JPH09503500A - ジキレート化剤としてのポリアザシクロアルカン - Google Patents

ジキレート化剤としてのポリアザシクロアルカン

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ジキレート化剤、特にエステル結合またはアミド結合を含む架橋により結合した二つの巨大環状キレート基を有する化合物、とりわけ式Ｖで示される化合物、その塩および金属キレートに関する。式Ｖにおいて、各Ｘは同一でも異なってもよく、ＮＺ、ＯまたはＳであり、少なくとも二つのＸはＮＺであり；各Ｚは基Ｒ1または基CR1 2Ｙであり、各巨大環上の少なくとも一つのＺ、好ましくは二つまたは三つのＺは基CR1 2Ｙであり；各Ｙは基CO2H、PO3H、SO3H、CONR1 2、CON(OR1)R1、CNSまたはCONR1NR1 2、好ましくはCOOHであり；ｍは０、１または２、好ましくは１であり；各ｎは２または３、好ましくは２であり；ｑは、１または２、好ましくは１であり；各Ｒ1は同一でも異なってもよく、水素原子、あるいは一つ以上の水酸基および／またはアルコキシ基により任意に置換されたアルキル基であり；およびＤは、少なくとも一つのアミド結合またはエステル結合を介して二つの巨大環を繋ぐ、１０００未満、好ましくは５００未満の分子量を有する架橋基であり、非置換のカルボニルアミノエチルカルボニル基を除く。）

Description

【発明の詳細な説明】 ジキレート化剤としてのポリアザシクロアルカン 発明の技術分野 本発明は、ジキレート化剤(dichelants)、すなわち同時に二つの金属イオンを 錯体化しうるキレート化剤、そのキレートおよび塩に関し、また、診断および治 療用組成物での、特に診断医学イメージングにおけるコントラスト強化剤として の、これらの用途に関する。 発明の技術的背景 キレート化剤の医療用途は、例えば、医薬調製物の安定剤として、毒性の重金 属種に対する解毒剤として、診断あるいは治療に有用な金属イオンに対するキャ リアとして、例えば磁気共鳴イメージング、Ｘ線イメージング、超音波イメージ ングまたはシンチグラフィにおけるコントラスト媒体中でのキャリアとして、す でによく確立されている。 これらのような診断剤にとっては、一般的にキレート錯体が速度論的にも熱力 学的にも安定であることが重要であり、この理由のため、ガドリニウムおよびジ スプロシウムのようなランタニド金属イオンと非常に安定な錯体を形成する巨大 環状ポリアミンをベースとするキレート、特にＤＯＴＡ、その誘導体および類似 体に大きな関心が持たれている。これらの金属イオンは、隣接する水プロトンの 緩和時間（例えばＴ1およびＴ2 *）に対して比較的大きな影響を与えるため、磁 気共鳴イメージング用の診断金属イオンとして好んで用いられる。 ＭＲイメージングのコントラスト剤として有用な常磁性ランタニド金属イオン は、毒性が比較的高く、臨床に用いるためには、続いて起こる生物的摂取および 保持のときに金属がほとんどまたは全く遊離されることのない形で投与される必 要がある。このため、ＭＲコストラスト剤の初期時代から、安定なキレート錯体 を用いることが提案されてきた。このように、最初に市販されたランタニドをベ ースとするＭＲイメージングのコントラスト剤であるMagnevistは、高い安定定 数を有する錯体であるＧｄＤＴＰＡを含有していた。この錯体は、非経口的に投 与された後、ガドリニウムがキレート錯体のままで腎糸球体のろ過作用により比 較的速やかに排出される。 ＧｄＤＯＴＡは、いっそう高いｐＫML値を有しており、従ってＭＲイメージン グのコントラスト剤として重要視された最初の候補でもあった。実際に、ＤＯＴ Ａ（1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N',N''N'''-テトラ酢酸）およびＨ ＰＤＯ３Ａ（1-(2-ヒドロキシプロピル)-4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N ',N''-トリ酢酸）が、ＭＲイメージングのコントラスト剤のためのキレート化剤 として提案されており、また、ＧｄＤＯＴＡおよびＧｄＨＰＤＯ３Ａは、この分 野において研究が盛んな会社により商業的に開発されている。 一般的に、ランタニド金属は安定な＋３酸化状態を有しており、四つのカルボ ン酸基を有するＤＯＴＡは、カウンタイオンを必要とする荷電錯体、すなわちＧ ｄＤＯＴＡ-を生成する。類似の非荷電錯体は、ＤＯＴＡの窒素原子に結合して いるカルボキシメチル基の一つを除去することにより、あるいはこれを非イオン 性基で置き換えることにより、すなわちＤＯ３Ａ（1,4,7,10-テトラアザシクロ ドデカン-N,N',N''-トリ酢酸）またはＨＰＤＯ３Ａのようなキレート化剤を用い ることにより生成させることができる。 非イオン性錯体あるいは全体荷電の中性錯体に基づくコントラスト媒体は、与 えられた金属イオン濃度に対する低いオルモル濃度(osmolalities)を有し、類似 の荷電錯体に対して改善された他の性質を示すことができる。さらに、ＤＯＴＡ からＤＯ３Ａに移行する際にカルボキシメチル基の除去によって「遊離化された 」環窒素は、当然ながら、キレートの親水性、親油性あるいは生体分布に影響を 与える他の特性を高めるように作用しうる基で置き換えることができる。 最近、ＭＲまたはＸ線イメージングのコントラスト剤の常磁性金属イオンまた は重金属イオンに対するキャリアとして、キレート化剤１分子当り二つ以上の金 属イオンをキレート化できるキレート化剤を用いることへの興味が強まってきて いる。これらポリキレート化剤は、ＤＴＰＡ、ＤＯ３ＡあるいはＤＯＴＡ等のモ ノキレート化剤をしのぐ幾つかの利点を提供する。例えば、与えられた金属濃度 におけるオスモル濃度をよりいっそう低下させることができ、同時に複数の金属 イオンを標的部位に送るのを促進することができ、また、より効果的なコントラ スト剤を生成することができる。 ポリキレート化剤の範囲は、ジキレート化剤からオリゴキレート化剤を過ぎて 、１分子当りおそらく数百のキレート化剤部分を有する真のポリキレート化剤に まで及ぶ。このような化合物の多くが記載されているが、それでもなお、例えば 緩和性、安定性、生体分布、生体許容可能性、粘度、溶解性、オスモル濃度の点 から見て向上した性質を有するポリキレート化剤、特にオリゴキレート化剤、お よび殊にジキレート化剤に対する要求がある。 文献に記載された個々の巨大環状ジキレート化剤としては、式Ｉ、II、IIIお よびIVで表されるＤＯ３Ａ二量体が挙げられ、これらの製造方法は、Nycomed Sa lutarによりWO-A-91/05762に、Schering AGによりEP-A-255471、EP-A-485045(US -A-5277895)その他に記載されている。 これら全ての巨大環状キレート化剤二量体は、一般式ＤＯ３Ａ'−Ｌ−ＤＯ３ Ａ'を有し、ここでＤＯ３Ａ'は環窒素が脱プロトン化されたＤＯ３Ａ残基であり 、Ｌはリンカー部分である。 ガドリニウムのようなランタニドと、これら巨大環状二量体は非イオン性ジキ レート化剤を生成し、これらの化合物は高い緩和性を有することが見出されてい る。例えば、式IIの化合物のビスガドリニウムキレートのＴ１緩和は、ＧｄＤＯ ３ＡのＴ１緩和の殆ど２倍である。 発明の概要 我々は、リンカー基がエステルまたはアミド官能基を含有しているならば、特 にリンカーがカルボニル結合アルキレン基を含み、その二つ以上のメチレン基が 窒素原子または酸素原子により置き換えられている場合に、改善された性質を有 するジキレート化剤が生成されることを見出した。 従って、一つの観点からみると、本発明は、式V （式中、各Ｘは同一でも異なってもよく、ＮＺ、ＯまたはＳであり、少なくとも 二つのＸはＮＺであり； 各Ｚは基Ｒ1または基CR1 2Yであり、各巨大環上の少なくとも一つのＺ、好まし くは二つまたは三つのＺは基CR1 2Yであり； 各Ｙは基CO2H、PO3H、SO3H、CONR1 2、CO(OR1)R1、CNSまたはCONR1NR1 2、好ま しくはCOOHであり； ｍは０、１または２、好ましくは１であり；各ｎは２または３、好ましくは２ であり；ｑは、１または２、好ましくは１であり； 各Ｒ1は同一でも異なってもよく、水素原子、あるいは一つ以上の水酸基およ び／またはアルコキシ基により任意に置換されたアルキル基であり； Ｄは、少なくとも一つのアミド結合またはエステル結合を介して二つの巨大環 を繋ぐ、１０００未満、好ましくは５００未満の分子量を有する架橋基であり、 非置換のカルボニルアミノエチルアミノカルボニル基を除く）で示されるポリキ レート化剤、その塩および金属キレートを提供する。 もう一つの観点からみると、本発明は、金属キレート（そのキレート化する本 質(entity)は本発明に係る化合物の残基である）を、少なくとも一つの医薬また は獣医薬用担体または賦形剤と一緒に含むか、あるいはそれらと処方するように 適合させて含むか、あるいはヒトまたは動物に用いるための製剤上の処方に含有 させるのに適合させて含む診断剤または治療剤を提供する。 もう一つの観点からみると、本発明は、本発明に係るキレート化剤を生理的に 許容されるカウンタイオンとの弱い錯体または塩の形で、少なくとも一つの医薬 または獣医薬用担体または賦形剤と一緒に含むか、あるいはそれらと処方するよ うに適合させて含むか、あるいはヒトまたは動物に用いるために、製剤上の処方 に含有させるのに適合させて含む解毒剤を提供する。 もう一つの観点からみると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の増 強されたイメージを生成させる方法を提供し、この方法は、上記身体に、式Vの 化合物の金属キレートまたはその塩（この金属は常磁性、放射性またはＸ線遮蔽 性である）を含む診断剤の有効量を投与し、そして上記キレートが分布する上記 身体の少なくとも一部のイメージを生成させることを含む。 もう一つの観点からみると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の身体に施 される放射線治療方法を提供し、この方法は、上記身体に、放射性金属種と式V のキレート剤とのキレートまたはその塩の有効量を投与することを含む。 もう一つの観点からみると、本発明はまた、ヒトまたはヒト以外の動物の身体 に施される重金属の解毒方法を提供し、この方法は、上記身体に、式Vのキレー ト剤、あるいは生理的に許容されるその塩または弱い錯体の有効量を投与するこ とを含む。 さらにもう一つの観点からみると、本発明は、本発明の金属キレートの製造方 法を提供し、この方法は、式Vの化合物、あるいはその塩（例えばナトリウム塩 ）またはそのキレートを、溶媒中で、少なくとも僅かでも可溶性の上記金属の化 合物、例えば塩化物、酸化物、酢酸塩または炭酸塩とともに混合することを含む 。 詳細な説明 本発明の化合物において、巨大環状 N(CR1 2)n(X(CR1 2)n)m+2環は好ましくは ９〜１４個の環原子を有し、環ヘテロ原子は、特に好ましくは、全てが窒素であ るか、あるいは一つが酸素で三つが窒素である。アルキレン環セグメント(CR1 2)n は、好ましくは全てが(CR1 2)2基であるか、あるいはＮ4巨大環の場合、アルキ レンセグメントはその代わりに(CR1 2)3基と(CR1 2)2基とが交互に存在していても よい。従って、好ましい巨大環状骨格は、式VIで示されるものである。 架橋基Ｄは、好都合には以下の式の基 −ＣＯ−Ｘ2−Ｌ1−（Ｘ2−ＣＯ）p− 式中、ｐは０または１であり、 Ｘ2はＯまたはＮＲ2であり、 Ｒ2は、水素原子または水酸基、あるいは酸素原子、硫黄原子または窒素原子 により、またはカルボニル基またはアリール基により任意に中断され、かつ、水 酸基、アミン基またはアリール基により任意に置換されたＯＲ1基、ＮＲ1 2基ま たはアルキル基であり、あるいはＲ2は、生体分子または巨大分子と結合するた めの官能基を含んでおり、あるいは二つのＲ2基は、一緒になって架橋リンカー 基、例えば基Ｌ1を形成し、 二つのＸ2基を結合する少なくとも二つの原子を提供するか、または一つのＸ2 基と(CR1 2)q部分（ここでＲ1およびｑは前記定義の通りである）とを結合する少 なくとも一つの原子を提供するＬ1は、酸素原子、硫黄原子または窒素原子によ り、またはアリール基またはカルボニル基により任意に置換され、かつ任意に中 断された直鎖状、分岐状または環状のアルキレン基あるいはこれらの基の組合せ である。 リンカー基Ｌ1は、好ましくは直鎖状、分岐状または環状のアルキレン基また はこれらの組合せ、あるいはアリーレン基とアルキレン基との組合せであり、例 えば何れか一つの非分岐状セグメントにおいて全部で１〜５０原子長、好ましく は２〜２５原子長、特に２〜１０原子長の結合バックボーンを提供する。このよ うなリンカー基中の炭素バックボーンは、窒素、酸素、硫黄等のヘテロ原子によ って中断されていてもよく、また、架橋基を有していてもよく、これにより、リ ンカー基内に同素環またはヘテロ環が形成される。これが起こる場合、形成され た環は、好ましくは３〜１２員環、特に５〜８員環、殊に６員環であろう。さら に、リンカー基の環および鎖状セグメントは、任意に不飽和であってよく、また 、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、アミン基、アリール基および置換アリー ル基、ならびに非水素Ｒ1基から選択された置換基；追加のキレート化基、例え ばＹ基、特にカルボニル基およびＳＯ3Ｈ基、および式Vの化合物のリポソーム取 込みに適する例えば長鎖（例えばＣ10-20）アルキル基、アリール基またはポリ アリール基のような基；あるいは式Vの化合物を生体分子、重合体、樹状分子（ デンドリマー）または他の巨大分子に結合させて、例えば二機能性キレート化剤 を形成するための、例えばイソチオシアネート基のような基の一つ以上を任意に 有していてもよい。 本発明の化合物の架橋基Ｄは、上述のように、二つのキレート化剤部分を一緒 に結合する働きをすることができ、これにより、全体としてジキレート構造が保 持される。キレート化部位のリンカーまたはスペーサとしてのこの役割を果たす ほかに、架橋基は、他の望ましい特性を持つ生成物が得られるように選択するこ とができる。