CN107445911A - 一种二核含钆磁共振对比剂及其制备与应用 - Google Patents

一种二核含钆磁共振对比剂及其制备与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及磁共振成像领域，具体涉及一种二核含钆磁共振对比剂及其制备与应用。该对比剂是首先将4，4'‑二苯乙烯二甲酸氯化后再与两分子DOTA‑NHNH2反应，经脱叔丁基后再与两分子顺磁性金属离子Gd3+螯合而得到的，其结构式如式所示。本发明的含钆磁共振对比剂是一种含苯基取代基团的非离子型磁共振成像对比剂，因引入了疏水基团从而增强了亲脂性能，对肝脏成像具有选择性。该磁共振对比剂弛豫效率为8.5mM‑1s‑1。

Description

一种二核含钆磁共振对比剂及其制备与应用
技术领域
本发明涉及磁共振成像领域，具体涉及一种二核含钆磁共振对比剂及其制备与应用。
背景技术
自1973年Lauterbur首次实现磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)以来，磁共振成像技术以其无创、无痛苦、精确定位与近似解剖图谱般的图像显示等特点受到科学界的高度重视，并在医学领域不断扩展，已成为影像学检查中最重要的医学影像设备之一。但是磁共振成像的分辨率在某些情况下达不到临床要求，为增强成像效果需要在进行磁共振检查之前给予磁共振对比剂。据文献报道，目前临床MRI中，超过35％的MRI检查需要使用对比剂。其中，钆类磁共振成像对比剂临床应用最为普遍。截止目前，美国FDA已经批准的钆类磁共振对比剂共有九种，可大致分为两大类，一类是以DTPA为钆离子螯合基团的链状分子，一类是以DOTA为钆离子螯合基团的环状分子。
目前临床使用的对比剂大部分为非特异性细胞外液间隙对比剂，它们在脑部成像效果较好，同时也可用于血管成像，但无靶向性。Gd-BOPTA和Gd-EOB-DTPA 因含有亲脂性的芳基基团，是两种具有肝靶向的磁共振对比剂，它们均属于以 DTPA为钆离子螯合基团的链状分子。但研究显示，链状分子对比剂比环状分子对比剂的热力学稳定性和动力学稳定性差，更容易导致部分病人的肾源性系统性纤维化，也更容易在病人脑部发生钆离子沉积。
因此，开发毒性更低的环状分子对比剂以及具有器官靶向性的对比剂，是目前磁共振成像对比剂的研究热点。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中的链状分子对比剂热力学稳定性和动力学稳定性相对较差，更容易导致部分病人的肾源性系统性纤维化以及在病人脑部发生钆离子沉积的问题，同时，也是为了解决现有技术中的大部分对比剂无器官靶向性的问题，从而提供一种毒性更低的具有器官靶向性尤其是肝靶向性的环状分子对比剂及其制备方法。
一种二核含钆磁共振对比剂，其结构式如式所示：
所述的一种二核含钆磁共振对比剂，其特征在于结构上含有两部分，一部分能够增强磁共振成像效果，其结构如式所示：
一部分为含苯环的亲脂性基团，其结构如式所示：
所述的一种二核含钆磁共振对比剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
(ⅰ)将4，4'-二苯乙烯二甲酸加入盛有氯化亚砜的圆底烧瓶中，加入DMF，加热回流，反应结束后回收氯化亚砜，重结晶得产品2；
(ⅱ)圆底烧瓶中加入化合物2和化合物3，二氯甲烷溶解后加入固体K2CO3，室温搅拌1小时，再回流反应，反应结束后，静置冷却，过滤，滤液减压蒸干，柱分离得产品4；
