HUT74592A - Polyazacycloalkanes as dichelants - Google Patents
Polyazacycloalkanes as dichelants Download PDFInfo
- Publication number
- HUT74592A HUT74592A HU9600805A HU9600805A HUT74592A HU T74592 A HUT74592 A HU T74592A HU 9600805 A HU9600805 A HU 9600805A HU 9600805 A HU9600805 A HU 9600805A HU T74592 A HUT74592 A HU T74592A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- groups
- dissolved
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 96
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 92
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 44
- -1 carbonylaminoethylaminocarbonyl Chemical group 0.000 claims description 33
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims description 8
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims description 4
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 3
- VMDFASMUILANOL-WXXKFALUSA-N bisoprolol fumarate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VMDFASMUILANOL-WXXKFALUSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical group ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 102
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 59
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 26
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 24
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 21
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 20
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 19
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 18
- LYQGMALGKYWNIU-UHFFFAOYSA-K gadolinium(3+);triacetate Chemical compound [Gd+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O LYQGMALGKYWNIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 17
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N xylenol orange Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=C(O)C(C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)O2)C=2C=C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=C(C)C=2)=C1 ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 7
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 6
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 5
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 4
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 4
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 4
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTICSDSDLWMROT-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-[2-oxo-2-[2-[[2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetyl]amino]ethylamino]ethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CCN1CC(=O)NCCNC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 YTICSDSDLWMROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJJYBIKJATXOSF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-methylpent-3-enal Chemical compound CC(C)=C(O)C(O)C=O MJJYBIKJATXOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJDPDJPIDZRUSU-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-[2-[2-hydroxyethyl-[2-[2-hydroxyethyl-[2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetyl]amino]ethyl]amino]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN1CC(=O)N(CCO)CCN(CCO)C(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 QJDPDJPIDZRUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLSXVNWCCKTNI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(2-bromoethyl)acetamide Chemical compound BrCCNC(=O)CBr PCLSXVNWCCKTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IWUHBWFBCARAHF-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)CN1CCN(CCN(CCN(CC1)C(NC(C)=O)(C)N1CCN(CCN(CCN(CC1)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O Chemical compound C(=O)(O)CN1CCN(CCN(CCN(CC1)C(NC(C)=O)(C)N1CCN(CCN(CCN(CC1)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O IWUHBWFBCARAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042618 Surgical procedure repeated Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I calcium;potassium;disodium;hydrogen carbonate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].OC([O-])=O BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 description 2
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- IWBOPFCKHIJFMS-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl) ether Chemical compound NCCOCCOCCN IWBOPFCKHIJFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N n-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- NMHVTLJFPDOJOD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4,7-bis[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1CCNCCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1 NMHVTLJFPDOJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNTYBRYFSJTNOS-SGIHWFKDSA-N tert-butyl n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO NNTYBRYFSJTNOS-SGIHWFKDSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- VJHLBQSMMIQERZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrazacyclododec-10-ene Chemical compound C1CCNNNNCC=CCC1 VJHLBQSMMIQERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODYBCPSCYHAGHA-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)ethane-1,2-diol Chemical compound O1C(C)(C)OCC1C(O)C(O)C1OC(C)(C)OC1 ODYBCPSCYHAGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBWLCGZEBQGYRP-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetrazacyclododecane;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1CNCCNCCNCCN1 SBWLCGZEBQGYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ORPFIZUYZWPMJC-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminopropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)(N)C(O)=O ORPFIZUYZWPMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUIKPESWSMJSMP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibromoacetamide Chemical compound NC(=O)C(Br)Br YUIKPESWSMJSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDZLUXXCXDIIOK-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C UDZLUXXCXDIIOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIWSSUBVYLTRF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]ethanol Chemical compound OCCNCCNCCO GFIWSSUBVYLTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZBIQKKKZZLWOU-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-[2-[methyl-[2-[methyl-[2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetyl]amino]ethyl]amino]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN1CC(=O)N(C)CCN(C)C(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HZBIQKKKZZLWOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAGYQNBMXIMRIA-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-[2-oxo-2-[4-[2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetyl]-1,4-diazepan-1-yl]ethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CCN1CC(=O)N1CCN(C(=O)CN2CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC2)CCC1 JAGYQNBMXIMRIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEAXTZOBFFLNLL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-[2-oxo-2-[4-[2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetyl]-2,3,8,8a-tetrahydroquinoxalin-1-yl]ethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CCN1CC(=O)N1C2CC=CC=C2N(C(=O)CN2CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC2)CC1 PEAXTZOBFFLNLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRADYLHTKXFKQJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide;piperazine Chemical compound NC(=O)CBr.NC(=O)CBr.C1CNCCN1 YRADYLHTKXFKQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine;hydron;bromide Chemical compound [Br-].[NH3+]CCBr WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAVDDRCRAMBYJP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[2-[(2-chloroacetyl)-(2-phenylmethoxyethyl)amino]ethyl]-n-(2-phenylmethoxyethyl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCCN(C(=O)CCl)CCN(C(=O)CCl)CCOCC1=CC=CC=C1 MAVDDRCRAMBYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAKZXLWZNKVAHG-UHFFFAOYSA-N 2-chloroacetamide;1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline Chemical compound NC(=O)CCl.NC(=O)CCl.C1=CC=C2NCCNC2=C1 JAKZXLWZNKVAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMJWZWRQKBBRRB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroacetamide;1,4-diazepane Chemical compound NC(=O)CCl.NC(=O)CCl.C1CNCCNC1 QMJWZWRQKBBRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKZLAHDPMWMLNV-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatoethanamine Chemical compound NCCN=C=O WKZLAHDPMWMLNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURXMRVEOKCAMC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethylamino)propane-1,1-diol Chemical compound NCCNCCC(O)O DURXMRVEOKCAMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDIZDRLZLFZYJK-UHFFFAOYSA-N C(=O)(OC(C)(C)C)N(CCN(CCOCC1=CC=CC=C1)C(=O)OC(C)(C)C)CCOCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(=O)(OC(C)(C)C)N(CCN(CCOCC1=CC=CC=C1)C(=O)OC(C)(C)C)CCOCC1=CC=CC=C1 KDIZDRLZLFZYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAXORRNBSIFMT-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)CN1CCN(CCN(CCN(CC1)C(NC(C)=O)(C)N1CCN(CCN(CCN(CC1)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)CN1CCN(CCN(CCN(CC1)C(NC(C)=O)(C)N1CCN(CCN(CCN(CC1)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C RTAXORRNBSIFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical class CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 241001026509 Kata Species 0.000 description 1
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMQBBPRAZLACCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane Chemical compound ClCCl.CC(O)=O ZMQBBPRAZLACCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000004964 aerogel Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULKSBGIGDZIKCL-UHFFFAOYSA-N but-3-enoxymethylbenzene Chemical group C=CCCOCC1=CC=CC=C1 ULKSBGIGDZIKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011692 calcium ascorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010376 calcium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940047036 calcium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L calcium-L-ascorbate Chemical compound [Ca+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BHRQIJRLOVHRKH-UHFFFAOYSA-L calcium;2-[bis[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate;hydron Chemical compound [Ca+2].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O BHRQIJRLOVHRKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000008356 dextrose and sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanate group Chemical group [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- BRDXZYYBFOSTNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(2-phenylmethoxyethyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCCNCCNCCOCC1=CC=CC=C1 BRDXZYYBFOSTNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000005414 paramagnetic center Effects 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005649 substituted arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- JNQGIUWOQNCSCN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4,7-bis[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-10-[2-oxo-2-[2-[[2-[4,7,10-tris[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetyl]amino]ethylamino]ethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC(=O)NCCNC(=O)CN1CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1 JNQGIUWOQNCSCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQEIUVNPYBWXIZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4,7-bis[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-10-[2-oxo-2-[4-[2-[4,7,10-tris[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetyl]-1,4-diazepan-1-yl]ethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC(=O)N1CCN(C(=O)CN2CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC2)CCC1 FQEIUVNPYBWXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEDILHRNUIQWIL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4,7-bis[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-10-[2-oxo-2-[4-[2-[4,7,10-tris[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC(=O)N1CCN(C(=O)CN2CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC2)CC1 VEDILHRNUIQWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHPIKMDSLGSCPA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[2-[methyl-[2-[methyl-[2-[4,7,10-tris[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetyl]amino]ethyl]amino]-2-oxoethyl]-7,10-bis[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC(=O)N(C)CCN(C)C(=O)CN1CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1 ZHPIKMDSLGSCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXCLXPHDWFBBQF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)-n-[2-[2-hydroxyethyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CCO)CCN(CCO)C(=O)OC(C)(C)C BXCLXPHDWFBBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N tricyclene Chemical compound C12CC3CC2C1(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N tricyclene Natural products C([C@@H]12)C3C[C@H]1C2(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N 0.000 description 1
- 229940073585 tromethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/12—Macromolecular compounds
- A61K49/122—Macromolecular compounds dimers of complexes or complex-forming compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
- C07D273/08—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and more than one oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Radiation-Therapy Devices (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A találmány kelátképzőkre vonatkozik, amelyek képesek két fémiont egyidejűleg komplexálni, továbbá vonatkozik a kelátokra és sóikra, valamint ezek diagnosztikai és gyógyászati készítményekben történő alkalmazására, különösen az orvosi diagnosztikai leképezésnél a kontrasztot fokozó anyagként.
A kelátképző anyagok orvosi alkalmazása igen jól ismert, így például alkalmazzák őket gyógyászati készítményekben stabilizátorként, mérgező nehézfém fajtákhoz antidótumként, diagnosztikailag vagy gyógyászatiig hasznos fémionoknál hordozóként, így például a mágneses rezonanciás, röntgen vagy ultrahang vizsgálatoknál kontrasztanyagként vagy a szcintigráfíában.
Az ilyen diagnosztikai szereknél általában igen fontos, hogy a kelátkomplexek stabilak legyenek mind kinetikai, mind termodinamikai szempontból és ezen okból különös érdeklődésre tartanak számot a makrociklusos poliamin-alapú kelátok, különösen a DOTA, valamint ezek származékai és analógjai, amelyek igen stabil komplexeket képeznek a lantanida fémionokkal, így például a gadoliniummal és diszproziummal, amelyek különösen előnyös diagnosztikai fémionok a mágneses re83521-215 OE/Hoj ·· ·· ··*· · ·· • · · ·· ··· · • ······ · · • · · · · ···· ·· ··· ·· ····
- 2 zonanciás leképezésnél, mivel relatíve nagy hatással vannak a szomszédos víz protonok relaxációs idejére (például T] és T2 ).
Az MR leképezésnél kontrasztanyagként felhasználható paramágneses tulajdonságú lantanida fémionok relatíve toxikusak és a klinikai alkalmazásnál olyan formában kell alkalmazni, amely lehetővé teszi, hogy a fém csak kismértékben vagy egyáltalán ne szabaduljon fel az azt követő biológiai felvételnél és retenciónál. Ezen okból kifolyólag az MR kontrasztanyagok alkalmazásánál kezdetben stabil kelát komplexek felhasználását javasolták. így az első kereskedelmi forgalomban beszerezhető lantanida alapú MR leképező kontrasztanyag a Magnevist, GdDTPA-t tartalmazott, amely egy nagy stabilitású konstanssal rendelkező komplex és amely a parenterális adagolást követően relatíve gyorsan válik ki glomeruláris filtrációval még a kelát komplexben lévő gadolidiniummal.
A GdDOTA még nagyobb pKML értékkel rendelkezik és így szintén egy igen figyelemreméltó kontrasztanyag az MR leképezésnél. A DOTA-t (1,4,7,10-tetraazaciklododekán-Ν,Ν’,Ν’’,Ν’’’-tetraecetsav) és a HPDO3A-t (l-(2-hidroxi-propil)-4,7,10-tetraazaciklododekán-N,N’,N”-triecetsav) szintén javasolták kelátképző anyagknét való alkalmazásra az MR leképezésnél a kontraszt anyagokban és a szakterületen működő cégek kereskedelmi forgalomra kifejlesztették a GdDOTA-t és a HPDO3A-t.
A lantonida fémeknek általában három stabil +3 oxidációs állapota van és a DOTA az ő négy karbonsav-csoportjával egy töltéssel rendelkező komplexet, a GdDOTA' iont eredményezi, amely egy elleniont igényel. Analóg, töltés nélküli komplexet • · · · » ···· ·· ··· ·· ·»·· úgy lehet előállítani, hogy a DOTA nitrogénhez kapcsolódó karboxi-metil-csoportjai közül egyet eltávolítunk vagy azt egy nem-ionizáló csoporttal helyettesítjük, például egy kelátképző anyagot, például DO3A-t (l-(2-hidroxi-propil)-4,7,10-tetraazaciklododekán-N,N’,N”-triecetsav) vagy HPDO3A-t alkalmazzuk.
▼ Az ilyen nemionos vagy semleges töltésű komplexeket tartalmazó kontrasztanyagok ozmolitása egy adott fémion koncentráció esetén alacsonyabb és további jó tulajdonságai is vannak, viszonyítva az analóg töltéssel rendelkező komplexekhez. Továbbá, a gyűrű nitrogénatomja, amelyet a karboxi-metil-csoport eltávolításával “szabaddá tettünk”, természetesen szubsztituálható más csoportokkal, amelyek képesek a kelát hidrofóbicitását vagy lipofilicitását vagy más bioeloszlási tulajdonságát kedvezően befolyásolni.
Az utóbbi időben megnövekedett az érdeklődés az olyan kelátképző anyagok iránt, amelyek képesek egy kelátképző molekulával több mint egy fémiont komplexálni és ezeket alkalmazzák a paramágneses vagy nehézfémionok hordozójaként az MR vagy röntgen leképező kontrasztanyagokban. Ezek a polikelát képző anyagok különböző előnyöket mutatnak a monokelátokhoz, így például a DTPA, D03A vagy DOTA anyagokhoz viszonyítva. így például az ozmolitást egy adott fémkoncentrációnál tovább lehet csökkenteni, a kívánt helyhez több fémion szállítását egyidejűleg elő lehet segíteni, továbbá, sokkal hatásosabb kontrasztanyagot lehet előállítani.
A polikeltáképző anyagok, amelyek a dikelátképző anyagoktól kezdődően az oligokelátképző anyagokon keresztül az • ·
igazi polikelátképzö anyagokig terjednek, feltehetően több száz kelátképző helyet tartalmaznak molekulánként. Számos ilyen vegyületet ismertettek már, de továbbra is fennáll az igény a polikelátképzö anyagok, különösen az oligokelátképző anyagok, és még különösebben a dikelátképző anyagokkal szemben, amelyek a relaxivitás, a stabilitás, a bioeloszlás, a bioelviselhetőség, viszkozitás, oldhatóság, valamint ozmolitás vonatkozásában javított tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az irodalomban ismertettek makrociklusos dikelátképző anyagokat, amelyek az (I), (II), (III) és (IV) általános képletnek megfelelő D03A dimereket tartalmazzák, ezek előállítását például a WO-A-91/05762 (Nycomed Salutar), az EP-A-255471 (Schering AG), valamint az EP-A-485045 (US-A-5 277 895) szabadalmi leírásokban és más egyéb helyeken ismertetik.
HOOC
HOOC
COOH
HOOC
COOH
COOH (I) (a WO-A-91/05762 és USSN 07/855028 számú szabadalmi leírásokban van ismertetve).
(CHz)n
HOOC—x |
An n—| —N N—'
HOOC—7\ —COOH HOOC—/ | —COOH . I I /—COOH I—N N—|
L_n n—I (Π) • · · ·
(a képletben n=2, 3, 5 vagy 6) (a vegyület az EP-A-255471 (Schering AG) számú szabadalmi leírásban, valamint a következő kongresszusi kiadványban van ismertetve: European Congress of NMR in Medicine and Biology, Strasbourg, 1990. május).
(Ili) (a képletben
Y=[-N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH]a és a=0 vagy 1) (a vegyület az EP-A-255471 (Schering AG) számú szabadalmi leírásban van ismertetve).
HOOC—| | /--\
Í—N N—I OH l—N N—1
HOOC—7 |__| 7—COOH ’((CH2)nO)m----\ ,___, /—\l 1/—°°°Η HO I—N N—I
Ln n_J (IV) HOOC—+ |__| —COOH (a képeiben n=2 vagy 4 és m= 0 vagy 1) (a vegyület az EP-A-485045 (US-A-5277895) számú szabadalmi leírásokban van ismertetve).
• ··· ··· · · • · · · · ···· ·· ··· ······
- 6 A fentiek szerinti makrociklusos kelátképző dimerek mindegyike a DO3A’-L-DO3A’ általános képlettel írható le, amely képletben a D03A’ jelentése egy a nitrogénatomján deprotonált D03A csoport és L jelentése egy kapcsoló csoport.
Ezek a makrociklusos dimerek a lantanidákkal, így például a gadoliniummal nemionos kelátokat képeznek és ezen vegyületek igen nagy relaxivitással rendelkeznek. így például a (II) általános képletü vegyületek biszgadolinium kelátjai esetén a TI relaxivitás értéke közel kétszerese a GdD03A TI relaxivitási értékének.
Felismertük, hogy javított tulajdonságú dikelátképző vegyületeket nyerünk, ha a kapcsoló (linker) csoportok észter vagy amid funkciós csoprotokat tartalmaznak és különösen, ha a linker csoport karbonil-csoporton keresztül kapcsolódó alkiléncsoportot tartalmaz, amelyben kettő vagy több metiléncsoport nitrogén- vagy oxigénatommal van helyettesítve.
A fentieknek megfelelően a találmány tárgya (V) általános képletnek megfelelő polikelátképző vegyület
(a képletben β · • · · *
- 7 X jelentése azonos vagy különböző és lehet NZ, O vagy S és legalább két X jelentése NZ csoport,
Z jelentése Rl vagy CR?2Y általános képletü csoport és legalább egy Z, előnyösen 2 vagy 3 Z csoport mindegyik makrociklusos gyűrűn CR^Y csoportot jelent,
Y jelentése CO2H, PO3H, SO3H, CONRJ 2, CONCOR’jR1, CNS vagy CONR^R^ csoport, előnyösen COOH csoport, m értéke 0, 1 vagy 2, előnyösen 1, n értéke 2 vagy 3, előnyösen 2, q értéke 1 vagy 2, előnyösen 1,
R1 jelentése lehet azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy egy alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több hidroxil- és/vagy alkoxicsoporttal szubsztituálva van, D jelentése egy áthidaló csoport, amely szubsztituálatlan karbonil-amino-etil-amino-karbonil-csoporttól eltérő, molekulatömege kisebb mint 1000, előnyösen kisebb mint 500 és amely két makrociklusos gyűrűt kapcsol össze legalább egy amid- vagy észterkötéssel.