例えば、親水性、親油性あるいは組織標的性である基を架橋基に結 合させるか、またはその中に導入することにより、最終生成物の親水性、親油性 あるいは組織特異性を増大させることが可能である。このようにして、キレート 構造の全体の電荷、全体の親油性または組織標的性を制御できる。 式Vの化合物において、アルキル部分は、特に指摘しない限り１〜６個、特に １〜４個の炭素原子を有することが好ましく、アリール部分はフェニル基である ことが好ましい。 式Ｖの特に好ましい化合物としては、式VIIの化合物が挙げられる。 Ｍ−ＣＨ2ＣＯ）2−Ｄ’ （VII） この式中、Ｍは、少なくとも一つ好ましくは二つの環窒素がCH2COOH基により 置換され、かつ、残りの任意の環窒素原子が基Ｒ3により置換された式VIの窒素 に結合したトリアザ−、テトラアザ−、トリアザオキサ−あるいはトリアザチア −シクロアルカンであり、ＭはCH2COOH基により置換された二つ以上、好ましく は三つの環ヘテロ原子を有する式VIの基であることが好ましく；Ｒ3（これはテ トラヘテロ原子環の場合は、環を結合する窒素から離れた環ヘテロ原子に存在す ることが好ましい）は、水素原子、あるいは水酸基またはアルコキシ基により任 意にモノ置換あるいはポリ置換されたアルキル基（例えばヒロドキシアルキル基 、ポリヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ポリアルコキシアルキル 基、ヒドロキシアルコキシアルキル基、ヒドロキシポリアルコキシアルキル基、 ポリエチレングリコール基等）であり、かつ、これらのアルキル基はアリーレン 基または置換アリーレン基によって任意に中断されており；CO-D'-COは、上述し たような架橋基Ｄである。 本発明のジキレート化剤化合物において好ましい架橋基Ｄとしては、下記式の ものが挙げられる。 これらの式中、ｒは１〜６、特に１、２または３の値を有する整数であり、ｓ は１〜２０、特に１〜１５の値を有する整数である。 エーテル酸素を含有する架橋基、例えばCOOCH2CH2OCH2CH2NHCH2CH2OCH2CH2OCO は、これらが特に低い毒性を伴いうるため特に好ましい。また、アミド結合を含 有する架橋基、例えばCONHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NHCOも特に好ましい。 Ｄ基は、上述したように、置換基側鎖を有することができ、Ｄがカルボニルア ミノエチルアミノカルボニル基である場合、これは、任意にヒドロキシル化され 、任意にカルボキシル化されたアルキル基あるいはオキサアルキル基（これらは カルボニルアミノ基またはアリーレン基により任意に中断されている）で置換さ れるだろう。 本発明に係る好ましい化合物には、例えばＤ基またはＲ1基がヒドロキシル化 されている場合には、ポリヒドロキシル化されたジキレート化剤も包含される。 なぜならば、これらのものはヒドロキシル化されていないそのカウンターパート よりも良好な毒性プロフィールを示しうるからである。親油性類似物もまた、肝 摂取の増進に対する可能性のため興味深い。さらに、長鎖の親油性類似物は、ブ ラッドプール剤(blood pool agents)として用いるために、また特定の器官また は組織への標的化分配のために、リポソームに取り込ませることが可能である。 実際に、本発明に係るキレート化合物、特に親油性類似物は、これらが延長され たプラズマ半減期を示す場合は、ブラッドプール剤として特に興味深い。 本発明の化合物は、従来の合成技術により、好都合には、対応するＮ−非置換 またはＮ−カルボキシメチル化されたポリアザシクロアルカンから出発し、この ものを、一般的に環窒素またはＮ−カルボキシメチル基の一つ以上を保護したの ち、二機能性リンカー分子に縮合させ、続いて脱保護し、必要ならば環窒素にお いて官能基を導入することにより製造できる。 ジキレート化剤が非対称である場合、当然ながら、このジキレート化剤は、一 つの巨大環を単一保護された二機能性リンカー分子に接合させ、脱保護し、第二 の巨大環を巨大環−リンカー中間体に接合させることにより構成できる。このよ うな目的のためには、二機能性リンカー分子はそれ自身が、一端を巨大環の環窒 素に直接接合させ、他端を巨大環の側鎖、例えばカルボキシメチル基またはその 反応性誘導体に接合させるのを許容する非対称であってよいことは勿論である。 従って、もう一つの観点からみると、本発明はまた、本発明の化合物の製造方 法を提供し、この方法は、以下の工程： （ａ）少なくとも一つの基Ｘが基ＮＨである式Vの化合物を、式VIII Ｌｖ−Ｒ4 （VIII） （式中、Ｌｖは交換可能な脱離基、例えば塩素原子、臭素原子、沃素原子、メタ ンスルフォニルオキシ基、フェニルスルフォニルオキシ基またはp-トルエンスル フォニルオキシ基等のハロゲン原子あるいは置換スルフォニルオキシ基であり、 Ｒ4は基CR1 2Yまたは水素原子以外の基Ｒ1である）で表される化合物と反応させ る； （ｂ）式Xおよび／またはXI （式中、Ｘ、Ｒ1、ｎ、ｑおよびｍは前記で定義したとおりである）で表される 化合物またはその活性化された誘導体、例えばハロゲン化物を、式IX Lv(CO-X2)-L1-(X2-CO)tLv （IX） または式IXa Lv-(CR1 2)q-(CO-X2)-L1-(X2-CO)t-(CR1 2)q-Lv （IXa） （式中、X2、L1、R1およびqは上記定義のとおりであり、tは０または１であり、 各Lvは交換可能な脱離基であり、その一方は式XまたはXIの第二化合物と接合す る前に任意に保護される）で表されるリンカー分子と反応させる； （ｃ）式Xの化合物を対応する酸クロリドに変換し、好適なジアミンと反応させ る； （ｄ）式Vの化合物またはそのキレートを金属化するか、あるいは金属交換する ； （ｅ）式Vの化合物またはそのキレートを、それらの塩基または酸付加塩に変換 するか、あるいは塩を遊離の酸または塩基に変換する；および （ｆ）保護された官能基を有する反応関与体を用いて、上記工程（ａ）〜（ｄ） の少なくとも一つを行い、続いて保護基を除去する； の少なくとも一つを含む。 式VIII、IX、XおよびXIの出発化合物は、文献から公知であるか、あるいは従 来の合成技術により製造できる。工程（ａ）で用いられる式VIIIの出発化合物は 、工程（ｂ）の方法により製造できる。 上述のように、反応中に、出発物質に存在しているが特定の工程には関与しな い官能基を保護して、例えば望ましくない置換反応または重合反応を回避するこ とができる。従来の保護および脱保護技術を用いることができる（例えば“Prot ective Groups in Organic Systhesis”by T.W.Greene，Wiley-interscience，N Y，1981 および“Protective Groups in Organic Chemistry”by JFW McOmie， Plenum，London，1973参照）。好適な保護基としては、カルボキシル基に対して はエステル基、環窒素に対してはアルキル基、ボランまたは有機金属基、水酸基 に対してはアシル基が挙げられる。保護基は、反応工程が完了した後に、例えば 加水分解、水素化分解等の標準的な技術により除去される。 塩形成およびキレート形成は、例えば上述した特許公報に記載されているよう な従来の技術により行なうことができる。 巨大環状キレート化剤基、より好ましくはリンカー部分の骨格は、キレート化 剤全体の特性を向上させるために、例えば親水性基、親油性基、生物学上の標的 基または構造を含有させるために誘導してもよい。ポリマー状キレート化剤をこ のようにして接合させうる巨大分子、生体分子および巨大構造の例は、ポリマー （例えばポリリジンまたはポリエチレングリコール）、デンドリマー（例えば第 一世代から第六世代のスターバースト（starburst）デンドリマーおよび特にPAM AMデンドリマー）、多糖類、蛋白質、抗体またはそのフラグメント（特にモノク ローナル抗体、またはＦａｂフラグメントのようなフラグメント）、糖蛋白質、 プロテオグリカン、リポソーム、エーロゲル、ペプチド、ホルモン、ステロイド 、微生物、ヒトまたはヒト以外の細胞または細胞フラグメント、細胞接着分子（ 特にWO-A-92/04916に記載されているような神経接着分子）、他の生体分子等） である。一般的に、このような誘導体化は、最も好都合には、巨大分子、生体分 子等が直接的に、あるいはリンカー分子、例えば二機能酸または多機能酸、活性 化酸またはオキシラン等を介して結合しうるアルキル基またはアラルキル基を有 する官能基を導入することにより行なわれる。 デンドリマーへの接合の場合、デンドリマーのキャリアは、例えばTomaliaお よびNycomed SaluterによりAngew Chem Int Eng 29:138(1990)、WO-A-88/01178 、WO-A-90/12050およびWO-A-93/06868およびこれらで引用された文献に記載され ているような標準的技術によって製造できる。 式Ｖの化合物のこのような巨大分子誘導体、その金属キレートおよび塩は、本 発明のもう一つの観点を構成する。 巨大分子またはバックボーンポリマーへの式Vの化合物の結合は、Nycomed Sal uterの方法（WO-A-90/12050）により、あるいは任意の従来法、例えばカルボジ イミド法、Krejcarek et al．の混合無水物処理法（Biochemical and Biophysic al Research Communications 77:581(1977)参照）、Hnatowich et al．の環状無 水物法（Science 220 :613(1983)および他の文献参照）、Meares et al.のバッ クボーン接合技術（Anal．Biochem. 142:68(1984)および他の文献参照）およびS cheringの方法（例えばEP-A-331616参照）により、また、例えばNycomed Imagin gにより、WO-A-89/06979(US-A-5208324)に記載されているリンカー分子を用いて 行なうことができる。 塩およびキレートの形成は従来の方法で行いうる。式Vのキレート剤は、解毒 に、あるいは金属キレートの形成に、例えばインビボまたはインビトロの磁気共 鳴（ＭＲ）、Ｘ線または超音波診断（例えばＭＲイメージングおよびＭＲ分光検 査法）、またはシンチグラフィーのためのコントラスト剤中でまたはコントラス ト剤として、あるいは放射線治療のための治療剤中でまたは治療剤として使用可 能なキレート化剤の形成に用いることができ、これら金属キレートのこのような 用途は、本発明のもう一つの観点を構成する。 重金属原子または重金属イオンを含有する本発明の化合物の塩またはキレート 錯体は、診断イメージングまたは治療に特に有用である。特に好ましいものは、 原子番号が２０〜３２、４２〜４４、４９および５７〜８３の金属、殊にＧｄ、 ＤｙおよびＹｂとの塩または錯体である。ＭＲ診断コントラスト剤として用いる には、キレート化した金属種は、特に好適には常磁性種であり、この金属は好適 には遷移金属またはランタニドであり、好ましくは２１〜２９、４２、４４また は５７〜７１の原子番号を有する。金属種がＥＵ、Ｇｄ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｃｒ、Ｍ ｎまたはＦｅである金属キレートは特に好ましく、Ｇｄ3+、Ｍｎ2+およびＤｙ3+ がとりわけ好ましい。上記で個々に列挙したこれらの金属のイオンと式Vのキレ ート化剤とのキレート、または生理的に許容されるカウンタイオンとのそれらの 塩は、ここで述べた診断イメージング手順のために特に有用であり、これらのも のおよびその用途は本発明の範囲内にあるとみなされ、従って式Vの化合物のキ レートに関するここでの言及は、このようなキレート化剤を包含すると解釈され る。 式Vの化合物のビスランタニド錯体が特に好ましい。 診断イメージングの目的にとって、金属キレート錯体は、体内での錯体の解離 を防止するために可能な限り安定であることが特に重要である。 磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）においては、特定の器官または組織をターゲ ットにしうることがしばしば望まれる。特に、改善された肝胆汁性イメージング ＭＲコントラスト剤が要求されている。常磁性金属と、一つ以上の親油性基を有 する式Ｖの化合物とのキレートは、親油性基の存在が肝細胞による取込みを促進 するため、肝胆汁性ＭＲコントラスト剤として用いるのに特に適している。親油 性基を、易加水分解性結合基、例えばエステルを介して分子と結合することによ り、腸に排出された後の再吸収を防止できる。 式Iの化合物の常磁性金属のキレート、特にハイスピン金属イオン、例えばＧ ｄ3+、とりわけＤｙ+3のキレートは、ＭＲイメージングおよび他のＭＲ検査にお いて磁気感受性(MS)コントラスト剤（Ｔ2およびＴ2 *コントラスト剤）として用 いるのに特に好適である。常磁性金属のモノキレートの用途は、Villringer et al．により、Mag．Reson．Med. 6:164-174(1988)において、また、Kucharczyk e t al．により、US-A-5190744およびWO-A-91/14186において論じられている。本 発明の二量体を使用すると、より少ない量のコントラスト媒体を投与し、同じＭ Ｓ効果を達成することができ、従ってより効果的なボールス（bolus）投与が可 能である。さらに、ＭＲ研究において、モノキレートに対しては高い磁気感受性 を示す常磁性中心、例えばＤｙ(III)を用いることが一般的に必要であるが、本 発明の二量体キレートを用いると、特にＧｄ(III)を含む、より広範囲の常磁性 金属中心が有用になる。 ある特定の肝胆汁性イメージングの目的のためには、親油性のコントラスト剤 は肝臓内のクッパー細胞により取り込まれうる粒子として沈降されることが望ま しい。このような場合、コントラスト剤の磁気感受性の性質を利用するイメージ ングシステムとともに、Ｄｙ+3と式Ｖの親油性化合物とのキレートを用いること が好ましい。肝臓内のクッパー細胞は不足しており、従来のＭＲイメージングに 通常用いられるガドリニウムとのキレートを（すなわちＴ1緩和剤として）使用 して達成可能なコントラストは、一般的に不充分であるからである。このような 磁気感受性剤は、本発明の重要な態様を形成する。 