CN1753878A

CN1753878A - 三大环取代的苯衍生物

Info

Publication number: CN1753878A
Application number: CNA2003801098702A
Authority: CN
Inventors: 约翰内斯·普拉策克; 汉斯-约阿希姆·魏因曼; 海科·席尔默; 何塞·路易斯·马丁; 胡安·R.·阿托; 比约恩·里夫克
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2003-02-19
Filing date: 2003-12-12
Publication date: 2006-03-29
Also published as: AR043205A1; ZA200507437B; CR7937A; NO20054291D0; JP2006514664A; MXPA05008781A; WO2004074267A1; EP1594851A1; DE10307759B3; KR20050105474A; RU2005128834A; CA2516467A1; BR0318125A; NO20054291L; AU2003290032A1; ECSP056026A; AU2003290032B2

Abstract

本发明涉及通式I的金属络合物，其中Hal代表溴或碘，而A¹和A²具有不同的定义。本发明的金属络合物适合用作造影剂。

Description

三大环取代的苯衍生物

技术领域

本发明涉及在权利要求书中表征的主题：新的三大环取代的三碘和三溴苯衍生物、它们的制备方法以及在x射线诊断和MRT诊断中作为造影剂的应用。

背景技术

在最近10间，在成像诊断方面已取得了许多给人留下深刻印象的进步。诸如DAS、CT和MRT的成像技术在诊断和介入放射学中已发展成标准且必不可少的工具，而且现可以提供低于1mm的空间分辨率。另外，这些技术的可能应用由于造影剂的使用也广泛地增加。造影剂在X射线诊断中的广泛分布以及认可可归功于20世纪80年代中非离子性单聚三碘芳香化合物的引入，以及20世纪90年代中等渗性二聚碘代芳香化合物的引入。使用这两类化合物时，造影剂诱发副作用的频率降低至2-4％(Bush，W.H.，Swanson，D.P.：Acute Reactions to IntravascularC0ntrast Media：Types，Risk Factors，Recognition and Specific Treatment.AJR 157，1153-1161，1991.Rydberg，J.，Charles，J.，Aspelin，P.：Frequency ofLate Allergy-Like AdVerse Reactions Following Injection of IntravascularNon-ionic Contrast Media.Acta Radiolgica 39，219-222，1998)。与现代成像技术联合使用造影剂现已由检测肿瘤、高分辨率观察血管延伸至定量测定生理因素如渗透性或者器官的灌注。X射线造影剂(在此为碘原子)的浓度对于造影和检测灵敏度是关键性的。虽然技术已进一步发展，但是仍不可能降低医学诊断时所必需的给药浓度或剂量。因此，在标准的CT研究中，每位患者要注射100g或更多的物质。

虽然X射线造影剂的相容性通过引入非离子性的三碘苯化合物而得到提高，但副作用的数量仍很高。由于在X射线诊断中每年都有数百万非常高的研究数量，所以仍有数以万计的患者受到影响。这些造影剂诱发的副作用的范围非常广，有较轻的反应如恶心、眩晕、呕吐和荨麻疹，直至严重的反应如支气管痉挛、或者肾衰竭、中风或者甚至死亡。幸运的是，这些严重的情况非常罕见，而且观察到的频率仅为1/200,000(Morcos，S.K.，Thomsen，H.S.：Adverse Reactions to Iodinated ContrastMedia.Eur Radiol 11，1267-1275，2001)。

但是，这些副作用(也被称为假过敏性造影剂诱发的副作用)的频率在特异反应性患者中增加约3倍，而在有造影剂诱发副作用病史的患者中增加5倍。在非离子性造影剂中，气喘将造影剂诱发的严重副作用的风险增加6倍(Thomsen，H.S.，Morcos，S.K.：Radiographic ContrastMedia.BJU 86(Suppll)，1-10，2000；Thomsen，H.S.，Dorph，S.：High-Osmolar and Low-Osmolar Contrast Media.An Update on Frequencyof Adverse Drug Reactions.Acta Radiol 34，205-209，1993；Katayama，H.，Yamaguchi，K.，Kozuka，T.，Takashima，T.，Seez，P.，Matsuura，K.：AdverseReactions to Ionic and Non-ionic Contrast Media.Radiology 175，621-628，1990；Thomsen，H.S.，Bush，Jr.，W.H.：Adverse Effects on Contrast Media.Incidence，Prevention and Management.Drug Safety 19：313-324，1998)。在这些情况下，近些年来X射线诊断的检查人员不仅在计算机断层扫描法中而且在介入放射疗法以及DSA中最频繁地使用不含碘的Gd螯合物，替代标准的三碘芳香化合物(Gierada，D.S.，Bae，K.T.：Gadolinium as CTContrast Agent：Assessment in a Porcine Model.Radiology 210，829-834，1999；Spinosa，D.J.，Matsumoto，A.H.，Hagspiel，K.D.，Angle，J.F.，Hartwell，G.D.：Gadolinium-based Contrast Agents in angiography andInterventional Radiology.AJR 173；1403-1409，1999；Spinosa，D.J.，Kaufmann，J.A.，Hartwell，G.D.：Gadolinium Chelates in angiography andInterventional Radiology：A Useful Alternative to Iodinated Contrast Mediafor Angiography.Radiology 223，319-325，2002)。也就是说，一方面，这是由于用于MRT中的金属螯合物具有非常好的相容性，而且已知镧系元素也是不透过X射线的。与碘相比，钆以及其他镧系元素尤其是在更高电压/能量的X射线辐射时具有比碘更高的吸收，由此原则上它们适合作为X射线诊断的造影元素(Schmitz，S.，Wagner，S.，Schuhmann-Giampieri，G.，Wolf，K.J.：Evaluation of gadobutrol in a Rabbit Model as a NewLanthanide Contrast Agent for Computer Tomography.Invest.Radiol.30(11)：644-649，1995)。

上述含Gd的螯合物化合物原来是用于MRT中，也是非常易于溶于水的，并且其特征在于优异的相容性。与含碘/非离子性造影剂相比，假过敏性反应的频率大大降低，致命反应的频率极为罕见而且为1/1000000(Runge，V.M.：Safety of Approved MR Contrast Media for IntravenousInjection.J.Magn Reson Imaging 12，205-213，2000)。与其他造影剂诱发的副作用如肾相容性相反，假过敏性反应更有可能与给药剂量无关。另外，最小剂量由此也可以引发假过敏性反应。

希望的是能够结合上述化学上完全不同的两类化合物的优点的物质。

这些金属螯合物不同寻常高的亲水性提示低的不相容性。碘代芳香化合物具有更高的亲脂性，比金属螯合物高约100-200倍(在丁醇/水之间更高的分布系数)。

基于低的物质浓度和成像金属在整个分子中低的特定比例，以前已知的用于X射线诊断的金属螯合物不是最佳的(Albrecht，T.，Dawson，P.：Gadolinium-DTPA as X-ray Contrast Medium in Clinical Studies.BJR 73，878-882，2000)。最近解决该问题的尝试是制备金属络合物缀合物，其中三碘芳香化合物共价键地与开链或大环金属络合物键合(第5,324,503、5,403,576号美国专利，WO 93/16375，WO 00/75141，WO 97/01359，WO00/71526，第5,660,814号美国专利)。但因为它们亲水性低而粘度高，后者不能以足够的浓度和体积给药。

目的是制备具有足够的亲水性(能够与Gd螯合物相媲美)并且具有高浓度的造影元素的化合物。希望显著高于金属螯合物的值，大约为25％(g/g)。另外，在更高的浓度下，必须提供非常良好的水溶解度。除它们良好的药理学性质外，高度浓缩的溶液也表明实际可行的粘度和低的渗透压。

发明内容

该目的是通过本发明实现的。根据本发明的通式I的金属络合物显示了非常良好的溶解度以及可以与Gd螯合物相媲美的分布系数：

其中：

Hal代表溴或碘，

A¹代表以下基团：

-CONR¹-(CH₂)_n-NR²-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²-K，

-CONR¹-(CH₂)_p-(CONR²CH₂)_m-CHOH-CH₂-K，

-CH₂O-(CH₂)_p-CHOH-CH₂-K，

-CH₂-O-(CH₂)_p-NR¹-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²-K，

-CH₂-NR¹-CO-(CHZ¹-NH-CO)_m-CHZ²-K，

A²与A¹的定义相同，或者如果A¹具有如上首先所述的定义，则也可代表基团-NR¹-CO-(NR¹)_m-(CH₂)_p-NR²-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²-K，其中R¹和R²相互独立地代表氢原子、C₁-C₂烷基或单羟基-C₁-C₂烷基，

Z¹和Z²相互独立地代表氢原子或甲基，

n代表数2-4，

m代表数0或1，以及

p代表数1-4，

K代表式I_A的大环化合物

其中X的定义为氢原子或者原子数为20-29、39、42、44或57-83的金属离子等价物，其条件是：至少2个X代表金属离子等价物，而且任选存在的游离羧基可任选地以有机和/或无机碱或氨基酸或氨基酸酰胺的盐的形式存在。另外，该新的化合物具有高的特定含量的遮盖元素，低粘度和渗透压，并由此具有良好的顺应性/相容性，使得它们极为适合作为X射线和MR成像用的造影剂。

优选地，Hal代表碘，R¹和R²代表氢或甲基，n代表2，而p代表1。

例如，基团A¹可以是：

-CONH(CH₂)_2；3NHCOCH₂NHCOCH(CH₃)-，

-CONH(CH₂)_2；3NHCOCH₂NHCOCH₂-，

-CONH(CH₂)_2；3NHCOCH₂-，

-CONH(CH₂)_2；3NHCOCH(CH₃)-，

-CONHCH₂CH(OH)CH₂-，

-CON(CH₃)CH₂CH(OH)CH₂-，

-CH₂OCH₂CH(OH)CH₂-，

-CONHCH₂CONHCH₂CH(OH)CH₂-，

-CH₂NHCOCH₂-，

-CH₂NHCOCH(CH₃)-，

-CH₂NHCOCH₂NHCOCH₂-，

-CH₂NHCOCH₂NHCOCH(CH₃)-，

-CH₂O(CH₂)₂NHCOCH₂-，

-CON(CH₂CH₂OH(CH₂)₂NHCOCH₂-，

-CH₂O(CH₂)₂N(CH₂CH₂OH)COCH₂-。

例如，基团A²可以是：

-NHCOCH₂NHCOCH₂NHCOCH(CH₃)-，

-NHCOCH₂NHCOCH₂NHCOCH₂-，

-NHCOCH₂NHCOCH₂-，

-NHCOCH₂NHCOCH(CH₃)-，

-N(CH₃)COCH₂NHCOCH₂-，

-NHCONH(CH₂)₂NHCONH₂-，

-NHCOCH₂N(CH₂CH₂OH)COCH₂-，

-N(CH₃)COCH₂N(CH₂CH₂OH)COCH₂-。

根据本发明的通式I化合物可根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如：

a)通式II的三碘-或三溴芳香化合物

按照本领域技术人员已知的方法与通式III的大环化合物反应，

其中

C^XO代表-COOH-或活化羧基，

W代表保护基或基团-CH₂COOX′，其中X′与X的定义相同或者是保护基，而-Y¹-NR¹-CO-B¹-代表基团A¹，其定义为-CO-NR¹-(CH₂)_n-NR²-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CH-Z²-或-CH₂-O-(CH₂)_n-NR¹-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²-，Y²-NR¹-CO-B¹代表Y¹-NR¹-CO-B¹或如果Y¹-NR¹-CO-B¹具有如上所述定义的情况，则还可代表-NR¹-CO-(NR¹)_m(CH₂)_p-NR²-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²-，其中B¹代表在CO-和K之间的第一个或者第二个(从K观察)羰基上的基团，而Y¹或Y²代表连接基团中被一个亚氨基减去的缺失基团，然后保护基W任选脱除，并按照本领域已知的方法引入基团CH₂COOX，或者任选X′代表的保护基被脱除，然后按照本领域已知的方法与原子数为20-29、39、42、44或57-83的元素的金属氧化物或者金属盐反应，或者

b)通式IV的三碘-或三溴芳香化合物

按照本领域已知的方法与式V的大环化合物反应，

其中-C^XO和X′具有如上所述的定义，而-CO-NR¹-Y³代表基团A¹，其定义为-CONR¹-(CH₂)_p-(CONR²CH₂)_m-CH(OH)CH₂-，由此Y³的定义为NR¹-(CH₂)_p-(CONR²CH₂)_m-CH(OH)CH₂-，然后脱除任选X′代表的保护基，并按照本领域已知的方法与原子数为20-29、39、42、44或57-83的元素的金属氧化物或者金属盐反应，或者

c)通式VI的三碘-或三溴芳香化合物

其中

A¹代表基团

按照本领域已知的方法与通式VII的环烯(cyclene)反应，

其中W′代表氢原子或保护基，(在脱除任选存在的保护基并按照本领域已知的方法引入基团-CH₂COOX之后)形成其中A的定义为-CH₂-O-(CH₂)_P-CHOH-CH₂-的通式I金属络合物，或者

d)通式VIII的三碘-或三溴芳香化合物

其中Nucleofuge代表亲核离去基团，

按照本领域已知的方法与通式IX的大环化合物反应，

其中

R¹和W具有如上所述的定义，B²代表基团-(CHZ¹-NHCO)_m-CHZ²-，然后进一步如a)中所述进行反应，得到其中A¹为-CH₂-NR¹-CO-(CHZ¹-NHCO)_m-CHZ²的通式I金属络合物，由此在根据a)-d)得到的通式I的金属络合物中，仍存在的酸性氢原子被无机或有机碱、氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子取代。

作为氨基保护基W，对于本领域技术人员可以提及的有：苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、三氟乙酰基、芴基甲氧基羰基、苄基、甲酰基、4-甲氧基苄基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、邻苯二甲酰基、1，2-噁唑啉基、甲苯磺酰基、dithiasuccinoyl、烯丙基氧基羰基、硫酸酯、戊-4-烯羰基、2-氯乙酰氧基甲基(或乙基)苯甲酰基、四氯邻苯二甲酰基、和烷氧基羰基[Th.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Syntheses，2ndEd.，John Wiley and Sons(1991)，pp.309-385；E.Meinjohanns等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1995，405；U.Ellensik等人，CarbohydrateResearch 280，1996，251；R.Madsen等人，J.Org.Chem.60，1995，7920；R.R.Schmidt，Tetrahedron Letters 1995，5343]。

保护基的断裂是根据本领域技术人员已知的方法进行的(例如参见：Wunsch，Methoden der Org.Chemie(有机化学方法)，Houben-Weyl，Vol.XV/1，4th Edition 1974，p.315)，例如通过水解、氢解、在0-50℃下在醇水溶液中用碱对酯进行碱性皂化、用无机酸进行酸性皂化、或者在Boc基团时用三氟乙酸。

在式I中，活化羧基定义为那些衍生后有利于与胺反应的羧基。哪些基团可以用于活化作用是已知的，并且可例如参考以下文献：M.和A.Bodanszky，“The Practice of Peptide Synthesis”，Springerverlag 1984。其例子有羧酸与碳二亚胺的反应产物或活化酯如羟基苯并三唑酯、酰氯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、

和

优选为4-硝基苯基酯和N-羟基琥珀酰亚胺酯。

上述化合物的活化酯是按照本领域技术人员已知的方法制备的。另外，与N-羟基琥珀酰亚胺的相应衍生酯的反应是可能的(Hal＝卤素)：

通常情况下，为此目的可以使用现有技术中已知的所有用于羧酸的常用活化方法。羧酸的活化是根据常用方法来实施的。合适的活化试剂的例子是二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-六氟磷酸鏻(BOP)以及O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸尿(HBTU)，其中优选DCC。还可添加O-亲核催化剂，如N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)或N-羟基苯并三唑。

有利的是使用以下基团作为亲核离去基团：

F、Cl、Br、I、-OTs、-OMs、OH，

如果X代表酸保护基，则低级烷基、芳基和芳烷基是合适的，例如甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基和二-(p-硝基苯基)-甲基、以及三烷基甲硅烷基。

优选叔丁基和苄基。

保护基的断裂是根据本领域技术人员已知的方法进行的(例如参见：Wunsch，Methoden der Org.Chemie(有机化学方法)，Houben-Weyl，Vol.XV/1，第4版，1974，p.315)，例如通过水解、氢解、在0-50℃下在醇水溶液中用碱对酯进行碱性皂化、用无机酸进行酸性皂化、或者在叔丁基酯时用三氟乙酸(Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，T.WGreene and P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons Inc.，New York，1991)。

引入所希望的金属离子可按照以下专利文献中公开的方法进行：EP71564、EP 130934和DE-OS 34 01 052。为此目的，将所希望元素的金属氧化物或金属盐(例如氯化物、硝酸盐、乙酸盐、碳酸盐或硫酸盐)溶解或者悬浮在水/或低级醇(如甲醇、乙醇或异丙醇)中，然后与相同量的络合剂的溶液或悬浮液反应。

