JP2000510880A - カスケード―ポリマー錯体とその製造法、ならびに該錯体を含む医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 以下を含むカスケードーポリマー−錯体ａ）錯体を形成するリガンドが以下の一般式Ａ−｛Ｘ−［Ｙ−（Ｚ−＜Ｗ−Ｋｗ＞ｚ）ｙ］ｘ｝ａ （Ｉ）であり、式中のＡは基本繰り返し数ａを持つ窒素含有カスケード核を、ＸおよびＹは互いに独立した、繰り返し数がｘないしｙの直接結合体もしくはカスケード繰り返し単位を、ＺおよびＷは互いに独立した、繰り返し数がｚもしくはｗのカスケード繰り返し単位を、Ｋは錯体形成体のその他の部分を、ａは２から１２の間の数字であり、ｘ、ｙ、ｚならびにｗは相互に独立した１から４の間の数字であり、さらに少なくとも２種類の繰り返し単位から成り、繰り返し数の積が１６≦ａ・ｘ・ｙ・ｚ・ｗ≦６４であり、少なくともカスケード繰り返し単位Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｗの一つが１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−か１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン繰り返し単位であるものである。ｂ）元素番号２０から２９、３９，４２、４４もしくは５７−８３の元素のイオン１６個以上ｃ）場合によっては無機性および／もしくは有機性塩基、アミノ酸あるいはアミノ酸アミドの陽イオン体、ならびに、ｄ）場合によってはアシル化された末端アミノ基。であり、診断と治療に有意義な化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】 カスケード−ポリマー錯体とその製造法、ならびに該錯体を含む医薬品 本発明は、特許請求に記載されている新規のカスケード−ポリマー錯体、該錯 体を含む薬品、該錯体の診断および治療への応用、ならびに該化合物と薬品の製 造方法に関する。 現在新規画像装置である核スピン断層撮影装置（ＭＲＩ）とコンピューター断 層撮影装置（ＣＴ）［Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ^(R)、Ｐｒｏ Ｈａｎｃｅ^(R)、Ｕｌｔ ｒａｖｂｉｓｔ^(R)とＯｍｎｉｓｃａｎ^(R)）用に臨床応用されている造影剤は体 の細胞外部（血管内や間質）に配分される。この様な配分でとらえられる体容積 はおよそ体全体の２０％である。 臨床的には、細胞外ＭＲＩ−造影剤はその配分が極めて局所的であるというこ とから、特に脳内および脊髄の疾患の経過診断に効果を発揮する。健常な場合、 脳内ならびに脊髄内には血液−脳−関門があるため、細胞外造影剤は血管内に侵 入できない。血液−脳−関門の傷害を伴う疾患（例えば悪性腫瘍、炎症、脱ミエ リン性疾患等）が脳内部で生じると、部分的に細胞外造影剤（Ｓｃｈｍｉｅｄｌ ら．，星状細胞性グリオーマに於ける血液−脳−関門透過性のＭＲＩ：小分子と 大分子造影剤の応用、Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．２２：２８８，１９９１ ）に対する血管の通過性（透過性）が増大する。この血管透過性の傷害を利用し て、正常組織に比べて高い陰影を有する患部組織を知ることができる。 脳や精髄以外の組織については、上記の造影剤に対するこの様な透過性関門の 存在は知られていない（Ｃａｎｔｙら．，非イオン性 造影剤の心筋細胞外空間への迅速侵入。転移時間と血液容積の放射線を用いた計 測に対する影響。Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ８４：２０７１，１９９１）。従って 、問題の組織の血管透過性や細胞外空間を利用した造影剤の組織への集中は不可 能である。上記造影剤を利用する上で、血管とその周囲の間質の空間を区別する ことはできない。 特に血管を描写する場合には、造影剤としては血管空間（血管腔）内だけに配 分されるものが望まれる。この様な血液−蓄積−剤を用いると、核スピン断層撮 影を利用することで血行の悪い組織と良好な血流組織とを区別することができ、 虚血組織の診断が可能になる。血管造影剤を利用すると、梗塞組織についてもそ の局所の貧血状態から周囲の健常組織もしくは虚血組織と区別することができる 。このことは例えば局所性貧血と心臓硬塞とを区別するこ上で特に重要である。 これまで心臓血管病（西側先進国の死因となる第一の病気）が疑われる患者の 多くに対して侵襲的診断検査が行われている。現在のところ血管造影検査として はヨード含有造影剤を用いたレントゲン診断が最も多く行われている。この検査 には様々な欠点がある：該検査には放射線被曝のリスク、ならびにＮＭＲ−造影 剤に比べて極めて高い濃度のヨード含有造影剤を使用しなければならないことに よる不都合ならびに不可が伴う。 従って、血管腔を描写できる（血液−プール−剤）ＮＭＲ−造影剤が求められ ている。この化合物は応用性に優れ、高い作用効果（ＭＲＩにおけるシグナル強 度の増加）を有していなければならない。 これまでのところ高分子ならびに生体分子と結合した錯体型化合物を利用して 、この問題の一部を解決しようとする初期型造影剤は 、極めて限られた効果しか発揮していない。 