ＭＲＩにおけるコントラスト剤として用いるためには、放射能はＭＲ診断コン トラスト剤には必要でなく、望ましくもないため、常磁性金属種は非放射性であ ることが好都合である。Ｘ線あるいは超音波コントラスト剤として用いるために は、キレート化した金属種は、好ましくは重金属種、例えば原子番号が３７より 大きい、好ましくは５０より大きい非放射性金属、例えばＤｙ3+であることが好 ましい。 シンチグラフィおよび放射線治療に用いるためには、キレート化した金属種は 、当然ながら放射性であることが必要であり、例えば99mＴｃ、67Ｇａまたは111 Ｉｎのような従来の錯体形成可能な放射性金属アイソトープの何れも使用できる 。 放射線治療には、キレート剤は、例えば153Ｓｍ、67Ｃｕあるいは90Ｙとの金属 キレートの形であってよい。 重金属の解毒に用いるためには、キレート剤は、生理的に許容しうるカウンタ イオン、例えばナトリウム、カルシウム、アンモニウム、亜鉛またはメグルミン との塩の形、例えば式Vの化合物と亜鉛あるいはカルシウムとのキレートのナト リウム塩であるべきである。 従来のＧｄＤＴＰＡの場合のように、金属キレートが全体の電荷を担っている 場合、このものは好都合には、生理的に許容されるカウンタイオン、例えばアン モニウム、置換アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属（例えばカ ルシウム）のカチオン、あるいは無機酸または有機酸から誘導されたアニオンと の塩の形で用いられる。この点において、メグルミン塩が特に好ましい。 本発明の診断剤および治療剤は、従来の医薬または獣医薬用処方助剤、例えば 安定剤、抗酸化剤、オスモル濃度調整剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤等とともに調製す ることができ、また、腸管外または腸管内投与、例えば注射または注入に適した 形態、あるいは外部排出管を有する体腔、例えば胃腸管、膀胱または子宮内への 直接投与に適した形態であってよい。従って、本発明の剤は、従来の製剤投与形 態、例えば錠剤、カプセル剤、粉末剤、溶液剤、懸濁剤、散布剤、シロップ剤、 坐剤等の形であってよい。しかしながら、生理的に許容される担体媒体、例えば 注射用水中の溶液、懸濁液および分散液が一般的に好ましい。 従って、本発明に係る化合物は、完全にこの技術分野の範囲内の方法で、生理 的に許容される担体または賦形剤を用いて、投与されるように調製できる。例え ば、本化合物は、所望により製薬上許容される賦形剤とともに、水性媒体中に懸 濁あるいは溶解することができ、得られた溶液または懸濁液は次いで滅菌される 。好適な添加物としては、例えば、生理的に生体適合性緩衝剤（例えばトロメタ ミン（tromethamine）塩酸塩のようなもの）、キレート化剤（例えばＤＴＰＡ、 ＤＴＰＡ−ビスアミドまたは錯体になっていない式Ｉのキレート化剤等）、ある いはカルシウムキレート錯体（例えばカルシウムＤＴＰＡ、ＣａＮａＤＴＰＡ− ビスアミド、式VIIのキレート化剤のカルシウム塩あるいはキレート等）の添加 （例えば０．０１〜１０モル％）、あるいは所望により、カルシウム塩またはナ トリウム塩（例えば式Ｉのキレート化剤の金属キレート錯体と組合せた塩化カル シウム、アスコルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウムあるいは乳酸カルシ ウム）の添加（例えば１〜５０モル％）が挙げられる。 化合物を、例えば経口投与するために水あるいは生理食塩水中の懸濁液の形で 調製しようとするならば、少量の可溶性キレートを、経口溶液中に伝統的に存在 する不活性成分および／または界面活性剤および／または矯味矯臭用芳香剤の一 つ以上と混合することができる。 身体の幾つかの部分のＭＲＩおよびＸ線イメージングのためには、コントラス ト剤としての金属キレートを投与するのに最も好ましい様式は、腸管外投与、例 えば静脈内投与である。腸管外投与可能な形態、例えば静脈内溶液は無菌であり 、かつ生理的に許容されない物質を含んでいてはならず、また、投与時の刺激ま たは他の有害な効果を最小限にするために低いオスモル濃度を有するべきであり 、従って、コントラスト媒体は、好ましくは等張性であるかまたは僅かに高張性 であるべきである。好適なビヒクルとしては、腸管内溶液の投与に慣習的に用い られる水性ビヒクル、例えば塩化ナトリウム注射液(Sodium Chloride Injection )、リンゲル注射液(Ringer's Injection)、デキストロース注射液(Dextrose Inj ection)、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液(Dextrose and Sodium Ch loride Injection)、乳酸塩添加リンゲル注射液(Lactated Ringer's Injection) 、および他の溶液、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences，15th ed.，E aston: Mack Publishing Co.，pp.1405-1412および1461-1487(1975)、およびThe National Formulary XIV，14th ed．Washington: American Pharmaceutical As sociation(1975)に記載された溶液が挙げられる。これらの溶液は、腸管外溶液 に普通に用いられる保存剤、抗微生物剤、緩衝剤および抗酸化剤、賦形剤および キレート化剤と適合性であり、かつ製品の製造、貯蔵または使用を妨害しない他 の添加物を含有しうる。 診断剤または治療剤が毒性金属種、例えば重金属イオンのキレートまたは塩を 含む場合は、調製物中に、僅かに過剰量のキレート化剤、例えばScheringにより DE-A-3640708(US-A-5098692)に記載されたものを含有させるか、より好ましくは 僅かに過剰量のこのようなキレート化剤のカルシウム塩を含有させることが 望ましい。 ＭＲ診断検査のためには、本発明の診断剤は、溶液、懸濁液または分散液の形 態であるならば、一般的に金属キレートを１リットル当たり１マイクロモル〜1. 5モル、好ましくは0.1〜700mMの範囲の濃度で含有する。しかしながら、診断剤 は、投与に先だって希釈するための、より濃厚な形態で供給することができる。 本発明の診断剤は、好都合には体重１キログラム当たり１０-3〜３ミリモルの金 属種、例えば約１mmolのランタニド（例えばＤｙまたはＧｄ）／体重kgの量で投 与できる。 Ｘ線検査のためには、コントラスト剤の用量はＭＲ検査よりも一般的に高く、 シンチグラフィのためには、コントラスト剤の投与量はそれよりも一般的に低い 。放射線療法および解毒のためには、従来の投与量を使用できる。 本明細書中で述べた全ての文献の開示は、参考のためにここに含まれる。 以下の非限定的実施例により本発明をさらに説明する。特に指示しない限り、 実施例中の全ての割合およびパーセントは重量であり、全ての温度は摂氏度であ る。実施例１ N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-（1,4,7,10-テトラアザ シクロ-ドデカン-1-メチルカルボニル〕-ピペラジンおよびそのガドリニウム錯体の合成 （ａ）1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン（シクレン） クロロホルム（2L）中のテトラアザ-12-クラウン-4テトラヒドロクロリド（66 .6g，0.209mol，Parish,Inc.）の懸濁液に、気体分散管を通して、NH3(g)を１時 間吹き込んだ。溶液を一夜攪拌し、白色固体をろ別し、CHCl3（４×100ml）で洗 浄した。一緒にしたろ液を真空中で濃縮して白色固体となし、これをジエチルエ ーテル（４×50ml）で洗浄し、真空下で室温にて乾燥した。遊離塩基の第二収穫 物をエーテル洗浄液より単離し、まとめて35.1g(97.5%)の収量を得た。 （ｂ）1,4,7-トリス-（三級ブトキシ-カルボニルメチル）-1,4,7,10-テトラアザ シクロドデカン-ヒドロブロミド シクレン(35.0g，0.203モル)(実施例1(a))を、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA ，600ml)に窒素雰囲気下で溶解させた。酢酸ナトリウム(50.0g，0.61mol)を一度 に加え、この混合物を0.5時間攪拌した。DMF(150mL)中のt-ブチルブロモアセテ ート(118.9g，0.61mol)を滴下ロートより７時間かけて滴加した。反応混合物を 室温で窒素雰囲気下に１９日間攪拌し、その期間に白色固体が溶液から沈澱した 。次いでこの白色固体をろ別し、冷DMF(75mL)および酢酸エチル(100mL)で洗浄し 、50℃で真空乾燥した。ろ液を約500mLまで濃縮し、同様の方法にて白色固体の 第二収穫物を集めた。まとめた固体(80.2g + 38.4g)をCHCl3(600mL)中に吸収さ せ、脱イオン水(４×100mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、淡 黄色油状物になるまで濃縮した。この油状物に酢酸エチルを加えることで、白色 固体が得られた。この固体をろ過して集め、ジエチルエーテル(２×75mL)で洗浄 し、45℃で真空乾燥して、67.4g(55.7%)の表題のモノヒドロブロミド塩を得た。 所望により、追加の生成物をろ液から回収できる。 （ｃ）ピペラジンビス（ブロモアセトアミド） 磁気攪拌棒、還流冷却器、滴下ロートを備えた1Lの三つ口フラスコに、CHCl3( 170mL)中の、ブロモアセチルブロミド(82.8g，0.41モル)を加えた。滴下ロート に、CHCl3(180mL)中のピペラジン(0.2モル，17.2g)およびトリエチルアミン(70m L)の溶液を装填した。CH3CN/液体窒素浴を用いてフラスコを-15℃まで冷却し、 酸ブロミドにアミンをゆっくりと加えた。滴下が完了した後、混合物を 放置して室温まで温め、１時間攪拌した。次いでフラスコを０℃まで冷却し、H2 O(100mL)をゆっくりと加えた。混合物をCHCl3(500mL)で希釈し、各層を分離した 。有機層をH2O(５×50mL)、0.05N NaOH(５×50mL)およびH2O(200mL)で抽出し、 乾燥(Na2SO4)した。暗橙色の溶液をろ過し、濃縮してベージュ色の固体を得た。 この物質をシリカゲルのベッドを通したろ過により精製した。生成物を2-5%メタ ノール／CH2Cl2で溶出した。所望のフラクションをまとめて濃縮し、15.0g(49.2 %)の白色固体を得た。表題の生成物を、温2-プロパノール(400mL)からの再結晶 により9.95g得た。 （ｄ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（三級ブトキシカルボニルメチル）-（1,4,7,1 0-テトラアザシクロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕-ピペラジン CHCl3(20mL)およびTHF(80mL)中の実施例１(b)のヒドロブロミド塩(10.0g，16. 8mmol)の溶液に、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(TMG，1.93g，16.8mmol)を加 えた。白色固体が生成し、これをろ別し、20% CHCl3/THF(100mL)で洗浄し、TMG ・HBrとして同定した。ろ液を濃縮して透明油状物となし、これをN,N-ジメチル ホルムアミド(DMF，200mL)に溶解し、実施例１(c)のビスブロモアセトアミド(2. 62g，8.0mmol)およびTMG(1.93g)で処理した。淡黄色溶液を60℃まで加温し、窒 素雰囲気下で16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、DMFを真空留去し た。残留物をCH2Cl2(300mL)中に取り、1M Na2CO3（３×60mL）で洗浄した。まと めた水層をCH2Cl2(50mL)で逆抽出した。まとめたCH2Cl2層を1M HCl（２×80mL） 、次いで脱イオンH2O(２×50mL)で抽出した。まとめたHCl層および水層をCH2Cl2 (50mL)で洗浄した。水層を三角フラスコ中でCH2Cl2(250mL)と一緒にし、無水Na2 CO3を用いてpHを9-10に調節した。中和された混合物を分液ロートに移し、各層 を分離した。水層を、CH2Cl2（２×100mL）で抽出し、全ての塩基性CH2Cl2層を まとめ、H2O（２×70mL）で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮 してオフホワイト色固体12.3gを得た。 固体を酢酸エチル(50mL)中で破砕し、ろ過して集め、酢酸エチル（２×20mL）お よびジエチルエーテル(30mL)で洗浄し、真空乾燥して、8.40g(76%)の白色固体を 得た。この物質は、二つのNax分子(XはClまたはBr)を含んだ表題の二量体である と分析された。 （ｅ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕-ピペラジン CH2Cl2(120mL)およびトリフルオロ酢酸(TFA，80mL)中の実施例１(d)の二量体( 10.0g，7.2mol)の溶液を室温で１時間攪拌した。揮発物を回転蒸発により除去し 、濃厚な褐色油状物を得た。残留物を上述のようにCH2Cl2およびトリフルオロ酢 酸に１時間で再溶解させた。t-ブチル基の全てを完全に除去するのに、この操作 を７回繰り返す必要があった。最後のTFA処理後、粗生成物を濃縮し、H2O(100mL )に溶解させ、回転蒸発により再濃縮した。H2Oチェース(chase)を数回繰り返し た。粗混合物をH2O(20mL)に溶解し、溶液を50℃まで加熱し、2-プロパノール(15 0mL)をゆっくりと加えることで、生成物を白色固体として沈澱させた。この固体 をろ過して集め、2-プロパノール（２×50mL）およびアセトン（２×30mL）で洗 浄した。生成物の第二収穫物をろ液より捕集し、同様の方法で単離した。