수 백만의 매우 많은 연구 횟수 때문에, 수 만 명의 환자가 영향을 받는다. 이들 조영제-유도 부작용은 메스꺼움, 현기증, 구토 및 두드러기와 같은 가벼운 반응에서 기관지연축, 또는 신장 기능 상실, 또는 쇼크 또는 심지어 사망과 같은 심각한 반응까지 확장된다. 다행히도, 이들 심각한 경우는 매우 드물고 단지 1/200,000의 빈도로 관찰된다 (문헌[Morcos, S. K., Thomsen, H. S.: Adverse Reactions to Iodinated Contrast Media. Eur Radiol 11, 1267-1275, 2001]).

그러나, 의사알레르기성 조영제-유도 부작용로서 또한 관찰되는, 상기 부작용의 빈도는 아토피 환자에서 3배 및 조영제-유도 부작용 전력이 있는 환자에서 5배로 증가된다. 천식은 심각한 조영제-유도 부작용의 위험을 비-이온성 조영제에서 6배로 증가시킨다 (문헌[Thomsen, H. S., Morcos, S. K.: Radiographic Contrast Media. BJU 86 (Suppl1), 1-10, 2000], [Thomsen, H. S., Dorph, S.: High-Osmolar and low-Osmolar Contrast Media. An Update on Frequency of Adverse Drug Reactions. Acta Radiol 34, 205-209, 1993], [Katayama, H., Yamaguchi, K., Kozuka, T., Takashima, T., Seez, P., Matsuura, K.: Adverse Reactions to Ionic and Non-ionic Contrast Media. Radiology 175, 621-628, 1990], [Thomsen, H. S., Bush, Jr., W. H.: Adverse Effects on Contrast Media. Incidence, Prevention and Management. Drug Safety 19: 313-324, 1998]). x-선 진단을 위한 상기 경우에, 최근 가장 빈번하게 실험자들은 DSA는 물론 컴퓨터 토포그래피 또는 보조 방사선 의학에서 표준 트리요오도방향족 화합물 대신에 비-요오드-함유 Gd-킬레이트를 사용한다 (문헌[Gierada, D. S., Bae, K. T.: Gadolinium as CT Contrast Agent: Assessment in a Porcine Model. Radiology 210, 829-834, 1999. Spinosa, D. J., Matsumoto, A. H., Hagspiel, K. D., Angle, J. F., Hartwell, G. D.: Gadolinium-based Contrast Agents in Angiography and Interventional Radiology. AJR 173; 1403-1409, 1999. Spinosa, D. J., Kaufmann, J. A., Hartwell, G. D.: Gadolinium Chelates in Angiography and Interventional Radiology: A Useful Alternative to Iodinated Contrast Media for Angiography. Radiology 223, 319-325, 2002]). 한편, 이는 MRT에 사용되는 금속 킬레이트의 매우 양호한 상용성에 의해, 또는 란탄나이드도 x-선-불투과성이라는 공지된 사실에 의해 입증된다. 요오드에 비해서, 가돌리늄 및 다른 란탄나이드는 특히 보다 높은 전압/에너지의 x-선에서 요오드보다 큰 흡수성을 보이므로, 원칙적으로, 이들은 x-선 진단을 위한 불투명성 원소로서 적합하다 (문헌[Schmitz, S., Wagner, S., Schuhmann-Giampieri, G., Wolf, K. J.: Evaluation of Gadobutrol in Rabbit Model as New Lanthanide Contrast Agent for Computer Tomography. Invest. Radiol. 30(11): 644-649, 1995]).

MRT에서 원래 사용된 상기 언급된 Gd-함유 킬레이트 화합물은 또한 용이하게 수용성이고 우수한 상용성을 특징으로 한다. 요오드-함유/비-이온성 조영제에 비해서, 광 의사알레르기성 반응의 비율은 크게 감소되고, 치명적인 반응의 비율은 매우 드물어, 1/1,000,000로 나타난다 (문헌[Runge, V. M.: Safety of Approved MR Contrast Media for Intravenous Injection. J. Magn Reson Imaging 12, 205-213, 2000]). 예를 들어, 신장 상용성과 같은 다른 조영제-유도 부작용에 비해서, 의사알레르기 반응은 투여량에 더욱 무관하다. 따라서, 극소량의 투여량도 의사알레르기 반응을 유발시킬 수 있다.

2종의 화학적으로 전적으로 상이한 계열의 화합물의 장점을 합한 물질이 바람직하다.

금속 킬레이트의 특이하게 높은 친수성은 저 비상용성 비율을 나타낸다. 요오도방향족 화합물은 금속 킬레이트보다 100 내지 200배 (부탄올/물 간에 보다 큰 분배 계수)의 보다 큰 친유성을 갖는다.

전체 분자에서 영상화 금속의 낮은 물질 농도 및 낮은 특정 비율 때문에, 예전의 x-선 진단용 금속 킬레이트는 최적이 아니다 (문헌[Albrecht, T., Dawson, P.: Gadolium-DTPA as x-ray Contrast Medium in Clinical Studies. BJR 73, 878-882, 2000]). 상기 문제를 해결하기 위한 최근의 시도는 트리요오도방향족 화합물이 개방 사슬 또는 거대 고리형 금속 착체에 공유결합된 금속 착체 컨쥬게이트의 제조를 기재한다 (US 5,324,503, US 5,403,576, WO 93/16375, WO 00/75141, WO 97/01359, WO 00/71526, US 5,660,814). 그러나, 이들의 낮은 친수성 및 높은 점성 때문에, 후자는 적합한 농도 및 적당한 부피로 투여될 수 없다.

본 발명의 목적은 Gd-킬레이트에 필적할만한 적합한 친수성을 갖고, 또한 높은 농도의 불투명성 원소를 나타내는 화합물을 제조하는 것이다. 금속 킬레이트에서 보다 상당히 더 높은, 대략 25％ (g/g)의 값이 바람직하다. 또한, 보다 높은 농도에서, 매우 양호한 수용성이 제공되어야 한다. 이들의 우수한 약리학적 특성 이외에, 고 농축의 용액은 또한 실용적인 점도 및 낮은 삼투압을 나타내야 한다.