例えば、ヨーロッパ特許申請番号０ ０８８ ６９５ならびに０ １５０ ８ ４４記載の、錯体内に若干数の弱電性中心を入れて完全な像を固定する試みは成 功していない。 生体高分子内に錯体単位を複数導入して必要な金属イオンの数を増やす場合、 この作業によってこれらの生体分子のもつ親和性や／あるいは特異性に許容でき ない影響が及ぶ［ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２４，１１５８（１９８３）］。 一般には高分子は血管造影用の造影剤に適している。しかし、アルブミン−Ｇ ｄＤＴＰＡ（Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １９８７；１６２：２０５）をラットに静脈 注射した場合、２４時間後に肝臓組織に達する量は投与量のおよそ３０％でしか ない。また、それ以外の形で２４時間以内に排泄される量は投与量の２０％に過 ぎない。 高分子であるポリリジン−ＧｄＤＴＰＡ（ヨーロッパ特許申請、公開番号０ ２３３ ６１９）は同時に血液−プール−剤としても好適である。しかし、この 化合物は製造の工程で様々な大きさの分子の混合体となる。ラットを用いた排泄 試験より、この高分子は腎臓の糸球体での濾過により未変化のまま排泄されるこ とが示された。ポリリジン−ＧｄＤＴＰＡを合成することも可能であるが、その 場合でも腎臓の毛細血管の糸球体濾過で通過できず、そのまま体内に留まってし まう大きさの高分子を含んでいる。 例えばデキストランの様な炭水化物を基礎にした高分子が報告されている（ヨ ーロッパ特許出願、公開番号０ ３２６ ２２６）。この化合物の欠点は、通常 シグナル増強弱電性カチオンをおよそ５％しか保有していないことである。 ヨーロッパ特許出願番号０ ４３０ ８６３記載のポリマーは、従来のポリマ ーとは異なりその大きさとモル量は不均一ではない。 しかし、このポリマーでさえ排泄、応用性ならびに／あるいは効果に関して完全 では無い。 従って、上記の欠点を有しない血管疾患を発見し、位置特定ができる新規の診 断薬を開発する必要かある。本発明はこの課題を解決した。 本発明の錯体は、様々なリガンドと錯体を形成する窒素含有のカスケード−ポ リマー、と元素番号２０−２９、３９，４２、４４ないし５７−８３の元素と場 合によっては無機および／あるいは有機体カチオンからなる少なくとも１６個の イオン、そしてアミノ酸、あるいはアミン酸アミドから成り、場合によってはア シル化アミノ基を含んでおり、さらに驚くべきことに前記の従来の造影剤の欠点 を示さないＮＭＲ−ならびにレントゲン−診断薬の製造に極めて適したものであ る。 本発明による錯体形成カスケード−ポリマーは次の一般式Ｉにより表すことが でき、 Ａ−｛Ｘ−［Ｙ−（Ｚ−〈Ｗ−Ｋｗ〉ｚ）ｙ］ｘ｝ａ （Ｉ） 式中： Ａは基本繰り返し数ａを持つ窒素含有カスケード核を表わし、 ＸおよびＹは互いに独立した、繰り返し数がｘもしくはｙの直接結合体もしく はカスケード繰り返し単位を表わし、 ＺおよびＷは互いに独立した、繰り返し数がｚもしくはｗのカスケード繰り返 し単位を表わし、 Ｋは錯体形成体のその他の部分を表わし、 ａは２から１２の間の数字であり、 ｘ、ｙ、ｚならびにｗは相互に独立した１から４の間の数字であり、さらに少 なくとも２種類の異なる繰り返し単位から成り、繰り返し数の積が１６≦ａ・ｘ ・ｙ・ｚ・ｗ≦６４であり、少なくとも カスケード繰り返し単位Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｗの一つが１，４，７，１０−テトラアザ シロオドデカン−か１，４，８，１１−テトラアザシロテトラデカン繰り返し単 位から成っている。 カスケード核Ａとしては以下が好適である： 窒素原子、 式中： ｍとｎは１から１０の数字であり、 ｐは０から１０の数字であり、 Ｕ¹はＱ¹あるいはＥであり、 Ｕ²はＱ²あるいはＥであり、 Ｅは次の基を意味し、 当該式中： ｏは１から６の数字であり、 Ｑ¹は水素もしくはＱ²であり、そして Ｑ²は直接結合である。 ＭはＣ¹−Ｃ¹⁰−アルキレン鎖であり、場合によっては１から３の酸素原子に より中断され、また／あるいは場合によっては１から２のオキソ基により置換さ れ、 Ｒ⁰は分枝した、あるいは分枝していないＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル 残基、ニトロ基、アミノ基、炭酸基もしくは式 で表される構造であり、 当該式中のＱ²は基本倍数ａに等しい。 カスケード各の最も単純な例は、最初の３個の繰り返し単位ＸもしくはＹ（Ｘ が直接結合の場合）又はＺ（ＸとＹが直接結合の場合）よりなる”内部層”（ジ ェネレーション１）中に３個の結合（基本倍数）を有する窒素原子である；別の 式では：基本のカスケード開始体アンモニアＡ（Ｈ）ａ＝ＮＨ₃の３個の水素原 子が３個の繰り返し単位ＸもしくはＹあるはＺで置換されている。この場合カス ケード核Ａ内の数Ｑ²は基本倍数数ａである。 繰り返し単位Ｘ、Ｙ、ＺならびにＷはＱ¹が１個の水素原子もしくはＱ²である かＱ²が直接結合である−ＮＱ¹Ｑ²−基を含んでいる。いずれの繰り返し単位（ 例えばＸ）に含まれる数Ｑ２も各単位の繰り返し倍数に等しい（例えばＸの場合 はｘ）。