JP2006188683A - 樹枝状高分子及びその用途 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明はPDn-Z-L構造を持つ樹枝状分子に関するもので、その中で、PをX-(CH2CH2-O)r-、rを1より大きいか等しい整数、XをOH、NH2或いはORとし、且つRをC1からC10までのアルキル基、Dnを多アルキル基を包括するC3からC30までの分岐化合物の残基とし、nは樹枝状高分子の層数で1以上の整数とする。Lを重金属イオン、及びZを多官能基を有するC3からC20までの化合物の残基とし、この官能基は複数個のカルボキシル基、アミノ基、エステル類、或いはアセトアミノ類の官能基と、複数個のキレート官能基を包括する。そのうち、一部の官能基はDnと鎖結合し、キレート官能基は重金属イオンと鎖結合する。
【選択図】なし
Description
PDn-Z-L
その中で、PをX-(CH2CH2-O)r-、rを1より大きいか等しい整数、XをOH、NH2或いはORとし、且つRをC1からC10までのアルキル基、Dnを多アルキル基を包括するC3からC30までの分岐化合物の残基とし、nは樹枝状高分子の層数で1以上の整数とする。Lを重金属イオン、及びZを多官能基を有するC3からC20までの化合物の残基とし、そのうち、その官能基は複数個のカルボキシル基、アミノ基、エステル類、或いはアセトアミノ類の官能基と、複数個のキレート官能基を包括する。且つそれら一部のカルボキシル基、アミノ基、エステル類或いはアセトアミノ類官能基は、そのDnと鎖結合し、そのキレート官能基はその重金属イオンと鎖結合する。
PDn -Z-L
その中で、PをX-(CH2CH2-O)r-、rを1より大きいか等しい整数、XをOH、NH2或いはORとし、且つRをC1からC10までのアルキル基とする、
Dnを多アルキル基を包括するC3からC30までの分岐化合物の残基とし、nは樹枝状高分子の層数で、1以上の整数とする、
Lを重金属イオン、及び、
Zを多官能基を有するC3からC20までの化合物残基とし、そのうち、その官能基は複数個のカルボキシル基、アミノ基、エステル類、或いはアセトアミノ類の官能基と、複数個のキレート官能基を包括する。且つ、それら一部のカルボキシル基、アミノ基、エステル類、或いはアセトアミノ類官能基が、そのDnと鎖結合し、そのキレート官能基はその重金属イオンと鎖結合することを特徴とする、樹枝状高分子としている。
請求項2の発明は、請求項1記載の樹枝状高分子において、Pをポリエチレングリコールとすることを特徴とする、樹枝状高分子としている。
請求項3の発明は、請求項1記載の樹枝状高分子において、Dnを2,2-ビス(ヒドロキシルメチル)プロピオン酸残基、或いはその誘導体の残基とすることを特徴とする、樹枝状高分子としている。
請求項4の発明は、請求項3記載の樹枝状高分子において、DnをD1とし、且つD1は以下の化学構造式6を有することを特徴とする、樹枝状高分子としている。
請求項8の発明は、請求項7記載の樹枝状高分子において、Lをガドリニウムとすることを特徴とする、樹枝状高分子としている。
請求項9の発明は、請求項1記載の樹枝状高分子において、Zをエチレン2ニトリロ・4アセチック酸(EDTA, ethylenedinitrilo tetraacetic aicd)残基、或いはEDBA (ethylenediimino dibyric acid)残基とすることを特徴とする、樹枝状高分子としている。
請求項10の発明は、請求項1記載の樹枝状高分子において、Zを以下の化学構造式9とすることを特徴とする、樹枝状高分子としている。
a.Benzylideneで保護されたキレート式P-D1-(O2Bn)の第一世代を調合する。
PEG diol (MW 4000 Da、9.2g、2.3mmol、1 eq)をDMAP(0.1670 g、0.39 mmol)とフラスコで混合し、25ミリリットルのDCMで溶解すると共に窒素で満たす。また、別途4.27グラム(10 mmol)のBenzylidene-2,2-bis(oxymethyl) propionic anhydride (以下、脱水プロピオン酸ベンジルと称する)を別のフラスコで溶かし、さらにそれをゆっくり一滴ずつ反応瓶に入れ、室温下で撹拌しながら24時間反応させた後、10ミリリットルのメタノールを加える。6時間反応続け、未反応の脱水プロピオン酸ベンジルを除去し、さらに過量の(700mL)ジエチルエーテルを加えると共に充分に撹拌を続けると、白色沈殿物が析出し、産出率は約90%である。その生成物のDnをD1とし、且つD1は以下の化学構造式10を有する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.06 (s, 6), 3.55 (t, 6), 3.61 (bs), 3.68 (t, 6), 4.32 (t, 4), 4.64 (d, 4), 5.43 (s, 2), 7.28 (m, 6), 7.42 (m, 4).