まとめ た固体を真空乾燥し、痕跡量のナトリウムおよびTFAを含んだ物質7.48gを得た。 固体の一部(5.24g)をH2O(10mL)に溶解し、2N NaOHを用いてpHを10.9に調節した 。この溶液を、Bio-Rad AG1-X8（アセテート型）を入れたカラム上に装填し、こ のカラムをH2O(2L)で洗浄した。次いで生成物を0.1N酢酸で溶出した。所望のフ ラクションをまとめて濃縮した後、H2O(50-60℃)に 溶解し、2:1のアセトン／メタノール(60mL)をゆっくり加えることで生成物を沈 澱させた。固体を集め、2:1のアセトン／メタノール(60mL)で洗浄し、真空乾燥 して、表題の生成物 3.31g(50%)を得た。 （ｆ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕-ピペラジンのビスガドリニウム錯体 脱イオンH2O(120mL)中の実施例１(e)の二量化キレート化剤(5.65g，6.0mmol) の懸濁液に、酢酸ガドリニウム(4.73g)を加えた。数分間で、微黄色の透明溶液 が形成された。この混合物を室温で３時間攪拌した後、回転蒸発(50℃)により濃 縮し、酢酸を蒸発させた。残留物をH2O(150mL)に再溶解し、溶液を40℃まで加熱 した。２時間後、キシレノールオレンジ試験によれば、ガドリニウムは検出され なかった。遊離したガドリニウムに対して陽性結果が観察されるまで、酢酸ガド リニウムを12.2mg(0.5mol%)ずつ加えた。次いで溶液をリガンドで処理し、過剰 リガンドが0.1mol%以下になるように滴定量を調節した。H2O(40℃)に溶解し、2: 1のアセトン／メタノール溶液を加えることで、錯体を沈澱させた。固体をろ過 により集め、2:1のアセトン／メタノール（２×25mL）で洗浄し、35℃で真空乾 燥して、表題の生成物 6.4g(80%)を得た。 実施例２ N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕-N,N'-ジメチルエチレンジアミンおよびそのガドリニウム錯体の合成 （ａ）N,N'-ジメチルエチレンジアミンビス（ブロモアセトアミド） 磁気攪拌棒、還流冷却器および滴下ロートを備えた1Lの三つ口フラスコに、ブ ロモアセチルブロミド(46.95g，232.6ミリモル)およびCHCl3(100mL)を加えた。 滴下ロートに、CHCl3(100mL)中のN,N'-ジメチルエチレンジアミン(10.0g，113.4 mmol)およびトリエチルアミン(39.5mL)の溶液を装填した。エチレングリコール ／CO2浴を用いてフラスコを-15℃まで冷却し、酸ブロミドにアミンをゆっくりと 加えた。添加が完了した後、混合物を放置して室温まで温め、１時間攪拌した。 次いでフラスコを０℃まで冷却し、H2O(50mL)をゆっくりと加えた。混合物をCHC l3(250mL)で希釈し、各層を分離した。有機層をH2O（３×50mL）、0.05N NaOH（ ３×50mL）およびH2O(２×50mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)した。この溶液をろ過 して濃縮した。この物質を、シリカゲルのベッドを通したろ過によりメタノール 精製した。生成物を2-5%メタノール／CH2CH2で溶出した。所望のフラクションを まとめて濃縮し、14.95g(39.9%)のベージュ色固体を得た。表題の生成物を、温2 -プロパノールからの再結晶で11.94g得た。 （ｂ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（三級-ブトキシカルボニルメチル）-1,4,7,10 -テトラアザシクロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕-N,N'-ジメチルエチレ ンジアミン CHCl3(20mL)およびTHF(80mL)中の実施例１(b)のヒドロブロミド塩(8.0g，13.4 mmol)の溶液に、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(TMG，1.547g，13.4mmol）を 加えた。白色固体が生成し、これをろ別し、20% CHCl3 /THF(100mL)で洗浄し、TMG・HBrとして同定した。ろ液を濃縮して透明油状物と なし、これをN,N-ジメチルホルムアミド(DMF，200mL)に溶解し、実施例２(a)の ビス（ブロモアセトアミド）(2.21g，6.7mmol)およびTMG(1.547g)で処理した。 淡黄色溶液を60℃まで加温し、窒素雰囲気下で16時間攪拌した。反応混合物を室 温まで冷却し、DMFを真空留去した。残留物をCHCl3(200mL)中に移し、1M Na2CO3 （３×40mL）で洗浄した。まとめた水層をCHCl3(50mL)で逆抽出した。まとめたC HCl3層を0.8M HCl（２×50mL）および脱イオンH2O（２×50mL）で順次洗浄した 。まとめたHCl層および水層をCHCl3(50mL)で洗浄した。水層を三角フラスコ中で CHCl3(200mL)と一緒にし、Na2CO3を用いてpHを9.5の間に調節した。中和された 混合物を分液ロートに移し、各層を分離した。水層をCHCl3（２×100mL）で抽出 し、塩基性CHCl3層をまとめ、H2O（２×50mL）で洗浄した。有機層をNa2SO4上で 乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題の生成物 7.50g(93%)を黄色油状物として得た 。 （ｃ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕-N,N-ジメチルエチレンジアミン CH2Cl2(100mL)およびトリフルオロ酢酸(TFA，60mL)中の実施例２(b)の二量体( 7.50g)の溶液を室温で１時間攪拌した。揮発物を回転蒸発により除去し、濃厚な 褐色油状物を得た。残留物を、上述のようにCH2Cl2(20mL)およびトリフルオロ酢 酸(15mL)に再溶解させた。この操作を７回繰り返して、t-ブチル基の全てを完全 に除去した。最後のTFA処理後、粗生成物を濃縮し、H2O(100mL)に溶解させ、回 転蒸発により再濃縮した。このH2Oチェースを数回繰り返した。生成物を、イオ ン交換カラムクロマトグフラフィー（Bio-Rad AG1-X8、アセテート型）により、 0.1N酢酸を用いて生成物を溶出して精製した。所望のフラクションをまとめ、 濃縮し、凍結乾燥した後、表題の生成物 2.369(37%)を黄白色固体として得た。 （ｄ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕-N,N-ジメチルエチレンジアミンのビ スガドリニウム錯体 脱イオンH2O(40mL)中の実施例２(c)の二量体キレート化剤(1.88g，2.0mmol)の 溶液に、酢酸ガドリニウム(1.53g)を加えた。この淡黄色溶液を40℃で１時間攪 拌した後、回転蒸発(50℃)により濃縮し、酢酸を蒸発させた。残留物をH2O(100m L)に再溶解し、溶液を40℃まで加熱した。室温で一夜攪拌して反応させた。遊離 したガドリニウムに対して陽性結果が観察されるまで、酢酸ガドリニウムを0.01 mmolずつ加えた。次いで溶液をリガンドで処理し、過剰リガンドが0.1mol%にな るように滴定量を調節した。この溶液を濃縮乾固し、2:1のジエチルエーテル／C HCl3中で破砕し、表題の生成物 (2.57g，98%)をベージュ色の固体として得た。実施例３ N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕テトラヒドロキノキサリンおよびそのガドリニウム錯体の合成 （ａ）テトラヒドロキノキサリンビス（クロロアセトアミド） 磁気攪拌棒、還流冷却器および滴下ロートを備えた1Lの三つ口丸底フラスコに 、クロロアセチルクロリド(9.6mL，0.120mol)およびCHCl3(100mL)を加え た。滴下ロートに、CHCl3(100mL)中のテトラヒドロキノキサリン(8.0g，0.0596m ol)およびトリエチルアミン(20.8mL)の溶液を装填した。フラスコを0℃まで冷却 し、酸クロリドにアミンをゆっくりと加えた。添加が完了した後、混合物を放置 して室温まで温め、１時間攪拌した。次いで攪拌後フラスコを0℃まで冷却し、H2 O(50mL)をゆっくりと加えた。混合物をCHCl3(250mL)で希釈し、各層を分離した 。有機層をH2O(50mL)、0.05N NaOH（２×50mL）、H2O(50mL)、1N HCl（３×50mL ）およびH2O（２×50mL）で抽出し、Na2SO4上で乾燥した。この溶液をろ過し、 褐色固体まで濃縮した。この固体をろ別し、2-プロパノール（２×30mL）および ジエチルエーテル（２×40mL）で洗浄し、乾燥して、表題の生成物 (4.41g，51. 5%)を得た。 （ｂ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（三級-ブトキシカルボニルメチル）-1,4,7,10 -テトラアザシクロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕テトラヒドロキノキサ リン CHCl3(20mL)およびTHF(80mL)中の実施例１(b)のヒドロブロミド塩(8.0g，13.4 mmol)の溶液に、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(TMG，1.547g，13.4mmol)を加 えた。白色固体が生成し、これをろ過し、20% CHCl3/THF(100mL)で洗浄し、TMG ・HBrとして同定した。ろ液を透明油状物になるまで濃縮し、この油状物をN,N- ジメチルホルムアミド(DMF，250mL)に溶解し、実施例３(a)のビス（クロロアセ トアミド）(1.928g，6.72mmol)およびTMG(1.547g)で処理した。淡黄色溶液を60 ℃まで加温し、窒素雰囲気下で約16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し 、DMFを真空留去した。残留物をCHCl3(200mL)中に移し、1M Na2CO3（３×40mL） で洗浄した。まとめた水層をCHCl3(50mL)で逆抽出した。まとめたCHCl3層を1M H Cl（２×50mL）および脱イオンH2O（２×50mL）で順次抽出した。まとめたHCl層 および水層をCHCl3（２×50mL）で洗浄した。水層を三角フラスコ中でCHCl3(250 mL)と一緒にし、pHを9.5に調節した(Na2CO3)。中和された混合物を分液ロートに 移し、 各層を分離した。水層をCHCl3（２×50mL）で抽出し、全てのCHCl3層をまとめ、 塩水（２×40mL）で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮して、黄 色油状物10.60gを得た。シリカゲルのベッドを通し、生成物を10%メタノール／C HCl3で溶出させてさらに精製し、表題の生成物 7.06g(84.6%)を得た。 （ｃ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕テトラヒドロキノキサリン CH2Cl2(70mL)およびトリフルオロ酢酸(TFA，60mL)中の実施例３(b)の二量体(7 .06g)の溶液を室温で１時間攪拌した。揮発物を回転蒸発で除去し、濃厚な褐色 油状物を得た。残留物を、上述のようにCH2Cl2(70mL)およびトリフルオロ酢酸(6 0mL)に１時間で再溶解させた。この操作を９回繰り返して、t-ブチル基の全てを 完全に除去した。最後のTFA処理後、粗生成物を濃縮し、H2O(100mL)に溶解させ 、回転蒸発により再濃縮した。このH2Oチェースを数回繰り返した。この生成物 を、イオン交換カラムクロマトグフラフィーカラム（Bio-Rad AG1-X8、アセテー ト型）により、0.1N酢酸を用いて生成物を溶出して精製した。所望のフラクショ ンをまとめ、濃縮し、凍結乾燥した後、黄白色固体3.26gを得た。この固体を、 エタノール(50mL)中で破砕し、ろ過により取り出し、ジエチルエーテルで洗浄後 、乾燥して、表題の化合物 (3.18g，48%)を得た。 （ｄ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕-テトラヒドロキノキサリンのビスガ ドリニウム錯体 100mLの脱イオンH2O(100mL)中の実施例３(c)の二量体キレート化剤(2.50g， 2.53mmol)の溶液に、酢酸ガドリニウム(1.9827g，理論値の96%)を加えた。透明 溶液を40℃で１時間攪拌した後、回転蒸発(50℃)により濃縮し、酢酸を蒸発させ た。残留物をH2O(100mL)に再溶解し、溶液を40℃まで加熱し、室温で一夜攪拌し て反応させた。ガドリニウムに対して陽性結果が観察されるまで、酢酸ガドリニ ウムを0.5mmolずつ加えた。次いで溶液をリガンドで処理し、過剰リガンドが0.5 mol%になるように滴定量を調節した。この溶液を凍結乾燥し、表題の生成物 3.2 8gをベージュ色の固体として得た。 実施例４ N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕エチレンジアミンおよびそのガドリニウム錯体の合成 （ａ）エチレンジアミンビス（クロロアセトアミド） CHCl3(50mL)中のエチレンジアミン(3.0g，0.05mol)の-15℃まで冷却した溶液 に、CHCl3(40mL)中のクロロアセチルクロリド(7.96mL，0.10mol)を滴加した。白 色の沈澱物が生成し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。16時間後、反応混合物 をろ過し、白色固体CHCl3(30mL)および水(100mL)で順次洗浄した。CHCl3層を水 （２×25mL）で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過した。真空乾燥後、白色固体をエ タノールから再結晶させ、熱ろ過し、透明ろ液を得た。このろ液を放置すると生 成物が結晶化した。この固体をろ過して集め、イソプロピルアルコール(20mL)で 洗浄した。