全ての倍数の積ａ・ｘ・ｙ・ｚ・ｗはカスケード錯体中に結合した錯体 形成体−残基Ｋ中の数に等しい。本発明によるポリマーはその分子中に少なくと も１６、最大６４の残基Ｋを含み、それぞれのＫは最大３個の（２価イオンの場 合）、上記整数の元素を、好ましくはイオンの形で結合できる。 最後のジェネレーション、即ち錯体結合体−残基Ｋに結合した繰り返し単位Ｗ はＮＨ−基（Ｑ¹が水素原子でありＱ²が直接結合である−ＮＱ¹Ｑ²）でＫと結合 しているか、一方その前にある繰り返し単位はＮＨＱ²−基（例えばアシル化反 応により）やＮＱ²Ｑ²−基（例えばアルキルか反応により）を介して相互に結合 するこ とができる。 本発明によるカスケード−ポリマー−錯体は、分子中に少なくとも２個の繰り 返し単位が異なっているジェネレーションを最大１０個持ち（即ちそれぞれの分 子中に１個以上の繰り返し単位Ｘ、ＹならびにＺが存在している）、好ましくは ２から４個のジェネレーションを持る。 好ましいカスケード核Ａとしては、前記一般式中： ｍが１−３の数値で、さらに好ましくは１であり、 ｎが１−３の数値で、さらに好ましくは１であり、 ｐが０−３の数値で、さらに好ましくは１および３であり、 ｏが１−２の数値で、さらに好ましくは１であり、 Ｍが−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、あるいはＣＨ₂ＣＯ−基であり、 Ｒ⁰が−ＣＨ₂ＮＵ¹Ｕ²、ＣＨ₃−あるいはＮＯ₂−基である。 別の好ましいカスケード核Ａは、前記８つの一般式の内の第２式と第４式のカ スケードであり、特に次の一般式であって、 式中のｏを有するＥ基のＵ¹とＵ²は数字の１もしくは２である。 さらに好ましいカスケード核Ａ（Ｈ）ａの例を示す： （括弧内には直近のジェネレーションの構成を、括弧に続く基で単−あるいは 二置換した例の基本倍数ａを示している） トリス（アミノエチル）アミン （ａ＝６〜３）； トリス（アミノプロピル）アミン （ａ＝６〜３）； ジエチレントリアミン （ａ＝５〜３）； トリエチレンテトラアミン （ａ＝６〜４）； テトラエチレンペンタミン （ａ＝７〜５）； １，３，５−トリス（アミノメチル）ベンゾル （ａ＝６〜３）； トリメシン酸トリアミド （ａ＝６〜３）； １，４，７−トリアザシロノナン （ａ＝３）； １，４，７，１０−テトラアザシロドデカン （ａ＝４）； １，４，７，１０，１３−ペンタアザシロペンタデカン （ａ＝５） １，４，８，１１−テトラアザシロテトラデカン （ａ＝４）； １，４，７，１０，１３，１６−ヘキサアザシロオクタデカン（ａ＝６）； １，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−デカアザシロトリア コンタン （ａ＝１０）； テトラキス（アミノメチル）メタン （ａ＝８〜４）； １，１，１−トリス（アミノメチル）エタン （ａ＝６〜３） ； トリス（アミノプロピル）−ニトロメタン （ａ＝６〜３）； ２，４，６−トリアミノ−１，３，５−トリアジン （ａ＝６〜３）； １，３，５，７−アダマンタンテトラカルボン酸アミド（ａ＝８〜４）； ３，３’，５，５’−ジフェニルエーテル−テトラカルボン酸アミド （ａ＝ ８〜４）； １，２−ビス［フェノキシタン］−３’，３”，５’，５”−テトラカルボン酸 アミド （ａ＝８〜４）； １，４，７，１０，１３，１６，２１，２４−オクタアザバイシクロ［８．８． ８．］ヘキサコサン （ａ＝６）。 カスケード核Ａは純粋に形式的に定義されたものであり、従ってカスケード核 Ａと第１の繰り返し単位は純粋に形式的に区別することができるため、実際に合 成にあたっては所望のカスケード−ポリマー−錯体とは独立して選択できるだろ う。例えば実施例４で用いているトリス（アミノエチル）−アミン自体は、カス ケード核Ａ（Ａについて最初に記載されたｍ＝ｎ＝ｐ＝１、Ｕ１＝Ｅでｏは数字 １であり、Ｕ¹＝Ｕ²＝Ｑ²である一般式に同じ）であるか、同時に３個ある繰り 返し単位の第１ジェネレーション （Ｅの定義に同じ）である窒素原子（＝カスケード核Ａ）とでもある。 カスケード繰り返し単位Ｘ、Ｙ、ＺならびにＷは相互に独立して次式により定 められる。 式中： Ｕ¹はＱ¹もしくはＥであり、 Ｕ²はＱ²もしくはＥであり、かつ Ｅは次式で表される基であり、当該式中： ｏは１から６の数字であり、好ましくは１から２の間の数字であ り、 Ｑ¹は水素原子もしくはＱ²であり、 Ｑ²は直接結合である。 Ｕ³は−ＮＨＣＯ−（ＣＨ₂）ｏ鎖もしくはＣ₁−Ｃ₂₀−であり、好ましくはＣ₁ −₁₀アルキレン鎖であり、場合によっては１から１０、好ましくは１から２個の 酸素及び／又は１から２個の−Ｎ（ＣＯ）_q−Ｒ²−で、好ましくは１から２個の フェニレン−及び／又は １から２個のフェニレンオキシ残基で分断されておりそして／または場合によ っては１から２個のオキソ−、チオキソ−、カルボキシ−、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル カルボキシ−，Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル基 で置換され、その場合の式中： ｑは０もしくは１であり、また Ｒ²は水素原子、メチル−あるいはエチル残基であり、場合によっては１−２ 個のヒドロキシ基もしくは１個のカルボキシ基に置換されることもあり、 Ｌは水素原子もしくは次式である。 