CN114276308B

CN114276308B - 一类磁共振造影剂及其制备方法与应用

Info

Publication number: CN114276308B
Application number: CN202111597508.0A
Authority: CN
Inventors: 孙宏顺; 蒋蕻; 李玉龙; 周进; 张媛; 陈琳; 杜怡璟; 张启迪; 孔明; 汪全杰
Original assignee: Nanjing Polytechnic Institute
Current assignee: Nanjing Polytechnic Institute
Priority date: 2021-12-24
Filing date: 2021-12-24
Publication date: 2023-08-11
Anticipated expiration: 2041-12-24
Also published as: CN114276308A

Abstract

本发明公开了一类磁共振造影剂及其制备方法与应用。本发明的磁共振造影剂如式(Ⅰ)所示。本发明的磁共振造影剂是一类含苯基取代基团的非离子型含钆磁共振成像造影剂，因引入了疏水基团从而增强了亲脂性能，对肝脏成像具有选择性。

Description

一类磁共振造影剂及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及磁共振成像领域，特别涉及一类磁共振造影剂及其制备方法与应用。

背景技术

自1973年Lauterbur首次实现磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)以来，磁共振成像技术以其无创、无痛苦、精确定位与近似解剖图谱般的图像显示等特点受到科学界的高度重视，并在医学领域不断扩展，已成为影像学检查中最重要的医学影像设备之一。但是磁共振成像的分辨率在某些情况下达不到临床要求，为增强成像效果需要在进行磁共振检查之前给予磁共振造影剂。据文献报道，目前临床MRI中，超过45％的MRI检查需要使用造影剂。其中，钆类磁共振成像造影剂临床应用最为普遍。截止目前，美国FDA已经批准的钆类磁共振造影剂共有九种，可大致分为两大类，一类是以DTPA为钆离子螯合基团的链状分子，一类是以DOTA为钆离子螯合基团的环状分子。

目前临床使用的造影剂大部分为非特异性细胞外液间隙造影剂，它们在脑部成像效果较好，同时也可用于血管成像，但无靶向性。Gd-BOPTA和Gd-EOB-DTPA因含有亲脂性的芳基基团，是两种具有肝靶向的磁共振造影剂，它们均属于以DTPA为钆离子螯合基团的链状分子。但研究显示，链状分子造影剂比环状分子造影剂的热力学稳定性和动力学稳定性差，更容易导致部分病人的肾源性系统性纤维化，也更容易在病人脑部发生钆离子沉积。另外，目前临床常用对比剂Gd-DOTA和Gd-DTPA均为小分子离子型对比剂，当使用量较大时容易导致体内渗透压升高，不利于病人健康。

因此，开发毒性更低的非离子型环状分子造影剂以及具有器官靶向性的造影剂，是目前磁共振成像造影剂的研究热点。

发明内容

发明目的：本发明提供了一类磁共振造影剂，是为了解决现有技术中的链状分子造影剂热力学稳定性和动力学稳定性相对较差，更容易导致部分病人的肾源性系统性纤维化以及在病人脑部发生钆离子沉积的问题，同时，也是为了解决现有技术中的大部分造影剂无器官靶向性以及离子型造影剂容易导致体内渗透压升高等问题，从而提供一类毒性更低的具有器官靶向性尤其是肝靶向性的非离子型环状分子造影剂及其制备方法。

技术方案：本发明一类磁共振造影剂，其特征在于：所述磁共振造影剂如式(Ⅰ)所示：

结构上含有两部分，一部分能够增强磁共振成像效果，结构如式(II)所示：

一部分为苯基取代基团，结构如式(III)所示：

其中，R为卤素、C1～C6烷基、氨基、硝基、羟基、C1～C3烷氧基或氢。

优选地，R为Cl、Br、I、C1～C6直链烷基、氨基、硝基、羟基、C1～C3烷氧基或氢。

优选地，R为Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、正丁基、氨基、硝基、羟基、CH3O-、CH3CH2O-、CH3(CH2)2O-或氢。

优选地，磁共振造影剂结构如下所示：

本发明所述的一类磁共振造影剂的制备方法，操作步骤为：

将化合物1和化合物2分别用溶剂溶解，混合，置于圆底烧瓶中，加热反应，反应完毕后冷却至室温，减压浓缩反应液，浓缩物用纯水溶解，再用萃取溶剂萃取3次，收集水相，经冷冻干燥机冻干得到化合物3。

优选地，化合物1和化合物2的摩尔比为1:1～1:1.5。

优选地，所述溶解用溶剂为水、甲醇或乙腈，所述加热反应温度为60～80℃，所述萃取用溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。

优选地，所述化合物2为对甲基苯乙酮、对乙基苯乙酮、对丙基苯乙酮、对溴苯乙酮、对氯苯乙酮、对甲氧基苯乙酮、对乙氧基苯乙酮、对羟基苯乙酮、对氨基苯乙酮、对硝基苯乙酮或苯乙酮。