A találmány vonatkozik továbbá a fenti vegyületek sóira és fém-kelátjaira is.
A találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá a fémkelátokat tartalmazó diagnosztikai vagy gyógyászati készítmények, amelyeknél a kelátképző rész a találmány szerinti vegyület csoportja, és amely készítmények még legalább egy gyógyászatilag vagy állatgyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot vagy vivőanyagot tartalmaznak vagy olyan formájúak, hogy ez utóbbiakkal készítménnyé alakíthatók vagy humán • · · ·
- 8 vagy állatgyógyászati célra alkalmazható gyógyászati készítményekbe foglalhatók.
A találmány vonatkozik továbbá egy detoxifikálószerre, amely a találmány szerinti kelátképzőszert tartalmazza egy fiziológiailag elfogadható ellenionnal képzett gyenge komplex vagy só formájában legalább egy gyógyászatilag vagy állatgyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy adalékanyaggal együtt vagy az utóbiakkal készítménnyé alakítható formában vagy egy humán- vagy állatgyógyászati felhasználásra alkalmas gyógyszerkészítménybe foglalható formában.
A találmány vonatkozik továbbá a humán vagy nem humán szervezetben egy javított leképezési eljárásra, amelynél az említett szervezetbe a találmány szerinti (V) általános képletü vegyület fémkelátját vagy sóját tartalmazó diagnosztikai készítményt adagoljuk és egy képet alkotunk az említett szervezet legalább egy részéről, amelyhez az említett kelátot eljuttattuk, és amely fém paramégneses, radioaktív vagy röntgensugárzásra nézve opak.
A találmány vonatkozik továbbá humán vagy nem humán szervezeten kivitelezett radioterápiai eljárásra, amelynél az említett szervezetben a találmány szerinti (V) általános képletü kelátképző szer vagy sója radioaktív fémmel képzett kelátjának hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány vonatkozik továbbá humán vagy nem humán szervezeteken végzett nehézfém-detoxifíkáló eljárásra is, amelynél az említett szervezetnek a találmány szerinti (V) általános képletnek megfelelő kelátképző szert, vagy annak fiziológiailag elfogadható sóját vagy gyenge komplexét adagoljuk.
• · · ·
- 9 A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá a találmány szerinti fémkelátok előállítási eljárása is, amelynél az (V) általános képletü vegyületet vagy sóját (például nátriumsóját) vagy kelátját egy oldószerben elkeverjük az említett fém legalább valamilyen mértékben oldódó vegyületével, például kloridjával, oxidjával, acetátjával vagy karbonátjával.
A találmány szerinti vegyületeknél a makrociklusos N(CR12)n(X(CR12)m+2 gyűrűk előnyösen 9-14 gyűrűatomot tartalmaznak, a gyűrűatomok mindegyike különösen előnyös esetben nitrogénatom vagy egy oxigénatom és három nitrogénatom. A (CR.'2)n alkilén gyűrűszegmensek mindegyike előnyösen (CR'2)2 csoport vagy egy N4 makrociklus esetén az alkilén szegmensek felváltva lehetnek (CR’^j és (CR! 2)2 csoportok is. így az előnyös makrociklusos vázakat a (VI) képlettel írjuk le:
A D áthidaló csoport előnyösen egy
-CO-X2-L1 -(X2-CO)-p általános képletü csoport, amely képletben p értéke 0 vagy 1, • · • · «
- 10 ··«
2
X jelentese O vagy NR ,
1 1
R jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, OR vagy NR 2 csoport, vagy egy alkilcsoport, amely adott esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal vagy karbonilcsoporttal meg van szakítva vagy lehet arilcsoport, amelyek adott esetben hidroxilcsoporttal amin- vagy arilcsoporttal szubsztituálva vannak, vagy R tartalmaz egy funkciós csoportot, a biomolekulához vagy makromolekulához való kapcsolódáshoz, vagy két R2 csoport együttesen egy áthidaló linker csoportot, például egy L1 vagy L2 csoportot alkot, amelyek egy láncot alkotnak, amelyben legalább két atom kapcsol össze két X csoportot vagy legalább egy atom kapcsol össze egy X2 csoportot és egy (CR^jq csoportot - a képletben R1 és q jelentése a fenti -, és ez egy egyenes vagy elágazó láncú ciklusos alkiléncsoport vagy az ilyen csoportok kombinációja, amely adott esetben szubsztituálva van és adott esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatomokkal vagy aril- vagy karbonilcsoportokkal meg van szakítva.
Az L1 csoport előnyösen egy lineáris elágazó láncú vagy ciklusos alkiléncsoport vagy ezek kombinációja vagy arilén- és alkiléncsoportok kombinációja, amely például egy 1-50 atomot, előnyösen 2-25 atomot, különösen 2-10 atomot tartalmazó kapcsoló vázláncot alkot bármelyik nem elágazó szegmensen. Az ilyen kapcsoló (linker) csoportokban a szénváz heteroatomokkal, így például nitrogén-, oxigén- vagy kénatommal meg lehet szakítva vagy egy áthidaló csoportot hordozhat, így egy homovagy heterociklusos gyűrűt alkotva a linker csoporton belül. Ahol ez előfordul, a kapott gyűrű előnyösen 3-12, különösen
5-8, még különösebben 6-tagú. Továbbá a gyűrűk és a linker csoport lineáris szegmensei adott esetben telítetlenek is lehetnek és adott esetben egy vagy több valamely következő szubsztituenst is tartalmazhatnak: alkil-, hidroxil-, alkoxi-, amin-, aril- vagy szubsztituált arilcsoport, valamint hidrogéntől eltérő R1 csoport vagy további kelátképző csoport, így például Y csoportok, különösen karbonil- és SO3H csoportok, valamint hosszú láncú (például 10-20 szénatomos) alkil-, aril- vagy poliarilcsoportok, amelyek alkalmasak az (V) általános képletü vegyületek liposzómás inkorporálására vagy lehet még más csoport, így például izotiocianátcsoport az (V) általános képletü vegyületnek a biomolekulához, polimerhez, dendrimerhez vagy más makromolekulához való kapcsolására, például a bifunkcionális kelátképzők kialakítására.
A D áthidaló csoport a találmány szerinti vegyületekben arra szolgál, hogy két kelátképző részt összekapcsoljon és így összetartsa a dikelát szerkezetet. Azon túlmenően, hogy ezt a szerepet a kelátképző helyeknél linkerként vagy spacer-ként betölti, az áthidaló csoportot úgy is megválaszthatjuk, hogy egy
A másik, kívánt jellemzőjű terméket nyerjünk. így például lehetséges a hidrofilicitás, lipofilicitás vagy szövet-specifitás fokozása a végtermékre nézve oly módon, hogy az áthidaló csoporthoz kapcsolunk vagy abba beépítünk olyan csoportokat, amelyek hidrofilek, lipofilek vagy szövet-irányítók. Ily módon a kelát szerkezet teljes töltését vagy lipofilicitását vagy a szövet-irányítottságát szabályozhatjuk.
- 12 • ······ * · • · · · · ···· ·· ··· ·· ····
Az (V) általános képletü vegyületekben az alkilcsoport előnyösen 1-6, különösen 1-4 szénatomos, hacsak másképp nem jelöljük és az arilcsoport előnyösen fenilcsoportot jelent.
Az (V) általános képletü vegyületek körébe tartozó különösen előnyös vegyületeket a (VII) általános képlettel írjuk le
M-CH2CO)2-D’ (VII) amely képletben M jelentése a nitrogénhez kapcsolt (VI) általános képletnek megfelelő triaza-, tetraaza-, triazaoxa- vagy triazatia-cikloalkán-csoport, amely legalább egy és előnyösen két gyűrű-nitrogénatomot tartalmaz, amely CH2COOH csoportokkal szubsztituálva van és bármelyik fennmaradó gyűrű-nitrogénatom R3 csoporttal szubsztituálva van, M jelentése előnyösen (VI) általános képletü csoport, amely két vagy több, előnyösen három gyűrű-heteroatomon CH2COOH csoporttal szubsztituálva van, R3 (amely tetraheteroatomos gyűrűknél előnyösen a gyűrű-kapcsolásos nitrogéntől távoli gyűrű heteroatomon van) jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, amely adott esetben mono- vagy poliszubsztituált vagy lehet hidroxil- vagy alkoxicsoport (például hidroxi-alkil-, polihidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, polialkoxi-alkil-, hidroxi-alkoxi-alkil-, hidroxi-polialkoxi-alkil-, polietilénglikol, stb.) amely adott esetben arilén- vagy szubsztituált ariléncsoportokkal meg van szakítva, és a CO-D’-CO jelentése egy fentiek szerinti D áthidaló csoport.
·· ·«*· * 4 · « · • *·· ·*· • · · ««< ·· ···
Az előnyös D áthidaló csoport a találmány szerinti dikelátképző vegyületek esetén valamely következő képletü csoport:
• · · ·
- 16 A fenti képletekben r értéke 1-6 közötti szám, előnyösen 1, 2 vagy 3 és s értéke 1-20 közötti szám, előnyösen 1-15 közötti szám.
Különösen előnyösek azok az áthidaló csoportok, amelyek éteres oxigéneket tartalmaznak, így például a COOCH2CH2OCH2CH2NHCH2CH2OCH2CH2OCO csoport, mivel ezek különösen alacsony toxicitással rendelkeznek. Szintén különösen előnyös áthidaló csoportok az amid-kötéseket tartalmazó csoportok, így például a CONHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NHCO csoport.
A D csoport, mint a fentiekből kitűnik, az oldalláncon szubsztituenst is tartalmazhat és ha D jelentése karbonil-amino-etil-amino-karbonil-csoport, az szubsztituálva van, például egy adott esetben hidroxilezett, adott esetben karboxilezett alkil- vagy oxa-alkil-csoporttal, amelyek adott esetben karbonil-amino- vagy alkilén-csoportokkal meg vannak szakítva.
A találmány szerinti előnyös vegyületek közé tartoznak továbbá a polihidroxilezett dikelátképző vegyületek, például amelyek képletében a D vagy R1 csoportok hidroxilezve vannak, ezen vegyületeke jobb toxicitási profilt mutatnak, mint a nem-hidroxilezett megfelelőik. A lipofil analógok szintén fontosak, mivel ezeknél a májban történő felvétel növekedett értékű; továbbá, a hosszú láncú lipofil analógok képesek a liposzómákba beépülni, amely liposzómákat véradalékként (blood pool) és a meghatározott szervekhez vagy szövetekhez való célzott szállításhoz alkalmaznak. A találmány szerinti kelátvegyületek, különösen a lipofil analógok különösen nagy
- 17 érdeklődésre tartanak számot mint véradalékok, mivel ezek meghosszabodott plazma felezési idővel rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületeket ismert szintetizálást eljárásokkal állíthatjuk elő, legalkalmasabban a megfelelő N-szubsztituálatlan vagy N-karboxi-metilezett poliazacikloalkánokból kiindulva, ezeket bifunkcionális linkermolekulákká kondenzáljuk általában egy vagy több gyűrű-nitrogénatom vagy N-karboxi-metil-csoport védése után, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben a gyűrű-atomokra funkcionális csoportokat viszünk be.
Ha a dikelátképző aszimmetrikus, azt természetesen kialakíthajtuk úgy, hogy egy makromolekulát a mono-védett bifunkcionális linkermolekulához konjugálunk, a védőcsoportot eltávolítjuk és egy másik makromolekulát konjugálunk a makrociklusos-linker intermedierhez. Erre a célra természetesen a bifunkcionális linkermolekula maga is lehet aszimmetrikus és így lehetővé válik az, hogy az egyik vége közvetlenül a makrociklusos gyűrű-nitrogénhez kapcsolódjon, a másik vége a makrociklusos oldallánchoz, például a karboxi-metil-csoporthoz vagy annak reakcióképes származékához.
A fentieknek megfelelően a találmány oltalmi körébe tartozik a találmány szerinti vegyületek előállítási eljárása is, amely eljárás legalább egy valamely következő lépést foglal magába:
a) egy (V) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelynek képletében legalább az egyik X csoport NH csoportoto jelent, egy (VIII) általános képletü vegyülettel
Lv-R4 (VIII) • · · · ·
- 18 ·· · · reagáltatjuk - a képletben Lv jelentése egy helyettesíthető lehasadó csoport, például halogénatom vagy egy szubsztituált szulfonil-oxi-csoport, így lehet klór-, bróm- vagy jódatom, metánszulfonil-oxi-, fenilszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport és R4 jelentése egy CR^Y általános képletü csoport vagy egy R1 csoport, amely hidrogénatomtól eltérő - ;
b) egy (X) és/vagy (XI) általános képletü vegyületet * (CR2)n—N —£r2^-cooh (CRl)n
’n (C% x 4- (c4)_ x (XI) • ·
- a képletben X, R1, n, q és m jelentése a fentiekben megadott vagy azok aktivált származékát, például halogenidjét, egy (IX) általános képletnek megfelelő linkermolekulával
Lv(CO-X2)-L1-(X2-CO)tLv (IX) vagy egy (IXa) képletü vegyülettel
Lv-(CR1)q-(CO-X2)-L1-(X2-CO)t-(CR1 2)q-Lv (IXa) reagáltatjuk - a képletben X2, L1, R1 és q jelentése a fentiekben megadott, t értéke 0 vagy 1, Lv mindegyikének jelentése egy eltávolítható lehasadó csoport, amelyek egyikét adott esetben a (X) vagy (XI) képletü vegyületekkel való konjugációt megelőzően védjük;
c) egy (X) általános képletü vegyületet a megfelelő kloriddá alakítjuk és az alkalmas diaminnal reagáltatjuk;
d) az (V) általános képletnek megfelelő vegyületet vagy annak kelátját fémmel reagáltatjuk vagy egy másik fémet viszünk be;
e) az (V) általános képletü vegyületet vagy annak kelátját bázissá vagy savaddiciós sóvá alakítjuk vagy a szabad savat vagy bázist sóvá alakítjuk; és
f) a fenti a)-d) lépések legalább egyikét védett funkciós csoportok alkalmazásával végezzük, majd a reakció végén a védőcsoportokat eltávolítjuk.
A (VIII), (IX), (X) és (XI) általános képletnek megfelelő kiindulási vegyületek az irodalomból ismertek vagy ismert eljá
- 20 rásokkal előállíthatok. Az a) lépésnél felhasználásra kerülő (VIII) általános képletü kiindulási vegyületet a b) pont szerinti eljárási lépéssel lehet előállítani.
Mint azt már a fentiekben említettük, a kiindulási vegyieteken jelenlévő funkciós csoportokat, amelyek azt adott eljárási lépésben nem vesznek részt védőcsoporttal láthatjuk el azért, hogy a nem kívánatos szubsztitúciót vagy polimerizációt elkerüljük. A csoportok védését és a védőcsoportok eltávolítását ismert módonvégezzük (Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Wiley-Interscience, NY, 1981 és Protective Groups in Organic Chemistry, JFW McOmie, Plenum, London, 1973).
Az alkalmas védőcsoportok közé tartozik a karboxilcsoportok védésére az észtercsoport, a gyűrű-nitrogénatomok védésére az alkil-, borán- vagy szerves fémcsoportok, a hidroxilcsoportok védésére az acilcsoport. A védőcsoportok eltávolítását ismert módon végezzük, például hidrolízissel, hidrogenolízissel, stb. azután, hogy a reakció végbement.
A só- és kelátképzést ismert módon végezzük, így például az említett hivatkozásokban leírtak szerint.
A makrociklusos kelátképző csoportok vagy még előnyösebben a Íniker rész vázát derivatizlhatjuk a kelátképző vegyület tulajdonságainak javítása érdekében, így például bevihetünk hidrofil vagy lipofíl csoportokat vagy biológiai célzó csoportokat vagy szerkezeteket. A polimer kelátképző anyaghoz konjugálható makromolekulaként, biomolekulaként és makroszerkezetként említjük a polimereket (például polilizint vagy polietilénglikolt), a dendrimereket (például az 1-6. generációjú
- 21 • · · !. *i.· •••r ·· ··* starburst dendrimerek és különösen a PAMAM dendrimerek), a poliszacharidokat, proteieket, antitesteket vagy azok fragmenseit (különösen monoklón antitestek vagy fragmensei, így például Fab fragmensek), a glükopropteineket, proteoglikánokat, liposzómákat, aerogéleket, peptideket, hormonokat, szteroidokat, mikroorganizmusokat, humán vagy nem humán sejteket vagy sejt fragmenseket, sejt adhéziós molekulákat (különösen ideg adhéziós molekulát, így például a WO-A-92/04916 számú szabadalmi leírásban ismertetett molekulák, egyéb biomolekulák, stb.). A derivatizálást általában a legelőnyösebben az alkil- vagy aralkil-csoportok közvetítésével végezhetjük, amelyhez a makromolekulák, biomolekulák, stb. vagy közvetlenül, vagy egy linker molekulán keresztül kötődnek, például egy két- vagy többfunkciós sav, aktivált sav vagy oxirán molekulán keresztül.
A dendrimerekhez való konjugáció esetén a dendrimer hordozókat ismert eljárással állíthatjuk elő, így például a következő irodalmi helyen ismertetett módszerekkel: Tomalia és Nycomed Salutar, Angew Chem Int Ed Eng 29:138 (1990), WO-A-88/Ol 178, WO-93/06868, WO-A-90/12050 és WO-A-93/06868 számú szabadalmi leírások.
Az (V) általános képletű vegyületek ilyen makromolekuláris származékai és fémkelátjai és ezek sói szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Az (V) általános képletű vegyület makromolekulához vagy egy vázpolimerhez való kapcsolását például a WO-A-90/12050 számú szabadalmi leírásban (Nycomed Salutar) leírtak szerint vagy bármely más ismert módszerrel, így például a karbodiimid
- 22 ............
módszerrel a Krejcarek és mtársai szerinti kevert anhidrid módszerrel (Biochemical and Biophysical Research Communications 77: 581 (1977)), a ciklusos anhidrid módszerrel (Hnatowich és mtársai, Science 220: 613 (1983)), a váz konjugációs módszerrel (Meares és mtársai, Anal. Biochem. 142: 68 (1984)), valamint a Schering módszerrel (EP-A-331616 számú szabadalmi leírás) végezhetjük például a WO-A-89/06979 (US-A-5 208 324, Nycomed Imaging) szabadalmi leírásban ismertetett linker molekulák alkalmazásával.