상기 목적은 본 발명에 의해 달성된다.

본 발명에 따른 하기 화학식 I의 금속 착체.

상기 식에서

Hal은 브롬 또는 요오드를 의미하고,

A¹은 하기 라디칼을 의미하고,

A²는 A¹과 동일한 의미를 갖거나 또는 A¹이 상기 처음 언급된 의미를 갖는 경우, 라디칼 -NR¹-CO-(NR¹)_m-(CH₂)_p-NR²-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²-K를 의미하고,

R¹ 및R²는, 서로 독립적으로, 수소 원자, C₁-C₂-알킬기 또는 모노히드록시-C₁-C₂-알킬기를 의미하고,

Z¹및Z²는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 메틸기를 의미하고,

n은 2 내지 4를 의미하고,

m은 0 또는 1을 의미하고,

p는 1 내지 4를 의미하고,

K는 하기 화학식 IA의 거대고리형 화합물을 의미하고,

상기 식에서 X는 수소 원자이거나 또는 원자 번호 20 내지 29, 39, 42, 44 또는 57 내지 83의 금속 이온을 의미하되, 2개 이상의 X는 금속 이온을 나타내고 임의로 존재하는 자유 카르복시기는 임의로 유기 및(또는) 무기 염기 또는 아미노산 또는 아미노산 아미드의 염으로서 존재하고, Gd-킬레이트에 필적할만한 매우 양호한 용해도 및 분배 계수를 갖는다. 또한, 신규한 화합물은 불투명성 원소의 높은 특정 함량, 낮은 점성 및 삼투압 및 따라서 양호한 내성 (tolerance)/상용성을 가지므로, x-선 및 MR 영상화를 위한 조영제로서 매우 적합하다.

Hal는 바람직하게는 요오드를 의미하고, R¹ 및R²는 수소 및 메틸기를 의미하고, n은 2를 의미하고, p는 1을 의미한다.

예를 들어, 라디칼 A¹은 하기와 같다:

예를 들어, 라디칼 A² 는 하기와 같다:

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 예를 들어 하기와 같은 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.

a) 하기 화학식 II의 트리요오도- 또는 트리브로모방향족 화합물을 당업계에 공지된 방식으로 하기 화학식 III의 거대고리형 화합물과 반응시키고,

이어서 임의로 보호기 W를 제거하고 라디칼 CH₂COOX를 당업계에 공지된 방식으로 도입하거나 또는 임의로 보호기를 의미하는 X'를 제거하고 이어서 당업계에 공지된 방식으로 원자 번호 20 내지 29, 39, 42, 44 또는 57 내지 83의 원소의 금속 산화물 또는 금속 염과 반응시키거나 또는

(상기 식에서

C^xO는 -COOH- 또는 활성화된 카르복실기를 의미하고,

W는 보호기 또는 X 또는 보호기의 의미로 X'을 갖는 -CH₂COOX'기를 의미하고 -Y¹-NR¹-CO-B¹-는 -CO-NR¹-(CH₂)_n-NR²-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²- 또는 -CH₂-O-(CH₂)_n-NR¹-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²- 의미로 라디칼 A¹를 의미하고 Y²-NR¹-CO-B¹은 Y¹-NR¹-CO-B¹이거나또는Y¹-NR¹-CO-B¹이 상기 처음 언급된 의미를 갖는 경우에, 후자는 또한 -NR¹-CO-(NR¹)_m(CH₂)_p-NR²-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²-를 의미하고, B¹은 -CO- 및 K 사이의 제1 또는 제2 (K로부터 관찰)의 카르보닐기 상의 라디칼을 의미하고, Y¹ 또는Y²는 하나의 이미노기가 감소된 연결 기의 결핍 라디칼을 의미함)

b) 하기 화학식 IV의 트리요오도- 또는 트리브로모방향족 화합물을 당업계에 공지된 방식으로 하기 화학식 V의 거대고리형 화합물과 반응시키고,

이어서 임의로 보호기를 의미하는 X'을 제거하고 이어서 당업계에 공지된 방식으로 원자 번호 20 내지 29, 39, 42, 44 또는 57 내지 83의 원소의 금속 산화물 또는 금속 염과 반응시키거나 또는

(상기 식에서

C^xO 및 X'는 상기 언급된 의미를 가지며 -CO-NR¹-Y³은 -CONR¹-(CH₂)_p-(CONR²CH₂)_m-CH(OH)CH₂- 의미로 라디칼 A¹을 의미하고 따라서 Y³은 -NR¹-(CH₂)_p-(CONR²CH₂)_m-CH(OH)CH₂-의 의미를 가짐)

c) 하기 화학식 VI의 트리요오도- 또는 트리브로모방향족 화합물을 당업계에 공지된 방식으로 하기 화학식 VII의 시클렌과 반응시키고,

임의로 존재하는 보호기를 제거하고 이어서 라디칼 -CH₂COOX를 당업계에 공지된 방식으로 도입하여, 라디칼 -CH₂-O-(CH₂)_p-CHOH-CH₂-의 의미로 A¹을 갖는 화학식 I의 금속 착체를 형성시키거나 또는

(상기 식에서

A¹은 라디칼 을 의미하고

W'은 수소 원자 또는 보호기를 의미함)

d) 하기 화학식 VIII의 트리요오도- 또는 트리브로모방향족 화합물을 당업계에 공지된 방식으로 하기 화학식 IX의 거대고리형 화합물과 반응시키고,

이어서 a)에서 나타낸 바와 같이 더 처리하여, 라디칼 -CH₂-NR¹-CO-(CHZ¹-NHCO)_m-CHZ²의 의미로 A¹을 갖는 화학식 I의 금속 착체를 수득하고, 이어서 임의로 a) 내지 d)에 따라 수득된 화학식 I의 금속 착체에서 여전히 존재하는 산 수소 원자를 무기 또는 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온으로 치환하는,

(상기 식에서 nucleofuge는 이탈기를 의미하고,

R¹ 및W는 상기 언급된 의미를 가지며, B²는 라디칼 -(CHZ¹-NHCO)_m-CHZ²-를 의미함)

제1항의 하기 화학식 I의 금속 착체의 제조 방법.