本发明还提供了上述的一类磁共振造影剂在肝脏成像中的应用。

有益效果：

(1)本发明的一类磁共振造影剂分子不带电荷呈中性，为非离子型造影剂；

(2)本发明的一类磁共振造影剂采用大环类DOTA作为钆离子螯合体，提高了造影剂的热力学和动力学稳定性，可克服DTPA链状类造影剂容易导致部分病人的肾源性系统性纤维化以及更容易在病人脑部发生钆离子沉积等问题；

(3)本发明的一类磁共振造影剂其弛豫效率为4.1～5.6mM^-1s^-1，高于目前临床使用的造影剂(一般约3.5mM^-1s^-1)，因此实际使用中可在较低浓度下得到同样的成像效果，可降低造影剂对人体的伤害；

(4)本发明的一类磁共振造影剂含有苯基取代基团，因引入了疏水基团从而增强了亲脂性能，尤其对肝脏具有选择性成像，可以作为肝靶向磁共振造影剂。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的磁共振造影剂的质谱图；

图2为本发明实施例3制备的造影剂的质谱图；

图3为本发明实施例4制备的造影剂的质谱图；

图4为本发明实施例5制备的造影剂的质谱图；

图5为本发明实施例7制备的造影剂的质谱图；

图6为本发明实施例8制备的造影剂的质谱图；

图7为本发明实施例11制备的造影剂的质谱图；

图8为本发明制备的造影剂与对照物的肝靶向磁共振成像效果对比测试结果。

具体实施方式

实施例1：将0.5mmol(0.286g)原料1溶于10mL水中，0.5mmol(0.067g)对甲基苯乙酮溶于10mL甲醇中，两者混合后置于50mL圆底烧瓶中，80℃加热反应，反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，所得油状物用10mL纯水溶解，再分别用5mL乙酸乙酯萃取3次，水相经冷冻干燥机冻干得目标产物，收率88％。ESI-MS m/z:[M+Na]⁺＝732.1。如图1所示。

实施例2：将0.5mmol(0.286g)原料1溶于10mL水中，0.55mmol(0.081g)对乙基苯乙酮溶于10mL乙腈中，两者混合后置于50mL圆底烧瓶中，70℃加热反应，反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，所得油状物用10mL纯水溶解，再分别用5mL二氯甲烷萃取3次，水相经冷冻干燥机冻干得目标产物，收率90％。ESI-MS m/z:[M+Na]⁺＝726.2。

实施例3：将0.5mmol(0.286g)原料1溶于10mL甲醇中，0.75mmol(0.12g)对丙基苯乙酮溶于10mL甲醇中，两者混合后置于50mL圆底烧瓶中，60℃加热反应，反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，所得油状物用10mL纯水溶解，再分别用5mL乙酸乙酯萃取3次，水相经冷冻干燥机冻干得目标产物，收率95％。ESI-MS m/z:[M+H]⁺＝718.2。如图2所示。

实施例4：将0.5mmol(0.286g)原料1溶于10mL甲醇中，0.65mmol(0.098g)对甲氧基苯乙酮溶于10mL乙腈中，两者混合后置于50mL圆底烧瓶中，75℃加热反应，反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，所得油状物用10mL纯水溶解，再分别用5mL二氯甲烷萃取3次，水相经冷冻干燥机冻干得目标产物，收率90％。ESI-MS m/z:[M+Na]⁺＝728.1。如图3所示。

实施例5：将0.5mmol(0.286g)原料1溶于10mL甲醇中，0.55mmol(0.11g)对乙氧基苯乙酮溶于10mL乙腈中，两者混合后置于50mL圆底烧瓶中，75℃加热反应，反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，所得油状物用10mL纯水溶解，再分别用5mL二氯甲烷萃取3次，水相经冷冻干燥机冻干得目标产物，收率93％。ESI-MS m/z:[M+Na]⁺＝742.1。如图4所示。

实施例6：将0.5mmol(0.286g)原料1溶于10mL水中，0.65mmol(0.088g)对氨基苯乙酮溶于10mL乙腈中，两者混合后置于50mL圆底烧瓶中，75℃加热反应，反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，所得油状物用10mL纯水溶解，再分别用5mL二氯甲烷萃取3次，水相经冷冻干燥机冻干得目标产物，收率91％。ESI-MS m/z:[M+Na]⁺＝713.1。

实施例7：将0.5mmol(0.286g)原料1溶于10mL水中，0.75mmol(0.10g)对羟基苯乙酮溶于10mL甲醇中，两者混合后置于50mL圆底烧瓶中，80℃加热反应，反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，所得油状物用10mL纯水溶解，再分别用5mL乙酸乙酯萃取3次，水相经冷冻干燥机冻干得目标产物，收率93％。ESI-MS m/z:[M+Na]⁺＝714.1。如图5所示。