(ⅲ)氮气保护下，圆底烧瓶中将化合物4溶于二氯甲烷中，再加入三氟乙酸，室温下搅拌反应48h，反应结束后，减压蒸除未反应的三氟乙酸，重结晶得产品 5；
(iv)圆底烧瓶中，将化合物5溶于纯水中，加入0.05M GdCl3水溶液，用1M NaOH调节溶液pH值，反应24h，冷却后过滤，将溶液置于C-18硅胶柱，先用大量水洗，后用甲醇-水淋洗液梯度洗脱得产品溶液，冻干机冻干溶液得产品6；所述的制备方法步骤i的反应时间为12～24小时，重结晶溶剂为乙酸乙酯；
所述的制备方法步骤ii中化合物2、化合物3和K2CO3的摩尔比为1:2:2，反应时间为2～4小时；
所述的制备方法步骤iii中二氯甲烷和三氟乙酸的比例为1:1，重结晶溶剂为乙酸乙酯；
所述的制备方法步骤iv中溶液pH值为6.5～7.5，反应温度为80℃；
所述的一种二核含钆磁共振对比剂的用途，其特征在于该对比剂可以用作磁共振对比剂进行体内成像；
所述的一种二核含钆磁共振对比剂的用途，其特征在于该对比剂可以用于肝靶向成像。
本发明的有益效果：
1、本发明的一种二核含钆磁共振对比剂分子不带电荷呈中性，为非离子型对比剂；
2、本发明的一种二核含钆磁共振对比剂采用大环类DOTA作为钆离子螯合体，提高了对比剂的热力学和动力学稳定性，可克服DTPA链状类对比剂容易导致部分病人的肾源性系统性纤维化以及更容易在病人脑部发生钆离子沉积等问题；
3、本发明的一种二核含钆磁共振对比剂其总弛豫效率达到8.5mM-1s-1，远高于目前临床使用的对比剂(一般约3.5mM-1s-1)，因此实际使用中可在较低浓度下得到同样的成像效果，可降低对比剂对人体的伤害，也可得到更清晰的成像图像；
4、本发明的一种二核含钆磁共振对比剂含有二苯乙烯基取代基团，因引入了疏水基团而增强了亲脂性能，尤其对肝脏具有选择性成像特性，可以作为肝靶向磁共振对比剂。
具体实施方式
一种二核含钆磁共振对比剂，其结构式如式所示：；
所述的一种二核含钆磁共振对比剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
(ⅰ)将4，4'-二苯乙烯二甲酸加入盛有氯化亚砜的圆底烧瓶中，加入DMF，加热回流，反应结束后回收氯化亚砜，重结晶得产品2；反应时间12～24小时，重结晶溶剂为乙酸乙酯；
(ⅱ)圆底烧瓶中加入化合物2和化合物3，二氯甲烷溶解后加入固体K2CO3，室温搅拌1小时，再回流反应，反应结束后，静置冷却，过滤，滤液减压蒸干，柱分离得产品4；化合物2、化合物3和K2CO3的摩尔比为1:2:2，反应时间为2～4小时；
(ⅲ)氮气保护下，圆底烧瓶中将化合物4溶于二氯甲烷中，再加入三氟乙酸，室温下搅拌反应48h，反应结束后，减压蒸除未反应的三氟乙酸，重结晶得产品 5；二氯甲烷和三氟乙酸比例为1:1，重结晶溶剂为乙酸乙酯；
(iv)圆底烧瓶中，将化合物5溶于纯水中，加入0.05M GdCl3水溶液，用1M NaOH调节溶液pH值，反应24h，冷却后过滤，将溶液置于C-18硅胶柱，先用大量水洗，后用甲醇-水淋洗液梯度洗脱得产品溶液，冻干机冻干溶液得产品6；溶液pH值为6.5～7.5，反应温度为80℃；最终产品结构经过质谱鉴定。
附图说明
图1为对比剂的质谱图；
图2为对比剂的弛豫效率测试图；
图3为对比剂肝脏靶向磁共振成像效果测试结果。
实施例1
(ⅰ)将5mmol 4，4'-二苯乙烯二甲酸加入盛有85mL氯化亚砜的圆底烧瓶中，加入10滴DMF，加热回流反应12小时，结束后回收氯化亚砜，乙酸乙酯重结晶得绿色固体产品2，收率90％；