아미노 보호기 W로서, 당업자에게 친숙한 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 플루오레닐메톡시카르보닐, 벤질, 포르밀, 4-메톡시벤질, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 프탈로일, 1,2-옥사졸린, 토실, 디티아숙시노일, 알릴옥시카르보닐, 술페이트, 펜트-4-엔카르보닐, 2-클로로아세톡시메틸 (또는 에틸)벤조일, 테트라클로로프탈로일, 및 알킬옥시카르보닐기가 언급될 수 있다 (문헌[Th. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Syntheses, 2nd Ed., John Wiley and Sons (1991), pp. 309- 385; E. Meinjohanns et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1995, 405; U. Ellensik et al, Carbohydrate Research 280, 1996, 251; R. Madsen et al, J. Org. Chem. 60, 1995, 7920; R. R. Schmidt, Tetrahedron Letters 1995, 5343]).

보호기의 분리는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 가수분해, 가수소분해, 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 알코올 수용액에서 알칼리와의 에스테르의 알칼리성 가수분해, 광산과의 에스테르의 산성 가수분해, 또는 트리플루오로아세트산의 도움으로 Boc기의 경우에 따라 수행된다 (문헌[Wuensch, Methoden der Org. Chemie, Houben-Weyl, Vol. XV /1, 4^th Edition 1974, p. 315] 참조).

활성화된 카르복실기는 유도된 상기 카르복실기로서 상기 정의되어, 이들은 아민과의 반응을 촉진한다. 활성화에 사용될 수 있는 기는 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[M. and A. Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis," Springerverlag 1984]이 참고될 수 있다. 예는 카르복실산과 카르보디이미드와의 부가 생성물 또는 활성화된 에스테르, 예를 들면, 히드록시벤조트리아졸 에스테르, 산 클로라이드, N-히드록시숙신이미드 에스테르,

, 4-니트로페닐 에스테르 및 N-히드록시숙신이미드 에스테르가 바람직하다.

상기 기재된 화합물의 활성화된 에스테르는 당업자에게 공지된 바와 같이 생성한다. 또한, 예를 들면(Hal = 할로겐)와 같은 N-히드록시숙신이미드의 상응하게 유도된 에스테르와의 반응이 가능하다.

일반적으로, 선행 기술에서 공지된 모든 관용 카르복실기 활성화 방법이 이 목적으로 사용될 수 있다. 카르복실기의 활성화는 관용 방법에 따라 수행된다. 적합한 활성화 시약의 예는 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드-히드로클로라이드 (EDC), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄헥사플루오로포스페이트 (BOP) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오포스페이트 (HBTU), 바람직하게는 DCC이다. 또한, N-히드록시숙신이미드 (NHS) 또는 N-히드록시벤조트리아졸과 같은 O-친핵성 촉매의 첨가가 가능하다.

하기의 라디칼이 이탈기로서 유리하게 사용된다:

X'가 산 보호기를 나타내는 경우, 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 및 비스-(p-니트로페닐)-메틸기, 및 트리알킬실릴기가 적합하다.

t-부틸기 및 벤질기가 바람직하다.

보호기의 절단은 당업자에게 공지된 방법 (문헌[Wuensch, Methoden der Org. Chemie, Houben-Weyl, Vol. XV /1, 4^th Edition 1974, p. 315]에 따라, 예를 들어 가수분해, 가수소분해, 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 알코올 수용액에서 에스테르의 알칼리성 비누화 반응, 무기산에 의한 에스테르의 산성 비누화 반응, 또는 t-부틸 에스테르의 경우 트리플루오로아세트산에 의한 비누화반응 (문헌[protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Inc., New York, 1991] 참조)에 의해 수행된다.

바람직한 금속 이온의 도입은 특허 EP 71564, EP 130934 및 DE-OS 34 01 052에 개시된 바와 같이 수행된다. 이를 위해서, 목적하는 원소의 금속 산화물 또는 금속 염 (예를 들어, 염화물, 질산염, 아세트산염, 탄산염 또는 황산염)이 물 및(또는) 저급 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올)에 용해되거나 현탁되고 당량의 착화제 용액 또는 현탁액과 반응된다.

임의로 여전히 존재하는 자유 카르복시기의 중화는 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘 또는 칼슘의 무기 염기 (예, 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염) 및(또는) 1차, 2차 및 3차 아민과 같은 유기 염기, 예를 들면 에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N-메틸-및 N,N-디메틸글루카민, 및 염기성 아미노산, 예를 들면, 라이신, 알기닌, 및 오르니틴 또는 원래 중성 또는 산성인 아미노산의 아미드의 도움으로 수행된다.

중성 착체 화합물의 제조를 위해, 예를 들어 수용액 또는 현탁액 중 산성 착체 염에 충분한 목적하는 염기가 첨가되어 중화점에 도달할 수 있다. 수득된 용액은 이어서 진공하에 건조 상태로 증발될 수 있다. 물-혼화성 용매, 예를 들면 저급 알코올 (메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 저급 케톤 (아세톤 등), 극성 에테르 (테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등)을 첨가하여 생성된 중성 염을 침전시키고, 용이하게 단리되고 정제된 결정체를 수득하는 것이 자주 유리하다. 반응 혼합물의 착화 동안 만큼 조기에 목적하는 염기를 첨가하여 공정 단계를 줄이는 것이 특히 유리하다는 것이 입증되었다.