A sók és kelátok kialakítását ismert módon végezhetjük. Az (V) általános képletü kelátképző vegyületet például detoxifíkálásra vagy a fémkelátok kialakítására alkalmazhatjuk, ezek a kelátok alkalmazhatók például kontrasztanyagként in vivő vagy in vitro mágneses rezonancia vizsgálatnál (MR), röntgen vagy ultrahang diagnosztikumként (például MR leképezés és MR spektroszkópia) vagy szcintigráfiában vagy terápiás szerként radioterápiában, és ez az alkalmazás szintán a találmány oltalmi körébe tartozik.
A találmány szerinti vegyületek sói vagy kelát komplexei, amelyek nehézfématomot vagy -ont tartalmaznak,különösen alkalmasak diagnosztikai leképezésnél vagy terápiánál történő felhasználásra. Különösen előnyös sók vagy komplexek a 20-32, 42-44, 49 és 57-83 atomszámú fémekkel alkotott sók vagy komplexek, ilyen fémek különösen a Gd, Dy és Yb. Az MR-diagnosztikai kontrasztanyagként való felhasználáshoz különösen alkalmasak a paramágneses tulajdonságú fémek, ilyenek az átmenetifémek vagy lantanidák, előnyösen a 21-29, 42-44 vagy 57-71 atomszámú fémek. Különösen előnyösek
- 23 azok a fémkelátok, amely valamely következő fémet tartalmaznaku, Gd, Dy, Ho, Cr, Mn vagy Fe és különösen előnyös a Gd3*, Mn2+ és Dy3+.
A fentiekben felsorolt fémek ionjait az (V) általános képletű találmány szerinti kelátképző vegyületek vagy azok sóik és a fiziológiailag elfogadható elleniont tartalmazó kelátok különösen alkalmasak a diagnosztikai leképezési eljárásban való felhasználásra és ez az alkalmazás szintén a találmány oltalmi körébe tartozik és a leírás során az (V) általános képletü vegyületek kelátjaira való utalás esetén ezek a kelátok is beletartoznak az említett vegyületek körébe.
Az (V) általános képletü vegyületek biszlantanida komplexei különösen előnyösek.
A diagnosztikai leképezésnél való felhasználásnál különösen fontos, hogy a fémkelát-komplex stabil legyen, hogy a szervezetben a komplex disszociációja megakadályozható legyen.
A mágneses rezonancia leképezésnél (MRJ) gyakran szükséges, hogy bizonyos szervet vagy szövetet célozzunk meg. Itt különösen szükség van fokozott hepatobiliáris MR leképező kontrasztanyagokra. Az (V) általános képletü vegyületek paramágneses fémekkel alkotott kelátjai, amelyek egy vagy több lipofil csoportot hordoznak, különösen alkalmasak hepatobiliáris MR kontrasztanyagként való felhasználásra, mivel a lipofil csoport jelenléte elősegíti a hepatociták által történő felvételt. Ha a lipofil csoportot a molekulához egy könnyen hidrolizálható kapcsoló csoporttal, így például egy észterrel
- 24 kötjük, a bélbe történő kiválasztás után a reabszorpció megakadályozható.
Az (I) általános képletü vegyületek paramágneses fémkelátjai, különösen a nagy spinszámú fémionok, így például a Gd3+ és különösen a Dy3+ ionokkal alkotott kelátok, különösen alkalmasak mágneses szuszceptibilitás (MS) kontrasztanyagként (T2 vagy T2* kontrasztanyag) való felhazsnálásra az MR leképezésnél vagy más MR vizsgálatnál. A paramágneses fémekkel alkotott monokelátok alkalmazását ismerteteik a következő irodalmi helyeken: Villringer és mtársai, Mag. Reson. Med. 6:164-174 (1988) és Kucharczyk és mtársai, US-A-5190744 és WO-A-91/14186). A találmány szerinti dimer kelátok alkalmazása esetén kisebb étrfogatú kontraszt anyagot alkalmazhatunk ugyanazon MS hatás elérésére, és ez egy hatásosabb bolus adagolást tesz lehetővé. Továbbá, mivel a monokelátok esetén nagy szuszceptibilitású paramágneses centrumokat, így például Dy(III)-at kell általában alkalmaznai az MS vizsgálatokhoz, a találmány szerinti dimer kelátok felhasználásánál a paramágneses fémcentrumok szélesebb skálája alkalmazható és különösen a Gd(III) is felhasználható.
Bizonyos hepatobiliáris leképezésnél szükséges, hogy a lipofíl kontrasztanyag olyan részecskék formájában csapódjon ki, amelyeket Kupffer sejtek a májban képesek felvenni. Ilyen esetekben előnyösen Dy3 ionnal és (V) általános képletü lipofil vegyülettel képzett kelátokat alkalmazunk egy leképező rendszerrel együtt a kontrasztanyag mágneses szuszceptibilitási tulajdonságát kihasználva; a májban lévő Kupffer sejtek nem elegendőek és az általában az MR leképezéshez alkalmazott
gadolinium-kelátok (azaz T( relaxációs szer) esetén az elérhető kontraszt nem kielégítő. Az ilyen szuszceptibilitású szerek a találmány egy különlegsen fontos megvalósítási formáját jelentik.
Az MRI vizsgálatoknál történő felhasználásnál a kontraszt anyagban a paramágneses fém előnyösen nem radioaktív, mivel a radioaktivitás sem nem szükséges, sem nem kívánatos az MR-diagnosztikai kontraszt anyagoknál. A röntgen vizsgálatoknál vagy ultrahang vizsgálatoknál felhasználásra kerülő kontrasztanyagok esetén a kelát formájában megkötött fém előnyösen egy nehézfém, például egy nem radioaktív fém, amelynek atomszáma nagyobb mint 37, előnyösen nagyobb mint 50, ilyen például a Dy3+.
A szcintigráfiában és radioterápiában való felhasználásnál a kelátozott fém természetesen radioaktív kell, hogy legyen és erre a célra bármely ismert, komplexálható radioaktív fém izotóp alkalmas, így például felhasználható a 99mTc, 67Ga vagy 114η. A radioterápiához a kelátképző szer lehet egy fémkelát, például 153Sm, 67Cu vagy 90Y fémekkel alkotott kelát.
Nehézfémek detoxifíkálásánál történő felhasználásra a kelátképző szer só formában kell, hogy legyen egy fiziológiailag elfogadható ellenionnal együtt, erre a célra például a nátrium, kalcium, ammónium, cink vagy meglumin alkalmas, például az (V) általános képletü vegyület kelátjának nátriumsója, cinkkel vagy kalciummal.
Ha a fémkelát hordozó töltéssel rendelkezik, mint például a technika állása szerinti Gd DTPA, azt előnyösen sója formájában alkalmazzuk fiziológiailag elfogadható ellenionnal együtt,
- 26 ez lehet például ammónium, szubsztituált ammónium, alkálifém vagy alkáliföldfém (például kalcium) kation vagy egy szervetlen vagy szerves savból származtatott anion. Különösen előnyösek a megluminsók.
A találmány szerinti diagnosztikai és terápiás szereket ismert módon gyógyászati vagy állatgyógyászati készítményekké alakíthatjuk, például stabilizátorok, antioxidánsok, ozmózist beállító szerek, pufferek, pH beállító szerek, stb. felhasználásához és a készítmények lehetnek parenterális vagy enterális adagolásra alkamasak, így például injekciók vagy infúziók vagy pedig olyanok, amelyeket közvetlenül a testüregbe lehet adagolni, amelynek külső kivezető része van, ilyen például a gyomor-bélrendszer, a hólyag vagy a méh. így a találmány szerinti szerek lehetnek a szokásos gyógyszerkészítmények, mint például tabletták, kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók, diszperziók, szirupok, kúpok, stb., azonban az oldatok szuszpenziók és diszperziók, amelyeket fiziológiailag elfogadható hordozóanyagokkal, például injekció céljára alkalmas vízzel készítünk, különösen előnyösek.
A találmány szerinti vegyületeket ily módon a fiziológiailag elfogadható hordozókkal vagy adalékokkal a szakember számára ismert módon alakítjuk adagolásra alkalmas készítménnyé. így például a vegyületeket adott esetben gyógyászatiig elfogadható egyéb adalékokkal együtt vizes közegben szuszpendálhatjuk vagy oldhatjuk és a kapott oldatot vagy szuszpenziót sterilizáljuk. Alkalmas adalékok például a fiziológiailag biokompatibilis pufferek (például trometamin hidroklorid), különböző kelátképző szerek (például 0,01-10 mól%
DTPA, DTPA-biszamid vagy az (I) általános képletü kelátképzők nem komplexált formája) vagy kalcium kelátkomplexek (például kalcium DTPA, CaNaDTPA-biszamid, a (VII) általános képletü kelátképzők kalciumsói vagy kelátjai) vagy adott esetben (például 1-50 mól% mennyiségben) kalcium- vagy nátriumsók (például kalicum-klorid, kalcium-aszkorbát, kalcium-glükonát vagy kalcium-laktát az (I) általános képletü kelátképzőkkel alkotott fémkelát komplexek, stb.).
Ha a talámány szerinti vegyületeket szuszpenzió formájában kell kialakítani, például vízben vagy fiziológiai sóoldatban orális adagolás céljára, egy kis mennyiségű oldható kelátot elkeverhetünk egy vagy több inaktív adalékkal, amelyek általában jelen vannak az orális oldatokban és/vagy felületaktív anyaggal és/vagy aromaanyaggal vagy ízanyaggal.
A test bizonyos részeinek MRI és röntgensugaras leképezésénél a fémkelát kontrasztanyag adagolása különösen előnyösen parenterális, például intravénás. A parenterálisan adagolható készítmények, például intravénás oldatok, sterilek és fiziológiailag nem elfogadható anyagoktól mentesek kell, hogy legyenek, az ozmolitásuk alacsony mértékű kell, hogy legyen az irritáció vagy egyéb az adagolásnál bekövetkező hátrányos hatás minimalizálása érdekében, így a kontrasztanyag közege előnyösen izotoniás vagy enyhén hipertóniás kell, hogy legyen. Az alkalmas hordozók közé tartoznak a vizes hordozók, amelyeket általában a parenterális oldatok adagolásánál alkalmaznak, ilyenek a nátrium-klorid injekció, a Ringer-féle injekció, dextróz injekció, dextróz és nátrium-klorid injekció, lakták Ringer-féle injekció és más egyéb oldatok, amelyeket például a
- 28 • · · · · · * • ······ · • · · · ···· ·· ·♦· ·· következő irodalmi helyen ismertetnek: Remingtons’s Pharmaceutical Sciences, 15. kiadás, Easton: Mack Publishing Co., 1405-1412 és 1461-1487 (1975) és The National Formulary XIV, 14. kiadás, Washington: American Pharmaceutical Association (1985). Az oldatok tartalmazhatnak különböző konzerválószereket, antimikróbás szereket, puffereket és antioxidánsokat, amelyeket általában a parenterális oldatoknál alkalmaznak, továbbá vivőanyagokat és más adalékokat, amelyek a kelátokkal kompatibilisek és amelyek nem befolyásolják a gyártást, tárolást vagy a termék alkalmazását.
Ha a diagnosztikai vagy terápiás szer egy mérgező fém, például egy nehézfémion kelátját vagy sóját tartalmazza, szükséges lehet a készítménybe kis feleslegben egy kelátképző szert adagolni, például a DE-A-3640708 (US-A-5 098 692) számú szabadalmi leírásban ismertetett anyagot vagy még előnyösebben egy enyhe feleslegben egy ilyen kelátképző szer kalciumsóját adagolni.
MR-diagnosztikai vizsgálatoknál az oldat szuszpenzió vagy diszperzió formájú találmány szerinti diagnosztikai szerben a fémkelát mennyisége általában 1 pmól és 1,5 mól/1 érték, előnyösen 0,1-700 mmól. A diagnosztikai szert azonban kialakíthatjuk koncentráltabb formában is és ezt az adagolást megelőzően hígítjuk. A találmány szerinti diagnosztikai szert előnyösen 10 -3 mmól fém/testtömeg kg mennyiségben adagoljuk, így például 1 mmól lantanida (például Dy vagy Gd)/testtömeg kg mennyiségben.
A röntgen vizsgálatokhoz a kontrasztanyag dózisa általában magasabb és szcintigráfíai vizsgálathoz pedig alacsonyabb • ·
- 29 kell, hogy legyen, mint az MR vizsgálatnál. A radioterápiánál és a detoxifikációnál a szokásos dózisok alkalmazhatók.
A találmányt közelebbről a következő, nem korlátozó példákkal illusztráljuk. A példákban megadott arányok és százalékos értékek tömegarányok, illetve tömeg% értékek, és a megadott hőmérsékletek °C-ot jelentenek, hacsak másképpen nem jelöljük.
1. példa
N,N’-Bisz[l,4,7-trísz-(karboxi-metil)-l,4,7,l-tetraazaciklododekán-l-metil~karbonil]-piperazin és gadolinium komplexe
a) 1,4,7,10-Tetraazaciklododekán (ciklén)
66,6 g (0,209 mól) tetraaza-12-korona-4-tetrahidrokloridot (Parish Inc.) 2 1 kloroformban szuszpendálunk és NH3-mat buborékoltatunk keresztül a kapott szuszpenzión egy gáz diszperziós csövön keresztül. A kapott oldatot ezután 1 éjszakán át keverjük, a kapott szilárd anyagot szűrjük és 4x100-100 ml CHCl3-mal mossuk. A szűrleteket egyesítjük, vákuumban betöményítjük, a visszamaradó fehér, szilárd anyagot 4x50-50 ml dietil-éterrel átmossuk és vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. Egy második adag szabad bázist izolálunk az éteres mosófolyadékból, így összesen 35,1 g anyagot nyerünk (97,5%).
*H NMR ( CDCI3 ) :δ 2,32 (s, 4 H), 2,70 (s, 16 H).
b) l,4,7-trisz-(terc-Butoxi-karbonil-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekén-hidrobromid g (0,203 mól) la) példa szerinti ciklént feloldunk 600 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban (DMA) nitrogénatmoszférában, majd hozzáadunk 50 g (0,61 mól) nátrium-acetátot egy adagban • · · ·
- 30 és a kapott keveréket 0,5 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 150 ml DMA-ban oldott, 118,9 g (0,61 mól) terc-butil-bróm-acetátot cseppenként egy adagolótölcséren keresztül 7 óra alatt. A keveréket ezután 19 napon át szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverjük, miközben fehér, szilád csapadék válik ki az oldatból. Ezt a fehér, szilárd anyagot szűrjük, 75 ml hideg DAM-val és 100 ml etil-acetáttal mossuk és vákuumban 50°-on szárítjuk. A szűrletet ezután kb. 500 ml-re betöményítjük, így egy második adag fehér, szilárd anyagot nyerünk. A szilárd anyagokat egyesítjük (80,2g+38,4g), 300 ml CHCl3-ban oldjuk és 4x100-100 ml ionmentesített vízzel mossuk. A szerves fázist Na2SO4 felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük, így halvány sárga olajos anyagot nyerünk. Egy fehér szilárd anyagot nyerünk, ha ehhez az olajos anyaghoz etil-acetátot adunk, ezt a szilárd anyagot szűrjük, 2x75-75 ml dietil-éterrel átmossuk és 45°-on vákuumban szárítjuk. így 67,4 g (55,7%) cím szerinti monohidrobromid sót nyerünk. Egy további terméket nyerhetünk ki a szűrletből ha szükséges.
NMR (CDC13) :δ 1,42 (s, 27 H), 1,71 (s, 2 H), 2, 86 (m, 12 H), 3, 06 (br s, 4 H), 3, 25 ( s, 2 H), 3, 34 ( s, 4 H), Elemanalízis a C26H51N4O6Br összegképletű vegyületre, (mért): C, 52,43 (52,47); H, 8,63 (8,48); N, 9,40 (9,50); Br, 13,42 (12,92).
c) Piperazin-bisz(bróm-acetamid)
Egy 1 literes háromnyakú lombikba, amely mágneses keverővei, visszafolyató hűtővel és egy adagoló tölécsérrel van ellátva, bemérünk 170 ml CHCl3-ban oldott 82,8 g (0,41 mól) bróm-acetil-bromidot. Az adagoló tölcsérbe beadagolunk 180 • ·
- 31 ml CHCl3-ban oldott 70 ml trietil-amint és 0,2 mól, 17,2 g piperazint. A lombikot -15°-ra lehűtjük CH3CN/folyékony N2 fürdő fehasználásával, majd az amint lassan a savbromidhoz adagoljuk. Miután az adagolást befejezetük, a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 1 órán át keverjük. A lombikot ezután 0°-ra hűtjük és lassan beadagolunk 100 ml vizet. A kapott keveréket 500 ml CHCl3-mal hígítjuk, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 5x50-50 ml vízzel, 5x50-50 ml 0,05 n NaOH oldattal és 200 ml vízzel extraháljuk, majd Na2SO4 felett szárítjuk. A sötét narancsszínű oldatot ezután szűrjük és beige színű szilárd anyaggá betöményítjük. A kapott anyagot tisztítjuk szilikagélen való átszűréssel. A terméket 2-5% metanol/CH2Cl2 eleggyel eluáljuk. A kívánt frakciókat egyesítjük, betöményítjük, így 15 g (49,2%) fehér, szilárd anyagot nyerünk, amelyet 400 ml meleg 2-propanolból átkristályosítunk, így 9,95 g cím szerinti terméket nyerünk.