上記ステップによる生成物(11.8 g)を40ミリリットルの1:2 CH2Cl2/MeOHに溶かした後、1.18グラムのPd/Cを加え、飽和水素の環境下で撹拌しながら24時間反応させる。終了後、DCM中のPd/Cをろ過し、同様に過量(600mL)のジエチルエーテルでスピーディーに白色沈殿物を洗い、冷凍乾燥を経ると得られる。産出率はまた約90%である。
IR (cm-1): 3480, 2890, 1725, 1148.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.08 (s, 6), 3.67 (bs), 4.31 (t, 4).
まず、2.0グラム(0.4618 mmol)のP-D1-OHと1.0871グラム(2.2 mmol)のdiethylenetriaminepentaacetic acid mono-N-hydroxysuccinimide ester (DTPA-HSIE)を、50ミリリットルのフラスコ中に入れ、3時間真空吸引乾燥した後、10ミリリットルの無水DMSOと224ミクロンリットルのTriethylamineを注入し、室温下、飽和窒素中で撹拌しながら反応を48時間続ける。その後、acetonitrile/acetoneで白色沈殿物を析出させ、遠心分離を経て冷凍乾燥した白色固体生成物がP-D1-DTPAである。
IR(cm-1): 3446, 2888, 1714, 1638, 1109.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.14 (s, 6), 3.1 (t, 16), 3.4 (t, 16), 3.57 (bs), 3.75 (s, 8), 3.8 (s, 32).
a.キレート式P-D2-(O2Bn)の調合
第二世代P-D2-(O2Bn)生成物の調合は、原則的に第一世代と同じである。P-D1-(O2Bn) (95.6 g, 0.83 mmol, 1 equiv)をDMAP (0.326g, 2.6 mmol, 3.2 equiv)と混合し、25ミリリットルのDCM中に溶解させ、5.69グラムの脱水プロピオン酸ベンジル(13.3 mmol, 16 equiv)を加えた後、室温下で撹拌を続けながら24時間反応させ、さらに15ミリリットルのメタノールで未反応の脱水プロピオン酸ベンジルを除去し、最後にジエチルエーテルで白色沈殿物を析出させ、冷凍乾燥後、得られる産出率は約80%である。その生成物のDnをD2とし、且つD2は以下の化学構造式11を有する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.03 (s, 12), 1.26 (s, 6), 3.63 (bs), 3.78 (t, 4), 4.03 (t, 4), 4.38 (s, 8), 4.56 (d, 8), 5.41 (s, 4), 7.19 (m, 12), 7.38 (m, 8).
以上のステップによる生成物(5.5 g)を45ミリリットルの1:2のDCM/MeOH中に溶かし、ステップ3の保護除去手順を繰り返す。最終産出率は約88 %である。
IR (cm-1): 3401, 2887, 1727, 1108.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.03 (s, 12), 1.19 (s,6), 3.43 (m, 8), 3.64 (bs), 4.08 (m, 8), 4.40 (d, 4).
第二世代P-D2-DTPAの合成方法は第一世代と原則的に同じである。1.3965グラム(0.265 mmol)のP-D2-OHと1.2482グラム(2.54 mmol)のDTPA-HSIEを、50ミリリットルフラスコに入れ、真空吸引して4時間乾燥後、10ミリリットルの無水DMSOと350ミクロンリットルのTriethylamineを注入し、室温下、飽和窒素中で撹拌を続けながら48時間反応させる。さらにacetonitrile/acetoneで白色沈殿物を析出させ、遠心分離後、冷凍乾燥すると、P-D2-DTPAが得られる。
IR(cm-1): 3438, 2939, 2678, 1725, 1634, 1228.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.04 (m), 1.18 (m), 3.07 (t, 16), 3.21 (t, 16), 3.58 (bs), 3.68 (m), 3.79 (d), 4.21 (bs).
a.キレート式P-D3-(O2Bn)の調合
第三世代P-D3-(O2Bn)の調合手順も第一、二世代と似ている。ステップ5の生成物(2.88 g, 0.40 mmol, 1 equiv)、脱水プロピオン酸ベンジル(5.48 g, 12.8 mmol, 32 equiv)、及びDMAP (0.3151 g, 2.57 mmol, 6.4 equiv)を35ミリリットルのDCM中に溶かして、室温で24時間反応させ、さらにステップ4の抽出手順を繰り返すと、最終産出率は約89 %である。その生成物のDnをD3とし、且つD3は以下の化学構造式12を有する。
ステップ6の生成物を4グラムとり、1:1 DCM : MeOHの溶剤中に溶かし、0.4グラムの反応促進剤Pd/Cを加えた後、飽和水素環境下で撹拌しながら24時間反応させ、ろ過後、冷凍乾燥すると白色粉末物1.8グラムが得られる。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.07 (s, 24), 1.27 (s, 6), 1.34 (s, 12), 3.47 (t), 3.64 (bs), 3.76 (m), 4.26 (m), 4.32 (dd, 10).