再結晶からの母液およびCHCl3層をまとめ、濃縮し、白色固体を得、 これをエタノールから再結晶し、次いでイソプロピルアルコールで洗浄した。表 題の生成物 (4.9g，46%)を白色固体として得た。 （ｂ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（三級-ブトキシカルボニルメチル）-1,4,7,10 -テトラアザシクロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕-エチレンジアミン 実施例１(b)のヒドロブロミド塩(4.7g，7.9mmol)を、20% CHCl3/THF(50mL)に 溶解した。この溶液にTMG(0.99mL，7.9mmol)を加えると、溶液は迅速に曇り、TM G・HBrが沈澱した。15分間攪拌した後、溶液をろ過し、ろ液を黄色油状物まで濃 縮した。油状物を、THF(80mL)にて取り、丸底三つ口フラスコに移した。次いで フラスコに、NaI(590mg，3.9mmol)、TMG(0.99mL，7.9mmol)および最後に実施例 ４(a)のビスクロロアセトアミド(837mg，3.93mmol)を加えた。反応混合物をN2雰 囲気下に置き、68℃まで加熱した。16時間後、反応混合物をろ過し、ろ液をゴム 様固体まで濃縮した。残留物をCH2Cl2に取り、1.0N Na2CO3（３×50mL）で洗浄 した。水層をCH2Cl2を用いて逆抽出した。有機部分をまとめ、1M HCl（１×80mL ）で抽出した。次いで、水層をCH2Cl2で洗浄し、Na2CO3を用いて水相のpHを9に 調節した。次いで水層をCH2Cl2（１×200mL、２×100mL）で抽出し、CH2Cl2層を 水（２×75mL）で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過した。濃縮および真空乾燥し、表題の化合物 3.6ｇ(79%)を薄黄色固体として得た。 （ｃ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕-エチレンジアミン 実施例４(b)のエチレンジアミン二量体(6.7g;5.7mmol)を、CH2Cl2(40mL)に溶 解させ、1:1のTFA/CH2Cl2溶液(20mL)を加えた。得られた混合物を１時間攪拌し た後、濃縮した。この操作を８回繰り返して脱保護を完了させた。最後の脱保護 操作後、この溶液を濃縮し、水（３×25mL）でチェースし、帯褐色固体6.2ｇを 得た。この固体を水(15mL)に溶解し、3N LiOHを用いてpHを10.9に調節し、この 溶液をAG1-X8イオン交換樹脂(アセテート型)上に装填した。カラムベッドを水(1 L)で洗浄し、0.1N酢酸を用いて二量体をカラムから溶出させ、所望のフ ラクションをまとめ、濃縮し、表題の生成物 2.5g(51%)を薄黄色固体として得た 。 （ｄ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕エチレンジアミンのビスガドリニウ ム錯体 実施例４(c)の二量体キレート化剤(2.12g，2.32mmol)を水(50mL)に溶解させ、 酢酸ガドリニウム(1.81g，2.25mmol)を加えた。この混合物を室温で1.5時間攪拌 し、溶液を濃縮し、残留物を水(50mL)に移した。さらに1.5時間後、この溶液は 陽性のキシレノールオレンジ試験結果を示したため、溶液を濃縮し、水（１×20 mL）でチェースした。残留物を、水(50mL)にて移し、室温で一夜攪拌した。16時 間攪拌後、溶液を水でチェースし、形成された酢酸を除去した。キシレノールオ レンジ試験が陽性色（紫色）を示すまで、リガンドを21mg(0.07mmol)ずつ追加し た。最後の21mg分を加え、溶液を40℃で２時間攪拌した。キシレノールオレンジ 試験を行うと、陰性結果を示した。次いで、溶液を濃縮し、薄黄色固体を得た。 この固体を温水(15mL)に溶解させ、2:1アセトン／メタノール溶液(85mL)を加え 、白色の固体を沈澱させた。この固体をろ過して集め、2:1アセトン／メタノー ル溶液(200mL)、次いでアセトン(30mL)で洗浄し、真空オーブン中で3.5時間乾燥 (35℃)し、表題の生成物 2.4gを白色固体として得た。 実施例５ N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕ホモピペラジンおよびそのガドリニウム錯体の合成 （ａ）ホモピペラジンビス（クロロアセトアミド） ホモピペラジン(10g;100mmol)をクロロホルム(150mL)に溶解し、この混合物に トリエチルアミン(28mL;200mmol)を加えた。この溶液を、窒素雰囲気下-30℃ま で冷却し、１時間かけてクロロアセチルクロリド(17mL;213mmol)を加えた。この 溶液を、-30℃で１時間、0℃で２時間および室温で一夜攪拌した。この溶液を、 水（４×50mL）を用いて洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。油 状残留物をシリカゲルカラムクロマトグフラフィー（クロロホルム中 5%メタノ ール）により精製し、表題の生成物を油状物として得た。この油状物は、長時間 放置すると固化した(10.3g，41%)。 （ｂ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（三級-ブトキシカルボニルメチル）-1,4,7,10 -テトラアザシクロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕ホモピペラジン アセトニトリル(300mL)中の実施例５(a)のビス（クロロアセトアミド）(1.7g ，6.72mmol)、DO3A-トリ-t-ブチルエステル(8g、12.43mmol)およびテトラメチル グアニジン(2.6mL，20.75mmol)の溶液を、窒素雰囲気下に60℃で25時間加熱した 。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロロホルム(60mL)に再溶解させた。この溶 液を、1M炭酸ナトリウム（２×50mL）および水（２×50mL）で洗浄し、1M HCl（ ４×50mL）および水（２×50mL）で順次抽出した。水性抽出物をまとめ、固体の 炭酸ナトリウムを用いて塩基性にした。油状物として分離した粗生成物を、クロ ロホルム（３×100mL）を用いて抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ 過し、濃縮して、粗製の表題の生成物を黄色の固体として得た(9.77g)。 （ｃ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕ホモピペラジン CH2Cl2(30mL)中の実施例５(b)の粗製t-ブチルエステル(9.77g)の溶液を、トリ フルオロ酢酸(30mL)で処理し、この混合物を室温で１時間攪拌した。溶液を濃縮 し、この操作を７回繰り返した。最後の脱保護操作後に得られた油状残留物(10. 5g)をアセトン(30mL)に溶解し、クロロホルムを用いて沈澱させた。ろ過し、真 空乾燥し、黄色固体(8.33g)を得た。この固体を水(20mL)に溶解し、3.0N LiOHを 用いてpHを11.0に調整した。この溶液をAG1-X8イオン交換カラム（アセテート型 ）上に装填し、このカラムベッドを水(1L)で洗浄した。所望の二量体を、0.1N酢 酸を用いて溶出させ、所望のフラクションをまとめ、濃縮した。生成物を凍結乾 燥し、表題の生成物 3.8g(54%)を黄色固体として得た。 （ｄ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕ホモピペラジンのビスガドリニウム 錯体 水(60mL)に溶解した実施例５(c)の二量体キレート化剤(3.11g，3.26mmol)に、 酢酸ガドリニウム(2.52g，6.30mmol)を加えた。この溶液を40℃に１時間加温し た後、濃縮し、形成された酢酸を除去した。再び水(60mL)を加え、溶液を１時間 攪拌し、この酢酸を除去するための操作を繰り返した。次いで固体を水(60mL)に 取り、室温で一夜攪拌した。この溶液は弱陽性のキシレノールオレンジ試験結果 を示したので、リガンド(31mg，0.07mmol)を加えた。40℃で1.5時間後、この反 応混合物は陰性のキシレノールオレンジ試験結果を示した。この溶液を濃縮し、 次いでエタノールに溶解した。アセトンを加え、沈澱した錯体をろ過して集めた 。この固体をアセトン中に取り、１時間攪拌した後、ろ過して集めた。この固体 を真空オーブン中で２時間乾燥(35℃)し、表題の生成物 3.2g(76%)を白色微粉末 として得た。 実施例６ N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕-2,2'-(エチレンジオキシ)ジエチルアミンおよびそのガドリニウム錯体の合成 （ａ）2,2'-(エチレンジオキシ)ジエチルアミンビス(クロロアセトアミド) CH2Cl2(190mL)中の2,2'-(エチレンジオキシ)ジエチルアミン(10.0g，0.0675mo l)の溶液にNa2CO3(14.2g，0.135mol)を加えた。得られた混合物を、氷浴中で冷 却し、N2気流下に置き、これにCH2Cl2中のクロロアセチルクロリド(10.7g，0.13 5mol)を25分かけて滴加した。添加が完了したとき、氷浴を外し、混合物を室温 で２時間攪拌した。次いで反応混合物をろ過し、ろ液を水(150mL)、飽和NaHCO3( 150mL)、最後に水(150mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4上)し、ろ過し、濃縮 して、黄色油状物を得た。この油状物は、真空下に置くと固化した。この固体を 、酢酸エチル／ヘキサンの1:1混合物(150mL)で破砕した。白色固体をろ過して集 め、真空オーブン中で６時間乾燥(50℃)し、表題の生成物 6.99(34%)を得た。 （ｂ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（三級-ブトキシカルボニルメチル）-1,4,7,10 -テトラアザシクロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕-2,2'-(エチレンジオ キシ)ジエチルアミン 実施例１(b)のヒドロブロミド塩(19.8g，33.2mmol)を、20% CHCl3/THF(250mL) に溶解した。この溶液にTMG(4.16mL，33.2mmol)を加えると、溶 液は迅速に曇り、TMG・HBrが沈澱した。20分間攪拌した後、溶液をろ過し、ろ液 を濃厚な黄色油状物まで濃縮した。残留物をTHF(100mL)中に取り、丸底三つ口フ ラスコに移し、次いでこれにNaI(2.48g，16.6mmol)、TMG(4.16mL，33.2mmol)お よび最後に実施例６(a)のビスクロロアセトアミド(5.0g，16.6mmol)を加えた。 追加のTHF(150mL)を加え、反応系をN2気流下に置き、反応混合物を65℃まで加熱 した。４日後、反応混合物をろ過し、ろ液を帯赤色固体まで濃縮した。この固体 をCH2Cl2(110mL)中に取り、水（３×100mL）で洗浄した。有機部分を乾燥(MgSO4 )し、ろ過し、濃縮して、表題の生成物 22.14g(114%)を粘着性の黄色固体として 得た。この固体は塩について分析しなかった。 （ｃ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕-2,2'-(エチレンジオキシ)ジエチル アミン 実施例６(b)の粗製二量体(22.0g，18.7mmol)をCH2Cl2(25mL)に溶解させた。こ の溶液にTFA(25mL)およびCH2Cl2(10mL)の混合物を加えた。室温で２時間攪拌後 、反応物を濃縮した。この操作を７回繰り返して、脱保護を完了した。最後の脱 保護操作後、溶液を濃縮し、水（３×40mL）でチェースした。帯赤色半固体を水 (30mL)に溶解し、3.0N NH4OHを用いてpHを2.3に調節した。この溶液をAG50-X8イ オン-交換樹脂(H+型)上に装填し、このカラムベッドを水(1.8L)を用いて洗浄し た。0.5N NH4OHを用いてカラムより二量体を溶出させ、所望のフラクションをま とめ、濃縮して、表題の生成物 9.8g(57%)を黄色固体として得た。 （ｄ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕-2,2'-(エチレンジオキシ)ジエチル アミンのビスガドリニウム錯体 水(50mL)中の実施例６(c)のDO3A二量体(5.90g，5.94mmol)の溶液に、酢酸ガド リニウム(3.61g，8.91mmol)を加え、この反応混合物を40℃まで1.5時間加温した 。このとき、キシレノールオレンジ試験は陰性であった。陽性（紫色）のキシレ ノールオレンジ試験結果になるまで、酢酸ガドリニウム(240mg,0.594mmol)を少 量ずつ加えた。次いで、リガンドを加え、陰性のキシレノールオレンジ試験を得 た。溶液の容量を減少させ、凍結乾燥し、粗錯体7.58gを得た。この粗錯体を、 移動相として2%メタノール／水を用いた逆相C18カラムを採用したHPLCにより精 製した。 実施例７ N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕-N,N−ビス（2,3-ジヒドロキシプロピル）-エチレンジアミンおよびそのガドリニウム錯体の合成 （ａ）1,2,5,6-ジ-イソプロピリデン-D-マンニトール 0℃まで冷却したアセトン1.5L中のZnCl2(411g，3.01mol)の溶液に、D-マンニ トール(250g，1.37mol)を加え、この混合物を室温で５時間攪拌した。固体をろ 別し、このろ液をジエチルエーテル(1.8L)および炭酸カルシウム(470g，3.4mol) の溶液に注ぐと、激しく泡立った。この溶液を１時間攪拌した。白色の沈澱物を ろ別し、このろ液を乾燥(K2CO3)し、濃縮すると、白色の固体が残った。この固 体をn-ブチルエーテルから再結晶し、表題の生成物 160g(50%)を白色針状物とし て得た。 （ｂ）イソプロピリデン-グリセルアルデヒド 実施例７(a)のマンニトール誘導体(81g，0.311mol)をCH2Cl2(1.1L)および飽和 NaHCO3(40mL)中に懸濁させ、室温で攪拌した。過沃素酸ナトリウム(100g，0.47m ol)を四つに分けて20分かけて加え、この溶液を0℃で３時間激しく攪拌した。溶 媒を、傾斜して除去し、残留した固体をCH2Cl2中で攪拌した後、ろ過して過剰の 固体を除いた。二つの有機部分をまとめ、真空濃縮した。得られた油状物を減圧 蒸留し、表題の生成物を透明な粘稠油状物として得た。収量(59g，75%)。 （ｃ）N,N'-ビス（2,3-ジヒドロキシプロピル）-エチレンジアミンビスアセトニ ド エチレンジアミン(13.2g，0.22mol)をメタノール(150mL)に溶解し、この溶液 を、1:1 HCl/メタノール混合物を用いてpH7に調整した。この溶液を氷浴で冷却 し、実施例７(b)のイソプロピリデン-グリセルアルデヒド(59g，0.45mol)を加え た後、NaCNBH3(28.3g，0.45mol)を少量ずつ加えた。この反応混合物を25℃でN2 雰囲気下72時間攪拌した。次いで、HCl/メタノールを用いて溶液のpHを３まで下 げ、溶媒を真空下で除去した。この固体をH2O中に取り、ジエチルエーテル（３ ×200mL）で抽出した。水層のpHを11まで高め、ジエチルエーテル（４×200mL） で再度抽出した。エーテル洗浄液をまとめ、乾燥(MgSO4)し、黄色油状物まで濃 縮した。表題の生成物をフラッシュカラムクロマトグフラフィーにより単離(5% メタノール/CHCl3)した。収量(37g，58％)。 （ｄ）N,N'-ビス（2,3-ジヒドロキシプロピル）-エチレンジアミンビスアセトニ ドビスクロロアセトアミド 実施例７(c)の化合物(37g，0.13mml)およびトリエチルアミン(25.96g， 0.25mol)をCH2Cl2(300mL)中で一緒にした。クロロアセチルクロリド(28.9g，0.2 5mol)を0℃ N2雰囲気下で滴加した。反応混合物を室温に戻すと、白色の沈澱物 を伴って色の変化が観察された。24時間後、H2O(150mL)を加え、有機層を分離し 、水（３×100mL）で洗浄し、乾燥(MgSO4)粘稠油状物まで濃縮した。表題の生成 物 (23g，41%)を10%メタノール/CHCl3でのフラッシュカラムクロマトグフラフィ ーにより単離した。 （ｅ）N,N-ビス〔1,4,7-トリス-（三級-ブトキシカルボニルメチル）-1,4,7,10- テトラアザシクロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕-N,N'-ビス（2,3-ジヒ ドロキシプロピル）-エチレンジアミンビスアセトニド 実施例１(b)のヒドロブロミド塩(12g，0.02mol)および実施例７(d)の化合物(4 .5g，0.01mol)をCH3CN(300mL)およびテトラメチルグアニジン(7.6mL，0.61mol) に溶解させた。この反応混合物を60℃まで加熱し、N2雰囲気下で６日間攪拌した 。溶媒を除去し、得られた暗色油状物をCHCl3中に取り、水（３×100mL）で抽出 し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して、表題の生成物 (12g，80%)を得た。 （ｆ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕N,N'-ビス（2,3-ジヒドロキシプロピ ル）-エチレンジアミン 実施例７(e)の二量体をCHCl3(175mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(175mL)を滴 加した。この反応混合物を、室温でN2雰囲気下に１時間攪拌し、次いで真空下に て暗色油状物まで濃縮した。酸処理を１０回繰り返し、全てのt-ブチル基および アセトニドを除去した。溶媒を除去し、表題の生成物を分取HPLC(Supelco活性化 C18逆相カラム、3%メタノール移動相)により精製した。収量(9g，85%)。 （ｇ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕-N,N'-ビス（2,3-ジヒドロキシプロ ピル）-エチレンジアミンのガドリニウム錯体 実施例７(f)の二量体キレート化剤(10g，10.2mmol)をH2O(175mL)に溶解させた 。ガドリニウムトリ酢酸(5.45g，0.016mol，化学量論的理論量の80%)を加え、NH4 OHを用いてpHを７に調節した。この反応混合物を、50℃で２時間攪拌した。ガ ドリニウムに対するキシレノールオレンジ試験が陽性になるまで、ガドリニウム トリ酢酸を5%ずつ追加した。この反応物をさらに24時間攪拌し、キシレノールオ レンジ試験を繰り返し、陽性の結果を得た。表題の生成物の精製を、分取HPLC(S upelco活性化C18逆相カラム、100%H2O移動相)により行って得た(500mg，5%)。 実施例８ N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕-N,N'-ビス（2-ヒドロキシエチル）エチレンジアミンおよびそのガドリニウム錯体の合成 （ａ）ビス(BOC)-ビス（2-ヒドロキシエチル）エチレンジアミン N,N'-ビス（ヒドロキシエチル）エチレンジアミン(2g; 13.5mmol)をメタノール に溶解し、この溶液をジ-t-ブチルジカルボネート(6.0g; 27.5mmol)で処理した 。この溶液を室温で窒素雰囲気下に９時間攪拌し、濃縮した。残留物を石油エー テルで洗浄し、真空乾燥し、表題の生成物を無色固体(4.48g; 95.3%)として得た 。 （ｂ）ビス(BOC)-ビス（2-ベンジルオキシエチル）エチレンジアミン 水素化ナトリウム(0.759; 25mmol)の80％鉱油懸濁液をテトラヒドロフランで 窒素ブランケット下で洗浄し、テトラヒドロフラン(25mL)中に再度懸濁させた。 ベンジルブロミド(20mL; 169mmol)および実施例８(a)のジアミンを、順次加えた 。激しい初期反応に続いて、この懸濁液を室温で窒素雰囲気下に一夜攪拌した。 この溶液を真空下で濃縮し、過剰のベンジルブロミドを40℃で真空留去し、約10 %のベンジルブロミドを含有する残留物を真空乾燥して、表題の生成物を黄色固 体(7.18g，108%)として得た。 （ｃ）ビス（2-ベンジルオキシエチル）エチレンジアミン 実施例８(b)のジアミン(7.18g)をCH2Cl2(40mL)に溶解し、0℃まで冷却した。 トリフルオロ酢酸(35mL)を加え、この溶液を室温で２時間攪拌した。濃縮後、表 題の生成物 を石油エーテルで洗浄し、真空乾燥した。収量:7.2g(93%)。 （ｄ）ビス（クロロアセチル）-ビス（2-ベンジルオキシエチル）エチレンジア ミン CH2Cl2(250mL)中の実施例８(c)の化合物(6.81g; 20.75mmol)およびトリエチル アミン(5.0mL，41.5mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で0℃まで冷却し、クロロアセ チルクロリド(3.3mL，41.5mmol)を攪拌しながら滴加した。この溶液を、室温で2 4時間攪拌し、水（７×20 mL）で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。粗製の表 題の生成物 をシリカゲルのカラムクロマトグフラフィー(エーテル溶出剤)により 精製し、2.94g(29%)を得た。 （ｅ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（三級-ブトキシカルボニルメチル）-1,4,7,10 -テトラアザシクロドデカン-19-イル-メチルカルボニル）ビス（2-ベンジルオキ シエチル）エチレンジアミン アセトニトリル（130mL）中の実施例８(d)のジアミン(2.94g，6.1mmol)、実施 例１(b)のヒドロブロミド塩(7.27g，12.2mmol)、沃化ナトリウム(0.9g，6.1mmol )およびテトラメチルグアニジン(2.3mL，18.3mmol)の溶液を、60℃で窒素雰囲気 下に19時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をCH2Cl2(150mL)に再溶解 し、水(100mL)、1M Na2CO2（２×100mL）および水(100mL)で洗浄した。有機層を 1M HCl（４×100mL）および水(100mL)で抽出した。水層をまとめ、固体Na2CO3で 塩基性にし、CH2Cl2（４×100mL）で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮 した。粗製の表題の生成物 (11g，62%)を褐色固体として得た。 （ｆ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル）ビス（ベンジルオキシエチル）エチ レンジアミン 実施例８(e)の粗製二量体(11g)をCH2Cl2(50mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4 0mL)で処理した。この混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。この操作を７回 繰り返した。最後の脱保護操作の後、生成物をCH2Cl2（３×15mL）および水（３ ×15mL）でチェースし、Bio Rad AG1 X-8樹脂(100-200メッシュ，アセテート型) 上のイオン交換クロマトグフラフィーにより0.1M酢酸で溶出して精製した。アセ トンの添加により生成物をメタノールから沈降させてさらに精製して、表題の生 成物 を黄色固体(4.08g; 47%)として分離した。 （ｇ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕ビス（2-ヒドロキシエチル）-エチレ ンジアミン 実施例８(f)の二量体(4.05g; 3.68mmol)を水(25mL)および氷酢酸(15mL)の混合 物に溶解し、Pearlmanの触媒(2g)で処理し、この混合物をparr装置中で52psiに おいて、水素取込みがなくなるまで水素化した。次いでこの溶液をろ過し、濃縮 した。残留物をメタノール(50mL)に溶解し、アセトン(100mL)を添加して沈澱さ せた。この操作を再度繰り返し、表題の生成物である薄黄色固体を真空乾燥した 。収量:3.07g(88.6%)。 （ｈ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕ビス（2-ヒドロキシエチル）-エチレ ンジアミンのビスガドリニウム錯体 実施例８(g)の二量体キレート化剤(3.0g，3.26mmol)を水(30mL)に溶解し、酢 酸ガドリニウム(2.38g,5.86mmol)を加えた。この溶液を室温で２時間および40℃ で３時間攪拌した。次いでこの溶液を濃縮し、水でチェースし、水に再溶解した 。この溶液は、陽性のキシレノールオレンジ試験結果を与えた。リガンド（１重 量％ずつ増加）の添加に続く40℃まで加熱を、溶液が陰性のキシレノールオレン ジ試験結果を与えるまで続けた。次いでこの溶液を濃縮し、水（２×20mL）でチ ェースした。メタノール/アセトン溶剤系からの沈澱(×６)およびBio Rad AG1-X 8樹脂(アセテート型)の通過により更に精製し、表題の生成物 を黄色固体(3.13g，78%)として得た。MS(FAB):m/e: 1230(MH+)。毒性検査のため の最終的な精製を、C18カラム上のセミ分取HPLCにより行った。 実施例９ N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕-1-（N-メチルグルカミンカルボニル）-エチレンジアミンおよびそのビスガドリニウム錯体の合成 （ａ）N-(BOC)-N-メチルグルカミン N-メチルグルカミン(4.0g; 20.49mmol)およびジ-t-ブチルジカルボネート(4.4 8g; 20.51mmol)をメタノール(40mL)に溶解し、窒素雰囲気下で24時間攪拌した。 濃縮し、石油エーテルで洗浄し、表題の生成物を無色固体(6.48g; 100%)として 得た。 （ｂ）N-(BOC)-N-メチル-ペンタキス-（O-ベンジル）グルカミン 水素化ナトリウム(1.5g，50mmol)の80％懸濁液をテトラヒドロフランで窒素下 に洗浄した。ベンジルブロミド(17.8mL; 150mmol)およびテトラヒドロフラン(25 mL)を加えた後、N-(BOC)-N-メチルグルカミン(実施例９(a)，2.95g,10mmol)を懸 濁液に加えた。この混合物を、室温で窒素雰囲気下に一夜攪拌した。反応を、攪 拌しながら徐々に水(30mL)を加えることで止めた。有機層を分離し、水層をCH2C l2（２×30mL）で抽出した。まとめた有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃 縮して、黄色油状物を得た。この油状物から過剰のベンジルブ ロミドを、100℃の浴温で真空留去した。粗製の表題の生成物を粘稠な黄色固体( 7g，94%)として得た。 （ｃ）N-メチル-ペンタキス-（O-ベンジル）グルカミン 実施例９(b)の粗製グルカミン(7.02g，9.43mmol)をCH2Cl2(25mL)に溶解し、こ の溶液を氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸(40mL)を加え、この混合物を室温 で２時間攪拌した。この溶液を濃縮し、脱保護操作を再度繰り返した。溶液をCH2 Cl2（２×15mL）でチェースし、飽和NaHCO3(30mL)および水(30mL)で洗浄し、乾 燥(Na2SO4)し、濃縮して、表題の生成物を褐色固体として得た。この固体を、ク ロロホルム中の5%メタノールを溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマ トグフラフィーにより精製した。収量: 5.55g(91%)。 （ｄ）N,N'-ビス(BOC)-2,3-ジアミノプロピオン酸 エタノール(70mL)およびメタノール(20mL)の混合物中のジアミノプロピオン酸 塩酸塩(5.13g，36.5mmol)の懸濁液を、トリエチルアミン(10.2mL，73mmol)、ジ イソプロピルエチルアミン(5mL)およびジ-t-ブチルジカルボネート(16.72g; 76. 