’H NMR (CDC13): δ 3,61 (dt, 6H), 3,85 (s, 4H).
d) N,N’-bisz[l,4,7-trisz(terc-Butoxi-karboniI-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il-metil-karbonil]-piperazin g (16,8 mmól) lb) példa szerinti hidrobromid sót feloldunk 20 ml CHCl3-ban és 80 ml THF-ben, majd hozzáadunk
1,93 g (16,8 mmól) 1,1,3,3-tetrametil-guanidint (TMG). A kapott fehér, szilárd anyagot szűrjük, 100 ml 20% CHC13/THF eleggyel mossuk, a kapott anyag TMG*HBr. A szűrletet betöményítjük, a kapott tiszta olajat feloldjuk 200 ml N,N-dimetil-formamidban (DMF) és hozzáadunk 2,62 g (8 mmól) le) példa szerinti bisz-bróm-acetamidot és 1,93 g TMG-t. A kapott hal • ♦*« · ványságra oldatot 60°-ra melegítjük, majd 16 órán át keverjük nitrogénatmoszférában. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékletre hűtjük és a DMF-et vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 300 ml CH2Cl2-ben oldjuk és 3x60-60 ml 1 mólos Na2CO3 oldattal mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük és újra extraháljuk 50 ml CH2Cl2-vel. A CH2C12 fázisokat egyesítjük és 2x80-80 ml 1 mólos HC1 oldattal, majd 2x50-50 ml ionmentesített vízzel extraháljuk. A sósavas és vizes fázisokat egyesítjük és 50 ml CH2Cl2-vel mossuk. A vizes fázist ezután 250 ml CH2Cl2-vel egyesítjük egy Erlenmeyer lombikban és a pH értékét vízmentes Na2CO3 adagolásával 9-10 közötti értékre beállítjuk. A semleges keveréket ezután egy választótölcsérbe visszük és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 2x100-100 ml CH2Cl2-vel extraháljuk, az összes bázikus CH2C12 fázist egyesítjük és 2x70-70 ml vízzel mossuk. A szerves fázist Na2SO4 felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük, így 12,3 g szürkésfehér szilárd anyagot nyerünk. Ezt a szilárd anyagot 50 ml etil-acetáttal elkeverjük, szűréssel elválasztjuk, 2x20-20 ml etil-acetáttal, 30 ml dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 8,40 g, 76% fehér szilárd anyagot nyerünk, amely az elvégzett analízis szerint a cím szerinti dimer, amely két NaX molekulát tartalmaz (X=C1 vagy Br).
1H NMR (CD3OD) : δ 1,39 (s, 54 H), 1,9 - 3, 5 (br m, 56 H), l^C NMR (CD3OD) : δ 174, 5, 174, 4, 172,2, 82,8, 82,6,
79.5, 56,7, 56,3, 54,0 (br), 49,0 (br), 45,2, 44,9, 42,9,
42.6, 28,5, 28,4,
MS (FAB): m/e 1218 (M Na+), • ·
- 33 Elemanalízis a C60H] 10N)0Na2.4H2O összegképletű vegyületre, (mért): C, 52, 04 ( 52,14 ) ; H, 8, 59 ( 8, 68 ) ; N, 10,12 (10,07); Na, 3,32 (3,44); Cl, 5,12 (5,16).
e) N,N’-bisz[l,4,7-trisz(Karboxi-metil)-
-1,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il-metil-karbonil]-piperazin g (7,2 mól) ld) példa szerinti dimert feloldunk 120 ml CH2Cl2-ben és 80 ml trifluor-ecetsavban (TFA) és a kapott oldatot környezeti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az illékony részt forgó bepárlóban eltávolítjuk, így egy sűrű barna olajat nyerünk, ezt feloldjuk a fentiek szerinti CH2C12 és trifluor-ecetsav elegyben 1 óra alatt. Ezt a műveletet hétszer megismételjük az összes terc-butil-csoport eltávolítása érdekében. Az utolsó TFA-val végzett kezelés után a kapott nyers terméket betöményítjük, 100 ml vízben feloldjuk, majd ismételten forgó bepárlóban betöményítjük. A vízzel végzett kezelést többször megismételjük. A terméket fehér, szilárd anyag formájában kicsapjuk úgy, hogy a nyers terméket 20 ml vízben oldjuk, az oldatot 50°-ra melegítjük, majd lassan hozzáadunk 150 ml 2-propanolt. A kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, 2x50-50 ml 2-propanollal mossuk. Egy második adag terméket nyerünk a szűrletből és hasonlóképpen választjuk el. A szilárd anyagokat egyesítjük, vákuumban szárítjuk, így 7,48 g anyagot nyerünk, amely nyomokban nátriumot és TFA-t tartalmaz. 5,24 g mennyiséget a szilárd anyagból feloldunk 10 ml vízben és a pH értékét 2 n NaOH oldattal 10,9 értékre beállítjuk. A kapott oldatot ezután egy Bio-Rad AG1-X8 (acetát forma) töltetű ősz- 34 ·· ··. ι··* ·· · *·*······ · · lopra visszük és az oszlopot 2 1 vízzel átmossuk. A terméket ezután 0,1 n ecetsavval eluáljuk. A kívánt frakciókat egyesítjük, majd betöményítjük és a terméket kicsapjuk úgy, hogy H2O-ban oldjuk (50-60°C), majd lassan hozzáadunk 60 ml 2:l=aceton/etanol elegyet. A kapott szilárd anyagot elválasztjuk, 60 ml 2:1 aceton/etanol eleggyel átmossuk, vákuumban szárítjuk, így 3,31 g, 50% cím szerinti terméket nyerünk.
JH NMR (NaOD, D2O): δ 2,20 (br s, 16 H), 2,46 (br s, 16 H), 2,88 (s, 12 H), 3,26 (d, 4 H), 3,40 (s, 8 H), 13c NMR (NaOD, D2O) : δ 180,7, 180,6, 172,4, 59,3,
59,2, 54,9, 54,6, SÍ,2 (br), 44,6, 44,5, 41,9, 41,8, MS (FAB): m/e 859,5 (MH+),
Elemanalízis a Ο36Η62Ν10Ο14·4,5Η2Ο összegképletű vegyületre, (mért):
C, 46, 00 (46, 00) ; H, 7, 61 (7,45); N, 14,90 (15,01).
f) N,N’-biszll,4,7-trisz(karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il-metil-karbonil]-piperazin biszgadolinium komplexe
5,65 g (6 mmól) le) példa szerinti dimer kelátképző anyagot 120 ml ionmentesített vízben szuszpendálunk és hozzáadunk 4,73 g gadolinium-acetátot. Néhány percen belül tiszta, világossárga színű oldatot nyerünk. Ezt környzetei hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 50°-on forgó bepárlóban betöményítjük az ecetsav eltávolításával. A visszamaradó anyagot 150 ml vízben oldjuk, az oldatot 40°-ra melegítjük. 2 óra után a xilenol-narancs vizsgálattal gadolinium nem mutatható ki. Ezután 12,7 mg-os (0,5 mól%) adagokban gadolinium-acetátot adagolunk addig, amíg a szabad gadoliniumra vonatkozó pozitív vizsgálati eredményt kapunk. Az oldatot ezután a ligandummal kezeljük úgy, hogy <0,1 mól% ligandum felesleget állítsunk be. A komplexet ezután kicsapjuk úgy, hogy 40°-on vízben oldjuk, majd 2:l=aceton/etanol oldatot adunk hozzá. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és 2:l=aceton/etanol eleggyel (2x25 ml) mossuk, majd vákuumban 35°-on szárítjuk, így 6,4 g, 80% cím szerinti terméket nyerünk.
MS (FAB): m/e 1168 (MH+),
Elemanalízis a C36H56N10Gd2*8,75H2O összegképletű vegyületre, (mért): C, 32,64 (32,48); H, 5,58 (5,16); N, 10,57 (10,42); Gd, 23, 73 (23, 31).
2. példa N,N’-bisz[l,4,7-trisz(Karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il-metil-karbonil]-N,N’-dimetiI-etilén-diamin és gadolinium komplexe
a) N,N’-Dimetil-etiIén-diamin-bisz(bróm-acetamid)
Egy 1 literes, háromnyakú gömblombikot felszerelünk mágneses keverővei, visszafolyó hűtővel és egy további adagolótölcsérrel és bemérünk 46,95 g (232,6 mmól) bróm-acetil-bromidot és 100 ml CHCl3-mat. A további adagolótölcsérbe beadagolunk 10 g (113,4 mmól) Ν,Ν’-dimetil-etilén-diamint és
39,5 ml trietil-amint 100 ml CHCl3-ban. A lombikot -15°-ra lehűtjük, etilénglikol/CO2 fürdő alkalmazásával és az amint lassan a savbromidhoz adagoljuk. Miután az adagolást befejeztük, a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 1 órán át keverjük. A lombikot ezután 0°-ra lehűtjük és lassan beadagolunk 50 ml H2O-t. A kapott keveréket 250 ml CHCl3-mal
hígítjuk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 3x50-50 ml H2O-val, 3x50-50 ml 0,05 n NaOH oldattal és 2x50-50 ml H2O-val extraháljuk, majd Na2SO4 felett szárítjuk. Az oldatot ezután szűrjük, betöményítjük, a kapott anyagot metanollal szilikagélen tisztítjuk. A terméket 2-5% metanol/CH2Cl2 elegygyel eluáljuk. A kívánt frakciókat egyesítjük és betöményítjük, így 14,95 g, 39,9% beige színű oldatot nyerünk. Ezt meleg
2-propanolból még átkristályosítjuk, így 11,94 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H NMR (CDC13) : δ [2, 99 (s), 3,11 (s), 3, 13 (s) ; 6 H],[3,53 (s), 3,57 (s); 4 H], 3,81 (s), 3,84 (s), 3,91 (s) 4 H.
b) N,N’-bisz[l,4,7-trisz(terc-Butoxi-karboniI-metil)-1,4,7, lO-tetraazaciklododekán-lO-il-metil-karbonil]-N,N’-dimetil-etilén-diamin g (13,4 mmól) lb) példa szerinti hidrobromíd sót feloldunk 20 ml CHCl3-ban és 80 ml THF-ben és hozzáadunk 1,547 g (13,4 mmól) 1,1,3,3-tetrametil-guanidint (TMG). A kapott szilárd anyagot elszűrjük, 100 ml 20% CHC13/THF eleggyel átmossuk, az anyag TMG*HBr. A szűrletet betöményítjük, így tiszta olajat nyerünk, ezt feloldjuk 200 ml N,N-dimetil-formamidban (DMF) és hozzáadunk 2,21 g (6,7 mmól) 2a) példa szerinti bisz(bróm-acetamidot) és 1,547 g TMG-t. A kapott világossárga oldatot ezután 60°-ra melegítjük és 16 órán át nitrogénatmoszférában keverjük. A keveréket ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és a DMF-et vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 200 ml CHCl3-ban oldjuk és 3x40-40 ml 1 mólos Na2CO3 oldattal átmossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, majd ismételten 50 ml CHCl3-mal extraháljuk. A CHC13
- 37 fázisokat egyesítjük és 2x50-50 ml 0,8 mólos sósavval, majd 2x50-50 ml ionmentesített vízzel extraháljuk. A sósavas és vizes fázisokat egyesítjük és 50 ml CHCl3-mal átmossuk. A vizes fázist 200 ml CHCl3-mal elkeverjük egy Erlenmeyer lombikban és a pH értékét Na2CO3-mal 9,5 értékre beállítjuk. A semleges keveréket ezután egy választótölcsérbe visszük és a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist 2x100-100 ml CHCl3-mal extraháljuk és a bázikus CHC13 fázisokat egyesítjük és 2x50-50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes Na2SO4 felett szárítjuk, szűrjük, betöményítjük, így 7,5 g, 93% cím szerinti terméket nyerünk sárga olaj formájában.
ÍH NMR (CDCI3): δ 1,24 (s, 54 H), 1,90-3,39 (br m, 67 H) 13C NMR (CDCI3) : δ 27,7, 27,8, 34,9, 45,7, 48,3 (br), 52,0 (br), 55,4, 55,6, 56,3, 81,4, 81,6, 81,6, 81,7, 81,8, 171,5, 172,6, 172,7.
c) N,N’-bisz[l,4,7-trísz(Karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il-metil-karboniI]-N,N’-dimetil-etilén-diamin
7,5 g 2b) példa szerinti dimert feloldunk 100 ml CH2Cl2-ben és 60 ml trifluor-ecetsavban (TFA) és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az illékony részt forgó bepárlóban eltávolítjuk, így egy sűrű barna olajat nyerünk, ezt feloldjuk 20 ml CH2Cl2-ben és 15 ml trifluor-ecetsavban 1 óra alatt. A műveletet hétszer megismételjük a terc-butil-csoportok teljes eltávolítása érdekében. Az utolsó TFA-val végzett kezelés után a nyers terméket betöményítjük, feloldjuk 100 ml vízben és forgó bepárlóben betöményítjük. A H2O-val végzett kezelést többször megismételjük. A terméket ezután ioncserélő kromatográfíával • · tisztítjuk (Bio Rád AG1-X8 acetát forma) az eluálást 0,1 n ecetsavval végezzük. A kívánt frakciókat egyesítjük, betöményítjük, így 2,36 g, 37% cím szerinti terméket nyerünk szürkésfehér, szilárd anyag formájában liofilizálás után.
ÍH NMR (NaOD, D2O): δ 2,0-3,7 (br, m),
13c NMR (NaOD, D2O) : δ 34, 5, 35, 4 (br), 43, 7, 45,6,
47.2, 47,2, 48,9, 49,6, 50,0, 51,6 (br), 52,5, 55,1, 56,0,
57.3, 59,1, 63,3, 173,4 (br), 179,2, 180,5, 181, 4,
MS (FAB) : rn/e 861 (MH+), 883 (MNa+), 917 [(M + NaCl - H)]+, 973 [(M + 2NaCl -2H)+].
d) N,N’-bisz[l,457-trisz(Karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il-metil-karbonil]-Ν,Ν’-diinetiI-etiIén-díaniin biszgadolinium komplexe
1,88 g (2 mmól) 2c) példa szerinti dimer kelátképzőt feloldunk 40 ml ionmentesített vízben és hozzáadunk 1,53 g gadolinium-acetátot. A kapott halványsárga oldatot 40°-on 1 órán át keverjük, majd 50°-on forgó bepárlóban betöményítjük az ecetsav eltávolítására. A visszamaradó anyagot 100 ml vízben oldjuk, az oldatot 40°-ra melegítjük, majd a reakciót 1 éjszakán át környezeti hőmérsékleten végezzük. 0,01 mmólos adagokban ezután gadolinium-acetátot adagolunk, amig a szabad gadoliniumra pozitív eredményt kapunk. Az oldatot ezután a ligandummal kezeljük úgy, hogy 0,1 mól%-os felesleg ligandumot nyerjünk. Az oldatot ezután szárazra pároljuk, 2:1 dietil-éter/CHCl3 eleggyel elkeverjük, így nyerjük a cím szerinti vegyületet beige színű szilárd anyag formájában, mennyisége
2,57 g (98%).
3. példa N,N’-bisz[l,4,7-trisz(Karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-lO-il-metil-karbonilJ-tetrahidrokinoxalin és gadolinium komplexe
a) Tetrahidrokinoxalin-bisz(klór-acetamid)
Egy 1 literes, háromnyakú gömblombikot felszerelünk mágneses keverővei, visszafolyató hűtővel és egy további adagolótölcsérrel és bemérünk 9,6 ml (0,120 mól) klór-acetil-kloridot és 100 ml CHCl3-mat. Az adagolótölcsérbe bemérünk 8 g (0,0596 mól) tetrahidrokinoxalint és 20,8 ml trietil-amint 100 ml CHCl3-ban. A lombikot lehűtjük 0°-ra és az amint lassan a savkloridhoz adagoljuk. Miután az adagolást befejeztük, a keveréket hagyjuk környezeti hőmérsékletre melegedni és 1 órán át keverjük. A lombikot ezután 0°-ra lehűtjük és lassan hozzáadunk 50 ml H2O-t. A keveréket ezután 250 ml CHCl3-mal hígítjuk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 50 ml H2O-val 2x50-50 ml 0,05 n NaOH oldattal, 50 ml H2O-val, 3x50-50 ml 1 n sósavval és 2x50-50 ml H2O-val extraháljuk, majd vízmentes Na2SO4 felett szárítjuk. Az oldatot ezután szűrjük és betöményítjük, majd a kapott barna szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, 2x30-30 ml 2-propanollal és 2x40-40 ml dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 4,41 g, 51,5% cím szerinti vegyületet nyerünk.
]II NMR (DMSO-d6) : δ 3,89 (s, 4 H), 4,01 (s, 4 H), 7, 25 (s, 2 H), 7, 65 (br s, 2 H).
b) N,N’-bisz[l,4,7-trisz(terc-Butoxi-karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il-metil-karbonil]-tetrahidrokinoxalin • · g (13,4 mmól) lb) példa szerinti hidrobromid sót feloldunk 20 ml CHCl3-ban és 80 ml THF-ben és hozzáadunk 1,547 g (13,4 mmól) 1,1,3,3-tetrametil-guanidint (TMG). A kapott fehér szilárd anyagot szűrjük, 100 ml 20% CHC13/THF eleggyel átmossuk, a kapott anyag TMG*HBr. A szűrletet betöményítjük, a kapott tiszta olajat feloldjuk 250 ml DMF-ben és hozzáadunk 1,928 g (6,72 mól) 3a) példa szerinti bisz(klór-acetamidot) és 1,547 g TMG-t. A világossárga oldatot ezután 60°-ra melegítjük és 16 órán át nitrogénatmoszférában keverjük. A keveréket ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, a DMF-et vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 200 ml CHCl3-ban oldjuk és 3x40-40 ml 1 mólos Na2CO3 oldattal mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük és újra 50 ml CHCl3-mal extraháljuk. A CHC13 fázisokat egyesítjük és 2x50-50 ml 1 mólos sósavval, 2x50-50 ml ionmentesített vízzel extraháljuk. A sósavas és vizes fázisokat egyesítjük, majd 2x50-50 ml CHCl3-mal mossuk. A vizes fázist 250 ml CHCl3-mal egyesítjük egy Erlenmeyer lombikban és a pH értékét Na2CO3-mal 9,5-re beállítjuk. A semlegesített keveréket ezután egy választótölcsérbe visszük és a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist 2x50-50 ml CHCl3-mal extraháljuk és a CHC13 fázisokat egyesítjük, majd 2x40-40 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist Na2SO4 felett szárítjuk, szűrjük, betöményítjük, így 10,6 g sárgaszínű olajat nyerünk, ezt szilikagélen tisztítjuk 10% metanol/CHCl3 eleggyel, így nyerjük a cím szerinti vegyülete, mennyisége 7,06 g, 84,6%.
’H NMR (CDCI3) : δ 1,30 (s), 1,38 (s), 1,41 (s), 2,0-3,7 (br m), 7,28 (s).