任选仍然存在的游离羧基可借助于无机碱和/或有机碱进行中和，所述无机碱例如是钠、钾、锂、镁或钙的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，而有机碱例如是伯胺、仲胺和叔胺，如乙醇胺、吗啉、葡糖胺、N-甲基葡糖胺和N，N-二甲基葡糖胺，以及碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸、和鸟氨酸，或者原始中性或酸性氨基酸的酰胺。

在制备中性络合物化合物时，例如，可在酸性络合物盐的水溶液或悬浮液中添加所希望的碱，以达到中和点。所得的溶液真空蒸发至干燥。通常有利的是通过添加水混溶性溶剂如低级醇(甲醇、乙醇、异丙醇等)、低级酮(丙酮等)、极性醚(四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷等)使所形成的中性盐沉淀，然后得到容易分离以及易于纯制的晶体。已证明在使反应混合物进行配位期间尽可能早地添加所希望的碱并由此节省处理步骤是特别有利的。

任选在通过添加酸或碱将pH调节为6-8后，对由此得到的络合物进行纯制，优选用合适孔径的膜(例如Amicon_YM1、Aricon_YM3)进行过滤，在例如合适的Sephadex_凝胶上进行凝胶过滤，或者在硅胶或反相材料上进行HPLC。

纯制也可通过在溶剂中的重结晶来进行，所述溶剂例如是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或者它们与水的混合物。

对于中性络合物化合物，通常有利的是通过阴离子交换剂如IRA 67(OH^-形式)以及任选还通过阳离子交换剂例如IRC 50(H⁺形式)添加寡聚络合物，以分离离子性成份。

根据本发明的通式I化合物可如上所述进行制备：

a)通式II的三碘-或三溴芳香化合物与通式III的化合物按照本领域技术人员已知的酰胺化方法来反应。

在此方面，式III的游离酸与式II的游离胺的直接偶联可在非质子性溶剂中于0-50℃的温度下用脱水试剂来实施，所述试剂例如是二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、EDC、EEDQ、TBTU或HATU，而所述溶剂例如是DMF、DMA、THF、二氧杂环己烷、甲苯、氯仿或二氯甲烷，或者所述酸基团在通式III的化合物中被活化，其中首先转化为活性酯(见第11页)，然后任选添加无机或有机碱如NEt₃、吡啶、DMAP、Hunig碱、Na₂CO₃或CaCO₃，这些酯在溶剂如DMF、DMA、THF、二氧杂环己烷、二氯甲烷、i-ProOH或甲苯中于-10℃至+70℃的温度下与通式II的胺反应。

在某些情况下，证实在如WO 98/24775中所述的条件下直接制备通式III的金属络合物并偶联它们的端羧基是有利的。

金属络合物的制备描述在WO 98/24774中。

如果Y²代表Y¹，通式II的化合物可如下制备，通式IV的化合物

根据本领域技术人员已知的酰胺化方法(如上所述)，任选添加有机或无机碱如

NEt₃、吡啶、DMAP、Hunig碱、Na₂CO₃、K₂CO₃或CaCO₃，在非质子性溶剂如DMF、DMA、THF、二氧杂环己烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷或甲苯中，在0℃-100℃的温度下与通式A的二胺反应，

HNR¹-(CH²)_m-NR²H (A)

其中Hal、CO^*、R¹、R²和m与上述定义相同。

在许多情况下，已证明使用二胺本身作为溶剂是有利的。许多次证实两个端氨基之一为保护形式(例如单Boc、单Z)是有利的，并在偶联完成之后根据本领域技术人员已知的方法脱除该保护基(T.W.Greene，如上所述)。

该二胺或经单保护的二胺在文献中是已知的，并且可商购得到(例如Aldrich，Fluka)。优选使用通式IV化合物的酰氯。

下式化合物的制备描述在DE 3001292中：

相应的三溴化合物可如EP 0073715中所述类似地由三溴氨基间苯二酸通过Sandmeyer反应(引入CN并随后皂化)来制备。

如果Y²不等于Y¹，则证明以下方法是有利的：

通式B的化合物

其中CO^*和Hal具有如上所述的定义，首先与通式C的化合物反应，

CO^*-(CHZ¹)-NH-Sg (C)

其中CO^*和Z¹具有如上所述的定义，而Sg代表氨基保护基。

该反应是根据如上所述的酰胺化方法来进行的(Neher等人，Helv.Chim.Acta，1946，1815)。

接着，如上所述，其与通式A的化合物反应，然后脱除任选存在的氨基保护基(参见T.W.Greene)。

已证实使用通式C的酰氯是有利的。

如果Sg代表三氟乙酰基保护基，则该保护基在单锅法中用过量的通式A的二胺直接脱除。

通式C的化合物可根据文献中已知的方法得到。在制备脲衍生物时，通式B的化合物首先与通式D的异氰酸酯反应，

然后如上所述进一步与通式的二胺反应。

异氰酸酯的反应是在如上所述用于酰胺化反应的非质子性溶剂中进行的。反应温度为0℃-100℃。

异氰酸酯(D)的制备例如描述在以下文献中：Guichard等人，J.Org.Chem.，1999，8702。

通式B的化合物描述在DE 3001292中。

b)如a)中事先已详细描述的，通式IV的化合物与通式V的化合物的反应是根据本领域技术人员已知的酰胺化方法来实施的。

在此也优选使用化合物IV的酰氯。

通式V的化合物是如下制得的，其中通式E的化合物

其中X′具有如上所述的定义，与通式F的伯环氧化物反应，

其中R¹、Sg、p、m和R²具有如上所述的定义。该反应是在0-15℃的温度下于质子性或非质子性溶剂如甲醇、乙醇、丁醇、丙醇、DMF、甲苯、CHCl₃或DMA(各情况下如下添加水)中进行的。在某些情况下，添加Lewis酸如LiCl、LiBr、LiI、LiClO₄或Y(triflate)₃已被说明是有利的。

通式F的化合物可根据文献中已知的方法得到(Krawiecka等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2001，1086)或可商购得到。

通式E的化合物也称为DO3A衍生物并描述在文献中(Chatal等人，Tetrahedron Lett.，1996，7515)。

c)通式VI的环氧化物与通式VII的化合物的反应是根据如b)中所述的环氧化物与胺反应的方法进行的。

在一些情况下，已证实使用EP 0545511中描述的方法并使用以下化合物是有利的：

但是，也可根据EP 0643705进行反应，或者可使用WO 98/55467中描述的锂方法。

如果W′为保护基，见b)，则化合物VII的制备在文献中是已知的。

三Boc-环烯化合物描述在以下文献中：Kimura等人，J.Am.Chem.Soc.，1997，3068，而三Z-环烯化合物描述在以下文献中：Delaney等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.，1991，3329。

通式VI的化合物可通过通式G的三醇与通式H的环氧化物的反应来得到：

其中p具有如上所述的定义，而且Z代表Cl、Br、I或OTs。

该反应是根据例如以下文献中已知的缩水甘油醚形成方法(p＝1)或醚化方法来进行的：Mouzin等人，Synthesis，1983，117。

通式H的化合物在文献中是已知的，例如Sharpless等人，J.Org.Chem.，以及DE 935433，或者可商购得到(例如表氯醇，Fluka，Aldrich)。

其中Hal＝碘的通式G化合物描述在第6,310,243号美国专利中。溴化合物的制备可类似地进行。

d)该反应可如下进行，首先通式IX化合物的酰胺根据本领域技术人员已知的方法例如用NaH在DMF、THF、DMA、二氧杂环己烷、甲苯中(温度为0℃-100℃)或者用BuLi、LDA、Li-HMDS、Na-HMDS在THF、MTB中于-70℃至0℃的温度下进行脱质子化，然后与通式VIII的化合物反应(优选的温度为-70至70℃)。

通式VIII的化合物可根据本领域技术人员已知的将伯OH基团转化为卤化物或甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等的方法由通式G的化合物制得：

通式IX的化合物可由通式IXa的化合物根据如a)中描述的酰胺偶联方法通过与式R¹NH₂的胺(该式的酰胺可商购得到或者在文献中是已知的)形成酰胺而得到：

通式IXa的化合物描述在例如WO 97/02051、WO 99/16757中，或者可根据文献中已知的方法由三-Boc环烯或三-Z环烯制得。

根据本发明的化合物可用于X射线诊断和MR诊断中。

与碘代X射线造影剂的良好水溶解度相配对的高X射线不透性是与金属螯合物的强亲水性以及分子中本身具有的良好相容性相结合的。新化合物非常高的亲水性使得在它们用于MR显影时副作用性质相应于非常良好耐受的Gd化合物的性质。因此，该性质使得它们特别适合用于对碘代化合物过敏或者已存在特异反应性的患者。具体而言，严重副作用如支气管痉挛以及中风或者甚至死亡的发生率被降低至MR造影剂的低水平。

制剂的低渗透压是这些新化合物通常具有非常良好的相容性的指示。它们因此特别适合血管内(非胃肠道)使用。

取决于药物制剂，本发明的造影剂可仅用于X射线诊断(含有抗磁性金属的三碘络合物)，但也可同时用于X射线诊断和MRT诊断(具有顺磁性原子、优选Gd的三碘络合物)。该化合物可非常有利地用于例如尿路造影术、计算机X线断层扫描、血管造影术、胃造影术(gastrography)、乳房X射线照相术、心脏病学和神经系统放射学。即使是在放射疗法中，所用的络合物也是有利的。这些化合物适用于所有灌注测量。在静脉注射后，可区别具有良好血液供应的区域和局部缺血的区域。通常情况下，这些化合物可用于所有在X射线诊断或MR诊断中使用常规造影剂的适应症。

该新的造影剂也可用于磁化转移技术(例如参见：Journ.Chem.Phys.39(11)，2892(1963)，以及WO 03/013616)，如果它们在其化学结构中包含移动的质子。例如在如实施例5、实施例6、实施例7和实施例8中描述的含羟基的化合物中，情况即是如此。该申请文件因此还包括原则上适用于该特殊的MRI技术的造影剂

对脑梗死以及肝脏肿瘤或者肝脏中占据空间的过程以及腹腔(包括肾)和肌肉—骨骼系统的肿瘤进行造影在诊断方面是特别有价值的。基于该低的渗透压，在动脉血管内或者在静脉血管内注射后可使血管显影。

如果根据本发明的化合物欲用于MR诊断中，则产生信号的基团中的金属离子必须是顺磁性的。这些金属离子特别是原子数为21-29、42、44和58-70的元素的二价和三价离子。合适的离子例如是铬(III)、铁(II)、钴(II)、镍(II)、铜(II)、镨(III)、钕(III)、钐(III)和鐿(III)离子。由于它们的强磁矩，钆(II)、terbium(III)、镝(III)、钬(III)、铒(III)、锰(II)和铁(III)离子是优选的，其中特别优选钆(II)和锰(II)。

如果根据本发明的化合物欲用于X射线诊断中，该金属离子优选衍生于更高原子数的元素，以实现足够的X射线吸收。已发现，为此目的，包含具有原子数为25、26和39以及57-83的元素的金属离子的生理相容性络合物盐的诊断剂是合适的。

优选的是锰(II)、铁(II)、铁(III)、镨(III)、钕(III)、钐(III)、钆(III)、鐿(III)或铋(III)离子，尤其是镝(III)离子和钇(III)离子。

根据本发明的药物是根据本领域已知的方法来制备的，其中根据本发明的络合物化合物与制剂中常用的添加剂悬浮或溶解在含水介质中，然后任选地对该混悬液或溶液进行灭菌。合适的添加剂例如是生理上无害的缓冲液(例如氨丁三醇)、络合剂或弱络合物的添加剂(例如亚乙基三胺五乙酸或相应于根据本发明的金属络合物的Ca络合物)或者(如果需要)电解质如氯化钠、或者(如果需要)抗氧剂如抗坏血酸。

如果根据本发明的药物在水或者生理盐水溶液中的混悬液或溶液希望是通过肠道或非胃肠道给药或者是用于其他目的，它们则与一种或多种制剂中常规使用的辅剂(例如甲基纤维素、乳糖、甘露醇)和/或表面活性剂(例如卵磷脂、Tween_、Myrj_)和/或用于口味矫正的调味剂(例如醚油)相混合。

原则上，也可不分离络合物来制备根据本发明的药物。任何情况下，必须非常小心地进行螯合作用，以使根据本发明的络合物基本上不含具有毒性作用的配合金属离子。

例如，这可在制备过程中借助于颜色指示剂如二甲酚橙通过控制滴定来确保。因此，本发明还涉及制备络合物化合物及其盐的方法。作为最后的步骤，仍需要纯制已分离的络合物。

在体内给药根据本发明的药物时，该药物可与合适的载体如血清或生理盐水溶液以及与其他蛋白质如人血清白蛋白(HAS)一起给药。

根据本发明的药物通常是通过非胃肠道途径给药，优选静脉给药。它们也可通过动脉内或间隙/皮内途径给药，这取决于选择性显影观察血管/器官(例如动脉内注射后观察冠状动脉)或组织或病理学(静脉注射后诊断脑肿瘤)。

根据本发明的药物优选包含0.001-1mol/l的所述化合物，而且通常的给药剂量为0.001-5mmol/kg。

根据本发明的药物符合作为磁共振X射线断层扫描用造影剂的许多不同要求。在口服或者非胃肠道给药后，它们由此极为适合通过增加信号强度而增强借助于MR断层扫描得到的图象的信息值。它们还表现出非常高的效力和好的顺应性，使得在身体中仅需要负载尽可能最小量的外来物质，并保持研究的非侵入性本质。根据本发明的顺磁性化合物的高效力(弛豫性)对于在磁共振X射线断层扫描中的应用是非常有利的。因此，含钆化合物的弛豫性(L/mmol^-1·sec^-1)通常必常规Gd络合物(例如钆布醇)高2-4倍。

根据本发明的药物具有良好的水溶解度和低的渗透压，这使得制备高度浓缩的溶液成为可能，由此可将循环系统的体积负荷保持在合理的范围内并且可补偿体液的稀释作用。另外，根据本发明的药物不仅具有高度的体外稳定性，而且还具有令人惊奇的高度的体内稳定性，使得本身为毒性而且未共价键地结合在络合物中的离子的释放和交换仅在新的造影剂被重新完全排泄的时间内极为缓慢地进行。

通常情况下，根据本发明的药物在用作MRT诊断剂时的给药剂量为0.001-5mmol Gd/kg，优选为0.005-0.5mmol Gd/kg。

根据本发明的药物极为适合作为X射线造影剂，在此需要特别强调的是，在它们之中，在生物化学-药理学研究中未检测到已知含碘造影剂所具有的过敏样反应的迹象。对于强的X射线吸收，它们在高管电压(如CT和DSA)的区域内是特别有效的。

作为类似于例如泛影葡胺的X射线造影剂，根据本发明的药物的给药剂量通常为0.01-5mmol物质/kg，优选为0.02-1mmol物质/kg，其相当于碘-Dy化合物时的0.06-6mmol(I+Dy)/kg。

取决于诊断需要，制剂的选择应既可用于X射线诊断又可用于MR诊断中。为对两种显影模式都产生最佳的结果，有利的是选择其中顺磁性离子的比例少的制剂，这是因为对于许多MR诊断应用而言，过高比例的顺磁性离子不能产生更高的回报。

对于双重应用，可使用其中顺磁性物质(如Gd)的比例降低至0.05-50％、优选至2-20％的制剂。例如，可以提及心脏诊断应用。在检查时，使用由根据本发明的物质组成的制剂，其总浓度例如为0.25mol/l。含Gd的络合物的比例为20％，其余80％的金属例如是Dy原子。在动脉后静脉给药后，在X射线冠状血管造影术中，在体重为70千克的患者中使用50ml，即、每千克体重为0.18mmol的物质。在X射线显影冠状血管后不久，接着进行心脏的MR诊断，以能够区别活的心肌区域和坏死的心肌区域。对于该目的，为测试而预先给药约110μmol Gd/kg的量是最佳的。

实施例1

a)1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(2-氨基乙基)酰胺

在室温下将10g(15.5mmol)1，3，5-三碘苯三酸三酰氯(DE 3001292，Schering AG，优先权：1980年1月11日)在100ml四氢呋喃中的溶液在1小时内滴加至24g(400mmol)乙二胺中，然后再搅拌14小时。过滤除去沉淀的固体，用乙醇重新洗涤，放入100ml水中，并用1M氢氧化锂溶液将所产生的溶液的pH值调节为8.0。真空蒸发浓缩后，由乙醇中重结晶。

产量：7.8g(理论值的70％)无色固体

元素分析：

计算值：C 25.23 H 2.96 N 11.77 I 53.31

实测值：C 25.46 H2.99 N 11.68 I 52.98

b)1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(3，6-二氮杂-4，7-二氧代-8-甲基辛烷-1，8-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基，Gd-络合物]})酰胺