이에 따라 수득된 착체의 정제는, 산 또는 염기를 가함으로써 임의로 pH를 6 내지 8, 바람직하게는 약 7로 설정한 후, 바람직하게는 적합한 기공 크기의 막 (예, Amicon(등록상표) YM1, Amicon(등록상표) YM3)으로 한외여과, 예를 들어 적합한 Sephadex(등록상표)) 상에서 겔 여과 또는 실리카 겔 또는 역-상 물질 상에서 HPLC에 의해 수행된다

정제는 또한 메탄올, 에탄올, i-프로판올, 아세톤 또는 물과 이들의 혼합물과 같은 용매로부터 결정화에 의해 수행될 수 있다.

중성 착체 화합물의 경우에, 음이온 교환체 (예, IRA 67 (OH^- 형태))를 통해, 임의로 또한 양이온 교환체 (예, IRC 50 (H⁺ 형태))를 경유하여, 올리고머 착체를 가하여, 이온성 성분을 분리하는 것이 자주 유리하다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조는 하기와 같이 수행될 수 있다.

a) 화학식 II의 트리요오도- 또는 트리브로모방향족 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 당업자에게 공지된 아미드 형성 방법에 따라 수행된다.

이와 관련하여, 화학식 III의 자유 산과 화학식 II의 자유 아민의 직접 커플링이 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 비양성자성 용매, 예를 들면 DMF, DMA, THF, 디옥산, 톨루엔, 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드 중 탈수제, 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, EDC, EEDQ, TBTU, 또는 HATU를 써서 수행되거나, 산 기를 먼저 활성 에스테르로 전환하고 (14 페이지 참조) 이어서 임의로 유기 또는 무기 염기, 예를 들면 NEt₃, 피리딘, DMAP, 휘니그 염기, Na₂CO₃, 또는 CaCO_3,을 가하고 -10 ℃ 내지 +70 ℃에서 예를 들어 DMF, DMA, THF, 디옥산, 디클로로메탄, i-ProOH, 또는 톨루엔과 같은 용매 중 상기 에스테르를 화학식 II의 아민과 반응시킴으로써 산 기가 화학식 III의 화합물로 활성화된다.

일부 경우에서, 직접적으로 화학식 III의 금속 착체를 제조하고 WO 98/24775에 언급된 방법으로 이들의 말단 카르복실기를 커플링하는 것이 유리함이 입증되었다.

금속 착체의 제조는 WO 98/24775에 기재되어 있다.

Y²가 Y¹을 의미하는 경우 화학식 II의 화합물의 제조는 비양성자성 용매, 예를 들면 DMF, DMA, THF, 디옥산, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 톨루엔에서 임의로 유기 또는 무기 염기, 예를 들면 NEt₃, 피리딘, DMAP, 휘니그 염기, Na₂CO₃, K₂CO₃, 또는 CaCO₃을 가하면서, 0 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 당업자에게 공지된 아미드 형성 방법 (상기 참조)에 따라 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 A와 반응시킴으로써 수행된다.

<화학식 IV>

HNR¹-(CH₂)_m-NR²H

상기 식에서 Hal, CO^*, R¹, R², 및 m은 상기 나타낸 의미이다.

많은 경우에서, 용매로서 디아민 자체를 사용하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 2개의 말단 아미노기 중 하나를 보호된 형태 (예, 모노-Boc, 모노-Z)로 사용하고 커플링이 완료된 후 당업자에게 공지된 방법 (문헌[T. W. Greene], 상기 참조)에 따라 상기 보호기를 절단하는 것이 유리할 수 있다.

디아민 또는 단일-보호된 디아민은 문헌에 공지되어 있고 시판되고 있다 (예, Aldrich, Fluka). 화학식 IV의 화합물의 산 클로라이드가 바람직하게 사용된다.

하기 화합물의 제조는 DE 3001292에 기재되어 있다.

상응하는 트리-브롬 화합물의 제조는 EP 0073715에 기재된 바와 같이 Sandmeyer 반응 (CN의 도입 및 후속 비누화반응)에 의해 트리브로모아미노이소프탈산으로부터 유사하게 수행된다.

Y²가 Y¹과동일하지 않은 경우, 하기 절차가 가치있는 것으로 입증되었다:

하기 화학식 B의 화합물을 먼저 하기 화학식 C의 화합물과 반응시킨다.

상기 식에서 CO^* 및 Hal은 상기 언급된 의미이다.

CO^*-(CHZ¹)-NH-Sg

상기 식에서 CO^* 및 Z¹은 상기 언급된 의미를 가지며, Sg는 아미노 보호기를 의미한다.

반응은 위에서 이미 나타낸 아미드 형성 방법에 따라 수행된다 (문헌[Neher et al, Helv. Chim. Acta, 1946, 1815])

이어서, 상기 이미 기재된 바와 같이, 이를 화학식 A의 화합물과 반응시키고, 이어서 임의로 존재하는 아미노 보호기를 절단한다 (참조 [T. W. Greene]).

화학식 C의 산 클로라이드를 사용하는 것이 유리함이 입증되었다. Sg가 트리플루오로아세틸 보호기를 나타내는 경우, 후자는 과량의 화학식 A의 디아민에 의해 단일-포트 공정으로 직접 절단된다.

화학식 C의 화합물은 문헌에 공지된 방식에 따라 수득될 수 있다.

우레아 유도체의 제조를 위해, 화학식 B의 화합물을 먼저 하기 화학식 D의 이소시아네이트와 반응시키고 이어서 상기 기재된 바와 같이 화학식 A의 디아민과 더 반응시킨다.

이소시아네이트의 반응은 아미드 형성에 대해 상기 기재된 바와 같은 비양성자성 용매에서 수행된다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃이다.

이소시아네이트 (D)는 문헌[Guichard et al., J. Org. Chem., 1999, 8702]에서 기재된 바와 같이 제조된다.

화학식 B의 화합물은 DE 3001292에서 기재된다.

b) 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물의 반응은 a)에서 이미 상술된 바와 같이 당업자에게 공지된 아미드 형성의 방법에 따라 수행된다.