(ⅱ)圆底烧瓶中加入2.0mmol化合物2和4.0mmol化合物3，20毫升二氯甲烷溶解后加入4.0mmol固体K2CO3，室温搅拌1小时，再回流反应2小时，反应结束后，静置冷却，过滤，滤液减压蒸干，柱分离得淡黄色固体产品4，收率82％；
(ⅲ)氮气保护下，圆底烧瓶中将1.5mmol化合物4溶于30mL二氯甲烷中，再加入30mL三氟乙酸，室温下搅拌反应48h，反应结束后，减压蒸除未反应的三氟乙酸，乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体产品5，收率99％；
(iv)圆底烧瓶中，将1.0mmol化合物5溶于20mL纯水中，加入0.05M GdCl3水溶液22mL，用1M NaOH调节溶液pH值至6.5，80℃反应24h，冷却后过滤，将溶液置于C-18硅胶柱，先用大量水洗，后用甲醇-水淋洗液梯度洗脱得产品溶液，冻干机冻干溶液得淡黄色固体产品6，收率80％；C48H62Gd2N12O16， ESI-MS m/z:1442.3[M+ACN+Na]+。
实施例2
(ⅰ)将5mmol 4，4'-二苯乙烯二甲酸加入盛有85mL氯化亚砜的圆底烧瓶中，加入10滴DMF，加热回流反应24小时，结束后回收氯化亚砜，乙酸乙酯重结晶得绿色固体产品2，收率88％；
(ⅱ)圆底烧瓶中加入2.0mmol化合物2和4.0mmol化合物3，20毫升二氯甲烷溶解后加入4.0mmol固体K2CO3，室温搅拌1小时，再回流反应4小时，反应结束后，静置冷却，过滤，滤液减压蒸干，柱分离得淡黄色固体产品4，收率85％；
(ⅲ)氮气保护下，圆底烧瓶中将1.5mmol化合物4溶于30mL二氯甲烷中，再加入30mL三氟乙酸，室温下搅拌反应48h，反应结束后，减压蒸除未反应的三氟乙酸，乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体产品5，收率99％；
(iv)圆底烧瓶中，将1.0mmol化合物5溶于20mL纯水中，加入0.05M GdCl3水溶液22mL，用1M NaOH调节溶液pH值至7.5，80℃反应24h，冷却后过滤，将溶液置于C-18硅胶柱，先用大量水洗，后用甲醇-水淋洗液梯度洗脱得产品溶液，冻干机冻干溶液得淡黄色固体产品6，收率85％。
实施例3
(ⅰ)将5mmol 4，4'-二苯乙烯二甲酸加入盛有85mL氯化亚砜的圆底烧瓶中，加入10滴DMF，加热回流反应18小时，结束后回收氯化亚砜，乙酸乙酯重结晶得绿色固体产品2，收率92％；
(ⅱ)圆底烧瓶中加入2.0mmol化合物2和4.0mmol化合物3，20毫升二氯甲烷溶解后加入4.0mmol固体K2CO3，室温搅拌1小时，再回流反应3小时，反应结束后，静置冷却，过滤，滤液减压蒸干，柱分离得淡黄色固体产品4，收率83％；
(ⅲ)氮气保护下，圆底烧瓶中将1.5mmol化合物4溶于30mL二氯甲烷中，再加入30mL三氟乙酸，室温下搅拌反应48h，反应结束后，减压蒸除未反应的三氟乙酸，乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体产品5，收率99％；
(iv)圆底烧瓶中，将1.0mmol化合物5溶于20mL纯水中，加入0.05M GdCl3水溶液22mL，用1M NaOH调节溶液pH值至7.0，80℃反应24h，冷却后过滤，将溶液置于C-18硅胶柱，先用大量水洗，后用甲醇-水淋洗液梯度洗脱得产品溶液，冻干机冻干溶液得淡黄色固体产品6，收率88％。
弛豫效率测试：