• ·
e) N,N’-bisz[l,4,7-trisz(Karboxi-inetil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-íl-metíl-karboníl]-tetrahidrokinoxalin
7,06 g 3b) példa szerinti dimert feloldunk 70 ml
CH2Cl2-ben és 60 ml trifluor-ecetsavban (TFA) és környezeti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az illékony részt forgó bepárlóban eltávolítjuk, a kapott sűrű, barna, olajos anyagot 70 ml CH2Cl2-ben és 60 ml trifluor-ecetsavban oldjuk 1 órán át. Ezt a műveletet kilencszer ismételjük a terc-butil-csoportok teljes eltávolítása érdekében. Az utolsó TFA-val végzett kezelés után a nyers terméket betöményítjük, 100 ml vízben oldjuk és forgó bepárlóban betöményítjük. Ezt a vizes kezelést többször ismételjük. A kapott terméket ioncserés kromatográfiás oszlopon (Bio Rád AG1-X8 acetát forma) kromatografáljuk, a terméket 0,1 n ecetsavval eluáljuk. A kívánt frakciókat egyesítjük, betöményítjük, így 3,26 g szürkésfehér, szilárd anyagot nyerünk liofllizálás után. Ezt a szilárd anyagot 50 ml etanollal elkeverjük, szűréssel elválasztjuk, dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 3,18 g, 48% cím szerinti terméket nyerünk.
1H NMR (NaOD, D2O) : δ [2, 88 (br s), 3,19 (br s), 3,43 (s), 3,53-3,68 (m); 56 H), 7,07 (m, 3 H), 7, 59 (br s, 1 H).
d) N,N’-bisz[l,4,7-trisz(Karboxi-metil)-
-1,4,7,10-tetraazaciklododekán-lO-il-metiI-karbonilJ-tetrahidrokinoxalin biszgadolinium komplexe 2,50 g (2,53 mmól) 3c) példa szerinti dimer kelátképző anyagot feloldunk 100 ml ionmentesített vízben és hozzáadunk 1,9827 g, 90% gadolinium-acetátot. A kapott tiszta oldatot 1 órán át 40°-on keverjük, majd forgó bepárlóban 50°-on betörné
- 42 nyítjük az ecetsav eltávolításával. A visszamaradó anyagot 100 ml vízben oldjuk, az oldatot 40°-ra melegítjük és a keveréket 1 éjszakán át környzeti hőmérsékleten kezeljük. Ezután 0,5 mól%-os mennyiségekben gadolinium-acetátot adagolunk, amíg a gadoliniumra pozitív eredményt kapunk. Az oldatot ezután a ligandummal kezeljük, a titert 0,5 mól% felesleg ligandumra beállítva. Az oldatot ezután liofilizáljuk, így 32,8 g cím szerinti terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.
Tömeg spektrum(FAB) : m/e 1217 (MH+).
4. példa
N,N’-bisz[l,4,7-trisz(Karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il-metil-karbonil|-etilén-diamin és gadolinium komplexe
a) Etilén-diamin-bisz(klór-acetamid) g (0,05 mól) etilén-diamint feloldunk 50 ml CHCl3-ban. lehűtjük -15°-ra, és hozzáadunk 40 ml CHCl3-ban oldott 7,96 ml (0,1 mól) klór-acetilt cseppenként. Fehér csapadék képződik és a reakciókeveréket 1 éjszakán át környezeti hőmérsékleten kezeljük. 16 óra elteltével a reakciókeveréket szűrjük, a fehér, szilárd anyagot 30 ml CHCl3-mal, majd 100 ml vízzel mossuk, a CHC13 fázist 2x25-25 ml vízzel mossuk, majd Na2SO4 felett szárítjuk, végül szűrjük. A vákuumban végzett szárítás után a fehér, szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk, forrón szűrjük, a tiszta szűrletből a termék állása kikristályosodik. A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, majd 20 ml izopropil-alkohollal mossuk. Az átkristályosításból származó anyalúgot és a CHC13 réteget egyesítjük, betöményítjük, így fehér, szilárd anyagot nyerünk, amelyet etanolból átkristályosítunk, majd
izopropil-alkohollal mossuk. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában nyerjük, mennyisége 4,9 g, 46%.
1H NMR (CDC13): δ 7,05 (br, 2 H), 4, 04 ( s, 4 H), 3, 49 (s, 4 H), 13C NMR (DMSO-d6): δ 166,2, 42,7, 38,5.
b) N,N’-bisz[l,4,7-trisz(terc-butoxi-karboniI-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-íl-metil-karbonil]-etilén-diamin
4,7 g (7,9 mmól) lb) példa szerinti hidrobromidsót feloldunk 50 ml 20% CHC13/THF elegyben. Az oldathoz 0,99 ml (7,9 mmól) TMG-t adunk, amikoris az oldat azonnal zavarossá válik, mivel TMG*HBr válik ki. 15 perces keverés után az oldatot szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a kapott sárga olajat 80 ml THF-ben oldjuk és egy háromnyakú gömblombikba visszük. A lombikba ezután bemérünk 590 mg (3,9 mmól) NaI-t, 0,99 ml (7,9 mmól) TMG-t, majd 837 mg (3,93 mmól) 4a) példa szerinti bisz(klór-acetamidot). A keveréket ezután N2 atmoszféra alá helyezzük és 68°-ra melegítjük. 16 óra elteltével a keveréket szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a visszamaradó gumiszerű szilárd anyagot CH2Cl2-ben oldjuk, majd 1 n Na2CO3-mal mossuk (3x50 ml). A vizes fázist ezután CH2Cl2-vel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és 80 ml 1 mólos HCl-el extraháljuk. A vizes fázist ezután CH2Cl2-vel mossuk, a vizes fázis pH-ját Na2CO3 oldattal 9-re beállítjuk. A vizes fázist ezután CH2Cl2-vel extraháljuk (1x200 ml, 2x100 ml), majd a CH2C12 fázist vízzel mossuk (2x75 ml), MgSO4 felett szárítjuk és szűrjük. Betöményítés és vákuumban végzett szárítás után
3,6 g (79%) cíin szerinti vegyületet nyerünk halványsárga szilárd anyag formájában.
’H NMR (CDC13): 8 3,34 - 2, 00 (br sáv, 57 Η), 1, 44 (br s, 54 H).
c) N,N’-bisz[l,4,7-trisz(Karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il-metil-karbonil]-etilén-diamin
6,7 g (5,7 mmól) 4b) példa szerinti etilén-diamint feloldunk 40 ml CH2Cl2-ben és hozzáadunk 1:1=TFA/CH2C12 elegyet (20 ml). A kapott keveréket 1 órán át keverjük, majd betöményítjük. Ezt a műveletet nyolcszor megismételjük a védőcsoport teljes eltávolítása érdekében. A végső művelet után az oldatot betöményítjük, 3x25-25 ml vízzel elkeverjük, amikoris 6,2 g barnás színű szilárd anyagot nyerünk. Ezt az anyagot 15 ml vízben feloldjuk, a pH értékét 3 n LiOH oldattal 10,9-re beállítjuk, majd az oldatot egy AG1-X8 töltetű ioncserélő oszlopra visszük (acetát forma). Az oszlopot 1 1 vízzel átmossuk, a dimert az oszlopról 0,1 n ecetsavval eluáljuk, a kívánt frakciókat egyesítjük és betöményítjük, így 2,5 g cím szerinti terméket nyerünk halvány sárga szilárd anyag formájában.
iH NMR (D2O): δ 3, 62 - 2, 89 (br sáv).
d) N,N’-bisz[l,4,7-trisz(Karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il-metil-karbonil]-etilén-diamin biszgadolinium komplexe
2,12 g (2,32 mól) 4c) példa szerinti dimer kelátképzőt feloldunk 50 ml vízben és hozzáadunk 1,81 g (2,25 mól) gadolinium-acetátot. A keveréket környezeti hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd az oldatot betöményítjük és a visszama « ·
- 45 radó anyagot 50 ml vízben oldjuk. 1,5 óra elteltével az oldat pozitív xilenol narancs tesztet mutat, ezért az oldatot betöményítjük és 1x20 ml vízzel átmossuk. A maradékot 50 ml vízben oldjuk, 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. 16 órás keverés után az oldatot vízzel elkeverjük a képződött ecetsav eltávolítására. Ezután további 21 mg (0,07 mmól) ligandumot adagolunk addig, amíg a xilenol narancs teszt pozitív (bíbor) színt ad. Ezután egy végső 21 mg ligandumot adagolunk és az oldatot 2 órán át 40°-on keverjük. Elvégezzük a xilenol narancs tesztet, amely negatív eredményt ad. Az oldatot ezután betöményítjük, amikoris halványsárga szilárd anyagot nyerünk. A szilárd anyagot 15 ml meleg vízben feloldjuk, amelyhez 85 ml 2:l=aceton/etanol oldatot adunk, amikoris fehér, szilárd anyag válik ki. Ezt a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, 200 ml 2:l=aceton/etanol oldattal, majd 30 ml acetonnal mossuk, 35°C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk 3,5 órán át, amikoris 2,4 g cím szerinti terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.
MS (FAB): m/e 1143,2 (MH+),
Elemanalízis a C34H54Gd2N10O14*3,4H2O összegképletű vegyületre:
számított: C,29,53; H,5,89; Gd,22,74; N,10,13, mért: C,29,47; H,5,59; Gd,22,54; N,9,81.
5. példa
N, N’-biszf 1,4,7-trisz(Karboxí-metil)-l, 4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il-metil-karbonil]-homopiperazin és gadolinium komplexe
a) Homopiperazin-bisz(klór-acetamid) g (100 mmól) homopiperazint feloldunk 150 ml kloroformban és hozzáadunk 28 ml (200 mmól) trietil-amint. Az oldatot 30°-ra lehűtjük nitrogénatmoszférában, majd hozzáadunk 17 ml (213 mmól) klór-acetil-kloridot 1 óra alatt. Az oldatot ezután -30°-on 1 órán át, majd 0°-on 2 órán át és környzetei hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Az oldatot 4x50-50 ml vízzel mossuk, vízmentes MgSO4 felett szárítjuk és betöményítjük. Az olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (5% metanol kloroformban), így nyerjük a cím szerinti vegyületet olaj formájában, amely hosszabb állás után megszilárdul, mennyisége 10,3 g, 41%.
1h NMR (CDClj): 4, 04 (m, 4 H), 3, 62 (m, 8 H), and I, 94 (m, 2 H).
b) N,N’-bisz[l,4,7-trisz(terc-Butoxi-karboniI-metiI)-1,4,7,10-tetraazacíklododekán- 10-iÍ-metil-karbonil]-homopiperazin
1,7 g (6,72 mól) 5a) példa szerinti bisz(klór-acetamidot) 8 g (13,43 mmól) DO3A-tri-terc-butil-észtert és 2,6 ml (20,75 mmól) tetrametil-guanidint feloldunk 300 ml acetonitrilben és 60°-on 25 órán át nitrogénatmoszférában melegítjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 60 ml kloroformban oldjuk. A kapott oldatot 2x50-50 ml 1 mólos nátrium-karbonáttal, majd 2x50-50 ml vízzel mossuk és 4x50-50 ml 1 mólos sósavval, majd 2x50-50 ml vízzel extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, szilárd nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. A nyers terméket ezután olaj formájában elválasztjuk, majd 3x100-100 ml kloroformmal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük
és betöményítjük. így nyerjük a cím szerinti nyers terméket sárga, szilárd anyag formájában, mennyisége 9,77 g.
1H NMR (CDCI3), 3, 44-2,45 (m, 56 H), 1,84 (S, 2 H),
1,42 (s, 18 H), 1,40 (s, 36 H).
c) N,N’-bisz[l,4,7-trísz(Karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il-metil-karbonil]-homopiperazin
9,77 g 5b) példa szerinti nyers terc-butil-észtert feloldunk ml CH2Cl2-ben, hozzáadunk 30 ml trifluor-ecetsavat és a kapott keveréket környezeti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldatot ezután betöményítjük és a műveletet hétszer megismételjük. A kapott olajos anyagot (10,5 g) az utolsó művelet után 30 ml acetonban oldjuk és kloroformmal kicsapjuk. Szűrés és vákuumban való szárítás után 8,3 g sárga, szilárd anyagot nyerünk. Ezt az anyagot feloldjuk 20 ml vízben és a pH értékét 3 n LiOH-val 11-re beállítjuk. Az oldatot ezután AG1-X8 töltetű ioncserélő oszlopra visszük (acetát forma), majd az oszlopot 1 1 vízzel átmossuk. A kívánt dimert 0,1 n ecetsavval eluáljuk, a kívánt frakciókat egyesítjük, majd betöményítjük. Liofilizálás után 3,8 g, 54% cím szerinti terméket nyerünk sárga, szilárd anyag formájában.
1H NMR (D2O): δ 3,63 - 2,74 (br sáv, 56 H), 1,6 ( br s, 2 H).
d) N,N’-bisz[l,4,7-trisz(Karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il-metil-karbonilj-homopiperazin biszgadolinium komplexe 3,11 g (3,26 mmól) 5c) példa szerinti dimer kelátképzőt feloldunk 60 ml vízben és hozzáadunk 2,52 g (6,30 mmól)
- 48 gadoliunium-acetátot. Az oldatot 40°-on 1 órán át melegítjük, majd betöményítjük a képződött ecetsav eltávolítására. Ezután ismételten 60 ml vizet adunk hozzá, az oldatot 1 órán át keverjük és az ecetsav eltávolítási műveletét megismételjük. A kapott szilárd anyagot ezután 60 ml vízben oldjuk, 1 éjszakán át környezeti hőmérsékleten keverjük. A kapott oldat enyhén pozitív a xilenol narancs tesztre, ezért 31 mg (0,07 mmól) ligandumot adagolunk. 1,5 órán át az oldatot 40°-on melegítjük, ezután a keverék a xilenol narancs tesztre negatív. Az oldatot ezután betöményítjük, etanolban oldjuk, majd acetont adunk hozzá és a kiváló komplexet szűréssel elválasztjuk. A kapott szilárd anyagot acetonban oldjuk, 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A szilárd anyagot vákuumban 32°-on szárítjuk 2 órán át, így 3,2 g, 76% cím szerinti terméket nyerünk finom fehér por formájában.
MS (FAB): m/e 1183,3 (MH+)
Elemanalízis a C37H58Gd2N10O14*12,3 Η2Ο·0,72 aceton összegképletű vegyületre: számított: C, 32,55, H, 6,06, Gd, 21,77, N, 9,69 mért: C, 32,92, H, 5,69, Gd, 21,47, N, 9,91.
6. példa N,N’-bisz[l,4,7-trisz(Karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraazacikJododekán-10-il~metil-karboniI]-2,2’-(etilén-dioxi)-dietilén-amin és gadolinium komplexe
a) 2,2’-(Etilén-dioxi)-dietil-amin-bisz(klór-acetamid) g (0,0675 mól) 2,2’-(etilén-dioxi)-dietil-amint feloldunk 190 ml CH2Cl2-ben és hozzáadunk 14,2 g (0,135 mól) Na2CO3-mat. A kapott keveréket jégfürdőn lehűtjük és nitrogénatmoszférában hozzáadunk 10,7 ml (0,135 mól) klór-acetil- 49 -kloridot CH2Cl2-ben oldva cseppenként 25 perc leforgása alatt. Az adagolás befejezése után a jégfürdőt eltávolítjuk, a keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd szűrjük, a szűrletet 150 ml vízzel, 150 ml telített NaHCO3 oldattal, végül 150 ml vízzel mossuk. A szerves fázist Mg2SO4 felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük, a kapott sárga olajos anyag vákuumban megszilárdul. A szilárd anyagot ezután
1: b etil-acetát/hexán eleggyel elkeverjük (150 ml), a fehér szilárd anyagot szűrjük és vákuumban 50°-on 6 órán át szárítjuk, így 6,9 g, 34% cím szerinti terméket nyerünk.
*H NMR (CDCI3) δ 6, 97 (br s, 2 H), 4, 03 (s, 4 H), 3,60 (s, 4 H), 3,56 (distorted t, 4 H), 3,50 (t, 4 H); 13C NMR (CDC1) δ 165,9, 70,1, 69,1 42,4, 39,3.
b) N,N’-bisz[l,4,7-trisz(terc-Butoxi-karbonil-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il-metil-karbonil]-2,2’-(etilén-dioxi)-dietilén-amin
19,8 g (33,2 mmól) lb) példa szerinti hidrobromid sót feloldunk 250 ml 20% CHC13/THF elegyben, hozzáadunk 4,16 ml (33,2 mmól) TMG-t, amikoris az oldat azonnal megzavarosodik mivel TMG*HBr válik ki. Az anyagot 20 percig keverjük, majd szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a kapott sárga, sűrű olajat 100 ml THF-ben oldjuk és egy 1 literes lombikba visszük. Hozzáadunk 2,48 g (16,6 mmól) NaI-t és 16 ml (33,2 mmól) TMG-t és végül 5 g (16,6 mmól) 6a) példa szerint bisz(klór-acetamidot). Ezután még további 150 ml THF-et adagolunk, a rendszert nitrogénáramba helyezzük és 60°-on melegítjük. 4 nap elteltével a keveréket szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a kapott vöröses színű szilárd anyagot 110 ml CH2Cl2-ben oldjuk és
3x100-100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist MgSO4 felett szárítjuk, szűrjük, betöményítjük, amikoris 22,14 g (114%) cím szerinti vegyületet nyerünk nyúlós, sárga szilárd anyag formájában, amelyet sóra nem analizáltunk.