또한 본원에서, 화합물 IV의 산 클로라이드가 바람직하게 사용된다.

화학식 V의 화합물은 하기 화학식 F의 1차 에폭시드와의 반응에 의해 하기 화학식 E의 화합물로부터 수득된다.

상기 식에서 X'는 상기 언급된 의미이다.

상기 식에서 R¹, Sg, p, m, 및 R²는 상기 언급된 의미이다. 반응은 양성자성 또는 비양성자성 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 부탄올, 프로판올, DMF, 톨루엔, CHCl₃, 또는 DMA (임의로 각 경우에 물을 첨가)에서 0 ℃ 내지 15 ℃의 온도에서 수행된다. 임의의 경우에, 루이스 산, 예를 들면 LiCl, LiBr, LiI, LiClO₄ 또는Y(트리플레이트)₃의 첨가가 가치있는 것으로 입증되었다.

화학식 F의 화합물은 문헌[Krawiecka et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2001, 1086]에 공지된 방법에 따라 수득될 수 있고 시판된다.

화학식 E의 화합물은 소위 DO3A 유도체이고 문헌[Chatal et al., Tetrahedron Lett., 1996, 7515]에 기재되어 있다.

c) 화학식 VI의 에폭시드와 화학식 VII의 화합물의 반응은 b)에 기재된 에폭시드와 아민의 반응 방법에 따라 수행된다.

일부 경우에, 하기 화합물을 사용하는 EP 0545511에 기재된 방법을 사용하는 것이 유리한 것으로 입증되었다.

그러나, 또한 EP 0643705에 따라 수행될 수 있고, WO 98/55467에 기재된 리튬 공정이 사용될 수 있다.

W'-보호기의 경우, 화합물 VII의 제조 (b 참조)는 문헌에 공지되어 있다.

트리 Boc-시클렌 화합물은 문헌[Kimura et al., J. Am. Chem. Soc., 1997, 3068]에 기재되어 있고, 트리 Z-시클렌 화합물은 문헌[Delaney et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1991, 3329]에 기재되어 있다.

화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 G의 트리올과 하기 화학식 H의 에폭시드의 반응에 의해 수득될 수 있다.

상기 식에서 p는 상기 언급된 의미이고 Z는 Cl, Br, I, 또는 OT_s를 의미한다.

반응은 문헌[Mouzin et al., Synthesis, 1983, 117]에 공지된 글리시드 에테르 형성 (p=1) 또는 에테르화의 방법에 따라 수행된다.

화학식 H의 화합물은 예를 들어 문헌[Sharpless et al., J. Org. Chem.] 및 DE 935433에 공지되어 있고 또는 구입할 수 있다 (예, 에피클로로히드린, Fluka, Aldrich).

Hal이 요오드인 경우의 화학식 G의 화합물은 US 6,310,243에 기재된다. 브롬 화합물의 제조는 유사하게 수행된다.

d) 반응은 처음에 화학식 IX의 화합물의 아미드를 당업자에게 공지된 방법에 따라 DMF, THF, DMA, 디옥산, 톨루엔 중 NaH (0 ℃ 내지 100 ℃의 온도) 또는 -70 내지 0 ℃에서 THF, MTB 중 BuLi, LDA, Li-HMDS, Na-HMDS로 탈양성자화시키고 이어서 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 (바람직한 온도 -70 내지 70 ℃) 수행한다.

화학식 VIII의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 1차 OH기를 할라이드 또는 토실레이트, 트리플레이트 등으로 전환시켜 하기 화학식 G의 화합물로부터 수득된다.

<화학식 G>

a)에서 이미 언급된 아미드 커플링 방법에 따라 화학식 R¹NH₂의 아민과 아미드 (화학식의 아미드는 시판되거나 또는 문헌에 공지되어 있음)를 형성함으로써 화학식 IXa의 화합물로부터 화학식 IX의 화합물이 수득된다.

화학식 IXa의 화합물은 WO 97/02051, WO 99/16757에 기재되어 있거나 또는 문헌에 공지된 방법에 따라 트리-Boc 시클렌 또는 트리-Z-시클렌으로부터 간단히 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 x-선 진단 및 MR 진단 모두에서 사용될 수 있다.

요오드화 x-선 조영제의 양호한 수용성과 함께 높은 x-선 불투명성이 금속 킬레이트의 강한 친수성 및 이들 고유의 분자 내 양호한 상용성과 조합된다. 신규한 화합물의 매우 높은 친수성은, 이들이 MR 영상에서 사용되는 경우, 부작용 프로파일이 매우 내성인 Gd 화합물의 그것과 대응하도록 한다. 따라서, 이 특성은 특히 요오드화 화합물에 대해 분명한 알레르기 또는 아토피가 있는 환자에게 사용하기 적합하게 한다. 특히, 낮은 수준의 MR 조영제로 기관지연축 및 쇼크 또는 심지어 사망과 같은 심각한 부작용의 발생이 감소된다.

제형의 낮은 삼투압은 일반적으로 신규한 화합물의 매우 양호한 상용성의 지표이다. 따라서 이들은 특히 혈관 내 (비경구) 용도로 적합하다.

약학적 제형에 따라, 조영제는 x-선 진단을 위해서만 사용되거나 (반자성 금속과의 트리요오드 착체), 또한 x-선 진단 및 MRT 진단에 동시에 사용될 수 있다 (상자성 원자, 바람직하게는 Gd와의 트리요오드 착체). 본 화합물은 예를 들어 요로조영술, 컴퓨터 단층 촬영, 혈관조영술, 위운동도검사, 유방조영술, 심장학 및 신경방사선 의학에서 매우 유리하게 사용될 수 있다. 심지어 방사선 요법의 경우에, 사용되는 착체는 유리하다. 본 화합물은 모든 관류 측정에 적합하다. 혈관 내 주사 후 혈액이 잘 공급되는 부위와 및 허혈 부위의 구별이 가능하다. 꽤 일반적으로, 이들 화합물은 x-선 진단 또는 MR 진단에서 통상적 조영제가 사용되는 모든 징후에 사용될 수 있다.