第三世代P-D3-DTPAの合成方法も前記と原則的に同じである。1.097グラム(0.1938 mmol)のP-D3-OHと1.814グラム(3.6 mmol)のDTPA-HSIEを50ミリリットルフラスコに入れ、真空吸引して4時間乾燥後、10ミリリットルの無水DMSOと515ミクロンリットルのTriethylamineを注入し、室温下、飽和窒素中、撹拌しながら64時間反応を続けた後、acetonitrile/acetoneで白色沈殿物を析出させ、遠心分離後、冷凍乾燥して得られた白色固体物が、即ちP-D3-DTPAである。
IR(cm-1): 3460, 2990, 2650, 1720, 1645, 1235.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.03 (s), 1.25 (s), 1.29 (s), 2.7 (m), 3.16 (t), 3.46 (t), 3.79 (bs), 3.80 (m), 3.97 (bs), 4.21 (m).
P-D3-DTPA0.066グラム(0.005 mmol)を10ミリリットルの水に溶かした後、16倍当量のGdCl3.6H2O (0.031 g, 0. 08 mmol)を加え、0.1 N の水素酸化ナトリウム溶液を滴定し中性(pH 7)を保ち、反応結果をFTIRで確認し、冷凍乾燥を経て白色固体物が得られる。
IR (cm-1): 3426, 2919, 1615.
反応が完了した第三世代P-D3-DTPA-Gd3+樹枝状高分子の、影像コントラストを強化する添加剤の効果の評価は、市販されているDTPA-Gd (Magnevist(登録商標))と磁化を緩和させる性質を比較する。核磁気共鳴装置中で、磁化後の緩和スピードを直接比較することができ、その比較結果を表1に整理する。R1とR2はそれぞれ縱方向の相対する緩和時間と水平方向の相対する緩和時間を表し、B0は核磁気共鳴装置の内部磁場強度である。且つR1とR2の値が大きいほど影像信号が強いことを表す。そのため、表1は本実施例の第三世代樹枝状高分子キレートGd元素が、市販されているDTPA-Gd (Magnevist(登録商標))と比較して、より大きな現像効果を有する事をはっきりと表わし、磁気共鳴画像上において、非常に明らかな進歩性を有している。
Claims (10)
- 一種樹枝状高分子、以下の構造式を有する、
PDn -Z-L
その中で、PをX-(CH2CH2-O)r-、rを1より大きいか等しい整数、XをOH、NH2或いはORとし、且つRをC1からC10までのアルキル基とする、
Dnを多アルキル基を包括するC3からC30までの分岐化合物の残基とし、nは樹枝状高分子の層数で、1以上の整数とする、
Lを重金属イオン、及び、
Zを多官能基を有するC3からC20までの化合物残基とし、そのうち、その官能基は複数個のカルボキシル基、アミノ基、エステル類、或いはアセトアミノ類の官能基と、複数個のキレート官能基を包括する。且つ、それら一部のカルボキシル基、アミノ基、エステル類、或いはアセトアミノ類官能基が、そのDnと鎖結合し、そのキレート官能基はその重金属イオンと鎖結合することを特徴とする、樹枝状高分子。 - 請求項1記載の樹枝状高分子において、Pをポリエチレングリコールとすることを特徴とする、樹枝状高分子。
- 請求項1記載の樹枝状高分子において、Dnを2,2-ビス(ヒドロキシルメチル)プロピオン酸残基、或いはその誘導体の残基とすることを特徴とする、樹枝状高分子。
- 請求項1記載の樹枝状高分子において、Lを現像剤の性質を有する重金属イオンとすることを特徴とする、樹枝状高分子。
- 請求項7記載の樹枝状高分子において、Lをガドリニウムとすることを特徴とする、樹枝状高分子。
- 請求項1記載の樹枝状高分子において、Zをエチレン2ニトリロ・4アセチック酸(EDTA, ethylenedinitrilo tetraacetic aicd)残基、或いはEDBA (ethylenediimino dibyric acid)残基とすることを特徴とする、樹枝状高分子。
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