将48.5g(77.09mmol)10-[4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd络合物(WO 98/24775，Schering AG，(实施例1))悬浮在400ml的DMSO中，然后与9.8g(84.8mmol)的N-羟基琥珀酰亚胺和16.7g(81mmol)的二环己基碳二亚胺混合，接着预活化1小时。与12.3g(17.12mmol)的1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(2-氨基乙基)-酰胺活化，然后在室温和氮气氛下搅拌3天。过滤除去不溶的成分，并将溶液倾倒在2000ml丙酮中。过滤除去在此情况下产生的固体，并分批用1000ml丙酮和500ml乙醚洗涤。将残留物放入500ml水中，并用100g离子交换剂(IRA 67 OH形式)进行吸附沉淀2小时，然后过滤。接着用30g离子交换剂(IR 267 H形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，与2g活性炭混合，加热2小时至60℃，过滤，并将溶液蒸发浓缩至100ml。为除去残留的二甲基亚砜，将溶液倾倒在1000ml丙酮中，然后过滤除去累积的沉淀物。将残留物溶解在250ml水中，并用少量的离子交换剂(H形式和OH形式)，将电导率的值设定为0.005mS(pH＝7.0)，过滤并真空蒸发浓缩。

产量：33.9g(理论值的73％)无色固体

水含量(Karl-Fischer)：5.9％

元素分析(相对于无水物质)：

计算值：C，33.92；H，4.15；N，11.54；I，14.93；Gd，18.51

实测值：C，33.99；H，4.17；N，11.49；I，14.88；Gd，18.37

实施例2

1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(3，6-二氮杂-4，7-二氧代辛烷-1，8-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基，Gd络合物]})酰胺

将9.4 g(15.3mmol)10-[4-羧基-2-氧代-3-氮杂丁基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd络合物(WO 98/24775，Schering-AG，(实施例11))悬浮在中100ml的DMSO中，与1.96g(17mmol)的N-羟基琥珀酰亚胺和3.3g(16mmol)的二环己基碳二亚胺混合，然后预活化1小时。接着与2.4g(3.36mmol)的1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(2-氨基乙基)-酰胺混合，并在室温和氮气氛下搅拌3天。过滤除去不溶的成分，并将溶液倾倒在1000ml丙酮中。过滤除去在此情况下产生的固体，并分批用300ml丙酮和100ml乙醚洗涤。将残留物放入200ml水中，并用30g离子交换剂(IRA 67 OH形式)进行吸附沉淀2小时，然后过滤。接着用10g离子交换剂(IR 267 H形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，与2g活性炭混合，加热2小时至60℃，过滤，并将溶液蒸发浓缩至100ml。为除去残留的二甲基亚砜，将溶液倾倒在1000ml丙酮中，然后过滤除去累积的沉淀物。将残留物溶解在250ml水中，并用少量的离子交换剂(H形式和OH形式)，将电导率的值设定为0.005mS(pH＝7.0)，过滤并真空蒸发浓缩。

产量：6.0g(理论值的68％)无色固体

水含量(Karl-Fischer)：5.4％

元素分析(相对于无水物质)：

计算值：C，33.06；H，3.98；H，11.73；I，15.18；Gd，18.82

实测值：C，33.31；H，4.02；N，11.70；I，15.09；Gd，18.74

实施例3

a)1，4，7-三-(苄氧基羰基)-10-(乙氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷

将68.2 g(118.6mmol)的1，4，7-三-(苄氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(Delaney等人，J Chem.Soc.Perkin Trans.1991，3329)溶解在700ml乙腈中，然后与75.4g(545.5mmol)碳酸钠混合。接着添加39.6g(355.5mmol)溴代乙酸乙酯，同时剧烈搅拌，然后加热20小时至40℃。过滤除去不溶的成分，蒸发至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷20∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：72.3g(理论值的92％)无色油

元素分析：

计算值：C，65.44；H，6.71；N，8.48

实测值：C，65.51；H，6.78；H，8.43

b)1，4，7-三-(苄氧基羰基)-10-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷

将34 g(51.4mmol)的1，4，7-三-(苄氧基羰基)-10-(乙氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷溶解在300ml二噁烷中，然后与144ml的5％氢氧化钠水溶液混合并在室温下搅拌24小时。用浓盐酸中和后，蒸发至干。将残留物放入250ml的乙酸乙酯中，并分别用250ml的1N HCl溶液萃取两次。有机相在硫酸钠上干燥，蒸发溶剂至干。

产量：27.8g(理论值的85％)无色固体

元素分析：

计算值：C，64.54；H，6.37；N，8.86

实测值：C，64.47；H，6.41；N，8.79

c)1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(苄氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺

将44.6 g(70.6mmol)的1，4，7-三-(苄氧基羰基)-10-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷、21ml(164mmol)三乙胺、14.6g(70.5mmol)的二环己基碳二亚胺和8.1g(70.5mmo1)的N-羟基琥珀酰亚胺添加至16.8g(23.5mmol)的1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(2-氨基乙基)酰胺在446mlDMF中的悬浮液内，并在室温下搅拌20小时。过滤除去不溶的成分，然后蒸发至干。将残留物放入500ml的乙酸乙酯中并分别用500ml的水萃取两次。有机相在硫酸钠上干燥，蒸发溶剂至干，然后残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇20∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：23.3g(理论值的39％)无色固体

元素分析：

计算值：C，54.93；H，5.32；N，9.86；I，14.88

实测值：C，55.11；H，5.37；N，9.81；I，14.76

d)1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{1-[-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺

在0-5℃下小心地使20g(7.8mmol)的1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(苄氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺与140ml的HBr/AcOH(33％)混合，然后在室温下搅拌3小时。接着，将反应混合物倾倒在800ml乙醚中，抽滤出在此情况下累积的固体，并用乙醚重新洗涤数次。将残留物溶解在100ml水和100ml的二氯甲烷中，同时剧烈搅拌，添加32％NaOH溶液直至pH为10。分离有机相，分别用50ml的二氯甲烷萃取含水相三次，合并的有机相在硫酸镁上干燥并蒸发至干。

产量：10.3g(理论值的97％)无色固体

元素分析：

计算值：C，40.01；H，6.04；N，18.66；I，28.18

实测值：C，40.19；H，6.07；N，18.60；I，28.11

e)2，4，6-三碘苯三酸-N，N，N-三-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺

将18.6g(13.7mmol)的1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{1-[1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺溶解在75ml水中，添加19.5g(206.5mmol)乙酰氯，并在60℃下用32％NaOH溶液将pH设定为9.5。加热10小时至70℃，由此连续地将反应混合物的pH值重新调节为9.5。冷却至室温后，用浓盐酸调节pH为1，然后真空蒸发浓缩该溶液。残留物用250ml的甲醇进行吸附沉淀，过滤除去不溶的成分，然后蒸发浓缩滤液。将残留物溶解在100ml水中，然后添加至离子交换柱(600ml，IR 120，H+形式)上。接着，用2升的水洗涤，然后蒸发浓缩酸性洗脱液。将残留物溶解在70ml甲醇中，并滴加至900ml乙醚中，抽滤出在此情况下累积的固体，用乙醚重新洗涤数次并真空干燥。

产量：13.8g(理论值的54％)无色固体

元素分析：

计算值：C，40.39；H，5.33；N，13.46；I，20.32

实测值：C，40.51；H，5.39；N，13.38；I，20.36

f)2，4，6-三碘苯三酸-N，N，N-三-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基，Gd络合物]})酰胺

将13g(6.9mmol)的2，4，6-三碘苯三酸-N，N，N-三-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺溶解在100ml水，然后通过添加3ml的乙酸进行酸化。添加3.7g(10.4mmol)氧化钆，并回流6小时。配合完成之后，用氨水设定pH为7.4，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇/氨水：-10/10/1)。合并包含产物的部分，然后用10g离子交换剂(IR 267 H形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，接着用10g离子交换剂(IRA 67 OH形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，与2g活性炭混合，加热2小时至60℃，过滤并冷冻干燥。

产量：6.2g(理论值的36％)无色固体

水含量(Karl-Fischer)：6.2％

元素分析(相对于无水物质)：

计算值：C，32.39；H，3.88；H，10.79；I，16.30；Gd，20.20

实测值：C，32.44；H，3.89；N，10.71；I，16.33；Gd，20.07

g)2，4，6-三碘苯三酸-N，N，N-三-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基，Dy络合物]})酰胺

将13g(6.9mmol)的2，4，6-三碘苯三酸-N，N，N-三-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺溶解在100ml水中，然后通过添加3ml的乙酸进行酸化。添加3.88g(10.4mmol)氧化镝，并回流6小时。配合完成之后，用氨水设定pH为7.4，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇/氨水：10/10/1)。合并包含产物的部分，然后用10g离子交换剂(IR 267 H形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，接着用10g离子交换剂(IRA 67 OH形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，与2g活性炭混合，加热2小时至60℃，过滤并冷冻干燥。

产量：7.0g(理论值的41％)无色固体

水含量(Karl-Fischer)：5.9％

元素分析(相对于无水物质)：

计算值：C，32.18；H，3.86；N，10.72；I，16.19；Dy，20.73

实测值：C，32.32；H，3.91；N，10.67；I，16.11；Dy，20.68

h)2，4，6-三碘苯三酸-N，N，N-三-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基，Y络合物]})酰胺

将13g(6.9mmol)的2，4，6-三碘苯三酸-N，N，N-三-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺溶解在100ml水中，然后通过添加3ml的乙酸进行酸化。添加3.72g(10.4mmol)碳酸钇，并回流6小时。配合完成之后，用氨水设定pH为7.4，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇/氨水：10/10/1)。合并包含产物的部分，然后用10g离子交换剂(IR 267 H形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，接着用10g离子交换剂(IRA 67 OH形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，与2g活性炭混合，加热2小时至60℃，过滤并冷冻干燥。

产量：6.5g(理论值的42％)无色固体

水含量(Karl-Fischer)：4.8％

元素分析(相对于无水物质)：

计算值：C，35.51；H，4.26；N，11.38；I，17.87；Y，12.52

实测值：C，35.73；H，4.31；N，11.31；I，17.79；Y，12.60

实施例4

a)1，4，7-三-(苄氧基羰基)-10-(1-乙氧基羰基乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷

将50.1g(87.0mmol)的1，4，7-三-(苄氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(Delaney等人，J Chem.Soc.Perkin Trans.1991，3329)溶解在500ml乙腈中，然后与55.5g(400mmol)碳酸钠混合，并同时剧烈搅拌。接着添加54.3g(300mmol)的1-溴丙酸乙基酯，然后加热20小时至60℃。过滤除去不溶的成分，蒸发至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷20∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：46g(理论值的78％)无色油。

元素分析：

计算值：C，65.86；H，6.87；N，8.30

实测值：C，65.99；H，6.88；H，8.23

b)1，4，7-三-(苄氧基羰基)-10-(1-羧基乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷

将33.7g(50mmol)的1，4，7-三-(苄氧基羰基)-10-(1-乙氧基羰基乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷溶解在300ml二噁烷中，然后与140ml的5％氢氧化钠水溶液混合并搅拌24小时在室温下。用浓盐酸中和后，蒸发至干。将残留物放入250ml乙酸乙酯中并分别用250ml的1N HCL溶液萃取两次。有机相在硫酸钠上干燥，蒸发溶剂至干。

产量：28.2g(理论值的87％)无色固体

元素分析：

计算值：C，65.00 H，6.55；N，8.66

实测值：C，65.22；H，6.59；N，8.60

c)1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(3-氮杂-1-甲基-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(苄氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺

将45.6g(70.6mmol)的1，4，7-三-(苄氧基羰基)-10-(1-羧基乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷、21ml(164mmol)三乙胺、14.6g(70.5mmol)的二环己基碳二亚胺和8.1g(70.5mmol)的N-羟基琥珀酰亚胺添加至16.8g(23.5mmol)的1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(2-氨基乙基)酰胺在450ml DMF中的悬浮液内，并在室温下搅拌20小时。过滤出不溶性的成分并蒸发至干。将残留物放入500ml乙酸乙酯中并分别用500ml水萃取两次。有机相在硫酸钠上干燥，蒸发溶剂至干，然后残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇20∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：24.5g(理论值的40％)无色固体

元素分析：

计算值：C，55.43；H，5.47；N，9.70；I，14.64

实测值：C，55.49；H，5.43；N，9.66；I，14.60

d)1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(3-氮杂-1-甲基-4-氧代戊烷-1，5-二基-{1-[1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺

在0-5℃下小心地使23g(8.85mmol)的1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(苄氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺与140ml的HBr/AcOH-(33％)混合并在室温下搅拌3小时。接着，将反应混合物倾倒在800ml乙醚中，抽滤出在此情况下累积的固体，并用乙醚重新洗涤数次。将残留物溶解在100ml水和100ml二氯甲烷中，同时剧烈搅拌，添加32％NaOH溶液直至pH达到10。分离有机相，分别用50ml的二氯甲烷萃取含水相三次，合并的有机相在硫酸镁上干燥并蒸发至干。

产量：11.7g(理论值的95％)无色固体

元素分析：

计算值：C，41.39；H，6.29；N，18.10；I，27.33

实测值：C，41.51；H，6.32；N，18.01；I，27.26

e)2，4，6-三碘苯三酸-N，N，N-三-(3-氮杂-1-甲基-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺

将18.8g(13.5mmol)的1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(3-氮杂-1-甲基-4-氧代戊烷-1，5-二基-{I-[1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺溶解在75ml水中，添加19.5g(206.5mmol)乙酰氯，然后在60℃用32％NaOH将pH设定为9.5。加热10小时至70℃，由此连续地将反应混合物的pH重新调节至9.5。冷却至室温后，用浓盐酸调节pH为1，然后真空蒸发浓缩该溶液。残留物用进行吸附沉淀250ml的甲醇，过滤除去不溶的成分，然后蒸发浓缩滤液。将残留物溶解在100ml水中，然后添加至离子交换柱(600ml，IR 120，H+形式)。接着，用2升水洗涤，然后蒸发浓缩酸性洗脱液。将残留物溶解在70ml甲醇中并滴加至900ml乙醚，抽滤出在此情况下累积的固体，用乙醚重新洗涤数次并真空干燥。

产量：15.0g(理论值的58％)无色固体

元素分析：

计算值：C，41.39；H，5.53；N，13.16；I，19.88

实测值： C，41.46；H，5.537；N，13.11；I，19.79

f)2，4，6-三碘苯三酸-N，N，N-三-(3-氮杂-1-甲基-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基，Gd络合物]})酰胺

将13.2g(6.9mmol)的2，4，6-三碘苯三酸-N，N，N-三-(3-氮杂-1-甲基-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺溶解在100ml水中，然后通过添加3ml的乙酸进行酸化。添加3.7g(10.4mmol)氧化钆，并回流6小时。配合完成之后，用氨水将pH设定为7.4，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇/氨水：10/10/1)。合并包含产物的部分，然后用10g离子交换剂(IR 267 H形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，接着用10g离子交换剂(IRA 67 OH形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，与2g活性炭混合，加热2小时至60℃，过滤并冷冻干燥。

产量：7.1g(理论值的41％)无色固体

水含量(Karl-Fischer)：5.6％

元素分析(相对于无水物质)：

计算值：C，33.34；H，4.07；N，10.60；I，16.01 Gd，19.84

实测值：C，33.51；H，4.14；N，10.53；I，15.98；Gd，19.76

实施例5

a)二苄基环氧乙烷基甲基胺

将98.6g(0.5mol)的二苄基胺和55.5g(0.6mol)表氯醇溶解在500ml甲醇中并加热6小时至80℃。溶液蒸发至干，然后与500ml叔丁醇混合。添加36.4g(0.65mol)氢氧化钾在50ml水中的溶液并同时搅拌，然后加热2小时至80℃。冷却至室温后，过滤出所形成的氯化钾，滤液蒸发至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：己烷/乙酸乙酯10∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：126g(理论值的99％)无色油

元素分析：

计算值：C，80.60 H，7.56；N，5.53

实测值：C，80.72；H，7.59；N，5.51

b)[1-(3-二苄基氨基-2-羟基丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷]五盐酸盐

将100ml(752.77mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛添加至100g(580.48mmol)的1，4，7，10-四氮杂环十二烷在700ml甲苯中的溶液内，然后在氮气氛下加热2小时至120℃。在此情况下，连续蒸馏除去甲醇/甲苯共沸混合物。接着，在70℃和真空下蒸发浓缩反应混合物，添加157g(620mmol)的二苄基环氧乙烷基甲基胺，然后在氮气氛下加热24小时至110℃。冷却至室温后，与500ml水混合并分别用200ml的乙酸乙酯萃取两次。含水相与250ml浓HCl混合，然后加热12小时至80℃。蒸发浓缩至干，与200ml乙醇和200ml甲醇混合，然后再次蒸发至干。将残留物溶解在600ml乙醇中并同时加热，然后缓慢冷却至0℃，由此结晶出白色固体。过滤出该固体，用乙醇洗涤并在50℃下真空干燥。

产量：280g(理论值的79％)无色固体

元素分析：

计算值：C，49.39；H，7.29；N，11.52；Cl，29.16

实测值：C，49.67；H，7.44；N，11.56；Cl，28.22

c)10-(3-二苄基氨基-2-羟基丙基)-1，4，7-三-(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷

将32％NaOH溶液添加至250g(411.2mmol)的[1-(3-二苄基氨基-2-羟基丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷]五盐酸盐在500ml水和500ml二氯甲烷中的溶液内，并同时剧烈搅拌，直至pH为10。分离有机相，含水相分别用250ml的二氯甲烷萃取三次，合并的有机相在硫酸镁上干燥并蒸发至干。将残留物溶解在1200ml乙腈中，然后与176.2g(1.275mol)碳酸钾混合。接着，添加248.7g(1.275mol)的溴乙酸叔丁基酯，同时剧烈搅拌，然后加热3小时至60℃。过滤除去不溶的成分，蒸发至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇20∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：262g(理论值的83％)无色固体

元素分析：

计算值：C，67.25；H，9.05；N，9.12

实测值：C，67.33；H，9.02；N，9.15

d)10-(3-氨基-2-羟基丙基)-1，4，7-三-(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷

将76.8g(100mmol)的10-(3-二苄基氨基-2-羟基丙基)-1，4，7-三-(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷溶解在500ml甲醇中，与40ml水混合，然后添加10g钯催化剂(20％Pd/C)。在50℃和常压下氢化8小时。过滤除去催化剂，滤液在真空下蒸发至干。

产量：58.5g(定量)无色粉末

元素分析：

计算值：C，59.26；H，9.77；N，11.91

实测值：C，59.48；H，9.86；N，11.67

e)1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(2-羟基丙烷-1，3-二基-{10-[1，4，7-三-(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})酰胺

将12.2g(120mmol)三乙胺、然后38.8g(66mmol)的10-(3-氨基-2-羟基丙基)-1，4，7-三-(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7-，10-四氮杂环十二烷添加至12.86g(20mmol)的1，3，5-三碘苯三酸三酰氯(DE 3001292，ScheringAG，优先权：1/11/1980)在400ml四氢呋喃中的溶液内，并搅拌6小时在室温下。过滤除去不溶的成分，蒸发浓缩至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇20∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：32.7g(理论值的71％)无色固体

元素分析：

计算值：C，50.19；H，7.37；N，9.15；I，16.57

实测值：C，50.33；H，7.40 N，9.11；I，16.43

f)1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(2-羟基丙烷-1，3-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})酰胺

将34.5g(15mmol)的1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(2-羟基丙烷-1，3-二基-{10-[1，4，7-三-(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})酰胺溶解在100ml二氯甲烷中，在0℃与100ml三氟乙酸混合，并在0℃下搅拌3小时。将反应液倾倒在500ml乙醚中，过滤除去沉淀的固体，分别用100ml乙醚重新洗涤三次，然后真空干燥。

产量：25.3g(理论值的94％)无色固体

元素分析：

计算值：C，40.21；H，5.40；N， 11.72；I，21.24

实测值：C，40.44；H，5.49；N，11.67；I，21.11

g)1，3.5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(2-羟基丙烷-1，3-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]}，Gd络合物)酰胺

将21.5g(12mmol)的1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(2-羟基丙烷-1，3-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})酰胺溶解在250ml水中然后通过添加5ml乙酸进行酸化。添加13g(36.2mmol)氧化钆并回流3小时。配合完成之后，用氨水将pH设定为7.4，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇/氨水：20/20/1)。合并包含产物的部分，然后用10g离子交换剂(IR 267 H形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，接着用10g离子交换剂(IRA 67 OH形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，与2g活性炭混合，加热2小时至60℃，过滤并冷冻干燥。

产量：19.4g(理论值的68％)无色固体

水含量(Karl-Fischer)：5.3％

元素分析(相对于无水物质)：

计算值：C，31.96；H，3.89；N，9.32；I，16.88；Gd，20.92

实测值：C，32.11；H，3.94；N，9.28；I，16.77；Gd，20.79

实施例6

a)1-苄基-1-甲基(环氧乙烷基甲基)胺

将60.6g(0.5mol)的苄基甲基胺和55.5g(0.6mol)表氯醇溶解在500ml甲醇并加热6小时至80℃。该溶液蒸发至干，并与500ml叔丁醇混合。添加36.4g(0.65mol)氢氧化钾在50ml水中的溶液，并同时搅拌，然后加热2小时至80℃。冷却至室温后，过滤除去所形成的氯化钾，滤液蒸发至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：己烷/乙酸乙酯10∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：85g(理论值的96％)无色油

元素分析：

计算值：C，74；54；H，8.53；N，7.90

实测值：C，74.68；H，8.55；N，7.82

b)[1-(3-苄基甲基氨基-2-羟基丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷]五盐酸盐

将100ml(752.77mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛添加至100g(580.48mmol)的1，4，7，10-四氮杂环十二烷在700ml甲苯中的溶液内，然后在氮气氛下加热2小时至120℃。在此情况下，连续蒸馏除去甲醇/甲苯共沸混合物。接着，在70℃和真空下蒸发浓缩反应混合物，添加110g(620mmol)的1-苄基-1-甲基(环氧乙烷基甲基)胺，然后在氮气氛下加热24小时至110℃。冷却至室温后，其与500ml水混合并分别用200ml的乙酸乙酯萃取两次。含水相与250ml浓HCl混合，然后加热12小时至80℃。蒸发浓缩至干，与200ml乙醇和200ml甲醇混合并重新蒸发至干。将残留物溶解在600ml乙醇中并同时加热，然后缓慢冷却至0℃，由此结晶出白色固体。过滤出该固体，用乙醇洗涤并在50℃下真空干燥。

产量：235g(理论值的76％)无色固体

元素分析：

计算值：C，42.91；H，7.58；H，13.17；Cl，33.33

实测值：C，43.34；H，7.60；N，13.29；Cl，32.78

c)10-(3-苄基甲基氨基-2-羟基丙基)-1，4，7-三-(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷

将32％NaOH溶液添加至212.7g(400mmol)的[1-(3-苄基甲基氨基-2-羟基丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷]五盐酸盐在500ml水和500ml二氯甲烷中的溶液内，并同时剧烈搅拌，直至pH达到10。分离有机相，含水相分别用250ml二氯甲烷萃取三次，合并的有机相在硫酸镁上干燥并蒸发至干。将残留物溶解在1200ml乙腈中并与176.2g(1.275mol)碳酸钾混合。接着，添加248.7g(1.275mol)的溴乙酸叔丁基酯，同时剧烈搅拌，然后加热3小时至60℃。过滤除去不溶的成分，蒸发浓缩至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇20∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：219g(理论值的79％)无色固体

元素分析：

计算值：C，64.23；H，9.47；N，10.12

实测值：C，64.38；H，9.50；N，10.07

d)10-(3-甲基氨基-2-羟基丙基)-1，4，7-三-(叔丁氧基羰甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷

将69.2g(100mmol)的10-(3-苄基甲基氨基-2-羟基丙基)-1，4，7-三-(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷溶解在500ml甲醇中，与40ml水混合，然后添加10g钯催化剂(20％Pd/C)。在50℃和常压下氢化8小时。过滤除去催化剂，而滤液真空蒸发至干。

产量：60g(定量)无色粉末

元素分析：

计算值：C，59.67；H，9.88；H，11.64

实测值：C，59.89；H，9.81；N，11.52

e)1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(2-羟基丙烷-1，3-二基-{10-[1，4，7-三-(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})甲基酰胺

将12.2g(120mmol)三乙胺、然后39.7g(66mmol)的10-(3-甲基氨基-2-羟基丙基)-1，4，7-三-(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷添加至12.86g(20mmol)的1，3，5-三碘苯三酸三酰氯(DE 3001292，Schering AG，优先权：1980年1月11日)在400ml四氢呋喃中的溶液内并在室温下搅拌18小时。过滤除去不溶的成分，蒸发至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇20∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：31.4g(理论值的67％)无色固体

元素分析：

计算值：C，50.83；H，7.50；N，8.98；I，16.41

实测值：C，50.99；H，7.57；N，8.90；I，16.22

f)1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(2-羟基丙烷-1，3-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})甲基酰胺

将35.1g(15mmol)的1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(2-羟基丙烷-1，3-二基-{10-[1，4，7-三-(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-甲基酰胺溶解在100ml二氯甲烷中，在0℃下与100ml三氟乙酸混合并在0℃下搅拌3小时。将反应液倾倒在500ml乙醚中，过滤除去沉淀的固体，分别用100ml乙醚重新洗涤三次，然后真空干燥。

产量：26.4g(理论值的96％)无色固体

元素分析：

计算值：C，40.25；H，5.60；N，11.45；I，20.75

实测值：C，40.17；H，5.69；N，11.51；I，20.58

g)1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(2-羟基丙烷-1，3-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]}，Gd络合物)甲基酰胺

22g(12mmol)的1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(2-羟基丙烷-1，3-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})甲基酰胺溶解在250ml水然后通过添加5ml乙酸进行酸化。添加13g(36.2mmol)氧化钆，并回流3小时。配合完成之后，用氨水将pH设定为7.4，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇/氨水：20/20/1)。合并包含产物的部分，然后用10g离子交换剂(IR 267 H形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，接着用10g离子交换剂(IRA 67 OH形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，与2g活性炭混合，加热2小时至60℃，过滤并冷冻干燥。

产量：18.2g(理论值的62％)无色固体

水含量(Karl-Fischer)：6.1％

元素分析(相对于无水物质)：

计算值：C，32.94；H，4.08；H，9.15；I，16.57；Gd，20.54

实测值：C，33.21；H，4.13；N，9.10；I，16.43；Gd，20.22

实施例7

a)1，3，5-三碘-2，4，6-三-(环氧乙烷基甲氧基甲基)苯

在室温下将55ml的32％NaOH溶液于1小时内滴加至由11.0g(20.1mmol)的1，3，5-三碘-2，4，6-三羟基甲基苯、55.5g(0.6mol)表氯醇和1.1g(3.2mmol)四丁基硫酸氢铵组成的混合物中，然后搅拌12小时。与150ml水混合并分别用200ml甲苯萃取两次。合并的有机相在硫酸钠上干燥，溶剂蒸发至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：己烷/乙酸乙酯10∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：10.5g(理论值的73％)无色固体

元素分析：

计算值：C，30.28；H，2.96；I，53.32

实测值：C，30.44；H，2.99；I，53.21

b)1，3，5-三碘-{2，4，6-三[2-羟基-3-(1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基)丙氧基-甲基]}苯

将10ml(75.28mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛添加至10g(58.05mmol)的1，4，7，10-四氮杂环十二烷在100ml甲苯中的溶液内，然后在氮气氛下加热2小时至120℃。在此情况下，连续蒸馏除去甲醇/甲苯共沸混合物。接着，在70℃和真空下蒸发浓缩反应混合物，添加13.6g(19.1mmol)的1，3，5-三碘-2，4，6-三-(环氧乙烷基甲氧基甲基)苯，然后在氮气氛下加热24小时至110℃。冷却至室温后，其与100ml的2N HCl混合，然后加热12小时至80℃。蒸发浓缩至干，与50ml乙醇和50ml甲醇混合，然后再蒸发至干。将残留物溶解在100ml乙醇中并同时加热，然后缓慢冷却至0℃，由此结晶出白色固体。过滤出该固体，用乙醇洗涤并在50℃下真空干燥。将该固体溶解在100ml水和100ml二氯甲烷中，然后添加32％NaOH溶液并同时剧烈搅拌，直至pH达到10。分离有机相，含水相分别用100ml二氯甲烷萃取三次，合并的有机相在硫酸镁上干燥并蒸发至干。

产量：19.0g(理论值的81％)无色固体

元素分析：

计算值：C，40.98；H，6.63；N，13.66；I，30.93

实测值：C，41.32；H，6.71；N，13.54；I，30.77

c)1，3，5-三碘-{2，4，6-三[2-羟基-3-(1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基)丙氧基甲基]}苯

将16.6g(13.5mmol)的1，3，5-三碘-{2，4，6-三[2-羟基-3-(1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基)丙氧基-甲基]}苯溶解在75ml水中，添加19.5g(206.5mmol)乙酰氯，然后在60℃下用32％NaOH溶液将pH设定为9.5。加热10小时至70℃，由此连续地将反应混合物的pH重新调节至9.5。冷却至室温后，用浓盐酸调节pH为1，然后真空蒸发浓缩该溶液。残留物用250ml甲醇进行吸附沉淀，过滤除去不溶的成分，然后蒸发浓缩滤液。将残留物溶解在100ml水中，然后添加至离子交换柱(600ml，IR120，H+形式)上。接着，用2升水洗涤，然后蒸发浓缩酸性洗脱液。将残留物溶解在70ml甲醇中并滴加至900ml乙醚中，抽滤出在此情况下累积的固体，用乙醚重新洗涤数次并真空干燥。

产量：14.4g(理论值的61％)无色固体

元素分析：

计算值：C，41.11；H，5.69；N，9.59；I，21.71

实测值：C，41.34；H，5.56；N，9.62；I，21.45

d)1，3，5-三碘-{2，4，6-三[2-羟基-3-(1，4，7-三羧酸甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基)丙氧基甲基]Gd络合物}苯

12.1g(6.9mmol)的1，3，5-三碘-{2，4，6-三[2-羟基-3-(1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基)丙氧基甲基]}苯溶解在100ml水中，然后通过添加3ml的乙酸进行酸化。添加3.7g(10.4mmol)氧化钆，并回流6小时。配合完成之后，用氨水设定pH为7.4，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇/氨水：10/10/1)。合并包含产物的部分，然后用10g离子交换剂(IR 267 H形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，接着用10g离子交换剂(IRA 67 OH形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，与2g活性炭混合，加热2小时至60℃，过滤并冷冻干燥。

产量：7.0g(理论值的43％)无色固体

水含量(Karl-Fischer)：5.4％

元素分析(相对于无水物质)：

计算值：C，32.52；H，4.09；N，7.59；I，17.18；Gd，21.29

实测值：C，32.88；H，4.19；N，7.62；I，17.00；Gd，20.99

实施例8

a)10-[4-氮杂-6-(苄氧基羰基氨基)-5-氧代-2-羟基己基]-1，4，7-三-(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷

将21.97g(105mmol)的Z-甘氨酸溶解在400ml的DMF中，与12.1g(105mmol)的N-羟基琥珀酰亚胺和21.7g(105mmol)的二环己基碳二亚胺混合并同时用冰冷却，然后在冰中预活化1小时。接着，添加58.8g(100mmol)的10-(3-氨基-2-羟基丙基)-1，4，7-三-(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷和15.4ml(120mmol)三乙胺，并在室温下搅拌过夜。过滤出不溶性的成分并蒸发至干。将残留物放入500ml的乙酸乙酯中并分别用500ml水萃取两次。有机相在硫酸钠上干燥，蒸发溶剂至干，然后残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇20∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：63.2g(理论值的81％)无色固体

元素分析：

计算值：C，60.13；H，8.54；N，10.79

实测值：C，60.32；H，8.561；N，10.59

b)10-(4-氮杂-6-氨基-5-氧代-2-羟基己基)-1，4，7-三-(叔丁氧基羰基-甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷

将60g(77mmol)的10-[4-氮杂-6-(苄氧基羰基氨基)-5-氧代-2-羟基己基]-1，4，7-三-(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷溶解在500ml甲醇中，与40ml水混合，然后添加10g钯催化剂(10％Pd/C)。在50℃和常压下氢化8小时。过滤除去催化剂，并将滤液蒸发至干。

产量：48.8g(理论值的98％)无色固体

元素分析：

计算值：C，57.74；H，9.38；H，13.03

实测值：C，57.68；H，9.44；N，13.11

c)1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(3-氮杂-2-氧代-5-羟基己烷-1，6-二基-{10-[1，4，7-三-(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺

将12.2g(120mmol)三乙胺、然后42.6g(66mmol)的10-(4-氮杂-6-氨基-5-氧代-2-羟基己基)-1，4，7-三-(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷添加至12.86g(20mmol)的1，3，5-三碘苯三酸三酰氯(DE3001292，Schering AG，优先权：1980年1月11日)在400ml四氢呋喃中的溶液内并在室温下搅拌6小时。过滤除去不溶的成分，蒸发至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇20∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：36.5g(理论值的74％)无色固体

元素分析：

计算值：C，49.63；H，7.23；N，10.21；I，15.42

实测值：C，49.97；H，7.31；N，10.12；I，15.26

d)1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(3-氮杂-2-氧代-5-羟基己烷-1，6-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})酰胺

将34.6g(14mmol)的1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(3-氮杂-2-氧代-5-羟基己烷-1，6-二基-{10-[1，4，7-三-(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})酰胺溶解在100ml二氯甲烷中，在0℃下与100ml三氟乙酸混合并在0℃搅拌3小时。将反应液倾倒在500ml乙醚中，过滤除去沉淀的固体，分别用100ml乙醚重新洗涤三次，然后真空干燥。

产量：26.0g(理论值的95％)无色固体

元素分析：

计算值：C，40.38；H，5.39；N，12.84；I，19.39

实测值：C，40.56；H，5.45；N，12.78；I，19.17

e)1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(3-氮杂-2-氧代-5-羟基己烷-1，6-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]}，Gd络合物)酰胺