所有制备对比剂样品原样配制浓度为0.25mmol/L，0.5mmol/L，1.0mmol/L，2.0mmol/L，5.0mmol/L，10.0mmol/L的对比剂溶液，使用核磁共振分析软件，用IR序列采集样品信号，利用反演软件反演出相应弛豫信息，IR实验参数为： P90(us)＝16，P180(us)＝32，TD＝31265，SW(KHz)＝100，TW(ms)＝20000， RG1(db)＝10，DRG1＝3，NS＝4，NTI＝25。
所制备对比剂弛豫率达到8.5mM-1s-1，高于目前临床使用对比剂Gd-DTPA(3.5 mM-1s-1)，使得实际使用中可在相对较低的浓度下获得与目前临床用对比剂同样效果，降低了对比剂使用风险，且成像效果更清晰，测试图见图2。
对比剂肝靶向磁共振成像效果测试：
以Gd-DOTA作为对照药物组，取雄性SD大鼠(280～300g)，对比剂按钆浓度0.1mmol/kg尾静脉注射后再分别对大鼠肝脏进行CE-T1W扫描，扫描时间点为给药前和给药后2h；层厚3mm，间隔0.2mm，FOV 100×100cm2，矩阵224×192， NEX 2次；T1W SE序列：TR550ms，TE 24ms，扫描后在GE AW4.3工作站下处理数据，对比肝脏和正常肌肉成像效果，结果见附图3；由图可见，与 Gd-DOTA不同，对比给药前，对比剂给药后2小时能观测到肝脏部位成像明显增强，说明注射对比剂后，肝脏吸收了部分对比剂且在肝脏停留时间较长，可用于肝脏靶向成像，所制备对比剂是一种潜在的肝靶向磁共振对比剂。

Claims (9)

1.一种二核含钆磁共振对比剂，其结构式如式所示：
2.如权利要求1所述的一种二核含钆磁共振对比剂，其特征在于结构上含有两部分，一部分能够增强磁共振成像效果，其结构如式所示：
一部分为含苯环的亲脂性基团，其结构如式所示：
3.如权利要求1所述的一种二核含钆磁共振对比剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
(ⅰ)将4，4'-二苯乙烯二甲酸加入盛有氯化亚砜的圆底烧瓶中，加入DMF，加热回流，反应结束后回收氯化亚砜，重结晶得产品2；
(ⅱ)圆底烧瓶中加入化合物2和化合物3，二氯甲烷溶解后加入固体K2CO3，室温搅拌1小时，再回流反应，反应结束后，静置冷却，过滤，滤液减压蒸干，柱分离得产品4；
(ⅲ)氮气保护下，圆底烧瓶中将化合物4溶于二氯甲烷中，再加入三氟乙酸，室温下搅拌反应48h，反应结束后，减压蒸除未反应的三氟乙酸，重结晶得产品5；
(iv)圆底烧瓶中，将化合物5溶于纯水中，加入0.05M GdCl3水溶液，用1M NaOH调节溶液pH值，反应24小时，冷却后过滤，将溶液置于C-18硅胶柱，先用大量水洗，后用甲醇-水淋洗液梯度洗脱得产品溶液，冻干机冻干溶液得产品6。
4.如权利要求3所述的一种二核含钆磁共振对比剂的制备方法，其特征在于步骤i的反应时间为12～24小时，重结晶溶剂为乙酸乙酯。
5.如权利要求3所述的一种二核含钆磁共振对比剂的制备方法，其特征在于步骤ii中化合物2、化合物3和K2CO3的摩尔比为1:2:2，反应时间为2～4小时。
6.如权利要求3所述的一种二核含钆磁共振对比剂的制备方法，其特征在于步骤iii中二氯甲烷和三氟乙酸的比例为1:1，重结晶溶剂为乙酸乙酯。
7.如权利要求3所述的一种二核含钆磁共振对比剂的制备方法，其特征在于步骤iv中溶液pH值为6.5～7.5，反应温度为80℃。
8.如权利要求1所述的一种二核含钆磁共振对比剂的用途，其特征在于该对比剂可以用作磁共振对比剂进行体内成像。
9.如权利要求1所述的一种二核含钆磁共振对比剂的用途，其特征在于该对比剂可以用于肝靶向成像。
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