NMR (CDCI3) δ 3, 39-2, 06 (br sáv, 62 Η), 1, 25 (br s, 54 H).
c) N,N’-bisz[l,4,7-trisz(Karboxi-metiI)-l,4,7,10-tetraazacíklododekán-10-il-metil-karbonil]-2,2’-(etilén-dioxi)-dieti!én-amin g (18,7 mmól) 6b) példa szerinti nyers dimert feloldunk 25 ml CH2Cl2-ben, hozzáadunk 25 ml TFA-ból és 10 ml CH2Cl2-ből álló keveréket, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd végül betöményítjük. Ezt a műveletet hétszer ismételjük a védőcsoportok teljes eltávolítása érdekében. A végső művelet után az oldatot betöményítjük és 3x40-40 ml vízzel elkeverjük. A kapott vöröses színű félig szilárd anyagot ezután 30 ml vízben oldjuk, majd a pH értékét 3 n NH4OH-val
2,3 értékre beállítjuk. Az oldatot ezután AG50-X8 töltetű ioncserélő oszlopra visszük (H ) forma és az oszlopot 1,8 1 vízzel átmossuk. A dimer eluálását 0,5 n NH4OH-val végezzük, a kívánt frakciókat egyesítjük és betöményítjük, amikoris 9,8 g, 57% cím szerinti terméket nyerünk sárga szilárd anyag formájában.
hl NMR (D2O) δ 3, 61-2, 92 (br sáv),
MS (FAB) : m/e 921,4 (MH’).
d) N,N’-bisz[l,4,7-trisz(Karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il-metil- 51 -
-karbonil]-2,2’-(etilén-díoxi)-dietilén-amin biszgadolinium komplexe
5,9 g 6c) példa szerinti DO3A dimert feloldunk 50 ml vízben és hozzáadunk 3,61 g (8,91 mmól) gadolinium-acetátot. A keveréket 40°-on 1,5 órán át melegítjük, amikoris az elvégzett xilenol narancs teszt negatív. Ezután 240 mg (0,594 mmól) részletekben gadolinium-acetátot adagolunk addig, amíg pozitív (bíbor) xilenol narancs tesztet kapunk. Ezután ligandumot adagolunk a negatív xilenol narancs teszt eléréséig. Az oldat térfogatát ezután csökkentjük, majd a kapott anyagot liofllizáljuk, így 7,58 g nyers komplexet nyerünk. A nyers komplexet HPLC-vel tisztítjuk fordított fázisú C18 oszlopon 2% metanol/víz mobil fázis alkalmazásával.
MS (FAB): m/e 1231, 0 (MH)
Elemanalízis a ^38Ηβ2θ02ΝιοΟ 16·7,65Η2Ο összegképletű vegyületre:
számított: C,33,38; H,5,70; Gd,23,00; N, 10,24, mért: C,33,48; H,5,79; Gd,22,75; N,10,50.
7. példa N,N’-bisz[l,4,7-trisz(Karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il-metil-karbonil]-N,N’-bisz(2,3dihidroxi-propil)-etilén-diamin és gadolinium komplexe
a) 1,2,5,6-Diizopropilidén-D-mannit
411 g (3,01 mól) ZnCL2-t feloldunk 1,5 1 acetonban, lehűtjük 0°-ra és hozzáadunk 250 g (1,37 mól) D-mannitot és a kapott keveréket környezeti hőmérsékleten 5 órán át keverjük. A szilárd anyagot szűrjük, a szűrletet 1,8 1 dietil-éterben oldott 470 g (3,4 mól) kálium-karbonáthoz adagoljuk, amikoris
- 52 erőteljes buborékképződés jön létre. Az oldatot ezután 1 órán át keverjük, a kiváló fehér csapadékot szűrjük, a szűrletet K2CO3 felett szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó szilárd anyagot n-butil-éterből átkristályosítjuk, így 160 g, 50% cím szerinti terméket nyerünk fehér tűkristályok formájában.
1H NMR ( CDCI3 ) δ 4, 2 (m, 4 H), 4, 0 (t, 2 H), 3, 7 (d, 2 H), 2,7(s, 2H), l,4(d, 12 H).
b) Izopropilidén-gliceraldehid g (0,311 mól) 7a) példa szerinti mannit származékot 1,1
CH2Cl2-ben szuszpendálunk, hozzáadunk 40 ml telített NaHCO3 oldatot és környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezután négy részletben 20 perc alatt 100 g 0,47 mól nátrium-perjodádot adagolunk és az oldatot erőteljesen keverjük 0°-on 3 órán át. Az oldószert dekantálással eltávolítjuk, a visszamaradó szilárd anyagot CH2Cl2-vel elkeverjük, majd szűrjük a felesleges szilárd anyag eltávolítására. A két szerves fázist ezután egyesítjük, vákuumban betöményítjük, a kapott olajos anyagot csökkentett nyomáson desztilláljuk, így nyerjük a cím szerinti terméket tiszta, viszkózus olaj formájában, mennyisége 59,9 g, 70%.
!h NMR (CDCI3) δ 4,3 (t, 1 H), 3,9 (m, 2 H), 1,4 (d, 6 H).
c) N,N-bisz(2,3-Dihidroxi-propil)-etilén-diamin-bisz-acetonid
13,2 g (0,22 mól) etilén-diamint feloldunk 150 ml metanolban, az oldat pH-ját 1 :l=HCl/metanol eleggyel pH=7-re beállítjuk. Az oldatot ezután jégfürdőn lehűtjük, hozzáadunk 59 g (0,45 mól) 7b) példa szerinti izorpopilidén-gliceraldehidet, majd részletekben 28,3 g (0,45 mól) NaCNBH3-mat. A keveréket ezután 25°-on nitrogénatmoszférában 72 órán át keverjük,
- 53 majd az oldat pH-ját HCl/metanol adagolásával 3-ra csökkentjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A szilárd anyagot vízben felvesszük, 3x200-200 ml dietil-éterrel extraháljuk, a vizes fázis pH-ját 11-re emeljük, majd ismételten 4x200-200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, MgSO4 felett szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott sárga olajat flash kromatográfiával tisztítjuk (5% metanol/CHCl3), így 37 g, 58% cím szerinti anygot nyerünk.
1h NMR (CDCI3) δ 4,1 (m, 4 H), 3, 3 (m, 2 H), 2, 6 (m, 8 H), l,4(d,12H).
d) N,N-bisz(2,3-Dihidroxi-propil)-etiIén-diamin-bisz-acetonid-bisz-klór-acetamid g (0,13 mól) 7c) példa szerinti vegyületet és 25,96 g (0,25 mól) trietil-amint elkeverünk 300 ml CH2Cl2-vel, majd hozzáadunk cseppenként 0°-on N2 atmoszférában 28,9 g (0,25 mól) klór-acetil-kloridot. Színváltozást észlelünk, amikoris fehér csapadék válik ki a reakciókeverék szobahőmérsékletre való melegedésekor. 24 óra elteltével 150 ml vizet adunk a keverékhez, a szerves fázist elválasztjuk, 3x100-100 ml vízzel mossuk, MgSO4 felett szárítjuk és betöményítjük. A kapott sötét, viszkózus olajat flash kromatográfiával tisztítjuk (10% metanol/CHCl3), így nyerjük a cím szerinti vegyületet, mennyisége 23 g, 41%.
MS (FAB) : m/e 442 (MH+).
e) N,N-bisz[l,4,7-trisz(terc-Butoxi-karbonil-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il-metil-karbonil]-N,N’-bísz(2,3-dihidroxi-propil)-etilén-diamin-biszacetonid g (0,02 mól) lb) példa szerinti hidrobromidsót és 4,5 g (0,01 mól) 7d) példa szerinti vegyületet feloldunk 300 ml CHjCN-ben és 7,6 ml (0,61 mól) tetrametil-guanidinban. A keveréket ezután 60°-ra melegítjük és nitrogénatmoszférában 6 napon át keverjük. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, a viszszamaradó sötét olajat CHCl3-ban oldjuk és 3x100-100 ml vízzel extraháljuk, MgSO4 felett szárítjuk, majd betöményítjük. így 12 g, 80% cím szerinti terméket nyerünk.
MS (FAB) :m/e 1398 (MH).
f) N,N-bisz[l,4,7-trísz(Karboxí-metíI)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il-metíl-karboniI]-N,N’-bisz(2,3-dihidroxi-propilj-etilén-diamin
A 7e) példa szerinti dimert feloldjuk 175 ml CHCl3-ban és hozzáadunk 175 ml trifluor-ecetsavat cseppenként. A kapott keveréket 1 órán át környzetei hőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverjük, majd vákuumban betöményítjük, amikoris egy sötét színű olajat nyerünk. A savas kezelést tízszer megismételjük a terc-butil-csoportok és az acetonidok teljes eltávolítására. Az oldószert ledesztilláljuk, a cím szerinti terméket preparatiív HPLC-vel tisztítjuk (Supelco aktivált Cl8 fordított fázisú oszlop, 3% metanol mobil fázis). A termék mennyisége 9 g, 85%.
MS (FAB) : m/e 982 (MH+).
g) N,N-bisz[l,4,7-trisz(Karbonil-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il-metil-karbonil]-N,N’-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-etilén-diamin gadolinium komplexe g (10,2 mmól) 7f) példa szerinti dimer kelátképzőt feloldunk 175 ml vízben, majd hozzáadunk 5,45 g (0,016 mól) (az
- 55 elméleti mennyiség 80%-a) gadolinium-triacetátot és a pH értékét NH4OH-val pH=7-re beállítjuk. A keveréket 50°-on 2 órán át keverjük, majd további gadolinium-triacetát mennyiségeket adunk 5 mól%-os mennyiségekben addig, amíg a xilenol narancs teszt a gadoliniumra pozitív lesz. A keveréket ezután további 24 órán át keverjük, majd a xilenol narancs tesztet ismételjük, amikoris pozitív eredményt kapunk. A cím szerinti terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk (Supelco aktivált Cl8 fordított fázisú oszlop, 100% H2O mobil fázis), 500 mg, 5% terméket nyerünk.
MS (FAB) : m/e 1290 (MH+)
Elemanalízis a C40H66Gd2N10O18 w3 H2O összegképletű vegyületre:
számított: C, 35, 76 ; H, 5,4; Gd, 23,36; N, 10,43; mért: C, 35,3; H, 5,59; Gd, 23,17 ; N, 10,9.
8. példa N,N’-bisz(l,4,7-trisz(Karboxi-metíI)l,4,7,10-tetraazacikIododekán-10-il-metil-karbonil)-N,N’-bisz(2-hidroxi-etil)-etilén-diamin és gadolinium komplexe
a) bisz(BOC)-bisz(2-hidroxi-etil)-etilén-diamin g (13,5 mmól) N,N’-bisz(hidroxi-etil)-etilén-diamint feloldunk metanolban és az oldathoz 6 g (27,5 mmól) di-terc-butil-dikarbonátot adagolunk. Az oldatot környezeti hőmérsékleten keverjük nitrogénatmoszférában, majd betöményítjük. A maradékot petrol-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, így 4,48 g (95,3%) cím szerinti terméket nyerünk színtelen szilárd anyag formájában.
- 56 1h NMR (CDCI3) : δ 1,42 (s, 18Η), 3,44-3,35 (m, 8H),
3,44 ( s ), 3, 7 (in, 4H), 4, 89 (br s, 2H).
b) bisz(BOC)-bisz(2-benzil-oxi-etil)-etiIén-diamin
0,75 g (25 mól%) 80%-os ásványi olaj-tartalmú nátrium-hidrid szuszpenziót nitrogénatmoszférában tetrahidrofuránnal átmosunk, majd 25 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. Ezután egymást követően hozzáadunk 20 ml (169 mmól) benzil-bromidot, majd 4,37 g (12,54 mmól) 8a) példa szerinti diamint. A kezdeti erőteljes keverés után a szuszpenziót 1 éjszakán át szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverjük, majd a kapott oldatot vákuumban betöményítjük, a felesleges benzil-bromidot vákuummal ledesztilláljuk 40°-on, majd a kb. 10% benzil-bromidot tartalmazó visszamaradó anyagot vákuumban szárítjuk, így nyerjük a cím szerinti terméket sárga szilárd anyag formájában, mennyisége 7,18 g, 108%.
1H NMR (CDCI3), δ 1, 39 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 3,38-3,66 (m, 1 OH), 4,49 (s, 4H), 7,29 (m, 10H).
c) bisz(2-Benzil-oxi-etil)-etilén-diamin
7,18 g 8b) példa szerinti diamint feloldunk 40 ml CH2Cl2-ben és lehűtjük 0°-ra, majd hozzáadunk 35 ml trifluor-ecetsavat és környzetei hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Betöményítés után a visszamaradó anyagot petrol-éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk, így 7,2 g, 93% cím szerinti terméket nyerünk.
1H NMR (CDCI3), δ 7,27(m, 10H), 4,46(s,4H), 3,65 (t,4H), 3,44 (s, 4H), 3,11 (t, 4H).
d) bisz(KIór-acetiI)-bisz(2-benzil-oxi-etil)-etilén-diamin
6,81 g (20,75 mmól) 8c) példa szerinti vegyületet és 5 ml (41,5 mmól) trietil-amint feloldunk. 250 ml CH2Cl2-ben, majd nitrogénatmoszférában 0°-ra hűtjük és hozzáadunk cseppenként, keverés közben 3,3 ml (41,5 mmól) klór-acetil-kloridot. Az oldatot környzetei hőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd 7x20-20 ml vízzel mossuk, MgSO4 felett szárítjuk és betöményítjük. A kapott anyagot oszlopkromatográfíával szilikagélen tisztítjuk (éterrel), így 2,94 g, 29% cím szerinti terméket nyerünk.
1H NMR (CDC13) , δ 7,28 (m, 10 H), 4,44 (m, 4 H ), 4,21 (d, 4 H), 3,65-3,35 (s); 3,35 (m, 12 H).
e)N,N’-bisz[í,4,7-trisz(terc~butoxi-karbonil-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-19-il-metil-karbonil)-bisz(2-benzil-oxil-etil)-etilén-diamiii
2,94 g (6,1 mmól) 8d) példa szerinti diamint, 7,27 g (12,2 mmól) hidrobromid sót, 0,9 g (6,1 mmól) nátrium-jodidot és 2,3 ml (18,3 mmól) tetrametil-guanidint feloldunk 130 ml acetonitrilben és 60°-on nitrogénatmoszférában 19 órán át melegítjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 150 ml CH2Cl2-ben oldjuk 100 ml vízzel, 2x100-100 ml 1 mólos Na2CO3 oldattal, majd 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist 4x100-100 ml 1 mólos sósavval és 100 ml vízzel extraháljuk, a vizes fázisokat egyesítjük, szilárd Na2CO3-mal meglúgosítjuk és 4x100-100 ml CH2Cl2-vel extraháljuk. A szerves fázist Na2SO4 felett szárítjuk, majd betöményítjük. A visszamaradó anyag a nyers cím szerinti termék barna szilárd anyag formájában, mennyisége 11 g, 62%.
• ·
Ih NMR (CDC1,) :δ 7,28 (m, 10 Η), 4,45 (m, 8 Η), 3,89-
2,58 (m, 60 Η), 1,45 (s, 18 Η), 1,32 (s, 32 Η).
f) N,N’-bisz[l,4,7-trísz-(Karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-íl-metil-karbonil]-bisz(benzil-oxi-etil)-etilén-diamin g 8e) példa szerinti nyers dimert feloldunk 50 ml CH2Cl2-ben és hozzáadunk 40 ml trifluor-ecetsavat. A kapott keveréket környezeti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd betöményítjük. Ezt a műveletet hétszer megismételjük. A végső műveletet követően a terméket elkeverjük 3x15-15 ml CH2Cl2-vel, majd 3x15-15 ml vízzel és Bio Rád AG1 X-8 töltetű ioncserélő oszlopon kromatografáljuk (100-200 mesh acetát forma), az eluálást 0,1 mólos ecetsavval végezzük. Ezután egy további tisztítást is végzünk a terméket a metanolos oldatból acetonnal kicsapva, a cím szerinti terméket szűréssel választjuk el sárga, szilárd anyag formájában, mennyisége 4,08 g, 47%.
!h NMR (D2O) , δ 7,15 (s 10 H), 4,30 (m, 4 H), 3,60 (s), 3,60-2,87 (m, 60 H).
g) N,N’-bisz[l,4,7-trisz-(karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il-metil-karbonil]-bisz(2-hidroxi-etil)-etilén-diamin
4,05 g (3,68 mmól) 8f) példa szerinti dimert feloldunk 25 ml víz és 15 ml jégecet keverékében, 2 g Pearlman-féle katalizátorral elkeverjük, majd Parr készülékben ~3,6xl04 Pa nyomáson hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel megszűnik. Az oldatot ezután szűrjük, betöményítjük, a visszamardó anyagot 50 ml metanolban oldjuk és 100 ml acetonnal kicsapjuk. Ezt a műveletet megismételjük, így kapjuk a cím szerinti terméket hal
- 59 ványsárga, szilárd anyag formájában, amelyet vákuumban szárítunk, mennyisége 3,07 g, 88,6%.
1H NMR (D2O), δ 3, 59-2, 93 (m),
13CNMR(D20), δ 177,05; 171,74; 171,4; 169,87; 169,52; 58,52; 58,35; 56,14; 55,45; 55,28; 55,04; 52,26; 52,36; 50,97; 50,38; 49,81; 48,85; 48,59; 47,84; 44,33; 43,68; 42,97; 38,68; 37,96; 29,85.
h) N,N’-bisz[l,4,7-trisz-(Karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il-metil-karbonil]-bisz(hidroxi-etil)-etilén-diamin biszgadolinium komplexe g (3,26 mmól) 8g) példa szerinti kelátképzőt feloldunk ml vízben és hozzáadunk 2,38 g (5,86 mmól) gadolinium-acetátot. Az oldatot környzetei hőmérsékleten 2 órán át, majd 40°-on 3 órán át keverjük. Ezután betöményítjük, vízzel elkeverjük és vízben ismételten oldjuk. A kapott oldat a xilenol narancs tesztre pozitív. Ezután további ligandumot adagolunk 1 tömeg%-os mennyiségben, majd az anyagot melegítjük 1 órán át, addig, amíg az oldat negatív xilenol narancs tesztet mutat.
Az oldatot ezután betöményítjük, 2x20-20 ml vízzel elkeverjük, majd további tisztítást végzünk (metanol/aceton oldat rendszerből való kicsapással) Bio Rád AG1 X-8 töltetű (acetát forma) oszlopon való átengedéssel. így 3,13 g, 78% cím szerinti terméket nyerünk sárga, szilárd anyag formájában.
MS (FAB) : m/e : 1230 (MH).
Egy végső tisztítást is végeztünk a toxicitási vizsgálatokhoz fél-preparatív HPLC Cl8 oszlopon.
• · · » ·
- 60 Elemanalízis a C3SH62Gd2N10O1(,*l 3,1 H2O összegképletű vegyületre:
számított: C 31,15 %, H 6,07 %, Gd 21,46 %, N 9,56; mért: C , 31,27 %, H 5,61 %, Gd 21,0 % N 9,56 %.