신규한 조영제는 또한 이들이 이들의 화학 구조에서 이동성 양성자를 함유하는 경우, 자성 (magnetization)-전달 기술에 사용될 수 있다 (예, 문헌[Journ. Chem. Phys. 39(11), 2892 (1963)], 및 WO 03/013616). 이것은, 예를 들어, 이들이 실시예 5 (52 페이지), 실시예 6 (57 페이지), 실시예 7 (61 페이지) 및 실시예 8 (65 페이지)에 기재된 바와 같이 히드록실기-함유 화합물인 경우이다. 본 출원서는 따라서 원칙적으로 특수 MRI 기술에 적합한 조형제를 포함한다.

뇌경색 및 간 종양 또는 간의 공간 점유 과정 및 복부 (신장 포함) 및 근골격계의 종양의 조영은 진단적으로 특히 가치있다. 낮은 삼투 압력을 기초로 동맥 또는 정맥 주사 후 혈관이 특히 유리하게 가시화될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물이 MR 진단의 용도로 의도되는 경우, 신호 기의 금속 이온은 상자성이어야 한다. 이들은 특히 원자 번호 21 내지 29, 42, 44 및 58 내지 70의 원소의 2가 및 3가 이온이다. 적합한 이온은, 예를 들어, 크롬(III), 철(II), 코발트(II), 니켈(II), 구리(II), 프라세오디뮴(III), 네오디뮴(III), 사마륨(III) 및 이테르븀(III) 이온이다. 이들의 강한 자기 모멘트 때문에, 가돌리늄(III), 테르븀(III), 디스프로슘(III), 홀뮴(III), 에르븀(III), 철(III) 및 망간(II) 이온이 바람직하고 가돌리늄(III) 및 망간(II) 이온이 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 화합물이 x-선 진단에서의 용도로 의도되는 경우, 금속 이온은 바람직하게는 보다 높은 원자 번호의 원소로부터 유도되어 x-선의 적절한 흡수성을 달성한다. 상기 목적을 위해, 원자 번호 25, 26 및 39 및 57 내지 83의 원소의 금속 이온과의 생리적으로 양립할 수 있는 착체 염을 함유하는 진단제가 적합함이 발견되었다.

망간(II), 철(II), 철(III), 프라세오디뮴(III), 네오디뮴(III), 사마륨(III), 가돌리늄(III), 이테르븀(III) 또는 비스무스(III) 이온, 특히 디스프로슘(III) 이온 및 이트륨(III) 이온이 바람직하다.

본 발명에 따른 제약학적 제제의 제조는 당업계에 공지된 방식으로, 임의로 생약에 일반적으로 사용되는 첨가제를 가하고 본 발명에 따른 착체 화합물을 수성 매질에 현탁시키거나 또는 용해시키고 이어서 현탁액 또는 용액을 임의로 살균하여 수행된다. 적합한 첨가제는, 예를 들어, 생리적으로 무해한 완충액 (예를 들어, 트로메타민), 착화제 또는 약한 착체의 첨가제 (예를 들어, 본 발명에 따른 금속 착체에 상응하는 Ca 착체 또는 디에틸렌트리아민펜타아세트산) 또는 필요한 경우 염화나트륨과 같은 전해질, 또는 필요한 경우 아스코르브산과 같은 항산화제이다.

물 또는 생리적 염 용액 중 본 발명에 따른 제제의 현탁액 또는 용액이 장관 또는 비경구 투여 또는 다른 목적에 필요한 경우, 이들은 생약에 일반적으로 사용되는 1종 이상의 보조제 [예를 들어, 메틸 셀룰로오스, 락토오스, 만니톨] 및(또는) 계면활성제 [예를 들어, 레시틴, Tween(등록상표), Myrj(등록상표)] 및(또는) 맛 보정을 위한 향료 물질 [예를 들어, 에테르유]과 혼합된다.

원칙적으로, 착체의 단리 없이 본 발명에 따른 제약학적 제제를 제조하는 것도 가능하다. 임의의 경우에, 킬레이트화를 실시하기 위해 특별한 주의가 취해져서 본 발명에 따른 착체가 독성 효과를 갖는 비착체 금속 이온이 실질적으로 없도록 하여야 한다.

이는 예를 들어 제조 공정 동안 크실레놀 오렌지와 같은 색 지시약의 도움으로 조절된 적정을 함으로써 확실해질 수 있다. 본 발명은 따라서 또한 착체 화합물 및 이들의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 최종 단계로서, 단리된 착체의 정제가 남아 있다.

본 발명에 따른 제제의 생체 내 투여에서, 후자는 예를 들어 혈청 또는 생리적 일반 염 용액과 같은 적절한 비히클, 및 인간 혈청 알부민 (HSA)과 같은 다른 단백질과 함께 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 제제는 보통 비경구적으로, 바람직하게는 i.v.로 투여된다. 이들은 또한 선택적으로 조영되어 가시화되는 것이 혈관/장기 (예, 동맥 주사 후 심장 동맥의 가시화) 또는 조직 또는 병리학 (예, 정맥 주사 후 뇌 종양의 진단) 인지에 따라, 동맥 내로 또는 조직 내로/피부 내로 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 제약학적 제제는 바람직하게는 0.001 내지 1 mol/l의 상기 언급된 화합물을 함유하고 일반적으로 0.001 내지 5 mmol/kg의 양으로 투여된다.