6mmol)で処理した。この混合物を室温で一夜攪拌し、７時間窒素雰囲気下で還流 した。この溶液をろ過し、濃縮した。残留物を石油エーテル（３×20mL）で洗浄 し、クロロホルム(150mL)で処理し、混合物を0℃まで冷却した。1M H2SO4(150mL )を加え、混合物を0℃で15分間攪拌した。水層を除 去し、クロロホルム（２×30mL）で抽出した。まとめた有機層を水で洗浄し、乾 燥(Na2SO4)し、濃縮して、表題の生成物を無色固体(9.57g; 86.3%)として得た。 （ｅ）N,N'-ビス(BOC)-(N-メチル-ペンタキス-O-ベンジル-グルカミンカルボニ ル)-エチレンジアミン CH2Cl2(50mL)中の実施例９(d)のプロピオン酸(2.24g，7.37mmol)、ジシクロヘ キシルカルボジイミド(1.52g，7.37mmol)、実施例９(c)のグルカミン(4.76g，7. 37mmol)およびジメチルアミノピリジン(0.09mg，0.74mmol)の混合物を、室温で 窒素雰囲気下に一夜攪拌した。溶液をろ過し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃 縮して、褐色油状物を得た。シリカゲル上のカラムクロマトグフラフィー(クロ ロホルム溶出剤)により精製し、表題の生成物 (6.19g，90%)を得た。 （ｆ）N-メチル-ペンタキス(O-ベンジル)グルカミン-カルボニルエチレンジアミ ン 実施例９(e)のエチレンジアミン(5g)をCH2Cl2(60mL)に溶解し、この溶液を0℃ まで冷却した。トリフルオロ酢酸(60mL)を加え、溶液を室温で２時間攪拌した。 この溶液を濃縮し、この操作を再度繰り返した。濃縮後、残留物をCH2Cl2（３× 15mL）でチェースし、CHCl3に溶解し、飽和NaHCO3（２×30mL）および水で洗浄 し、乾燥(MgSO4)した。濃縮後、表題の生成物を褐色油状物(4.72g)として得た。 （ｇ）N-メチル-ペンタキス(O-ベンジル)グルカミンカルボニルエチレンジアミ ン-ビス(クロロアセトアミド) 実施例９(f)のエチレンジアミン(3.9g，5.33mmol)およびトリエチルアミン(1. 5mL，10.7mmol)をCH2Cl2(50mL)に溶解し、この溶液を窒素雰囲気下で0℃まで冷 却した。クロロアセチルクロリド(1.2g，10.6mmol)をゆっくり添加した。この添 加が完了した後、溶液を室温まで加温し、一夜攪拌した。この溶液を、水（３× 20mL）で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物を、メタノール/クロロホル ム溶媒混合物(0-5%)を用いて溶出させるシリカゲル上でのクロマトグフラフィー 処理により、表題の生成物 3.82g(81%)を得た。 （ｈ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（三級-ブトキシカルボニルメチル）-1,4,7,10 -テトラアザシクロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕-N-メチル-ペンタキス (O-ベンジル)グルカミン-カルボニルエチレンジアミン 実施例１(b)のヒドロブロミド塩(5.12g，8.6mmol)および実施例９(g)のビス（ クロロアセトアミド）(3.8g，4.3mmol)をCH3CN(100mL)に溶解し、テトラメチル グアニジン(1.62mL，12.9mmol)を加えた。この溶液を窒素雰囲気下に60℃で25時 間加熱した。濃縮後、残留物をクロロホルム中に取り、水で洗浄し、乾燥(MgSO4 )した。濃縮すると、粗製の表題の生成物を粘稠の黄色物質(9.08g) として得た。 （ｉ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕-N-メチル-ペンタキス(O-ベンジル) グルカミン-カルボニルエチレンジアミン 実施例９(h)の二量体(7.9g，4.29mmol)をジクロロメタン(80mL)に溶解し、0℃ まで冷却した。トリフルオロ酢酸(80mL)を加え、この溶液を室温で１時間攪拌し た。この溶液を濃縮し、この操作を９回繰り返した。最後の脱保護操作の後、溶 液を濃縮し、CH2Cl2（４×20mL）および水（４×20mL）でチェースした。真空乾 燥して、粗製の表題の生成物 (10.9g)を得た。 （ｊ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕-1-（N-メチル-グルカミンカルボニ ル）-エチレンジアミン 水(20mL)中の実施例９(i)の二量体(0.86g; 0.57mol)の溶液を、氷酢酸(5mL)お よびPearlmanの触媒(0.5g)で処理した。この混合物をParr水素化装置中で水素ガ スを用いて53psiの圧力で、更なる水素の取込みが観察されなくなるまで水素化 した。この溶液をろ過し、濃縮し、水でチェースした。残留物を、溶出剤として 酢酸（0.05-0.2M）を用いるBio Rad AGl-X8樹脂(100-200メッシュ，アセテート 型)を用いたイオン交換クロマトグフラフィーにより精製して、表題の生成物 0.42g(70%)を薄黄色固体として得た。 （ｋ）N,N'-ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカン-10-イル-メチルカルボニル〕-1-（N-メチルグルカミンカルボニル ）エチレンジアミンのビスガドリニウム錯体の合成 水(25mL)中の実施例９(j)の二量体キレート化剤(0.94g，0.89mmol)の溶液に、 酢酸ガドリニウム(0.47g)を加え、この溶液を40℃で一夜攪拌した。濃縮し、こ の溶液をpHが5.2になるまで水で繰り返しチェースした。遊離ガドリニウムに対 するキシレノールオレンジ試験結果は陰性であった。反応混合物が陽性のガドリ ニウムに対するキシレノールオレンジ試験結果を示すまで、さらに酢酸ガドリニ ウムの量を１重量%ずつ加え、溶液を40℃で１時間加熱した。この溶液をろ過し 、濃縮し、水でチェースした。粗製の表題の生成物を、水中の2%メタノールを用 いるC18カラム上でのセミ分取HPLCにより精製し、続いてメタノール溶液からア セトンで沈澱させ、0.78g(52%)得た。MS(FAB)：m/e 1364.3 (MH+)．実施例１０ ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシクロド デカン-10-イル〕-2-オキソ-3-アザ-ペンタン、およびそのガドリニウム錯体およびジスプロシウム錯体の合成 （ａ）3-アザ-4-オキソ-1,5-ジブロモペンタン ブロモエチルアミンヒドロブロミド(6.15g，30mmol)をクロロホルム(40mL)中 に懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン(5.2mL，60mmol)で処理した。この溶 液を、ドライアイスアセトン浴中で冷却し、クロロホルム(10mL)中のブロモアセ チルブロミド(2.6mL，30mmol)の溶液を窒素雰囲気下で滴加した。 添加が完了した後、溶液を室温まで加温し、一夜攪拌した。溶液を、順に水（２ ×30mL）、1M酢酸（２×30mL）、水(30mL)、1M NaOH（２×30mL）および水（２ ×30mL）を用いて洗浄した。無水Na2SO4上で乾燥させた後、濃縮し、粗製の生成 物を無色固体(4.94g; 66%)として得た。クロロホルムから再結晶し、純粋な表題 の生成物 (1.33g，18.1%)を得た。 （ｂ）ビス〔1,4,7-トリス-（三級-ブトキシカルボニルメチル）-1,4,7,10-テト ラアザシクロドデカン-10-イル〕-2-オキソ-3-アザ-ペンタン 3-アザ-4-オキソ-1,5-ジブロモペンタン(実施例１０(a)，1.28g,5.22mmol)、 実施例１(b)のヒドロブロミド塩(6.22g，10.44mmol)およびテトラメチルグアニ ジン(2mL，15.66mmol)をアセトニトリル(125mL)に溶解し、この溶液を60℃で窒 素雰囲気下に48時間加熱した。この溶液を濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解 し、水で洗浄した。無水Na2SO4上で乾燥し、褐色油状物まで濃縮した。石油エー テルで抽出した後、抽出液を濃縮し、粗製の表題の生成物(6.26g)を得た。 （ｃ）ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシクロ ドデカン-10-イル〕-2-オキソ-3-アザ-ペンタン 氷浴中で冷却したCH2Cl2(80mL)中の実施例１０(b)の二量体(6.25g)の溶液に、 トリフルオロ酢酸(60mL)を加え、この混合物を室温で１時間攪拌する。この溶液 を濃縮し、この操作を９回繰り返す。最後の脱保護操作の後、溶液を濃縮し、CH2 Cl2（３×20mL）および水（３×20mL）でチェースする。残留物を、Bio Rad AG 1-X8イオン交換樹脂(100-200メッシュ，アセテート型)を通過させ、 生成物を酢酸水溶液(0.05-0.1M酢酸)で溶出する。（ｄ）ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシクロ ドデカン-10-イル〕-2-オキソ-3-アザ-ペンタンのビスガドリニウム錯体 実施例１０(c)の二量体キレート化剤を水に溶解し、酢酸ガドリニウムを加え る。この溶液を40℃で２時間攪拌する。この溶液のpHを、0.1M水酸化アンモニウ ムを添加して３から５に高めた後、水でチェースする。陽性のキシレノールオレ ンジ試験結果が観察されるまで、酢酸ガドリニウムの１重量%ずつの添加および4 0℃での加熱を続ける。次いで、この溶液をろ過し、濃縮する。残留物を水でチ ェースし、真空乾燥して、表題の生成物を得る。（ｅ）ビス〔1,4,7-トリス-（カルボキシメチル）-1,4,7,10-テトラアザシクロ ドデカン-10-イル〕-2-オキソ-3-アザ-ペンタンのビスジスプロシウム錯体 実施例１０(d)と同様にして、実施例１０(c)の二量体キレート化剤と可溶性ジ スプロシウム(III)塩とを用いて、ジスプロシウム錯体を製造する。実施例１１ − 実験結果 一連の二量体置換テトラアザシクロドデカン巨大環化合物（表１）のガドリニ ウム錯体を製造した。これらの物理化学的性質を調べ、細胞外液ＭＲＩコントラ スト剤としての有用性を評価した。ここに、結果を示す。実 験 表１に示したDO3Aビス（アミド）二量体リガンド１〜１１は、DO3A-トリ-t-ブ チルエステルとビス（クロロアセトアミド）とをカップリング反応させた後、t- ブチルエステル基を脱保護して製造された。ガドリニウム錯体は、リガンドをGd (OAc)3と反応させて製造された。緩和性は、水中および血清中（選択された場合 ）、40℃および20MHzで測定された。粘度およびオスモル濃度は、表２に列挙し た濃度で測定された。結 論 ここに提示された二量体ガドリニウムキレートの、緩和性、粘度およびオスモ ル濃度を含む好ましい物理化学的性質は、新しい細胞外液ＭＲＩコントラスト剤 としてのこれらの可能性を示唆している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２４１ 8927−4Ｈ Ｃ０９Ｋ 3/00 １０８Ｃ Ｃ０９Ｋ 3/00 １０８ 0277−2Ｊ Ａ６１Ｂ 5/05 ３８３ Ｇ０１Ｒ 33/28 0274−2Ｊ Ｇ０１Ｎ 24/02 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 フェルマン，ジェアー，ダグラス アメリカ合衆国，カリフォルニア州 94550，リブモア，レキシントン ウェイ 1474 (72)発明者 ワトソン，アラン，ディビッド アメリカ合衆国，カリフォルニア州 95008，キャンプベル，リンコン アベニ ュー 262エー (72)発明者 クー，マイケル アメリカ合衆国，カリフォルニア州 95134，サン ホセ，335エラン ビレッジ レーン エヌオー．226