9. példa N,N'-bisz[l,4,7-trisz-(Karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il-metil-karbonil)-l-(N-metil-glükamin-karbonil)-etilén-dianiin és biszgadolinium komplexe
a) N-BOC-N-metil-glükamin g (20,49 mmól) N-metil-glükamint és 4,48 g (20,51 mmól) di-terc-butil-dikarbonátot feloldunk 40 ml metanolban és a kapott oldatot nitrogénatmoszférában 24 órán át keverjük, majd betöményítjük, petrol-éterrel mossuk, így nyerjük a cím szerinti vegyületet színtelen szilárd anyag formájában, mennyisége 6,48 g, 100%.
iH NMR (D2O), δ 3,59-3,38 (m, 6 H), 3,1 (s, 2 H), 2,67 (br, 3 H), 1,21 (s, 9 H).
b) N-BOC-metil-pentakisz-(O-benzíl)-gIükamin
1,5 g (50 mmól) 80% nátrium-hidrid tartalmú szuszpenziót 20 ml tetrahidrofuránnal átmosunk nitrogénatmoszférában, hozzáadunk 17,8 ml (150 mmól) benzil-bromidot és 30 ml tetrahidrofuránt, majd 2,95 g (10 mmól) 9a) példa szerinti N-BOC-N-metil-glükamint. A kapott keveréket környzetei hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 1 éjszakán át keverjük, majd a reakciót leállítjuk 30 ml vizet adva a keverékhez keverés közben. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 30-30 ml CH2Cl2-vel extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, Λ — _ —» w w r » • · · · · « Ο·· ·*· ···· η’ *»»* vízzel mossuk, MgSO4 felett szárítjuk, majd betöményítjük, amikoris egy sárga, olajos anyagot nyerünk, amelyből a feleslegben lévő benzil-kloridot vákuumban végzett desztillációval 100°C fürdő hőmérsékleten eltávolítjuk. így nyerjük a cím szerinti terméket ragadós, sárga, szilárd anyag fromájában, menynyisége 7 g, 94%.
*H NMR (CDCI3), δ 7, 38 (m, 25 H), 4,79-4,44 (m, 10 H), 4,04-3,76 (m, 6 H), 3,49 (m, 2 H), 2,96 (s), 2,78 (d, 3 H), 1,48-1,44 (d, 9 H),
Be NMR (CDCI3), δ 155,72; 138,53 (m); 127,68 (m); 79,0-76,49 (m); 73,93-69,60 (m); 49,96; 35,94; 28,41.
c) N-Metíl-pentakisz(O-benzil)-glükamin
7,02 g (9,43 mmól) 9b) példa szerinti nyers glükamint feloldunk 25 ml CH2Cl2-ben és a kapott oldatot jégfürdőn lehűtjük, majd hozzáadunk 40 ml trifluor-ecetsavat és környezeti hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldatot ezután betöményítjük és a védőcsoport eltávolítási műveletet megismételjük. Az oldatot ezután elkeverjük 2x15-15 ml CH2Cl2-vel, 30 ml telített NaHCO3 oldattal, 30 ml vízzel mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, majd betöményítjük. így nyerjük a cím szerinti terméket barna olaj formájában, amelyet szilikagélen kromatografálunk (5% metanol kloroformban), a termék menynyisége 5,55 g, 91%.
1H NMR (CDCI3), δ 7, 33 (m, 25 H), 4, 8-4, 41 (m, 10 H), 4,06-3,61 (m, 6 H) 3,03-2,71 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 13c NMR (CDCI3), δ 137,97 (m); 128,25 78,85-69,55 (m); 50,41; 39,94.
• ···· • · · ·
d) N,N’-bisz(BOC)-2,3-diamin-propionsav
5,13 g (36,5 mmól) diamin-propionsav-hidrokloridot 70 ml etanol és 20 ml metanol keverékében szuszpendálunk, majd hozzáadunk 10,2 ml (73 mmól) trietil-amint, 5 ml diizoporpil-etil-amint és 16,72 g (76,6 mmól) di-terc-butil-dikarbonátot. A keveréket környezeti hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd 2 órán át visszafolyatás közben melegítjük nitrogénatmoszférában. Az oldatot ezután szűrjük, betöményítjük, a viszszamaradó anyagot petrol-éterrel mossuk (3x20 ml), 150 ml kloroformmal kezeljük és a keveréket 0°-ra lehűtjük. A keverékhez ezután 150 ml 1 mólos H2SO4-et adagolunk és a keverést 0°-on még 15 percig végezzük. A vizes fázist ezután eltávolítjuk, 2x30-30 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk és betöményítjük, így nyerjük a cím szerinti terméket színtelen szilárd anyag formájában, mennyisége 9,57 g, 86,3%.
1H NMR (CDC13), δ 7,34 (br, 1 H), 6,25-5,19 (br, 2 H),
4,3 (br, 1 H), 3, 52 (m, 2 Η), 1, 42 ( s, 18 H),
13C NMR (CDC13), δ 173,32; 54,69; 42,22; 28,29.
e) N,N’-bisz(BOC)-(N-metil-pentakisz-O-benzil)-glükamin-karbonil)-etilén-diamin
2,24 g (7,37 mmól) 9d) példa szerinti propionsavat elkeverünk 1,52 g (7,37 mmól) diciklohexil-karbodiimiddel, 4,76 mg (7,37 mmól) 9c) példa szerinti glükaminnal és 0,09 mg (0,74 mmól) dimetil-amino-piridinnel 50 ml CH2Cl2-ben és 1 éjszakán át környezeti hőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverjük. A kapott oldatot szűrjük, vízzel mossuk, MgSO4 felett szárítjuk és betöményítjük. A kapott barnaszínű olajat ősz- 63 - • · ·· · · · · • · · · · · • · · · · ·«·· ·· ··· ······ lopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (kloroform), így 6,19 g, 90% cím szerinti terméket nyerünk.
!H NMR (CDCI3) , δ 7, 32 (m, 25 H), 4, 81- 4,65 (m, 10
H),
4, 04-3, 75 (m, 4 Η), 1, 45 (d, 18 H),
13C NMR (C D CI3), δ 170,17, 169,92, 155,8, 155,2, 138,21, 127,76, 79,46-76,49 (m), 74,30-69,21 (m), 50,78-
48,65 (m), 42,59, 36,31, 28,15, 28,1, 25,46, 24,81.
f) N-Metil-pentakisz-(O-benzil)-glükamin-karbonil-etilén-diamin g 9e) példa szerinti etilén-diamint feloldunk 60 ml CH2Cl2-ben és a kapott oldatot 0°-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 60 ml trifluor-ecetsavat és a kapott oldatot környezeti hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldatot ezután betöményítjük és a műveletet megismételjük. A visszamaradó anyaghoz ezután 3x15-15 ml CH2Cl2-t adagolunk, feloldjuk CHCl3-ban és 2x30-30 ml telített NaHCO3 oldattal, majd vízzel mossuk és MgSO4 felett szárítjuk. A cím szerinti vegyületet barna olaj formájában nyerjük betöményítés után, mennyisége 4,72 g.
1H NMR (CDCI3), δ 7, 3 (m, 25 H), 4,76-4,25 (m, 11 H), 3,96-3,41 (m, 10 H), 2,94-2,52 (m, 3 H), 13C NMR (CDCI3), δ 138,62, 127,7, 78,89-76,5 (m), 74,63-69,55 (m), 53,62-46,0 (m), 39,62-24,90, MS (FAB), m/e: 732,6 (MH ).
g) N-Metil-pentakisz-(O-benzíl)-glükamin-karbonii-etilén-diainin-bisz(klór-acetamid)
3,9 g (5,33 mmól) 9f) példa szerinti etilén-diamint és 1,5 ml (10,7 mmól) trietil-amint feloldunk 50 ml kloroformban, a • · • ·«···· · · • · · · · ···· ·· ··· ·· ···· - 64 kapott oldatot 0°-ra nitrogénatmoszférában lehűtjük, majd hozzáadunk lassan 1,2 g (10,7 mmól) klór-acetilkloridot. Az adagolás befejezése után az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük és 1 éjszakán át keverjük. A kapott oldatot ezután 3x20-20 ml vízzel mossuk, MgSO4 felett szárítjuk és betöményítjük. A viszszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást metanol/kloroform oldószer keverékkel végezzük (0-5%), így nyerjük a cím szerinti terméket, mennyisége 3,82 g, 81%.
lH NMR (CDCI3), δ 7,30 (m, 25 H), 4,78-4,40 (m, 10 H),
4,30 (m, 1 H), 4,01-3,19 (m, 14 H), 2, 94-2, 51 (m, 3 H), 13c NMR (CDCI3) , δ 168, 85- 165,55 (m), 137,98-137,5 (m), 127,86-126,74 (m), 78,29- 75,55 (m), 74,09-71,38 (m), 68,94-68,72 (m), 49,08-48,64 (m), 42,14-40,99 (m), 36,5; 35,8, 33,76-33,1, 25,07, 24,41, MS (FAB) : m/e 884,4 (MH+).
h) N,N’-bisz[l,4,7-trisz(terc-Butoxi-karbonil-metiÍ)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il-metil-karbonil]-N-metiI-pentakisz(0-benziI)-gIükamín-karbonil-etilén-diamin
5,12 g (8,6 mmól) lb) példa szerinti hidrobromid sót és 3,8 g (4,3 mmól) 9g) példa szerinti bisz(klór-acetamidot) feloldunk 100 ml CH2CN-ben és hozzáadunk 1,62 ml (12,9 mmól) tetrametil-guanidint. A kapott oldatot 60°-on nitrogénatmoszférában 25 órán át melegítjük, majd betöményítjük, a visszamaradó anyagot kloroformban oldjuk, vízzel mossuk és MgSO4 felett szárítjuk. Betöményítés után 9,8 g cím szerinti terméket nyerünk viszkózus sárga anyag formájában.
·· ·· ···· · ·· • · · ·· · · · · • ·····* · * • · · · · ···· ·· ··· ·· ····
- 65 'Η NMR (CDCI3), δ 7,22 (m, 25 Η), 4,70-4,32 (m, 1 1 Η), 4,00- 3,67 (m, 6 Η), 3,38-2,49 (m, 55 Η), 1,39-1,35 (m, 54 Η),
13c NMR (CDC13), δ 174,27 -169,56 (m), 138,5-136,6 (m),
132,49-127,11 (m), 81,06-80,16 (m), 78,62-76,49 (m), 73,
62-69, 37 (m), 57, 62-47, 28 (m), 36, 9 ; 27, 97, MS (FAB) : m/e 1842,1 (MH+).
i) N,N’-bisz[l,4,7-trisz(Karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il-metil-karbonil]-N-metil-pentakisz(0-benzil)-glükamin-karbonil-etilén-diamín
7,9 g (4,29 mmól) 9h) példa szerinti dimert feloldunk 80 ml diklór-metánban, lehűtjük O°-ra, hozzáadunk 80 ml trifluor-ecetsavat és az oldatot környezeti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott oldatot ezután betöményítjük és a műveletet kilencszer megismételjük. Az utolsó védőcsoport eltávolítást művelet után az oldatot betöményítjük, 4x20-20 ml CH2Cl2-vel és 4x20-20 ml vízzel elkeverjük, majd vákuumban szárítjuk, így nyerjük a nyers cím szerinti vegyületet, mennyisége 10,9 g.
1H NMR (D2O), δ 6, 53 (br, 25 H), 4, 08-2, 37 (m, 72 H), 13c NMR (D2O) : δ 126,33, 52,33, 51,05, 50,13, 47,27, 45,68, 40,27,
MS (FAB) : m/e 1504,5 (MH).
j) N,N’-bisz[l,4,7-trisz(Karboxi-metiI)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il-metil-karbonil]-l-(N-metil-glükamin-karbonil)-etilén-diamin
0,86 g (0,57 mól) 9i) példa szerinti dimert feloldunk 20 ml vízben, hozzáadunk 5 ml jégecetet és 0,5 g Pearlman-féle kata• ·
- 66 lizátort. A keveréket Parr készülékben hidrogénezzük ~3,7xl04 Pa hidrogéngáz nyomás mellett addig, amíg további hidrogénfelvétel nem történik. Az oldatot ezután szűrjük, betöményítjük, vízzel elkeverjük, a maradékot ioncserélő kromatográfiával Bio Rád AG1 X-8 töltetű oszlopon (100-200 mesh acetát forma) tisztítjuk, eluensként ecetsavat alkalmazunk (0,05-0,2 mól), így 0,42 g, 70% cím szerinti terméket nyerünk halványsárga, szilárd anyag fromájában.
1H NMR (D2O), δ 3,8 -2, 66 (m), 13C NMR (D2O): δ 175,17, 179,46, 172,17-170,77, 72,2270,61, 63,31, 56,87-48,77, 40,59-35,18, MS (FAB): m/e 1054,6 (MH~).
k) N,N’-bisz[l,4,7-trisz(Karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il-metil-karbonil]-l-(N-metil-glükamin-karbonil)-etilén-diamin biszgadolinium komplexe
0,94 g (0,89 mmól) 9j) példa szerinti dimer kelátképzőt feloldunk 25 ml vízben, hozzáadunk 0,47 g gadolinium-acetátot és a kapott oldatot 40°-on 1 éjszakán át keverjük, majd betöményítjük, az oldatot ismételten vízzel elkeverjük, bepároljuk, addig, amíg a pH értéke 5,2 lesz. Az elvégzett xilenol narancs teszt a szabad gadoliniumra negatív. További gadolinium-acetátot adagolunk 1 tömeg% mennyiségű részletekben és az oldatot 40°-on 1 órán át melegítjük, amíg a reakciókeverék gadoliniumra pozitív xilenol narancs tesztet mutat. Az oldatot ezután vízzel bepároljuk. A kapott nyers cím szerinti terméket fél-preparatív HPLC-vel C18 oszlopon tisztítjuk 2% • * · · · · · · « ·· ····· · · · · • ···«·· · · • · · · · ···· ·· · · · «· ····
- 67 metanol/víz eleggyel, majd a metanolos oldatból a terméket acetonnal kicsapjuk, így 0,78 g, 52% terméket nyerünk.
MS (FAB) : m/e 1364,3 (MH),.
10. példa bis[l,4,7-trisz-(Karboxi-nietil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-il]-2-oxo-3-aza-pentán és gadolinium és diszprozium komplexe
a) 3-Aza-4-oxo-l,5-dibróm-pentán
6,15 g (30 mmól) bróm-etil-amin-hidrobromidot 40 ml kloroformban szuszpendálunk, hozzáadunk 5,2 ml (60 mmól) diizopropil-etil-amint, a kapott oldatot jégecetes aceton fürdővel hűtjük és hozzáadunk cseppenként nitrogénatmoszférában 10 ml kloroformban oldott 2,6 ml (30 mmól) bróm-acetil-bromidot. Az adagolás befejezése után az oldatot környezeti hőmérsékletre melegítjük és 1 éjszakán át keverjük. Az oldatot egymást követően kétszer 30-30 ml vízzel, 2x30-30 ml 1 mólos ecetsavval, 30 ml vízzel, 2x30-30 ml 1 mólos NaOH oldattal és 2x30 ml vízzel mossuk, vízmentes Na2SO4 felett szárítjuk, majd betöményítjük, amikoris 4,94 g, 66% nyers terméket nyerünk színtelen, szilárd anyag formájában. Kloroformból való átkristályosítás után nyerjük a tiszta cím szerinti terméket, mennyisége 1,33 g, 18,1%.
iH NMR (CDCI3) : δ 6, 84 (br, 1 H), 3, 91 (S, 2 H), 3, 72 (q, 2 H), 3, 5 (t, 2 H), 13c NMR (CDCI3) , δ 166, 08, 41,54, 31,11, 28,67.
b) bisz[l,4,7-trisz(terc-Butoxi-karbonil-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-íl]-2-oxo-3-aza-pentán • · • · · · • ······ · · • · » · · ···· ·· ··· · · ····
- 68 1,28 g (5,22 mmól) 10a) példa szerinti 3-aza-4-oxo-l ,5-dibróm-pentánt, 6,22 g (10,44 mmól) lb) példa szerinti hidrobromidsót és 2 ml (15,66 mmól) tetrametil-guanidint feloldunk 125 ml acetonitrilben és az oldatot 60°-on 48 órán át melegítjük nitrogénatmoszférában. Az oldatot ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, vízmentes Na2SO4 felett szárítjuk, majd betöményítjük. Az így kapott barna olajat petrol-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot betöményítjük, így 6,26 g nyers, cím szerinti terméket nyerünk.
'H NMR (CDCI3) : 8,8 (br, 1 H), 3, 46-2, 38 (m, 50 Η), 1, (s 54 H),
13C NMR (CDCI3), δ 172,2-169,84, 80,47, 61,83- 47, 37,
27, 94, 27, 9,
MS (FAB) : m/e 1112, 9 (MH+).
c) bisz[l,4,7-trisz(Karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-íl]-2-oxo-3-aza-pentán
6,25 g 10b) példa szerinti dimert feloldunk 60 ml CH2Cl2-ben, jégfürdőn lehűtjük, hozzáadunk 60 ml trifluor-eecetsavat, a kapott keveréket környezeti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az oldatot betöményítjük és a műveletet kilencszer megismételjük. Az utolsó védőcsoport eltávolítási művelet után az oldatot betöményítjük, 3x20-20 ml CH2Cl2-vel és 3x20 ml vízzel elkeverjük, bepároljuk, a maradékot Bio Rád AG1 X-8 ioncserélő oszlopon (100-200 mesh acetát forma) átengedjük, majd a terméket vizes ecetsavval eluáljuk (0,05-0,1 mólos ecetsav).
d) biszj 1,4,7-trisz(Karboxi-metil)-l,4,7,lO-tetraazaciklododekán-10-il]-2-oxo-3-aza-pentán biszgadolinium komplexe
A 10c) példa szerinti dimer kelátképzőt feloldjuk vízben és hozzáadunk gadolinium acetátot, majd a kapott oldatot 40°-on 2 órán át keverjük. Az oldat pH értékét 3-ról 5-re emeljük 0,1 mólos ammónium-hidroxid adagolásával, majd vizes bepárlással. A gadolinium-acetátot 1 tömeg%-nak megfelelő mennyiségekben adagoljuk és 40°-on melegítjük, amíg pozitív xilenol narancs tesztet kapunk. Az oldatot ezután szűrjük, betöményítjük, a maradékot vízzel bepároljuk, vákuumban szárítjuk, így kapjuk a cím szerinti terméket.
e) bisz[l,4,7-trisz(Karboxi-metiI)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-10-iI]-2-oxo-3-aza-pentán biszdiszprozium komplexe
A diszprozium komplexet a lOd) példához hasonlóan állítjuk elő a a 10c) példa szerinti dimer kelátképző és oldható diszprozium(III) só alkalmazásával.