实施例8：将0.5mmol(0.286g)原料1溶于10mL甲醇中，0.55mmol(0.091g)对硝基苯乙酮溶于10mL甲醇中，两者混合后置于50mL圆底烧瓶中，60℃加热反应，反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，所得油状物用10mL纯水溶解，再分别用5mL乙酸乙酯萃取3次，水相经冷冻干燥机冻干得目标产物，收率92％。ESI-MS m/z:[M+Na]⁺＝714.1。如图6所示。

实施例9：将0.5mmol(0.286g)原料1溶于10mL甲醇中，0.65mmol(0.091g)对溴苯乙酮溶于10mL乙腈中，两者混合后置于50mL圆底烧瓶中，70℃加热反应，反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，所得油状物用10mL纯水溶解，再分别用5mL二氯甲烷萃取3次，水相经冷冻干燥机冻干得目标产物，收率90％。ESI-MS m/z:[M+Na]⁺＝776.1。

实施例10：将0.5mmol(0.286g)原料1溶于10mL甲醇中，0.65mmol(0.091g)对氯苯乙酮溶于10mL甲醇中，两者混合后置于50mL圆底烧瓶中，60℃加热反应，反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，所得油状物用10mL纯水溶解，再分别用5mL乙酸乙酯萃取3次，水相经冷冻干燥机冻干得目标产物，收率90％。ESI-MS m/z:[M+Na]⁺＝732.1。

实施例11：将0.5mmol(0.286g)原料1溶于10mL水中，0.75mmol(0.09g)苯乙酮溶于10mL甲醇中，两者混合后置于50mL圆底烧瓶中，80℃加热反应，反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，所得油状物用10mL纯水溶解，再分别用5mL二氯甲烷萃取3次，水相经冷冻干燥机冻干得目标产物，收率92％。ESI-MS m/z:[M+Na]⁺＝698.2。如图7所示。

二、弛豫效率测试：

所制备造影剂样品原样配制浓度为0.15mmol/L，0.3mmol/L，0.6mmol/L，1.2mmol/L，3mmol/L的造影剂溶液，使用核磁共振分析软件，用IR序列采集样品信号，利用反演软件反演出相应弛豫信息，IR实验参数为：P90(us)＝16，P180(us)＝32，TD＝31265，SW(KHz)＝100，TW(ms)＝20000，RG1(db)＝10，DRG1＝3，NS＝4，NTI＝25。

表1实施例1-11中造影剂在0.5T磁场下弛豫率实验结果

所制备造影剂弛豫率普遍高于目前临床使用造影剂Gd-DTPA(3.5mM^-1s^-1)，最高达5.6mM^-1s^-1，使得实际使用中可在相对较低的浓度下获得与目前临床用造影剂同样效果，降低了造影剂使用风险。

三、造影剂肝靶向磁共振成像效果测试：

选取实施例1-11所得造影剂产品，以Gd-DOTA作为对照药物组，取雄性SD大鼠(280～300g)，造影剂按钆浓度0.1mmol/kg尾静脉注射后再分别对大鼠肝脏进行CE-T1W扫描，扫描时间点为给药前和给药后2h；层厚3mm，间隔0.2mm，FOV 100×100cm²，矩阵224×192，NEX2次；T1W SE序列：TR 550ms，TE 24ms，扫描后在GE AW4.3工作站下处理数据，对比肝脏和正常肌肉成像效果，部分结果见附图8；由图可见，与Gd-DOTA不同，对比给药后0h和3h，给药后3小时均仍能观测到肝脏部位成像明显增强，说明注射造影剂后，肝脏吸收了部分造影剂且在肝脏停留时间较长，可用于肝脏靶向成像，所制备造影剂是一类潜在的肝靶向磁共振造影剂。

Claims

1.一类磁共振造影剂，其特征在于：所述磁共振造影剂结构如式(I)所示：

一部分为苯基取代基团，结构如式(III)所示：

其中，R为甲基、甲氧基、氯。

2.根据权利要求1所述的一类磁共振造影剂，其特征在于：所述磁共振造影剂结构如下所示：

3.根据权利要求1所述的一类磁共振造影剂的制备方法，其特征在于，操作步骤为：

将化合物1和化合物2分别用溶剂溶解，混合，置于圆底烧瓶中，加热反应，反应完毕后冷却至室温，减压浓缩反应液，浓缩物用纯水溶解，再用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取3次，收集水相，经冷冻干燥机冻干得到化合物3；其中，R为甲基、甲氧基、氯。

4.根据权利要求3所述的一类磁共振造影剂的制备方法，其特征在于，所述化合物1和化合物2的摩尔比为1:1～1:1.5。

5.根据权利要求3所述的一类磁共振造影剂的制备方法，其特征在于，所述溶解用溶剂为水、甲醇或乙腈，所述加热反应温度为60～80℃。

6.根据权利要求3所述的一类磁共振造影剂的制备方法，其特征在于，所述化合物2为对甲基苯乙酮、对氯苯乙酮或对甲氧基苯乙酮。