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式V （式中、各Ｘは同一でも異なってもよく、ＮＺ、ＯまたはＳであり、少なくとも 二つのＸはＮＺであり； 各Ｚは基Ｒ1または基CR1 2Yであり、各巨大環上の少なくとも一つのＺは基CR1 2 Yであり； 各Ｙは基CO2H、PO3H、SO3H、CONR1 2、CON(OR1)R1、CNSまたはCONR1NR1 2であり ； ｍは０、１または２であり； 各ｎは２または３であり； ｑは、１または２であり； 各Ｒ1は同一でも異なってもよく、水素原子、あるいは一つ以上の水酸基およ び／またはアルコキシ基により任意に置換されたアルキル基であり； Ｄは、少なくとも一つのアミド結合またはエステル結合を介して二つの巨大環 を繋ぐ、１０００未満の分子量を有する架橋基であり、非置換のカルボニルアミ ノエチルアミノカルボニル基を除く）で示されるジキレート化剤、その塩または 金属キレート。 する請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３．上記各巨大環において各ｎが２である請求の範囲第１項または第２項に記 載の化合物。 ４．架橋基Ｄが５００未満の分子量を有する請求の範囲第１項〜第３項のいず れかに記載の化合物。 ５．各ｑが１である請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の化合物。 ６．各ｍが１である請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の化合物。 ７．各ｙが基COOHまたはCOO-である請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記 載の化合物。 ８．架橋基Ｄが式 −ＣＯ−Ｘ2−Ｌ1−（Ｘ2−ＣＯ）p− （式中、ｐは０または１であり、 Ｘ2はＯまたはＮＲ2であり、 Ｒ2は水素原子または水酸基、あるいは酸素原子、硫黄原子または窒素原子に より、またはカルボニル基またはアリール基により任意に中断され、かつ、水酸 基、アミン基またはアリール基により任意に置換されたＯＲ1基、ＮＲ1 2基また はアルキル基であり、あるいはＲ2は、生体分子または巨大分子と結合するため の官能基を含んでおり、あるいは二つのＲ2基は、一緒になって架橋リンカー基 を形成し、二つのＸ2基を結合する少なくとも二つの原子を提供するか、または 一つのＸ2基と(CR1 2)q部分（ここでＲ1およびｑは請求の範囲第１項で定義した 通りである）とを結合する少なくとも一つの原子を提供するＬ1は、酸素原子、 硫黄原子または窒素原子により、またはアリール基またはカルボニル基により任 意に置換され、かつ任意に中断された直鎖状、分岐状または環状のアルキレン基 あるいはこれらの基の組合せである）で表される請求の範囲第１項〜第７項のい ずれかに記載の化合物。 ９．Ｄが、下記式 （式中、ｒは１〜６の値を有する整数であり、ｓは１〜２０の値を有する整数で ある）の基からなる群から選択されたものである請求の範囲第１項〜第８項のい ずれかに記載の化合物。 10．Ｄが式COOCH2CH2OCH2CH2NHCH2CH2OCH2CH2OCOである請求の範囲第１項〜第 ８項のいずれかに記載の化合物。 11．Ｄが式CONHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NHCOである請求の範囲第１項〜第８項の いずれかに記載の化合物。 12．式VII Ｍ−ＣＨ2ＣＯ）2−Ｄ’ （VII） （式中、Ｍは、少なくとも一つ好ましくは二つの環窒素がCH2COOH基により置 換され、かつ、残りの任意の環窒素原子が基Ｒ3により置換された窒素に結合し たトリアザ−、テトラアザ−、トリアザオキサ−あるいはトリアザチア−シクロ アルカンであり； Ｒ3は水素原子、あるいは水酸基またはアルコキシ基により任意にモノ置換ま たはポリ置換され、かつ、アリーレン基または置換アリーレン基により任意に中 断されたアルキル基であり； CO-D'-COは請求の範囲第１項でＤについて定義された架橋基である）で表され る請求の範囲第１項に記載の化合物。 13．以下の工程： （ａ）少なくとも一つの基Ｘが基ＮＨである式vの化合物を、式VIII Ｌｖ−Ｒ4 （VIII） （式中、Ｌｖは交換可能な脱離基であり、Ｒ4は基CR1 2Yまたは水素原子以外の基 Ｒ1である）で表される化合物と反応させる； （ｂ）式ｘおよび／またはXI （式中、Ｘ、Ｒ1、ｎ、ｑおよびｍは請求の範囲第１項で定義したとおりである ）で表される化合物またはその活性化された誘導体を、式IX Lv(CO-X2)-L1-(X2-CO)tLv （IX） または式IXa Lv-(CR1 2)q-(CO-X2)-L1-(X2-CO)t-(CR1 2)q-Lv （IXa） （式中、R1およびqは請求の範囲第１項で、X2およびL1は請求の範囲第８項で定 義されたとおりであり、tは０または１であり、各Lvは交換可能な脱離基であり 、その一方は式XまたはXIの第二化合物と接合する前に任意に保護される）で表 されるリンカー分子と反応させる； （ｃ）式Xの化合物を対応する酸クロリドに変換し、好適なジアミンと反応させ る； （ｄ）式Vの化合物またはそのキレートを金属化するか、あるいは金属交換する ； （ｅ）式Vの化合物またはそのキレートを、それらの塩基または酸付加塩に変換 するか、あるいは塩を遊離の酸または塩基に変換する；および （ｆ）保護された官能基を有する反応関与体を用いて上記工程（ａ）〜（ｄ）の 少なくとも一つを行い、続いて保護基を除去する； の少なくとも一つを含む請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。 14．ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、請求の範囲第１項で定義された式Ｖ の化合物の金属キレートまたはその塩（この金属は常磁性、放射性またはＸ線遮 蔽性である）を含む診断剤の有効量を投与し、そして上記キレートが分布する上 記身体の少なくとも一部のイメージを生成させることを含むヒトまたはヒト以外 の動物の身体の増強されたイメージを生成させる方法。 15．ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、放射性金属種と請求の範囲第１項で 定義された式Vのキレート剤とのキレートまたはその塩の有効量を投与すること を含むヒトまたはヒト以外の動物の身体に施される放射線治療方法。 16．ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、請求の範囲第１項で定義された式V のキレート剤、あるいは生理的に許容されるその塩または弱い錯体の有効量を投 与することを含むヒトまたはヒト以外の動物の身体に施される重金属の解毒方法 。 17．請求の範囲第１項で定義された式Vの化合物、あるいはその塩またはキレ ートを、溶媒中で、少なくとも僅かでも可溶性の上記金属の化合物とともに混合 することを含む本発明の金属キレートの製造方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005089563A (ja) * 2003-09-16 2005-04-07 Miyoshi Oil & Fat Co Ltd 重金属固定化処理剤及び固体状物質中の重金属固定化方法
JP2008538371A (ja) * 2005-04-19 2008-10-23 ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ シクレン誘導体の合成
JP2010501008A (ja) * 2006-08-15 2010-01-14 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ルミネッセント大環状ランタニド錯体
JP2015172057A (ja) * 2010-01-25 2015-10-01 ローム アンド ハース エレクトロニック マテリアルズ エルエルシーＲｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ＬＬＣ 窒素含有化合物を含むフォトレジスト

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0709100A1 (en) * 1994-09-30 1996-05-01 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Contrast agent, containing several detection groups per molecule
US5801228A (en) * 1995-06-07 1998-09-01 Nycomed Imaging As Polymeric contrast agents for medical imaging
DE19719033C1 (de) * 1997-04-29 1999-01-28 Schering Ag Ionenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel
DE19744003B4 (de) * 1997-09-26 2004-07-08 Schering Ag Kontrastmittel für das Infarkt- und Nekroseimaging
DE69937603T2 (de) 1998-12-23 2008-10-23 Aventis Pharma Ltd., West Malling Dihydro-benzo(1,4)oxazine und tetrahydro-quinoxaline
WO2001008712A2 (en) 1999-07-29 2001-02-08 Epix Medical, Inc. Targeting multimeric imaging agents through multilocus binding
DE10117242C1 (de) * 2001-04-06 2002-05-16 Schering Ag Unsymmetrische dimere Metallkomplexe, Liganden für diese Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel bzw. Diagnosemittel, die die Metallkomplexe enthalten, insbesondere Kontrastmittel
TWI221406B (en) 2001-07-30 2004-10-01 Epix Medical Inc Systems and methods for targeted magnetic resonance imaging of the vascular system
EP1786475B1 (en) * 2004-07-02 2009-04-29 Bracco Imaging S.p.A 1,4-bis(carboxymethyl)-6-[bis(carboxymethyl)amino]-6-methyl-perhydro-1,4-diazepine (aazta) derivatives as ligands in high relaxivity contrast agents for use in magnetic resonance imaging (mri)
EP3101012A1 (en) 2015-06-04 2016-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging
WO2017098044A1 (en) * 2015-12-10 2017-06-15 Bracco Imaging Spa Dimeric contrast agents
JP7034160B2 (ja) * 2016-11-28 2022-03-11 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 磁気共鳴画像法に使用するための高緩和度ガドリニウムキレート化合物
WO2018108780A1 (en) 2016-12-12 2018-06-21 Bracco Imaging Spa Dimeric contrast agents
CN107445911B (zh) * 2017-06-19 2019-07-05 南京科技职业学院 一种二核含钆磁共振对比剂及其制备与应用
US11944690B2 (en) 2018-11-23 2024-04-02 Bayer Aktiengesellschaft Formulation of contrast media and process of preparation thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0762009B2 (ja) * 1985-09-30 1995-07-05 利之 庄野 ビス（モノアザ−１２−クラウン−４）誘導体とその用途
AU593611B2 (en) * 1986-02-14 1990-02-15 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. High molecular compounds having amino groups, and their utilization
DE3625417C2 (de) * 1986-07-28 1998-10-08 Schering Ag Tetraazacyclododecan-Derivate
DE3728525A1 (de) * 1987-08-24 1989-03-16 Schering Ag Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3806795A1 (de) * 1988-02-29 1989-09-07 Schering Ag Polymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5364613A (en) * 1989-04-07 1994-11-15 Sieving Paul F Polychelants containing macrocyclic chelant moieties
WO1991005762A1 (en) * 1989-10-23 1991-05-02 Cockbain, Julian, Roderick, Michaelson Multi-site metal chelating agents
DE4035760A1 (de) * 1990-11-08 1992-05-14 Schering Ag Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
GB9318550D0 (en) * 1993-09-07 1993-10-20 Nycomed Salutar Inc Chelants

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005089563A (ja) * 2003-09-16 2005-04-07 Miyoshi Oil & Fat Co Ltd 重金属固定化処理剤及び固体状物質中の重金属固定化方法
JP2008538371A (ja) * 2005-04-19 2008-10-23 ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ シクレン誘導体の合成
JP2010501008A (ja) * 2006-08-15 2010-01-14 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ルミネッセント大環状ランタニド錯体
JP2015172057A (ja) * 2010-01-25 2015-10-01 ローム アンド ハース エレクトロニック マテリアルズ エルエルシーＲｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ＬＬＣ 窒素含有化合物を含むフォトレジスト

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