11. példa
Kísérleti eredmények
Az 1. táblázatban összefoglalt dimer szubsztituált tetraazaciklododekán makrociklusos vegyületek gadolinium komplexeit állítottuk elő. Vizsgáltuk a ftziko-kémiai tulajdonságaikat az extracelluláris fluidum MRI kontrasztanyagként való alkalmazásuk értékelésére. A következőkben a kísérleti eredményeket foglaljuk össze.
- 70 • ······ · · • · · · · ···· ·· ··· ·· ···»
Kíséreletek
Az 1. táblázatban összefoglalt 1-11 számú D03A bisz(amid) dimer ligandumokat állítottuk elő DO3A-tri-terc-butilészter és a megfelelő diaminok bisz(klór-acetamidjainak) kapcsolásával, majd a terc-butil-észter csoportok eltávolításával. A gadolinium-komplexeket a ligandumok és Gd(OAc)3 reagáltatásával nyertük. Mértük a relaxivitási értékeket vízben és szérumban (megválasztott esetekben) 40°C hőmérsékleten 20 MHz-nél. A viszkozitási és ozmolitási értékeket a 2. táblázatban megadott koncentrációknál vizsgáltuk.
Következtetések
A vizsgált dimer gadolinium kelátok kedvező fíziko-kémiai tulajdonságai, így a relaxivitási, viszkozitási és ozmolitási értékeik alapján azok felhasználhatók új extracelluláris fluidum MRI kontrasztanyagként.
- 71 HOOC
Dfc
X I I/--COOH
HOOC
COOH
HOOC—/ I__I X—COOH
Vegyület száma 1 N(CH3)CH2CH2N(CH3)
N(CH2CH2OH) CH2CH2N(CH2CH2OH)
N (CH2CHOHCH2OH) CH2CH2N (CH2CHOHCH2OH) 4 NHCH (CON (CH3) CH2 (CHOH) 4CH2OH) CH2NH / \
N N \__/
nhch2ch2och2ch2nh nhch2ch2och2ch2och2ch2nh
N (CH3) CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2N (CH3)
NH (CH2CH2O) 3CH2CH2NH
N -CH2CH2-O--CH2--CH2 • ·
- 72 • · · ♦ · · • * • · · · · · • ·
2. táblázat
Komplexek fiziko-kémiai tulajdonságai
| Komplex | Relaxivitása (mmól·1 mp'1 Gd'1) | Ozmolitás0 (mmól/kg) | Viszkozitásc (cPs) | |||
| 25°C | 37°C | |||||
| h | h | |||||
| 1 | 5,6 | 5,6 | 323 | (200) | 2,0 | 1,4 |
| 2 | 5,2 | 4,9 | 555 | (200) | 2,1 | 1,5 |
| 3 | 5,5 | 6,2 | 345 | (275) | d | d |
| 4 | 6,1 | 6,9 | 1083 | (384) | d | d |
| 5 | 5,8 | 6,6 | 581 | (250) | 3,0 | 2,0 |
| 6 | 5,1 | 5,9 | 474 | (250) | 2,6 | 1,8 |
| 7 | 4,7 | 4,8 | 653 | (314) | 2,8 | 2,1 |
| 8 | 4,7 | 5,7 | 752 | (308) | 3,3 | 2,4 |
| 9 | 5,0 | 6,5 | 635 | (278) | 2,7 | 2,0 |
| 10 | 4,4 | 5,3 | 793 | (281) | 3,4 | 2,6 |
| 11 | 5,7 | 7,1 | 971 | (257) | 2,9 | 2,1 |
vízben 40°C hőmérsékleten és 20 MHz-nél a zárójelben megadott értékek koncentrációk mmól-ban ugyanaz a koncentráció, mint az ozmolitásnál, hacsak másképp nem jelöljük
Claims (10)
- Szabadalmi igénypontok1. (V) általános képletnek megfelelő dikelát-képző vegyületek (V) valamint ezek sói és fém kelátjai - a képletbenX jelentése azonos vagy különböző és lehet NZ, O vagy S, legalább két X jelentése NZ csoport,Z jelentése R1 vagy CR^Y általános képletü csoport, és legalább egy Z jelentése mindegyik makrociklusos gyűrűn CR! 2Y általános képletü csoport,Y jelentése CO2H, PO3H, SO3H, CONR^, CONCOR^R1, CNS vagy CONR'NR^ általános képletü csoport, m értéke 0, 1 vagy 2, n értéke 2 vagy 3, q értéke 1 vagy 2,R1 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy egy alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több hidroxil- és/vagy alkoxicsoporttal szubsztituálva van, • ·- 74 D jelentése áthidaló csoport, amely szubsztituálatlan karbonil-amino-etil-amino-karbonil-csoporttól eltérő, molekulatömege kisebb mint 1000, és két makrociklusos gyűrűt köt össze legalább egy amid- vagy észterkötéssel - .
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben mindegyik (CR12)n(X(CR12)n)m+2N makrociklusos gyűrű 9-14 gyűrűatomot tartalmaz.
- 3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében a D csoport jelentése egy következő általános képletü csoport:-CO-X2-L1 -(X2-CO)-p amely képletben p értéke 0 vagy 1,X2 jelentése O vagy NR2 általános képletü csoport,R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, OR vagy NR^ általános képletü csoport, vagy egy alkilcsoport, amely adott esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal vagy karbonil- vagy arilcsoporttal meg lehet szakítva és adott esetben hidroxil-, amin- vagy arilcsoporttal szubsztituálva van, vagy R tartalmazhat egy funkciós csoportot, a biomolekulához vagy makromolekulához való kapcsolódáshoz, vagy két R2 csoport együttesen alkothat egy áthidaló linkercsoportot, ésL amely egy lánc vagy legalább két atom, amely két X csoportot köt össze vagy legalább egy atom és egy X2 és (CR1^ csoportot köt össze, ahol R1 és q jelentése az 1. igénypont szerinti, jelentése egy egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos alkiléncsoport vagy az ilyen csoportok • ·- 75 ··· ··· ·· ··· kombinációja, amely adott esetben szubsztituálva van és adott esetben oxgén-, kén- vagy nitrogénatomokkal vagy aril- vagy karbonilcsoportokkal meg van szakítva.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyek képletében D jelentése valamely következő képletnek megfelelő csoport:HOOH ·· · ·COOH • · ·- 77 a képletekben r jelentése 1-6 közötti szám és s értéke 1-20 közötti szám.
- 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyek képletében D jelentéseCOOCH2CH2OCH2CH2NHCH2CH2OCH2CH2OCO csoport.
- 6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyek képletében D jelentéseCONHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NHCO csoport.
- 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (VII) általános képletü kelátképző vegyületekM-CH2CO)2-D’ (VII) a képletbenM jelentése a nitrogénen keresztül kapcsolódó triaza-, tetraaza-, triazaoxa- vagy triazatia-cikloalkán-csoport, amely legalább egy, előnyösen két gyűrű-nitrogént tartalmaz, amely CH2COOH csoporttal szubsztituálva van és bármelyik fennmaradó gyűrű-nitrogén R csoporttal szubsztituálva van,R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil- vagy alkoxicsoport mono- vagy poliszubsztituált és adott esetben arilén- vagy szubsztituált ariléncsoporttal meg van szakítva, ésCO-D’-CO jelentése egy áthidaló csoport, amely megfelel az 1. igénypont szerinti D csoportnak.
- 8. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy legalább egy valamely következő lépést végzünk:• · · ·a) egy (V) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelynek képletében legalább az egyik X csoport NH csoportot jelent, egy (VIII) általános képletű vegyülettelLv-R4 (VIII) reagáltatjuk - a képletben Lv jelentése egy helyettesíthető lehasadó csoport, és R4 jelentése egy CR^Y általános képletű csoport vagy egy R1 csoport, amely hidrogénatomtól eltérő;b) egy (X) és/vagy (XI) általános képletű vegyületetX (XI)- a képletben X, R1, n, q és m jelentése az 1. igénypont szerinti- vagy azok aktivált származékát egy (IX) általános képletnek megfelelő linkermolekulávalLv(CO-X2)-L1-(X2-CO)tLv (IX) vagy egy (IXa) képletü vegyülettelLv-(CRl)q-(CO-X2)-L1-(X2-CO)t-(CR1 2)q-Lv (IXa) reagáltatjuk - a képletben R1 és q jelentése az 1. igénypont szerinti és X és L jelentése a 3. igénypont szerinti, értéke 0 vagy 1, Lv mindegyikének jelentése egy helyettesíthető lehasadó csoport, amelyek egyikét adott esetben a (X) vagy (XI) képletü vegyületekkel való konjugációt megelőzően védjük;c) egy (X) általános képletü vegyületet a megfelelő kloriddá alakítjuk és egy alkalmas diaminnal reagáltatjuk;d) az (V) általános képletnek megfelelő vegyületet vagy annak kelátját fémmel reagáltatjuk vagy egy másik fémet viszünk be;e) az (V) általános képletü vegyületet vagy annak kelátját bázissá vagy savaddiciós sóvá alakítjuk vagy a szabad savat vagy bázist sóvá alakítjuk; ésf) a fenti a)-d) lépések legalább egyikét védett funkciós csoportok alkalmazásával végezzük, majd a reakció végén a védőcsoportokat eltávolítjuk.
- 9. Eljárás humán vagy nem-humán testek továbbfejlesztett képének előállítására azzal jellemezve, hogy az említett testbe egy 1. igénypont szerinti (V) általános képletnek megfelelő vegyület vagy annak sója fémkelátjának hatásos mennyiségét tartalmazó diagnosztikai szert adagoljuk, majd a testnek legalább ···· egy részéről, ahová az említett kelátot odajuttattuk, képet alkotunk és az említett fém paramágneses, radioaktív vagy röntgensugárra nézve opak.
- 10. Radioterápiai eljárás humán vagy nem-humán testen kivitelezve azzal jellemezve, hogy az említett testnek valamely1. igénypont szerinti (V) általános képletü vegyület vagy sója radioaktív fémmel alkotott kelátjának hatásos mennyiségét ada
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939320277A GB9320277D0 (en) | 1993-10-01 | 1993-10-01 | Chelants |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9600805D0 HU9600805D0 (en) | 1996-05-28 |
| HUT74592A true HUT74592A (en) | 1997-01-28 |
Family
ID=10742849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9600805A HUT74592A (en) | 1993-10-01 | 1994-09-29 | Polyazacycloalkanes as dichelants |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0722442B1 (hu) |
| JP (1) | JP3541951B2 (hu) |
| KR (1) | KR960704864A (hu) |
| CN (1) | CN1045772C (hu) |
| AU (1) | AU678603B2 (hu) |
| CA (1) | CA2172735A1 (hu) |
| DE (1) | DE69432022T2 (hu) |
| ES (1) | ES2191685T3 (hu) |
| GB (1) | GB9320277D0 (hu) |
| HU (1) | HUT74592A (hu) |
| PL (1) | PL313787A1 (hu) |
| WO (1) | WO1995009848A2 (hu) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0709100A1 (en) * | 1994-09-30 | 1996-05-01 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Contrast agent, containing several detection groups per molecule |
| US5801228A (en) * | 1995-06-07 | 1998-09-01 | Nycomed Imaging As | Polymeric contrast agents for medical imaging |
| DE19719033C1 (de) * | 1997-04-29 | 1999-01-28 | Schering Ag | Ionenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel |
| DE19744003B4 (de) * | 1997-09-26 | 2004-07-08 | Schering Ag | Kontrastmittel für das Infarkt- und Nekroseimaging |
| SK14192000A3 (sk) | 1998-12-23 | 2001-07-10 | Aventis Pharma Limited | Dihydro-benzo(1,4)oxazíny a tetrahydrochinoxalíny, ich použitie a farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto zlúčeniny |
| AU6386000A (en) | 1999-07-29 | 2001-02-19 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Targeting multimeric imaging agents through multilocus binding |
| DE10117242C1 (de) * | 2001-04-06 | 2002-05-16 | Schering Ag | Unsymmetrische dimere Metallkomplexe, Liganden für diese Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel bzw. Diagnosemittel, die die Metallkomplexe enthalten, insbesondere Kontrastmittel |
| TWI221406B (en) | 2001-07-30 | 2004-10-01 | Epix Medical Inc | Systems and methods for targeted magnetic resonance imaging of the vascular system |
| JP4394915B2 (ja) * | 2003-09-16 | 2010-01-06 | ミヨシ油脂株式会社 | 重金属固定化処理剤及び固体状物質中の重金属固定化方法 |
| ATE430146T1 (de) * | 2004-07-02 | 2009-05-15 | Bracco Imaging Spa | Kontrastmittel mit hoher relaxivität zur verwendung in der magnetresonanzbilddarstellung (mri), enthaltend eine chelatbildende gruppe mit polyhydroxylierten substituenten |
| NO20051911D0 (no) * | 2005-04-19 | 2005-04-19 | Amersham Health As | Synthesis |
| EP2423201B1 (en) * | 2006-08-15 | 2017-10-04 | The Regents of the University of California | Luminescent macrocyclic lanthanide complexes |
| CN102207678B (zh) * | 2010-01-25 | 2015-05-20 | 罗门哈斯电子材料有限公司 | 包含含氮化合物的光致抗蚀剂 |
| EP3101012A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| JP6896733B2 (ja) * | 2015-12-10 | 2021-06-30 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニＢｒａｃｃｏ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓ．Ｐ．Ａ． | 二量体造影剤 |
| JP7034160B2 (ja) | 2016-11-28 | 2022-03-11 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | 磁気共鳴画像法に使用するための高緩和度ガドリニウムキレート化合物 |
| JP7145156B2 (ja) | 2016-12-12 | 2022-09-30 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ | 二量体造影剤 |
| CN107445911B (zh) * | 2017-06-19 | 2019-07-05 | 南京科技职业学院 | 一种二核含钆磁共振对比剂及其制备与应用 |
| PE20211471A1 (es) | 2018-11-23 | 2021-08-05 | Bayer Ag | Formulacion de medios de contraste y proceso para prepararlos |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0762009B2 (ja) * | 1985-09-30 | 1995-07-05 | 利之 庄野 | ビス（モノアザ−１２−クラウン−４）誘導体とその用途 |
| AU593611B2 (en) * | 1986-02-14 | 1990-02-15 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | High molecular compounds having amino groups, and their utilization |
| DE3625417C2 (de) * | 1986-07-28 | 1998-10-08 | Schering Ag | Tetraazacyclododecan-Derivate |
| DE3728525A1 (de) * | 1987-08-24 | 1989-03-16 | Schering Ag | Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE3806795A1 (de) * | 1988-02-29 | 1989-09-07 | Schering Ag | Polymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| US5364613A (en) * | 1989-04-07 | 1994-11-15 | Sieving Paul F | Polychelants containing macrocyclic chelant moieties |
| SG49726A1 (en) * | 1989-10-23 | 1998-06-15 | Nycomed Salutar Inc | Compounds |
| DE4035760A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Schering Ag | Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| GB9318550D0 (en) * | 1993-09-07 | 1993-10-20 | Nycomed Salutar Inc | Chelants |
-
1993
- 1993-10-01 GB GB939320277A patent/GB9320277D0/en active Pending
-
1994
- 1994-09-29 WO PCT/GB1994/002115 patent/WO1995009848A2/en active IP Right Grant
- 1994-09-29 ES ES94927742T patent/ES2191685T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 HU HU9600805A patent/HUT74592A/hu unknown
- 1994-09-29 JP JP51067195A patent/JP3541951B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-29 KR KR1019960701696A patent/KR960704864A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-09-29 CN CN94194300A patent/CN1045772C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-29 AU AU77042/94A patent/AU678603B2/en not_active Ceased
- 1994-09-29 CA CA002172735A patent/CA2172735A1/en not_active Abandoned
- 1994-09-29 PL PL94313787A patent/PL313787A1/xx unknown
- 1994-09-29 DE DE69432022T patent/DE69432022T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 EP EP94927742A patent/EP0722442B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU678603B2 (en) | 1997-06-05 |
| WO1995009848A2 (en) | 1995-04-13 |
| JPH09503500A (ja) | 1997-04-08 |
| EP0722442A1 (en) | 1996-07-24 |
| DE69432022T2 (de) | 2003-11-20 |
| AU7704294A (en) | 1995-05-01 |
| EP0722442B1 (en) | 2003-01-15 |
| WO1995009848A3 (en) | 1995-07-27 |
| DE69432022D1 (de) | 2003-02-20 |
| CN1045772C (zh) | 1999-10-20 |
| CA2172735A1 (en) | 1995-04-13 |
| JP3541951B2 (ja) | 2004-07-14 |
| ES2191685T3 (es) | 2003-09-16 |
| CN1136313A (zh) | 1996-11-20 |
| PL313787A1 (en) | 1996-07-22 |
| KR960704864A (ko) | 1996-10-09 |
| HU9600805D0 (en) | 1996-05-28 |
| GB9320277D0 (en) | 1993-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5650133A (en) | Macrocyclic polyaza dichelates linked through ring nitrogens via an amide or ester functionality | |
| JP4689775B2 (ja) | 低毒性の常磁性金属のキレート錯体 | |
| HUT74592A (en) | Polyazacycloalkanes as dichelants | |
| EP3386954B1 (en) | Dimeric contrast agents | |
| RU2743167C2 (ru) | Контрастные агенты | |
| EP3442949B1 (en) | Contrast agents | |
| AU7060291A (en) | Chelants | |
| EP0717737B1 (en) | Chelants as contrast enhancing agents | |
| AU2017375728B2 (en) | Dimeric contrast agents | |
| KR20080043762A (ko) | 퍼플루오로알킬 함유 착물, 그의 제조 방법 및 용도 | |
| US5972307A (en) | Dichelants | |
| JP2004506026A (ja) | 極性基を有するペルフルオロアルキル含有錯体、その製造方法およびその使用 | |
| KR102724256B1 (ko) | 다이머 조영제 | |
| EP3386953B1 (en) | Contrast agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary prot. due to refusal |