将23.6g(12mmol)的1，3，5-三碘苯三酸-N，N，N-三-(3-氮杂-2-氧代-5-羟基己烷-1，6-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})酰胺溶解在250ml水中，然后通过添加5ml乙酸进行酸化。添加13g(36.2mmol)氧化钆，并回流3小时。配合完成之后，用氨水重新将pH设定在7.4，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇/氨水：20/20/1)。合并包含产物的部分，然后用10g离子交换剂(IR 267 H形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，接着用10g离子交换剂(IRA 67 OH形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，与2g活性炭混合，加热2小时至60℃，过滤并冷冻干燥。

产量：20.8g(理论值的67％)无色固体

水含量(Karl-Fischer)：6.4％

元素分析(相对于无水物质)：

计算值：C，32.68；H，3.99；N，10.39；I，15.69；Gd，19.45

实测值：C，32.99；H，4.07；N，10.35；I，15.53；Gd，19.22

实施例9

a)1，3，5-三碘-2，4，6-三-(甲苯磺酰基氧基)甲基苯

在室温下将76.3g(400mmol)甲苯磺酰氯滴加至由50.0g(91.4mmol)的1，3，5-三碘-2，4，6-三-羟基甲基苯和3g(8.7mmol)四丁基磷酸氢铵在200ml的32％NaOH溶液和300ml甲苯中组成的混合物内，然后搅拌12小时。与300ml水混合并分别用200ml甲苯萃取两次。合并的有机相在硫酸钠上干燥，溶剂蒸发至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：己烷/乙酸乙酯10∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：47.2g(理论值的51％)无色固体

元素分析：

计算值：C，35.73；H，2.70；I，37.75

实测值：C，36.03；H，2.77；I，37.56

b)1，4，7-三-(苄氧基羰基)-10-(脲基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷

在-20℃下将17.8g(130.5mmol)氯甲酸异丁基酯滴加至75g(118.7mmol)的1，4，7-三-(苄氧基羰基)-10-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂十二烷和16.9g(130.5mmol)的二异丙基乙基胺在500ml的THF中的溶液内。接着，在-20℃下搅拌1小时，然后小心地与20ml的25％氨水溶液混合。在0℃下再搅拌2小时，接着真空蒸馏除去溶剂，然后残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷10∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：60.7g(理论值的81％)无色固体

元素分析：

计算值：C，64.64；H，6.54；N，11.09

实测值：C，64.81；H，6.549；N，11.00

c)1，3，5-三碘-2，4，6-三-(2-氮杂-3-氧代丁烷-1，4-二基-{10-[1，4，7-三-(苄氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})苯

将44.6g(70.6mmol)的1，4，7-三-(苄氧基羰基)-10-(脲基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷溶解在500ml的THF中，然后在0℃和氮气氛下与1.71g(71mmol)氢化钠混合并在室温下搅拌1小时。接着，滴加20.2g(20mmol)的1，3，5-三碘-2，4，6-三-(甲苯磺酰基氧基)甲基苯在150ml THF中的溶液，并回流20小时。冷却后，过滤出不溶性的成分并蒸发至干。将残留物放入500ml乙酸乙酯中并分别用500ml的水萃取两次。有机相在硫酸钠上干燥，蒸发溶剂至干，然后残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇20∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：29.4g(理论值的62％)无色固体

元素分析：

计算值：C，55.85；H，5.32；N，8.80；I，15.95

实测值：C，56.07；H，5.39；N，8.67；I，15.76

d)1，3，5-三碘-2，4，6-三-{2-氮杂-3-氧代丁烷-1，4-二基-[10-(1，4，7，10-四氮杂环十二烷基)]}苯

在0-5℃下小心地使20g(8.4mmol)的1，3，5-三碘-2，4，6-三-(2-氮杂-3-氧代丁烷-1，4-二基-{10-[1，4，7-三-(苄氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})苯与140ml的HBr/AcOH(33％)混合，然后在室温下搅拌3小时。接着，将反应混合物倾倒在800ml乙醚中，抽滤出在此情况下累积的固体，并重新用乙醚洗涤数次。将残留物溶解在100ml水和100ml二氯甲烷中，同时剧烈搅拌，然后添加32％NaOH溶液，直至pH达到10。分离有机相，分别用50ml的二氯甲烷萃取含水相三次，合并的有机相在硫酸镁上干燥并蒸发至干。

产量：9.1g(理论值的91％)无色固体

元素分析：

计算值：C，39.70 H，6.15；N，17.81；I，32.27

实测值：C，39.91；H，6.22；N，17.75；I，32.09

e)1，3，5-三碘-2，4，6-三-(2-氮杂-3-氧代丁烷-1，4-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})苯

将17.7g(15mmol)的1，3，5-三碘-2，4，6-三-{2-氮杂-3-氧代丁烷-1，4--二基-[10-(1，4，7，10-四氮杂环十二烷基)]}苯溶解在75ml水中，添加19.5g(206.5mmol)乙酰氯，然后在60℃下用32％NaOH将pH设定为9.5。加热10小时至70℃，由此连续地将反应混合物的pH值重新调节为9.5。冷却至室温后，用浓盐酸将pH设定在1，然后真空蒸发浓缩该溶液。残留物用250ml甲醇进行吸附沉淀，过滤除去不溶的成分，然后蒸发浓缩滤液。将残留物溶解在100ml水中，然后添加至离子交换柱(600ml，IR120，H+形式)上。接着，用2升水洗涤，然后蒸发浓缩酸性洗脱液。将残留物溶解在70ml甲醇中并滴加至900ml乙醚中，抽滤出在此情况下累积的固体，用乙醚重新洗涤数次并真空干燥。

产量：13.8g(理论值的54％)无色固体

元素分析：

计算值：C，40.22；H，5.33；N，12.34；I，22.37

实测值：C，40.43；H，5.37；N，12.25；I，22.19

f)1，3，5-三碘-2，4，6-三-(2-氮杂-3-氧代丁烷-1，4-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]}，Gd络合物)苯

将11.7g(6.9mmol)的1，3，5-三碘-2，4，6-三-(2-氮杂-3-氧代丁烷-1，-4-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})苯溶解在100ml水中，然后通过添加3ml的乙酸进行酸化。添加3.7g(10.4mmol)氧化钆，并回流6小时。配合完成之后，用氨水设定pH为7.4，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇/氨水∶10/10/1)。合并包含产物的部分，然后用10g离子交换剂(IR 267 H形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，接着用10g离子交换剂(IRA 67 OH形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，与2g活性炭混合，加热2小时至60℃，过滤并冷冻干燥。

产量：8.4g(理论值的53％)无色固体

水含量(Karl-Fischer)：6.1％

元素分析(相对于无水物质)：

计算值：C，31.63；H，3.77；N，9.71；I，17.59；Gd，21.79

实测值：C，31.77；H，3.72；N，9.76；I，17.45 Gd，21.63

g)1，3，5-三碘-2，4，6-三-(2-氮杂-3-氧代丁烷-1，4-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]}，Dy络合物)苯

将11.7g(6.9mmol)的1，3，5-三碘-{2，4，6-三-[2-(4，7，10-三羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基乙酰基氨基)甲基]}苯溶解在100ml水中，然后通过添加3ml的乙酸进行酸化。添加3.88g(10.4mmol)氧化镝，并回流6小时。配合完成之后，用氨水设定pH为7.4，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇/氨水：10/10/1)。合并包含产物的部分，然后用10g离子交换剂(IR 267 H形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，接着用10g离子交换剂(IRA 67 OH形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，与2g活性炭混合，加热2小时至60℃，过滤并冷冻干燥。

产量：7.5g(理论值的47％)无色固体

水含量(Karl-Fischer)：5.9％

元素分析(相对于无水物质)：

计算值：C，31.40 H，3.74；N，9.64；I，17.46；Dy，22.36

实测值：C，31.65；H，3.79；N，9.67；I，17.25；Dy，22.11

h)1，3，5-三碘-2，4，6-三-(2-氮杂-3-氧代丁烷-1，4-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]}，Y络合物)苯

11.7g(6.9mmol)的1，3，5-三碘-{2，4，6-三-[2-(4，7，10-三羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基乙酰基氨基)甲基]}苯溶解在100ml水中，然后通过添加3ml的乙酸进行酸化。添加3.72g(10.4mmol)碳酸钇，并回流6小时。配合完成之后，用氨水设定pH为7.4，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇/氨水：10/10/1)。合并包含产物的部分，然后用10g离子交换剂(IR 267 H形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，接着用10g离子交换剂(IRA 67 OH形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，与2g活性炭混合，加热2小时至60℃，过滤并冷冻干燥。

产量：8.7g(理论值的61％)无色固体

水含量(Karl-Fischer)：5.4％

元素分析(相对于无水物质)：

计算值：C，34.93；H，4.17；N，10.72；I，19.43；Y，13.61

实测值：C，35.12；H，4.11；N，10.79；I，19.34；Y，13.52

实施例10

a)1，4，7-三-(苄氧基羰基)-10-(1-脲基乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷

在-20℃下将17.8g(130.5.mmol)的氯甲酸异丁基酯滴加至76.8g(118.7mmol)的1，4，7-三-(苄氧基羰基)-10-(1-羧基乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷和16.9g(130.5mmol)的二异丙基乙基胺在500ml的THF中的溶液内。接着，在-20℃下搅拌1小时，然后小心地与20ml的25％氨水溶液混合。在0℃下再搅拌2小时，并真空蒸馏除去溶剂，然后残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷10∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：59.8g(理论值的78％)无色固体

元素分析：

计算值：C，65.10；H，6.71；N，10.85

实测值：C，65.34；H，6.86；N，10.67

b)1，3，5-三碘-2，4，6-三-(2-氮杂-4-甲基-3-氧代丁烷-1，4-二基-{10-[1，4，7-三-(苄氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})苯

将45.6g(70.6mmol)的1，4，7-三-(苄氧基羰基)-10-(1-脲基乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷溶解在500ml的THF中，然后在0℃和氮气氛下与1.71g(71mmol)氢化钠混合并在室温下搅拌1小时。接着，滴加20.2g(20mmol)的1，3，5-三碘-2，4，6-三-(甲苯磺酰基氧基)甲基苯在150ml的THF中的溶液并在回流下搅拌20小时。冷却后，过滤出不溶性的成分并蒸发至干。将残留物放入500ml的乙酸乙酯中并分别用500ml的水萃取两次。有机相在硫酸钠上干燥，蒸发溶剂至干，然后残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇20∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：27.7g(理论值的57％)无色固体

元素分析：

计算值：C，56.37；H，5.48；H，8.65；I，15.67

实测值：C，56.56；H，5.39；N，8.73；I，15.46

c)1，3，5-三碘-2，4，6-三-{2-氮杂-4-甲基-3-氧代丁烷-1，4-二基-[10-(1，4，7，10-四氮杂环十二烷基)]}苯

在0-5℃下小心地将25g(10.3mmol)的1，3，5-三碘-2，4，6-三-(2-氮杂-4-甲基-3-氧代丁烷-1，4-二基-{10-[1，4，7-三-(苄氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})苯与150ml的HBr/AcOH(33％)混合并在室温下搅拌3小时。接着，将反应混合物倾倒在800ml乙醚中，抽滤出在此情况下累积的固体，并重新用乙醚洗涤数次。将残留物溶解在100ml水和100ml二氯甲烷中，同时剧烈搅拌，然后添加32％NaOH溶液，直至pH达到10。分离有机相，分别用50ml的二氯甲烷萃取含水相三次，合并的有机相在硫酸镁上干燥并蒸发至干。

产量：11.4g(理论值的90％)无色固体

元素分析：

计算值：C，41.29；H，6.43；N，17.19；I，31.16

实测值：C，41.44；H，6.49；N，17.07；I，31.00

d)1，3，5-三碘-2，4，6-三-(2-氮杂-4-甲基-3-氧代丁烷-1，4-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})苯

将18.3g(15mmol)的1，3，5-三碘-2，4，6-三-{2-氮杂-4-甲基-3-氧代丁烷-1，4-二基-[10-(1，4，7，10-四氮杂环十二烷基)]}苯溶解在75ml水中，添加19.5g(206.5mmol)乙酰氯，并在60℃下用32％的NaOH溶液将pH设定为9.5。加热10小时至70℃，由此连续地将反应混合物的pH重新调节至9.5。冷却至室温后，用浓盐酸调节pH为1，然后真空蒸发浓缩该溶液。残留物用250ml甲醇进行吸附沉淀，过滤除去不溶性的成分，然后蒸发浓缩滤液。将残留物溶解在100ml水中，然后添加至离子交换柱(600ml，IR 120，H+形式)上。接着，用2升水洗涤，然后蒸发浓缩酸性洗脱液。将残留物溶解在70ml甲醇中并滴加至900ml乙醚中，抽滤出在此情况下累积的固体，用乙醚重新洗涤数次并真空干燥。

产量：15.5g(理论值的59％)无色固体

元素分析：

计算值：C，41.32；H，5.55；N，12.05；I，21.83

实测值：C，41.56；H，5.62；N，12.01；I，21.73

e)1，3，5-三碘-2，4，6-三-(2-氮杂-4-甲基-3-氧代丁烷-1，4-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]，Gd络合物}苯

将12.0g(6.9mmol)的1，3，5-三碘-2，4，6-三-(2-氮杂-4-甲基-3-氧代-丁烷-1，4-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})苯溶解在100ml水中，然后通过添加3ml的乙酸进行酸化。添加3.7g(10.4mmol)氧化钆，并回流6小时。配合完成之后，用氨水将pH设定为7.4，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇/氨水：10/10/1)。合并包含产物的部分，然后用10g离子交换剂(IR 267 H形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，接着用10g离子交换剂(IRA 67 OH形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，与2g活性炭混合，加热2小时至60℃，过滤并冷冻干燥。

产量：7.6g(理论值的47％)无色固体

水含量(Karl-Fischer)：5.2％

元素分析(相对于无水物质)：

计算值：C，32.66；H，3.97；N，9.52；I，17.25；Gd，21.38

实测值：C，32.78；H，3.99；N，9.45；I，17.21；Gd，21.19

实施例11

a)10-[4-脲基-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸叔丁基酯

在-20℃下将17.8g(130.5mmol)的氯甲酸异丁基酯滴加至76.5g(118.7mmol)的10-[4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，-4，7-三乙酸叔丁基酯(DE 19549286 A1，Schering AG，(实施例2d))和16.9g(130.5mmol)的二异丙基乙基胺在500ml的THF中的溶液内。接着，在-20℃下搅拌1小时，然后小心地与20ml的25％氨水溶液混合。在0℃下再搅拌2小时。接着，真空蒸馏除去溶剂，然后残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇20∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：61.1g(理论值的80％)无色固体

元素分析：

计算值：C，57.92；H，9.09；N，13.07

实测值：C，58.11；H，9.12；N，12.99

b)1，3，5-三碘-2，4，6-三-(2，5-二氮杂-3，6-二氧代-7-甲基庚烷-1，7-二基-{10-[1，4，7-三-(叔丁基氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})苯

将44.6g(70.6mmol)的10-[4-脲基-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸叔丁基酯溶解在500ml的THF中，然后在0℃和氮气氛下与1.71g(71mmol)氢化钠混合，并在室温下搅拌1小时。接着，滴加20.2g(20mmol)的1，3，5-三碘-2，4，6-三-(甲苯磺酰基氧基)甲基苯在150ml THF中的溶液，然后在回流下搅拌20小时。冷却后，过滤出不溶性的成分并蒸发至干。将残留物放入500ml的乙酸乙酯中并分别用500ml的水萃取两次。有机相在硫酸钠上干燥，蒸发溶剂至干，然后残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇20∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：15.1g(理论值的31％)无色固体

元素分析：

计算值：C，50.62；H，7.37；N，10.42；I，15:73

实测值：C，50.79；H，7.41；N，10.44；I，15.64

c)1，3，5-三碘-2，4，6-三-(2，5-二氮杂-3，6-二氧代-7-甲基庚烷-1，7-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})苯

18.2g(7.5mmol)的1，3，5-三碘-2，4，6-三-(2，5-二氮杂-3，6-二氧代-7-甲基庚烷-1，7-二基-{10-[1，4，7-三-(叔丁基氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})苯溶解在75ml二氯甲烷中，然后在0℃下与75ml三氟乙酸混合并搅拌3小时。将反应液倾倒在500ml乙醚中，过滤除去沉淀的固体，分别用100ml的乙醚重新洗涤三次，然后真空干燥。

产量：14.1g(理论值的98％)无色固体

元素分析：

计算值：C，41.39；H，5.53；N，13.16；I，19.88

实测值：C，41.51；H，5.57；N，13.11；I，19.67

d)1，3，5-三碘-2，4，6-三-(2，5-二氮杂-3，6-二氧代-7-甲基庚烷-1，7-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]}，Gd络合物)苯

将13.2g(6.9mmol)的1，3，5-三碘-2，4，6-三-(2，5-二氮杂-3，6-二氧代-7-甲基庚烷-1，7-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂-环十二烷基]})苯溶解在100ml水中，然后通过添加3ml的乙酸进行酸化。添加3.7g(10.4mmol)氧化钆，并回流6小时。配合完成之后，用氨水设定pH为7.4，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇/氨水：10/10/1)。合并包含产物的部分，然后用10g离子交换剂(IR 267 H形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，接着用10g离子交换剂(IRA 67 OH形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，与2g活性炭混合，加热2小时至60℃，过滤并冷冻干燥。