본 발명에 따른 제제는 자기 공명 단층 촬영을 위한 조영제로서 적합성에 대한 많은 요건을 충족시킨다. 신호 강도를 증가시킴으로써 경구 또는 비경구 투여 후, 이들은 MR 단층 촬영의 도움으로 수득된 영상의 정보 값을 개선하는데 매우 적합하다. 이들은 또한 최소량의 이물질로 신체에 적재하는데 필요한 높은 효율성 및 연구의 비-침해성을 유지하는데 필요한 양호한 상용성을 보여 준다. 본 발명에 따른 상자성 화합물의 높은 효율성 (이완성, relaxivity)은 자기 공명 단층 촬영에서의 용도로 매우 유리하다. 따라서, 이완성 (가돌리늄-함유 화합물의 L/mmol^-1*초^-1)은 통상적인 Gd 착체 (예, 가도부트롤)보다 일반적으로 2 내지 4배 더 크다.

본 발명에 따른 제제의 양호한 수용성 및 낮은 삼투압은 고농축 용액을 제조할 수 있게 하므로, 순환계의 부피 부담을 적당한 한계 이내로 유지하고 체액에 의해 희석을 상쇄한다. 또한, 본 발명에 따른 제제는 생체 외에서 높은 안정성을 갖고, 또한 놀랍게도 생체 내에서 높은 안정성을 가져, 원래 독성이고 착체에 결합되는 이온의 방출 또는 교환이 신규한 조영제가 완전히 분비되는데 걸리는 시간 내에서 매우 천천히 수행된다.

일반적으로, 본 발명에 따른 제제는 0.001 내지 5 mmol의 Gd/kg, 바람직하게는 0.005 내지 0.5　mmol의 Gd/kg의 양으로 MRT 진단제로서의 용도를 위해 투여된다.

본 발명에 따른 제제는 x-선 조영제로서 매우 적합하고, 그에 따라 생화학-약리학 연구에서 요오드-함유 조영제로부터 알려진 과민증 같은 반응의 징후가 검출될 수 없다. 강한 x-선 흡수의 경우, 이들은 보다 높은 튜브 전압 영역 (예, CT 및 DSA)에서 특히 효과적이다.

일반적으로, 본 발명에 따른 제제는 예를 들어, 요오드-Dy 화합물에 경우에 0.06 내지 6 mmol (I+Dy)/kg에 상응하는 0.01 내지 5 mmol/kg, 바람직하게는 0.02 내지 1 mmol의 물질/kg의 양으로 예를 들어 메글루민-디아트리조에이트와 유사하게 예를 들어 x-선 조영제로서 투여된다.

진단 요구에 따라, 제형은 x-선 진단 및 MR 진단 모두에서 사용될 수 있도록 선택될 수 있다. 많은 MR 진단 응용 분야의 경우, 너무 높은 비율의 상자성 이온으로 한계 효용점이 도달할 수 있기 때문에, 두 영상화 양식 모두의 경우 최적의 결과를 얻기 위해, 상자성 이온의 비율이 감소되는 제형을 선택하는 것이 유리할 수 있다.

이중 용도의 경우, 상자성 물질 (예, Gd)의 비율이 0.05 내지 50, 바람직하게는 2 내지 20％까지 감소된 제형이 사용될 수 있다. 예로써, 심장 진단 응용 분야가 언급될 수 있다. 검사를 위해, 본 발명에 따른 물질로 이루어진 제형은 예를 들어 0.25 mol/l의 총 농도로 사용된다. Gd-함유 착체의 비율은 20％이고, 금속의 나머지 80％는 예를 들어 Dy 원자이다. 동맥 내 또는 정맥 내 투여 후 x-선 심장동맥성형술에서 예를 들어 50 ㎖, 즉 70 kg의 환자에서 체중 kg 당 0.18 mmol의 물질이 사용된다. 심장 혈관의 x-선 가시화 직후, 심장의 MR 진단이 이루어져 괴사 심근 부위로부터 살아있는 심근 부위를 구별할 수 있다. 시험을 위해 이전에 투여된 약 110 μmol의 Gd/kg의 양이 이 목적에 최적이다.

Claims

하기 화학식 I의 금속 착체.

<화학식 I>

상기 식에서

Hal은 브롬 또는 요오드를 의미하고,

A¹은 하기 라디칼을 의미하고,

A²는 A¹과 동일한 의미를 갖거나 또는 A¹이 상기 처음 언급된 의미를 갖는 경우, 라디칼 -NR¹-CO-(NR¹)_m-(CH₂)_p-NR²-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²-K를 의미하고,

R¹ 및R²는, 서로 독립적으로, 수소 원자, C₁-C₂-알킬기 또는 모노히드록시-C₁-C₂-알킬기를 의미하고,

Z¹및Z²는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 메틸기를 의미하고,

n은 2 내지 4를 의미하고,

m은 0 또는 1을 의미하고,

p는 1 내지 4를 의미하고,

K는 하기 화학식 IA의 거대고리형 화합물을 의미하고,

<화학식 IA>

상기 식에서 X는 수소 원자이거나 또는 원자 번호 20 내지 29, 39, 42, 44 또는 57 내지 83의 금속 이온을 의미하되, 2개 이상의 X는 금속 이온을 나타내고 임의로 존재하는 자유 카르복시기는 임의로 유기 및(또는) 무기 염기 또는 아미노산 또는 아미노산 아미드의 염으로서 존재한다.
제1항에 있어서, A¹이