产量：10.2g(理论值的58％)无色固体

水含量(Karl-Fischer)：6.2％

元素分析(相对于无水物质)：

计算值：C，33.34；H，4.07；N，10.60；I，16.01；Gd，19.84

实测值：C，33.52；H，4.12；N，10.63；I，15.89；Gd，19.72

实施例12

a)10-(4-脲基-2-氧代-3-氮杂丁基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸叔丁基酯

在-20℃下将17.8g(130.5mmol)的氯甲酸异丁基酯滴加至74.8g(118.7mmol)的10-(4-羧基-2-氧代-3-氮杂丁基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸叔丁基酯(DE 19549286 A1，Schering AG，(实施例1i))和16.9g(130.5mmol)的二异丙基乙基胺在500ml THF中的溶液内。接着，在-20℃下搅拌1小时并小心地与20ml的25％氨水溶液混合。在0℃下再搅拌2小时，并真空蒸馏除去溶剂，然后残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/-甲醇20∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：55.9g(理论值的75％)无色固体

元素分析：

计算值：C，57.30；H，8.98；H，13.36

实测值：C，57.45；H，8.99；N，13.31

b)1，3，5-三碘-2，4，6-三-(2，5-二氮杂-3，6-二氧代庚烷-1，7-二基-{10-[1，4，7-三-(叔丁基氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})苯

将44.4g(70.6mmol)的10-(4-脲基-2-氧代-3-氮杂丁基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸叔丁基酯溶解在500ml的THF中，然后在0℃和氩气氛下与1.71g(71mmol)氢化钠混合并在室温下搅拌1小时。接着，滴加20.2g(20mmol)的1，3，5-三碘-2，4，6-三-(甲苯-磺酰基氧基)甲基苯在150ml THF中的溶液，并在回流下搅拌20小时。冷却后，过滤除去不溶的成分，并蒸发至干。将残留物放入500ml的乙酸乙酯中并分别用500ml的水萃取两次。有机相在硫酸钠上干燥，蒸发溶剂至干，然后残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇20∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：16.2g(理论值的34％)无色固体

元素分析：

计算值：C，50.00；H，7.25；N，10.60；I，16.01

实测值：C，50.17；H，7.28；H，10.55；I，15.89

c)1，3，5-三碘-2，4，6-三-(2，5-二氮杂-3，6-二氧代庚烷-1，7-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})苯

将17.9g(7.5mmol)的1，3，5-三碘-2，4，6-三-(2，5-二氮杂-3，6-二氧代庚烷-1，7-二基-{10-[1，4，7-三-(叔丁基氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})苯溶解在75ml二氯甲烷中，在0℃下与75ml三氟乙酸混合并在0℃下搅拌3小时。将反应液倾倒在500ml乙醚中，过滤除去沉淀的固体，分别用100ml的乙醚重新洗涤三次，然后真空干燥。

产量：13.5g(理论值的96％)无色固体

元素分析：

计算值：C，40.39；H，5.33；N，13.46；I，20.32

实测值：C，40.21；H，5.27；N，13.57；I，20.22

d)1，3，5-三碘-2，4，6-三-(2，5-二氮杂-3，6-二氧代庚烷-1，7-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]}，Gd络合物)苯

将12.9g(6.9mmol)的1，3，5-三碘-2，4，6-三-(2，5-二氮杂-3，6-二氧代庚烷-1，7-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})苯溶解在100ml水中，然后通过添加3ml的乙酸进行酸化。添加3.7g(10.4mmol)氧化钆，并回流6小时。配合完成之后，用氨水设定pH为7.4，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇/氨水：10/10/1).合并包含产物的部分，然后用10g离子交换剂(IR 267 H形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，接着用10g离子交换剂(IRA 67 OH形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，与2g活性炭混合，加热2小时至60℃，过滤并冷冻干燥。

产量：10.6g(理论值的61％)无色固体

水含量(Karl-Fischer)：6.5％

元素分析(相对于无水物质)：

计算值：C，32.39；H，3.88；H，10.79；I，16.30；Gd，20.19

实测值：C，32.51；H，3.91；N，10.75；I，16.16；Gd，20.01

实施例13

a)2，4，6-三碘-1，3，5-三-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基甲基)苯

将142g(450mmol)甲苯磺酸-2-叔丁氧基羰基氨基-乙基酯(Canne等人，Tetrahedron Letters，38，1997，3361)溶解在250ml甲苯中，并在室温下将该溶液滴加至由50.0g(91.4mmol)的1，3，5-三碘-2，4，6-三羟基甲基苯和3g(8.7mmol)四丁基硫酸氢铵在200ml的32％NaOH溶液和300ml甲苯中组成的溶液内，然后搅拌12小时。其与水混合并分别用300ml的甲苯萃取两次。合并的有机相在硫酸钠上干燥，溶剂蒸发至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：己烷/乙酸乙酯10∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：28.6g(理论值的32％)无色固体

元素分析：

计算值：C，36.94；H，4.96；N，4.31；I，37.75

实测值：C，36.98；H，4.90；N，4.27；I，37.64

b)2，4，6-三碘-1，3，5-三-(氨基乙氧基甲基)苯

将24.4g(25mmol)的2，4，6-三碘-1，3，5-三-(2-叔丁氧基羰基-氨基乙氧基甲基)苯溶解在100ml二氯甲烷中，在0℃下与100ml三氟乙酸混合并在0℃搅拌3小时。将反应液倾倒在500ml乙醚中，抽滤出在此情况下累积的固体，并用乙醚重新洗涤数次。将残留物溶解在100ml水和100ml二氯甲烷中，同时剧烈搅拌，然后添加32％的NaOH溶液，直至pH达到10。分离有机相，分别用50ml的二氯甲烷萃取含水相三次，合并的有机相在硫酸镁上干燥并蒸发至干。

产量：14.7g(理论值的87％)无色固体

元素分析：

计算值：C，26.69；H，3.58；H，6.22；I，56.39

实测值：C，26.78；H，3.55；N，6.16；I，56.27

c)2，4，6-三碘-1，3，5-三-{10-[1，4，7-三-(苄氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]氨基乙氧基甲基}苯

将44.6g(70.6mmol)的1，4，7-三-(苄氧基羰基)-10-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷、21ml(164mmol)三乙胺、14.6g(70.5mmol)的二环己基碳二亚胺和8.1g(70.5mmol)的N-羟基琥珀酰亚胺添加至15.9g(23.5mmol)的2，4，6-三碘-1，3，5-三-(氨基乙氧基甲基)苯在400ml DMF中的溶液内并在室温下搅拌20小时。过滤出不溶性的成分并蒸发至干。将残留物放入500ml的乙酸乙酯中并分别用500ml的水萃取两次。有机相在硫酸钠上干燥，蒸发溶剂至干，然后残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇20∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：29g(理论值的49％)无色固体

元素分析：

计算值：C，55.78；H，5.52；N，9.34；I，15.11

实测值：C，55.91；H，5.62；N，9.26；I，14.89

d)2，4，6-三碘-1，3，5-三-[10-(1，4，7，10-四氮杂环十二烷基)氨基乙氧基甲基]苯

在0-5℃下使20g(7.9mmol)的2，4，6-三碘-1，3，5-三-{10-[1，4，7-三-(苄基氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]氨基乙氧基甲基}苯小心地与140ml的HBr/AcOH(33％)混合并在室温下搅拌3小时。接着，将反应混合物倾倒在800ml乙醚中，抽滤出在此情况下累积的固体，并用乙醚重新洗涤数次。将残留物溶解在100ml水和100ml二氯甲烷中，同时剧烈搅拌，然后添加32％的NaOH溶液，直至pH达到10。分离有机相，分别用50ml的二氯甲烷萃取含水相三次，合并的有机相在硫酸镁上干燥并蒸发至干。

产量：10.1g(理论值的97％)无色固体

元素分析：

计算值：C，41.20；H，6.45；N，16.01；I，29.02

实测值：C，41.09；H，6.42；N，15.98；I，28.87

e)2，4，6-三碘-1，3，5-三-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]氨基乙氧基甲基}苯

将17.7g(13.5mmol)的2，4，6-三碘-1，3，5-三-[10-(1，4，7，10-四氮杂环十二烷基)氨基乙氧基甲基]苯溶解在75ml水中，添加19.5g(206.5mmol)乙酰氯，并在60℃下用32％的NaOH溶液将pH设定为9.5。加热10小时至70℃，由此连续地将反应混合物的pH重新调节至9.5。冷却至室温后，用浓盐酸将pH设定为1，然后真空蒸发浓缩该溶液。残留物用250ml甲醇进行吸附沉淀，过滤除去不溶的成分，然后蒸发浓缩滤液。将残留物溶解在100ml水然后添加至离子交换柱(600ml，IR 120，H+形式)上。接着，用2升水洗涤，然后蒸发浓缩酸性洗脱液。将残留物溶解在70ml甲醇中并滴加至900ml乙醚中，抽滤出在此情况下累积的固体，用乙醚重新洗涤数次并真空干燥。

产量：14.4g(理论值的58％)无色固体

元素分析：

计算值：C，41.25；H，5.60；N，11.45；I，20.76

实测值：C，41.20；H，5.48；H，11.51；I，20.59

f)2，4，6-三碘-1，3，5-三-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基，Gd络合物]氨基乙氧基甲基}苯

将12.7g(6.9mmol)的2，4，6-三碘-1，3，5-三-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]氨基乙氧基甲基}苯溶解在100ml水，然后通过添加3ml的乙酸进行酸化。添加3.7g(10.4mmol)氧化钆，并回流6小时。配合完成之后，用氨水设定pH为7.4，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇/氨水：10/10/1)。合并包含产物的部分，然后用10g离子交换剂(IR 267 H形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，接着用10g离子交换剂(IRA 67 OH形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，与2g活性炭混合，加热2小时至60℃，过滤并冷冻干燥。

产量：7.4g(理论值的44％)无色固体

水含量(Karl-Fischer)：5.9％

元素分析(相对于无水物质)：

计算值：C，32.94；H，4.08；H，9.15；I，16.57；Gd，20.54

实测值：C，33.21；H，4.12；N，9.17；I，16.35 Gd，20.31

实施例14

a)2，4，6-三碘-5-[2-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)-乙酰基氨基]-间苯二酸二酰氯

在0℃下将14.5ml(200mmol)亚硫酰氯在1小时内滴加至34.2g(200mmol)的甘氨酸三氟乙酸盐在200ml二甲基乙酰胺中的溶液内。接着，在0℃下添加23.8g(40mmol)的5-氨基-2，4，6-三碘间苯二酸二酰氯(DE 2943777，Schering AG，(优先权：1979年10月26日))并在室温下搅拌4天。将反应混合物倾倒在5升冰水中，然后过滤出累积的固体。为进一步纯制，将过滤残留物溶解在1000ml的乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液振摇2次，有机相在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩溶剂。

产量：29.3g(理论值的97％)无色固体

元素分析：

计算值：C，19.25；H，0.54；N，3.74

实测值：C，19.39；H，0.57；N，3.72

b)5-(2-氨基乙酰基氨基)-NN-二-(2-氨基乙基)-2，4，6-三碘间苯二酸酰胺

在室温下于1小时内将10g(13.3mmol)的2，4，6-三碘-5-[2-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)-乙酰基氨基]-间苯二酸二酰氯在100ml四氢呋喃中的溶液滴加至26.7ml(399mmol)乙二胺中并再搅拌14小时。过滤除去沉淀的固体，用乙醇重新洗涤，放入100ml水中，并用1M氢氧化锂溶液将pH设定为8.0。真空蒸发浓缩后，由乙醇中重结晶。

产量：6.4g(理论值的68％)无色固体

元素分析：

计算值：C，24.02；H，2.74；N，12.01；I，54.38

实测值：C，24.276；H，2.79；N，11.98 I，54.25

c)2，4，6-三碘-5-(3，6-二氮杂-1，4，7-三氧代-8-甲基辛烷-1，8-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基，Gd络合物]})氨基间苯二酸-N，N-二-(3，6-二氮杂-4，7-二氧代-8-甲基辛烷-1，8-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基，Gd络合物]})酰胺

将9.6g(15.2mmol)10-[4-羧基-2-氧代-3-氮杂-1-甲基丁基]1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd络合物(WO 98/24775，Schering AG，(实施例1))悬浮在中100ml的DMSO中，然后与1.96g(17mmol)的N-羟基琥珀酰亚胺和3.3g(16mmol)的二环己基碳二亚胺混合，并预活化1小时。接着，其与2.4g(3.4mmol)的5-(2-氨基乙酰基氨基)-N，N-二-(2-氨基乙基)-2，4，6-三碘间苯二酸酰胺混合，并在室温和氮气氛下搅拌3天。过滤除去不溶性的成分，并将溶液倾倒在1000ml丙酮中。过滤除去在此情况下产生的固体，并分批用300ml丙酮和100ml乙醚洗涤。将残留物放入200ml水中并用30g离子交换剂(IRA 67 OH形式)吸附沉淀2小时，然后过滤。接着用10g离子交换剂(IR 267 H形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，与2g活性炭混合，加热2小时至60℃，过滤，并将溶液蒸发浓缩至100ml。为除去残留的二甲基亚砜，将溶液倾倒在1000ml丙酮中，然后过滤除去累积的沉淀物。将残留物溶解在250ml水中，用少量的离子交换剂(H形式和OH形式)将电导率的值设定为0.005mS，过滤并真空蒸发浓缩。

产量：5.7g(理论值的62％)无色固体

水含量(Karl-Fischer)：5.7％

元素分析(相对于无水物质)：

计算值：C，33.64；H，4.09；N，11.60；I，15.02；Gd，18.61

实测值：C，33.77；H，4.13；N，11.54；I，15.00；Gd，18.53

实施例15

a)2，4，6-三碘-5-(3，6-二氮杂-1，4，7三氧代辛烷-1，8-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基，Gd络合物]})氨基间苯二酸-N，N-二-(3，6-二氮杂-4，7-二氧代辛烷-1，8-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基，Gd络合物]})酰胺

将9.4g(15.2mmol)10-[4-羧基-2-氧代-3-氮杂丁基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd络合物(WO 98/24775，Schering AG，(实施例11))悬浮在中100ml的DMSO中，然后与1.96g(17mmol)的N-羟基琥珀酰亚胺和3.3g(16mmol)的二环己基碳二亚胺混合，并预活化1小时。接着，其与2.4g(3.4mmol)的5-(2-氨基乙酰基氨基)-N，N-二-(2-氨基乙基)-2，-4，6-三碘间苯二酸酰胺混合，并在室温和氮气氛下搅拌3天。过滤除去不溶的成分，并将溶液倾倒在1000ml丙酮中。过滤除去在此情况下产生的固体并分批地与300ml丙酮混合，然后用100ml乙醚洗涤。将残留物放入200ml水中并用30g离子交换剂(IRA 67 OH形式)吸附沉淀2小时，然后过滤除去。接着用10g离子交换剂(IR 267 H形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，与2g活性炭混合，加热2小时至60℃，过滤，并将溶液蒸发浓缩至100ml。为除去残留的二甲基亚砜，将溶液倾倒在1000ml丙酮中，然后过滤除去累积的沉淀物。将残留物溶解在250ml水中，用少量的离子交换剂(H形式和OH形式)将电导率的值设定为0.005mS(pH＝7.0)，过滤并真空蒸发浓缩

产量：6.1g(理论值的67％)无色固体

水含量(Karl-Fischer)：6.4％

元素分析(相对于无水物质)：

计算值：C，32.76；H，3.92；N，11.80；I，15.27；Gd，18.92

实测值：C，32.91；H，3.98；H，11.81；I，15.11；Gd，18.67

实施例16

a)2，4，6-三碘-5-(3-氮杂-1，4-二氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(苄氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(苄基氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})酰胺

将44.6g(70.6mmol)的1，4，7-三-(苄氧基羰基)-10-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷、21ml(164mmol)三乙胺、14.6g(70.5mmol)的二环己基碳二亚胺和8.1g(70.5mmol)的N-羟基琥珀酰亚胺添加至16.5g(23.5mmol)的5-(2-氨基乙酰基氨基)-N，N-二-(2-氨基乙基)-2，4，6-三碘间苯二酸酰胺在446ml DMF中的悬浮液内并在室温下搅拌20小时。过滤除去不溶的成分，并蒸发至干。将残留物放入500ml的乙酸乙酯中并分别用500ml的水萃取两次。有机相在硫酸钠上干燥，蒸发溶剂至干，然后残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/-甲醇20∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：30.5g(理论值的51％)无色固体

元素分析：

计算值：C，54.76；H，5.27；N，9.91；I，14.96

实测值：C，54.99；H，5.35；N，9.87；I，14.65

b)2，4，6-三碘-5-(3-氮杂-1，4-二氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7，10-四氮杂-环十二烷基]})氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})酰胺