기를 의미하는 것을 특징으로 하는

금속 착체.
제1항에 있어서, A²가

-NCOCH₂NHCOCH₂NHCOCH(CH₃)-,

-NCOCH₂NHCOCH₂NHCOCH₂-,

-NCOCH₂NHCOCH₂-,

-NCOCH₂NHCOCH(CH₃)-,

-N(CH₃)COCH₂NHCOCH₂-_,

-NHCONH(CH₂)₂NHCONH₂-,

-NHCOCH₂N(CH₂CH₂OH)COCH₂-,

-N(CH₃)COCH₂N(CH₂CH₂OH)COCH₂-를 의미하는

금속 착체.
제1항에 있어서, X가 원자 번호 21 내지 29, 42, 44, 또는 58 내지 70의 금속 이온을 의미하는 금속 착체.
제4항에 있어서, X가 금속 이온 가돌리늄(III), 디이스프로슘(III), 유로퓸(III), 철(III) 또는 망간(II)을 의미하는 금속 착체.
임의로 생약에서 일반적으로 사용되는 첨가제와 함께, 제1항의 화학식 I의 금속 착체를 1종 이상 함유하는 제약학적 제제.
x-선 진단을 위한 제제의 제조를 위한 제1항의 1종 이상의 금속 착체의 용도.
MRT 진단을 위한 제제의 제조를 위한 제4항의 1종 이상의 금속 착체의 용도.
몰비 2000:1 내지 1:1, 바람직하게는 49:1 내지 4:1로 제1항 및 제4항의 금속 착체를 각각 함유하는 제약학적 제제.
제6항에 있어서, 물 또는 생리적 염 용액에 용해되거나 또는 현탁된 금속 착체가 0.001 내지 1 mol/l의 농도로 존재하는 제약학적 제제.
뇌경색 및 간 종양 또는 간의 공간 점유 과정 및 복부 (신장 포함) 및 근골격계의 종양의 x-선 진단 및 MR 진단용 제제 제조를 위한, 특히 유리하게 동맥 및 또한 정맥 주사 후 혈관의 가시화에 사용될 수 있는, 제1항의 1종 이상의 금속 착체의 용도.
a) 하기 화학식 II의 트리요오도- 또는 트리브로모방향족 화합물을 당업계에 공지된 방식으로 하기 화학식 III의 거대고리형 화합물과 반응시키고,

이어서 임의로 보호기 W를 제거하고 라디칼 CH₂COOX를 당업계에 공지된 방식으로 도입하거나 또는 임의로 보호기를 의미하는 X'를 제거하고 이어서 당업계에 공지된 방식으로 원자 번호 20 내지 29, 39, 42, 44 또는 57 내지 83의 원소의 금속 산화물 또는 금속 염과 반응시키거나 또는

<화학식 II>

<화학식 III>

(상기 식에서

C^xO는 -COOH- 또는 활성화된 카르복실기를 의미하고,

W는 보호기 또는 X 또는 보호기의 의미로 X'을 갖는 -CH₂COOX'기를 의미하고 -Y¹-NR¹-CO-B¹-는 -CO-NR¹-(CH₂)_n-NR²-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²- 또는 -CH₂-O-(CH₂)_n-NR¹-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²- 의미로 라디칼 A¹를 의미하고 Y²-NR¹-CO-B¹은 Y¹-NR¹-CO-B¹이거나또는Y¹-NR¹-CO-B¹이 상기 처음 언급된 의미를 갖는 경우에, 후자는 또한 -NR¹-CO-(NR¹)_m(CH₂)_p-NR²-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²-를 의미하고, B¹은 -CO- 및 K 사이의 제1 또는 제2 (K로부터 관찰)의 카르보닐기 상의 라디칼을 의미하고, Y¹ 또는Y²는 하나의 이미노기가 감소된 연결 기의 결핍 라디칼을 의미함)

b) 하기 화학식 IV의 트리요오도- 또는 트리브로모방향족 화합물을 당업계에 공지된 방식으로 하기 화학식 V의 거대고리형 화합물과 반응시키고,

이어서 임의로 보호기를 의미하는 X'을 제거하고 이어서 당업계에 공지된 방식으로 원자 번호 20 내지 29, 39, 42, 44 또는 57 내지 83의 원소의 금속 산화물 또는 금속 염과 반응시키거나 또는

<화학식 IV>

<화학식 V>

(상기 식에서

C^xO 및 X'는 상기 언급된 의미를 가지며 -CO-NR¹-Y³은 -CONR¹-(CH₂)_p-(CONR²CH₂)_m-CH(OH)CH₂- 의미로 라디칼 A¹을 의미하고 따라서 Y³은 -NR¹-(CH₂)_p-(CONR²CH₂)_m-CH(OH)CH₂-의 의미를 가짐)

c) 하기 화학식 VI의 트리요오도- 또는 트리브로모방향족 화합물을 당업계에 공지된 방식으로 하기 화학식 VII의 시클렌과 반응시키고,

임의로 존재하는 보호기를 제거하고 이어서 라디칼 -CH₂COOX를 당업계에 공지된 방식으로 도입하여, 라디칼 -CH₂-O-(CH₂)_p-CHOH-CH₂-의 의미로 A¹을 갖는 화학식 I의 금속 착체를 형성시키거나 또는

<화학식 VI>

<화학식 VII>

(상기 식에서

A¹은 라디칼 을 의미하고

W'은 수소 원자 또는 보호기를 의미함)

d) 하기 화학식 VIII의 트리요오도- 또는 트리브로모방향족 화합물을 당업계에 공지된 방식으로 하기 화학식 IX의 거대고리형 화합물과 반응시키고,

이어서 a)에서 나타낸 바와 같이 더 처리하여, 라디칼 -CH₂-NR¹-CO-(CHZ¹-NHCO)_m-CHZ²의 의미로 A¹을 갖는 화학식 I의 금속 착체를 수득하고, 이어서 임의로 a) 내지 d)에 따라 수득된 화학식 I의 금속 착체에서 여전히 존재하는 산 수소 원자를 무기 또는 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온으로 치환하는,

<화학식 VIII>

<화학식 IX>

(상기 식에서 nucleofuge는 이탈기를 의미하고,

R¹ 및W는 상기 언급된 의미를 가지며, B²는 라디칼 -(CHZ¹-NHCO)_m-CHZ²-를 의미함)

제1항의 화학식 I의 금속 착체의 제조 방법.
임의로 생약에서 일반적으로 사용되는 첨가제와 함께, 물 또는 생리적 염 용액에 용해되거나 또는 현탁된 금속 착체를 장관 또는 비경구 투여에 적합한 형태로 하는 제6항에 따른 제약학적 제제의 제조 방법.