在0-5℃下小心地将20g(7.9mmol)的2，4，6-三碘-5-(3-氮杂-1，4-二氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(苄氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(苄氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})酰胺与140ml的HBr/AcOH(33％)混合并在室温下搅拌3小时。接着，将反应混合物倾倒在800ml乙醚中，抽滤出在此情况下累积的固体，并重新用乙醚洗涤数次。将残留物溶解在100ml水和100ml二氯甲烷中，同时剧烈搅拌，并添加32％的NaOH溶液，直至pH达到10。分离有机相，分别用50ml的二氯甲烷萃取含水相三次，合并的有机相在硫酸镁上干燥，然后蒸发至干。

产量：10.1g(理论值的96％)无色固体

元素分析：

计算值：C，39.53；H，5.96；N，18.86；I，28.48

实测值：C，39.44；H，5.99；N，18.91；I，28.51

c)2，4，6-三碘-5-(3-氮杂-1，4-二氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})酰胺

将18.0g(13.5mmol)的2，4，6-三碘-5-(3-氮杂-1，4-二氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})酰胺溶解在75ml水中，添加19.5g(206.5mmol)乙酰氯，并在60℃下用32％的NaOH溶液将pH设定为9.5。加热10小时至70℃，由此连续地将反应混合物的pH值重新调节为9.5。冷却至室温后，用浓盐酸将pH设定为1，然后真空蒸发浓缩该溶液。残留物用250ml甲醇进行吸附沉淀，过滤除去不溶的成分，然后蒸发浓缩滤液。将残留物溶解在100ml水中，然后添加至离子交换柱(600ml，IR 120，H+形式)中。接着，用2升水洗涤，然后蒸发浓缩酸性洗脱液。将残留物溶解在70ml甲醇中并滴加至900ml乙醚中，抽滤出在此情况下累积的固体，用乙醚重新洗涤数次并真空干燥。

产量：15.3g(理论值的61％)无色固体

元素分析：

计算值：C，40.05；H，5.26；N，13.56；I，20.65

实测值：C，40.22；H，5.29；N，13.49；I，20.56

d)2，4，6-三碘-5-(3-氮杂-1，4-二氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基，Gd络合物]})氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基，Gd络合物]})酰胺

将12.8g(6.9mmol)的2，4，6-三碘-5-(3-氮杂-1，4-二氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})氨基-间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})酰胺溶解在100ml水中，然后通过添加3ml的乙酸进行酸化。添加3.7g(10.4mmol)氧化钆，并回流6小时。配合完成之后，用氨水设定pH为7.4，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇/氨水：10/10/1)。合并包含产物的部分，然后用10g离子交换剂(IR 267 H形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，接着用10g离子交换剂(IRA 67 OH形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，与2g活性炭混合，加热2小时至60℃，过滤并冷冻干燥。

产量：8.3g(理论值的48％)无色固体

水含量(Karl-Fischer)：6.9％

元素分析(相对于无水物质)：

计算值：C，32.07；H，3.82；N，10.86；I，16.40；Gd，20.32

实测值：C，32.21；H，3.85；N，10.89；I，16.25 Gd，20.19

实施例17

a)2，4，6-三碘-5-(3-氮杂-1，4-二氧代-5-甲基戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(苄氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-5-甲基-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(苄氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})酰胺

将45.7g(70.6mmol)的1，4，7-三-(苄氧基羰基)-10-(1-羧基乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷、21ml(164mmol)三乙胺、14.6g(70.5mmol)的二环己基碳二亚胺和8.1g(70.5mmol)的N-羟基琥珀酰亚胺添加至16.5g(23.5mmol)的5-(2-氨基乙酰基氨基)-N，N-二-(2-氨基乙基)-2，4，6-三碘间苯二酸酰胺在446ml DMF中的悬浮液内并在室温下搅拌20小时。过滤除去不溶的成分，并蒸发至干。将残留物放入500ml的乙酸乙酯中并分别用500ml的水萃取两次。有机相在硫酸钠上干燥，蒸发溶剂至干，然后残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇20∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：28.6g(理论值的47％)无色固体

元素分析：

计算值：C，55.27；H，5.42；N，9.75；I，14.72

实测值：C，55.34；H，5.44；N，9.79；I，14.65

b)2，4，6-三碘-5-(3-氮杂-1，4-二氧代-5-甲基戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-5-甲基-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})酰胺

在0-5℃下小心地使20g(7.7mmol)的2，4，6-三碘-5-(3-氮杂-1，4-二氧代-5-甲基戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(苄氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-5-甲基-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-1，4，7-三-(苄氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基}))酰与140ml的HBr/AcOH(33％)混合并在室温下搅拌3小时。接着，将反应混合物倾倒在800ml乙醚中，抽滤出在此情况下累积的固体，并用乙醚重新洗涤数次。将残留物溶解在100ml水和100ml二氯甲烷中，同时剧烈搅拌，并32％的NaOH溶液，直至pH达到10。分离有机相，分别用50ml的二氯甲烷萃取含水相三次，合并的有机相在硫酸镁上干燥并蒸发至干。

产量：10.2g(理论值的96％)无色固体

元素分析：

计算值：C，40.94；H，6.21；N，18.28；I，27.61

实测值：C，41.13；H，6.17；N，18.32；I，27.47c)2，4，6-三碘-5-(3-氮杂-1，4-二氧代-5-甲基戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-5-甲基-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})酰胺

将18.6g(13.5mmol)的2，4，6-三碘-5-(3-氮杂-1，4-二氧代-5-甲基戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-5-甲基-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7，10-四氮杂-环十二烷基]})酰胺溶解在75ml水中，添加19.5g(206.5mmol)乙酰氯，并在60℃下用32％的NaOH溶液将pH设定为9.5。加热10小时至70℃，由此连续地将反应混合物的pH值重新调节为9.5。冷却至室温后，用浓盐酸调节pH为1，然后真空蒸发浓缩该溶液。残留物用250ml甲醇进行吸附沉淀，过滤除去不溶的成分，然后蒸发浓缩滤液。将残留物溶解在100ml水中，然后添加至离子交换柱(600ml，IR 120，H+形式)上。接着，用洗涤2升水，然后蒸发浓缩酸性洗脱液。将残留物溶解在70ml甲醇中并滴加至900ml乙醚内，抽滤出在此情况下累积的固体，用乙醚重新洗涤数次，然后真空干燥。

产量：14.1g(55％)无色固体

元素分析：

计算值：C，41.06；H，5.46；N，13.26；I，20.02

实测值：C，41.34；H，5.52；N，13.31；I，19.69

d)2，4，6-三碘-5-(3-氮杂-1，4-二氧代-5-甲基戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基，Gd络合物]})氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-5-甲基-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基，Gd络合物]})酰胺

将13.1g(6.9mmol)的2，4，6-三碘-5-(3-氮杂-1，4-二氧代-5-甲基戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-5-甲基-4-氧代戊烷-1，5-二基-{1-O-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})酰胺溶解在100ml水中，然后通过添加3ml的乙酸进行酸化。添加3.7g(10.4mmol)氧化钆，并回流6小时。配合完成之后，用氨水将pH设定为7.4，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇/氨水：10/10/1)。合并包含产物的部分，然后用10g离子交换剂(IR 267 H形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，接着用10g离子交换剂(IRA 67 OH形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，与2g活性炭混合，加热2小时至60℃，过滤并冷冻干燥。

产量：7.6g(理论值的44％)无色固体

水含量(Karl-Fischer)：5.3％

元素分析(相对于无水物质)：

计算值：C，33.02；H，4.01；N，10.66；I，16.10；Gd，19.96

实测值：C，33.34；H，4.08；H，10.62；I，16.01；Gd，19.82

实施例18

a)2，4，6-三碘-5-{甲基[2-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)-乙酰基]氨基}-间苯二酸二酰氯

在0℃下将14.5ml(200mmol)亚硫酰氯在1小时内滴加至34.2g(200mmol)的甘氨酸三氟乙酸盐在200ml二甲基乙酰胺中的溶液内。接着，在0℃下添加24.4g(40mmol)的5-氨基-2，4，6-三碘间苯二酸二酰氯(EP 0033426，Sovak，1/80 US)并在室温下搅拌4天。将反应混合物倾倒在5升的冰水中，然后过滤出累积的固体。为进一步纯制，将过滤残留物溶解在1000ml的乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液振摇2次，有机相在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩溶剂。

产量：28.7g(理论值的94％)无色固体

元素分析：

计算值：C，20.47；H，0.79；N，3.67

实测值：C，20.52；H，0.77；N，3.71

b)5-[(2-氨基乙酰基)-甲基氨基]-N，N-二-(2-氨基乙基)-2，4，6-三碘间苯二酸酰胺

在室温下将10g(13.1mmol)的2，4，6-三碘-5-{甲基-[2-(2，2，2--三氟乙酰基氨基)-乙酰基]-氨基}-间苯二酸二酰氯在100ml四氢呋喃中的溶液在1小时内滴加至26.7ml(399mmol)乙二胺中并再搅拌14小时。过滤出沉淀的固体，用乙醇重新洗涤，放入100ml水中，用1M氢氧化锂溶液将pH设定为8.0。真空蒸发浓缩后，由乙醇中重结晶。

产量：7.3g(理论值的78％)无色固体

元素分析：

计算值：C，25.23；H，2.96；N，11.77；I，53.31

实测值：C，25.44；H，2.98；N，11.81；I，53.09

c)2，4，6-三碘-5-(3-氮杂-1，4-二氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(苄氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-甲基氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(苄基氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺

将44.6g(70.6mmol)的1，4，7-三-(苄氧基羰基)-10-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷、21ml(164mmol)三乙胺、14.6g(70.5mmol)的二环己基碳二亚胺以及8.1g(70.5mmol)的N-羟基琥珀酰亚胺添加至16.8g(23.5mmol)的5-[(2-氨基乙酰基)-甲基氨基]-N，N-二-(2-氨基乙基)-2，4，6-三碘间苯二酸酰胺在446ml DMF中的悬浮液内并在室温下搅拌20小时。过滤除去不溶的成分，并蒸发至干。将残留物放入500ml的乙酸乙酯中，然后分别用500ml的水萃取2次。有机相在硫酸钠上干燥，蒸发溶剂至干，然后残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇20∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：34.9g(理论值的58％)无色固体

元素分析：

计算值：C，54.93；H，5.32；N，9.86；I，14.88

实测值：C，55.12；H，5.39；N，9.81；I，14.72

d)2，4，6-三碘-5-(3-氮杂-1，4-二氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7，10-四氮杂-环十二烷基]})-甲基氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺

在0-5℃下小心地使20g(7.8mmol)的2，4，6-三碘-5-(3-氮杂-1，4-二氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(苄氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})甲基氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(苄氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺与140ml的HBr/AcOH(33％)混合并在室温下搅拌3小时。接着，将反应混合物倾倒在800ml乙醚中，抽滤出在此情况下累积的固体，并用乙醚重新洗涤数次。将残留物溶解在100ml水和100ml二氯甲烷中，同时剧烈搅拌，并添加32％的NaOH溶液，直至pH达到10。分离有机相，分别用50ml的二氯甲烷萃取含水相三次，合并的有机相在硫酸镁上干燥，并蒸发至干。

产量：10.0g(理论值的95％)无色固体

元素分析：

计算值：C，40.01；H，6.04；N，18.66；I，28.18

实测值：C，40.19；H，6.07；N，18.62；I，28.03

e)2，4，6-三碘-5-(3-氮杂-1，4-二氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-甲基氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺

将18.2g(13.5mmol)的2，4，6-三碘-5-(3-氮杂-1，4-二氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-甲基氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺溶解在75ml水中，添加19.5g(206.5mmol)乙酰氯，并在60℃下用32％的NaOH溶液将pH设定为9.5。加热10小时至70℃，由此连续地将反应混合物的pH值重新调节为9.5。冷却至室温后，用浓盐酸调节pH为1，然后真空蒸发浓缩该溶液。残留物用250ml甲醇进行吸附沉淀，过滤除去不溶的成分，然后蒸发浓缩滤液。将残留物溶解在100ml水中，然后添加至离子交换柱(600ml，IR 120，H+形式)上。接着，用2升水洗涤，然后蒸发浓缩酸性洗脱液。将残留物溶解在70ml甲醇中并滴加至900ml乙醚中，抽滤出在此情况下累积的固体，用乙醚重新洗涤数次并真空干燥。

产量：15.0g(理论值的59％)无色固体

元素分析：

计算值：C，40.39；H，5.33；N，13.46；I，20.32

实测值：C，40.53；H，5.37；N，13.41；I，20.17

f)2，4，6-三碘-5-(3-氮杂-1，4-二氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基，Gd络合物]})-甲基氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基，Gd络合物]})-酰胺

将12.9g(6.9mmol)的2，4，6-三碘-5-(3-氮杂-1，4-二氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-甲基氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺溶解在100ml水中，然后通过添加3ml的乙酸进行酸化。添加3.7g(10.4mmol)氧化钆，并回流6小时。配合完成之后，用氨水将pH设定为7.4，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇/氨水：10/10/1)。合并包含产物的部分，并用10g离子交换剂(IR 267 H形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，接着用10g离子交换剂(IRA 67 OH形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，与2g活性炭混合，加热2小时至60℃，过滤并冷冻干燥。

产量：8.7g(理论值的51％)无色固体

水含量(Karl-Fischer)：5.8％

元素分析(相对于无水物质)：

计算值：C，32.39；H，3.88；H，10.79；I，16.30；Gd，20.19

实测值：C，32.48；H，3.91；N，10.76；I，16.21；Gd，20.08

实施例19

a)5-[3-(2-氨基乙基)-脲基]-N，N-二-(2-氨基乙基)-2，4，6-三碘间苯二酸酰胺

将100ml的2M光气甲苯溶液小心地添加至29.8g(50mmol)的5-氨基-2，4，6-三碘间苯二酸二酰氯(DE 2943777，Schering AG，(优先权：1979年10月26日))在250ml二噁烷中的溶液内，然后加热24小时至60℃。接着，在80℃下真空蒸发浓缩该溶液，由此将气体由20％NaOH水溶液中通过。将残留物溶解在200ml四氢呋喃中，然后在室温下在1小时内滴加至66.9ml(1.0mol)乙二胺中并再搅拌24小时。过滤除去沉淀的固体，用乙醇重新洗涤，放入200ml水，然后用1M氢氧化锂溶液将pH设定为8.0。真空蒸发浓缩后，由乙醇中重结晶。

产量：19.4g(理论值的53％)无色固体

元素分析：

计算值：C，24.71；H，3.04；N，13.45；I，52.22

实测值：C，24.91；H，3.09；N，13.36；I，51.97

b)2，4，6-三碘-5-(2，5-二氮杂-1，6-二氧代庚烷-1，7-二基-{10-[1，4，7-三-(苄氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(苄基氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺

将44.6g(70.6mmol)的1，4，7-三-(苄氧基羰基)-10-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷、21ml(164mmol)三乙胺、14.6g(70.5mmol)的二环己基碳二亚胺以及8.1g(70.5mmol)的N-羟基琥珀酰亚胺添加至17.1g(23.5mmol)的5-[3-(2-氨基乙基)-脲基]-N，N-二-(2-氨基乙基)-2，4，6-三碘间苯二酸酰胺在446ml DMF中的悬浮液内并在室温下搅拌20小时。过滤除去不溶的成分，并蒸发至干。将残留物放入500ml的乙酸乙酯中并用500ml的水萃取两次。有机相在硫酸钠上干燥，蒸发溶剂至干，然后残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/-甲醇20∶1)。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。

产量：32.7g(理论值的54％)无色固体

元素分析：

计算值：C，54.61；H，5.33；N，10.24；I，14.80

实测值：C，54.81；H，5.35；N，10.13；I，14.72

c)2，4，6-三碘-5-(2，5-二氮杂-1，6-二氧代庚烷-1，7-二基-{10-[1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺

在0-5℃下小心地将25.7g(10mmol)的2，4，6-三碘-5-(2，5-二氮杂-1，6-二氧代庚烷-1，7-二基-{10-[1，4，7-三-(苄氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(苄氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺与140ml的HBr/AcOH(33％)混合并在室温下搅拌3小时。接着，将反应混合物倾倒在800ml乙醚中，抽滤出在此情况下累积的固体，并用乙醚重新洗涤数次。将残留物溶解在100ml水和100ml二氯甲烷中，同时剧烈搅拌，然后添加32％的NaOH溶液，直至pH达到10。分离有机相，分别用50ml的二氯甲烷萃取含水相三次，合并的有机相在硫酸镁上干燥并蒸发至干。

产量：12.8g(理论值的94％)无色固体

元素分析：

计算值：C，39.57；H，6.05；N，19.48；I，27.87

实测值：C，39.71；H，5.99；N，19.56；I，27.61

d)2，4，6-三碘-5-(2，5-二氮杂-1，6-二氧代庚烷-1，7-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺

将18.4g(13.5mmol)的2，4，6-三碘-5-(2，5-二氮杂-1，6-二氧代庚烷-1，7-二基-{10-[1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺溶解在75ml水中，添加19.5g(206.5mmol)乙酰氯，并在60℃下用32％的NaOH溶液将pH设定为9.5。加热10小时至70℃，由此连续地将反应混合物的pH值重新调节为9.5。冷却至室温后，用浓盐酸调节pH为1，然后真空蒸发浓缩该溶液。残留物用进行吸附沉淀250ml甲醇，过滤除去不溶的成分，并蒸发浓缩滤液。将残留物溶解在100ml水中，然后添加至离子交换柱(600ml，IR 120，H+形式)上。接着，用2升水洗涤，然后蒸发浓缩酸性洗脱液。将残留物溶解在70ml甲醇中并滴加至900ml乙醚内，抽滤出在此情况下累积的固体，用乙醚重新洗涤数次，然后真空干燥。

产量：14.3g(理论值的56％)无色固体

元素分析：

计算值：C，40.07；H，5.34；N，14.09；I，20.16

实测值：C，40.24；H，5.31；N，13.99；I，19.98

e)2，4，6-三碘-5-(2，5-二氮杂-1，6-二氧代庚烷-1，7-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基，Gd络合物]})-氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基，Gd络合物]})-酰胺

将13.0g(6.9mmol)的2，4，6-三碘-5-(2，5-二氮杂-1，6-二氧代庚烷-1，-7-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-氨基间苯二酸-N，N-二-(3-氮杂-4-氧代戊烷-1，5-二基-{10-[1，4，7-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基]})-酰胺溶解在100ml水中，然后通过添加3ml的乙酸进行酸化。添加3.7g(10.4mmol)氧化钆，并回流6小时。配合完成之后，用氨水设定pH为7.4，然后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇/氨水：10/10/1)。合并包含产物的部分，然后用10g离子交换剂(IR 267 H形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，接着，用10g离子交换剂(IRA 67 OH形式)进行吸附沉淀2小时，过滤，与2g活性炭混合，加热2小时至60℃，过滤并冷冻干燥。

产量：7.1g(理论值的41％)无色固体

水含量(Karl-Fischer)：6.3％

元素分析(相对于无水物质)：

计算值：C，32.19；H，3.90；N，11.32；I，16.19；Gd，20.07

实测值：C，32.34；H，3.91；N，11.28；I，16.07；Gd，19.96

药理学实施例

用实施例1B的CT研究

通过实施例，借助于大鼠的计算机X线断层扫描术(CT)检查实施例1B中描述的化合物的适用性。对于该CT研究，使用Siemens SomatomCR。用厚度为2mm的层以及125kV的管电压制备5秒图像。将物质1B配制成浓度为0.17mol/l的水溶液(相当于145mg(1+Gd)/ml)。

在以0.15mmol/kg的剂量(相当于127mg的(I+Gd)/kg)静脉注射物质1B之前(图1a)和之后(图1b)对雄性Wistar大鼠(400g体重)进行扫描。

图1

尽管所检查的动物的尺寸较小，但是能够在127mg的(I+Gd)低剂量时观察到输送血液的血管(A)和肾皮质(N)之间非常清楚的对比。该早期阶段反映了肾皮质的血液灌注。在主质阶段，最早15分钟之后，肾盂被造影出来，这是由于该物质的快速肾排泄(图2)。

图2：静脉注射1B之后15分钟大鼠的CT图像

用实施例1B的MRT研究

借助于磁共振X线断层扫描术(MRT)检查作为造影剂的相同物质(1B)。

该MRT研究是在1.5T装置(Siemens Symphonie，具有40mT/m梯度)上进行的。用T1加权图像序列(T1-weighted image sequences)(血管造影术TR 2.54ms，TE 1.12ms和α＝40°或者器官显影TR 54ms，TE4.8ms和α＝40°)检查400g Wistar大鼠。血管造影术(MRA，图3)是次0-60秒p.i.，而器官显影(图4a和b)是在注射后15分钟时准备。物质1B被配制成浓度为0.17mol/l的水溶液(相当于0.5mol的Gd/l)，并以0.03mmol的物质或者0.1mmol Gd/kg的剂量静脉注射。

图3：在大鼠中静脉注射IB后7.5秒的MRA

MRA具有优异的显影大的动脉血管(主动脉、股动脉)以及心脏的能力。

图4：

在整个身体的图像(图4b)中，可检测到肝脏(L)和肾脏(肾盂＝N)的清楚对比。也可观察到尿道(U)，这也强调了该物质的快速肾消除。

该联合的CT和MR研究表明了该新化合物类别的双重作用。在CT和MR中证实了优异的造影增强作用。这些化合物的临床应用可认为例如是高解析的MultiSlice CT(观察冠状血管)。之后，进行延迟的MRT，以评估心肌的存活率。为此，不必第二次注射造影剂。

用实施例3F进行体内放射模拟器研究并与Gadovist和碘普胺对比

在物质浓度为0.05、0.1和0.2mol/l下，这等于0.3、0.6和1.2mol/L的造影元素(Gd+碘)，测量实施例3F的相对X射线减弱，并与等摩尔浓度的碘普胺和钆布醇进行比较。为此目的，使用体内放射模拟器，其中起始制剂在蒸馏水中进行稀释(实施例3F-0.27M，Ultravist_300mgI/ml，等于0.788mol/l的碘普胺和钆布醇1mol/l)，用移液管将该稀释液移至多孔板(Oster 3524)中。各情况下，将1毫升的各稀释液转移至多孔板中，该板的高度为0.5cm。将完成移液的多孔板放置在光路中C臂X射线装置(stenoscope D6，General Electric)的水平患者桌上，并且在其上，在该多孔板上设置一个具有17cm水柱的塑料容器，以模拟体内条件下X射线辐射的软组织吸收和辐射硬化。

用DSM X射线仪stenoscope D6(General Electric)按照“高脉冲”模式记录X射线图像，该X射线仪具有16cm的铯滤光器/碘增强器以及具有各种X射线阳极电压的2mm铝滤光器。

在手工选择X射线管的阳极电压以及改变mA以使各阳极电压下的图像对比最佳化之后，记录所有的图像。

接着将stenoscope D6的图像转移入图像分析仪(Quantimet 500+，Leica)中，并按照256个灰度值的刻度进行观察。为进行定量的灰度测定，分析各孔的环形ROI(关注区域)，并在各阳极电压中减去背景值。

将应用实施例3F、碘普胺和钆布醇所测得的灰度值运用于各浓度，并进行线性区域分析。在此情况下计算补偿线的增加，并测定各种造影剂之间的的直线的比值。

上述体内放射模拟器的代表性X射线图像显示于图5中。

实施例3F、碘普胺和钆布醇的浓度之间的比例在所有情况中都是线性的。在等摩尔浓度下，评估表明实施例3F的X射线吸收显著高于碘普胺和钆布醇(图5)。

图6：实施例3F与钆布醇和碘普胺在各种X射线管的阳极电压时的相对

X射线吸收作用的对比

在评估各X射线图像时，在110kV以及等摩尔浓度下实施例3F的X射线吸收比碘普胺高3.08倍，并且比钆布醇高3.77倍。当用于现代的X射线CT过程(螺旋状和多线(helicoidal and mult-line)CT)中时，在更高的阳极电压下，可以预期实施例3F在X射线吸收作用方面具有更高的差异。在体内条件下另外发生的辐射硬化促进了其他的元素如Gd、Dy、Yb或Bi。

该体内放射模拟器研究证实实施例3F具有优异的X射线吸收作用，并且适合用于现代的DSA和CT值，特别是用于多线CT中。

分布系数

在1-丁醇和Tris-HCl(pH7.6)中测定实施例3F的分布系数，以与Gadovist、碘普胺和碘曲仑进行比较。将这些造影剂按照0.1mmol Gd/l的浓度溶解在所述缓冲液中，并使用含碘造影剂，其起始浓度为1mg的I/ml。

表1：实施例3F与市售MR造影剂和X射线造影剂的分布系数的对比

物质	丁醇/水的分布系数
物质	丁醇/水的分布系数	实施例3F	0.0002±0.0001
钆布醇	0.006±0.0007	实施例3F	0.0002±0.0001
钆布醇	0.006±0.0007	碘普胺	0.051±0.003
碘曲仑	0.0065±0.002	碘普胺	0.051±0.003

表1中的数据证实，实施例3F是非常亲水性的物质，具有低的丁醇/水分布系数，而且比具有非常良好耐受性的MR造影剂Gadovist相比甚至具有更佳的值。在该对比中，市售的含碘化合物碘普胺具有更低的亲水性，其丁醇/水的分布系数高出255倍(0.051vs.0.0002)。

IC₅₀/LD₅₀相关关系

为测定IC₅₀值，在远端肾小管的上皮细胞中使用中性红实验。另外，该实验对于高精确度地预测新合成化合物的LD₅₀值是非常有帮助的。

在37℃、5％CO₂、以及95％环境湿度下将狗肾的远端肾小管的上皮细胞系MDCK(ECACC No.85011435)按照每孔10,000个细胞的浓度在Alpha MEM Eagle(10％胎牛血清)中与各实施例1B、3F和5F一起温育20小时。使用中性红作为细胞存活率以及测量溶酶体整体性的指示剂，并用于测定24小时后细胞存活率下降50％的那些造影剂浓度(IC₅₀)。

对于每个浓度的造影剂测量四个独立的复本。结果见表2所示。与用于MR造影剂的参比化合物相比，Gadovist显示出强的相容性增加。该化合物是临床实践中的参比化合物，而且是已被证明具有优异相容性的造影剂。发现1170μmol Ieq/ml的实施例3F具有最高的相容性。

表2：根据本发明的不同实施例与钆布醇的IC₅₀值以及小鼠中预期的LD₅₀值的对比

物质	IC₅₀μmol Ieq/ml	“期望的”小鼠LD₅₀(r²：0.93)mmol of Ieq/kg
物质	IC₅₀μmol Ieq/ml	“期望的”小鼠LD₅₀(r²：0.93)mmol of Ieq/kg	Gadovist	153	32
实施例1B	930	165	Gadovist	153	32
实施例1B	930	165	实施例3F	1170	195
实施例5G	788	143	实施例3F	1170	195

Claims

1、通式I的金属络合物：

其中：

Hal代表溴或碘，

A¹代表以下基团：

-CONR¹-(CH₂)_n-NR₂-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²-K，

-CONR¹-(CH₂)_p-(CONR²CH₂)_m-CHOH-CH₂-K，

-CH₂O-(CH₂)_p-CHOH-CH₂-K，

-CH₂-O-(CH₂)_p-NR¹-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²-K，

-CH₂-NR¹-CO-(CHZ¹-NH-CO)_m-CHZ²-K，

A²与A¹的定义相同，或者如果A¹具有上所述第一个定义，则也可代表基团-NR¹-CO-(NR¹)_m-(CH₂)_p-NR²-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²-K，其中R¹和R²相互独立地代表氢原子、C₁-C₂烷基或单羟基-C₁-C₂烷基，

Z¹和Z²相互独立地代表氢原子或甲基，

n代表数2-4，

m代表数0或1，以及

p代表数1-4，

K代表式I_A的大环化合物

其中X的定义为氢原子或者原子数为20-29、39、42、44或57-83的金属离子等价物，其条件是：至少2个X代表金属离子等价物，而且任选存在的游离羧基可任选地以有机和/或无机碱或氨基酸或氨基酸酰胺的盐的形式存在。

2、如权利要求1所述的金属络合物，其中A¹代表以下基团：

-CONH(CH₂)_2；3NHCOCH₂NHCOCH(CH₃)-，

-CONH(CH₂)_2；3NHCOCH₂NHCOCH₂-，

-CONH(CH₂)_2；3NHCOCH₂-，

-CONH(CH₂)_2；3NHCOCH(CH₃)-，

-CONHCH₂CH(OH)CH₂-，

-CON(CH₃)CH₂CH(OH)CH₂-，

-CH₂OCH₂CH(OH)CH₂-，

-CONHCH₂CONHCH₂CH(OH)CH₂-，

-CH₂NHCOCH₂-，

-CH₂NHCOCH(CH₃)-，

-CH₂NHCOCH₂NHCOCH₂-，

-CH₂NHCOCH₂NHCOCH(CH₃)-，

-CH₂O(CH₂)₂NHCOCH₂-，

-CON(CH₂CH₂OH(CH₂)₂NHCOCH₂-，

-CH₂O(CH₂)₂N(CH₂CH₂OH)COCH₂-。

3、如权利要求1所述的金属络合物，其中A²表以下基团：

-NHCOCH₂NHCOCH₂NHCOCH(CH₃)-，

-NHCOCH₂NHCOCH₂NHCOCH₂-，

-NHCOCH₂NHCOCH₂-，

-NHCOCH₂NHCOCH(CH₃)-，

-N(CH₃)COCH₂NHCOCH₂-，

-NHCONH(CH₂)₂NHCONH₂-，

-NHCOCH₂N(CH₂CH₂OH)COCH₂-，

-N(CH₃)COCH₂N(CH₂CH₂OH)COCH₂-。

4、如权利要求1所述的金属络合物，其中X代表原子数为21-29、42、44、58-70的金属离子等价物。

5、如权利要求4所述的金属络合物，其中X代表钆(II)、镝(III)、铕(III)、铁(III)或锰(II)离子的金属离子等价物。

6、药物组合物，其包含至少一种如权利要求1所述的通式I的金属络合物、以及任选的制剂用辅剂。

7、至少一种如权利要求1所述的金属络合物在制备用于X射线诊断的药物中的应用。

8、至少一种如权利要求4所述的金属络合物在制备用于MRT诊断的药物中的应用。

9、药物组合物，其包含根据权利要求1的金属络合物以及根据权利要求4的金属络合物，它们的摩尔比为2000∶1-1∶1，优选为49∶1-4∶1。

10、如权利要求6所述的药物组合物，其中所述金属络合物溶解或者悬浮在水或生理盐水溶液中，其浓度为0.001-1mol/l。

11、至少一种如权利要求1所述的金属络合物在制备用于X射线诊断和MR诊断脑梗死以及肝脏肿瘤或者肝脏中占据空间的过程以及腹腔(包括肾)和肌肉-骨骼系统的肿瘤的药物中的应用，尤其是该化合物可有利地在动脉血管内或者在静脉血管内注射后用于使血管显影。

12、制备如权利要求1所述的通式I的金属络合物的方法，其中：

a)通式II的三碘-或三溴芳香化合物

按照已知的方法与通式III的大环化合物反应，

其中

C^xO代表-COOH-或活化羧基，

W代表保护基或基团-CH₂COOX′，其中X′与X的定义相同或者是保护基，而-Y¹-NR¹-CO-B¹-代表基团A¹，其定义为-CO-NR¹-(CH₂)_n-NR²-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CH-Z²-或-CH₂-O-(CH₂)_n-NR¹-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²-，Y²-NR¹-CO-B¹代表Y¹-NR¹-CO-B¹或如果Y¹-NR¹-CO-B¹具有上述第一个定义，还代表-NR¹-CO-(NR¹)_m(CH₂)_p-NR²-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²-，其中B¹代表在-CO-和K之间的第一个或者第二个(从K观察)羰基上的基团，而Y¹或Y²代表连接基团中被一个亚氨基减去的缺失基团，然后保护基W任选脱除，并按照已知的方法引入基团CH₂COOX，或者任选X′代表的保护基被脱除，然后按照已知的方法与原子数为20-29、39、42、44或57-83的元素的金属氧化物或者金属盐反应，或者

b)通式IV的三碘-或三溴芳香化合物

按照已知的方法与式V的大环化合物反应，

其中-C^xO和X′具有如上所述的定义，而-CO-NR¹-Y³代表基团A¹，其定义为-CONR¹-(CH₂)_p-(CONR²CH₂)_m-CH(OH)CH₂-，由此Y³的定义为NR¹-(CH²)_p-(CONR²CH₂)_m-CH(OH)CH²-，然后脱除任选X′代表的保护基，并按照已知的方法与原子数为20-29、39、42、44或57-83的元素的金属氧化物或者金属盐反应，或者

c)通式VI的三碘-或三溴芳香化合物

其中

A¹代表基团

按照已知的方法与通式VII的环烯反应，

其中W′代表氢原子或保护基，在脱除任选存在的保护基并按照已知的方法引入基团-CH₂COOX之后形成其中A¹的定义为-CH₂-O-(CH₂)_p-CHOH-CH₂-的通式I金属络合物，或者

d)通式VIII的三碘-或三溴芳香化合物

其中Nucleofuge代表亲核离去基团，

按照已知的方法与通式IX的大环化合物反应，

其中

R¹和W具有如上所述的定义，B²代表基团-(CHZ¹-NHCO)_m-CHZ²-，然后进一步如a)中所述进行反应，得到其中A¹为基团-CH₂-NR¹-CO-(CHZ¹-NHCO)_m-CHZ²的通式I金属络合物，而且在根据a)-d)得到的通式I的金属络合物中，仍任选存在的酸性氢原子被无机或有机碱、氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子取代。

13、制备如权利要求6所述的药物组合物的方法，其中将溶解或者悬浮在水或生理盐水中的络合物化合物、以及任选的制剂用辅剂成型为用于肠道或非胃肠道给药的剂型。