であるか基Ｍであり、またＵ⁵はＵ³である、あるいは Ｖは次式の基であり、 この場合にはＵ⁴とＵ⁵は同一であり、直接結合もしくは基Ｍであり、そして Ｕ⁵は基Ｍであり、また Ｕ⁶は次式の基であるか、 もしくは直接結合であり、 少なくともカスケード繰り返し単位の一つは上記１，４，７，１０−テトラア ザシクロデカン−もしくは１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン− 繰り返し単位である。好ましい繰り返し単位は１，４，７，１０−テトラアザシ クロドデカン−繰り返し単位である。 好ましいカスケード繰り返し単位Ｘ、Ｙ、ＺならびＷは、上記一般式中の残基 Ｕ³が−ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、 −ＣＯＮＨＣ₆Ｈ₄−、−ＮＨＣＯＣＨ₂−、−ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣ Ｈ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−、ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−であり、 残基Ｕ⁴が直接結合であるか、−ＣＨ₂ＣＯ−であり、残基Ｕ⁵直接結合、−（Ｃ Ｈ₂）_4-、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂、−ＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₄−，ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄ＯＣＨ₂ＣＨ₂−であり、残基Ｅは 基の一つである。 以下、カスケード繰り返し単位Ｘ、Ｙ、ＺならびにＷの例を示す −ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−； −ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＜； −ＣＯＣＨ（ＮＨ−）（ＣＨ₂）₄ＮＨ−； −ＣＯＣＨ（Ｎ＜）（ＣＨ₂）₄Ｎ＜； −ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）₂； −ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＜）₂； −ＣＯＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）₂； −ＣＯＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＜）₂； −ＣＯＣＨ₂ＮＨ−； −ＣＯＣＨ₂Ｎ＜； −ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）₂； −ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＜）₂； −ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ［ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ− ）₂］₂； −ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ［ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＜）₂ ］₂； −ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−ＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ［ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ− ）₂］₂； −ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−ＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ［ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＜）₂ ］₂； −ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ［ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ− ）₂」₂； −ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ［ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＜）₂］₂； −ＣＯＣＨ（ＮＨ−）ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−；−ＣＯＣＨ（Ｎ＜）ＣＨ（ＣＯ ＯＨ）Ｎ＜； 錯体形成体−残基Ｋは一般式ＩＡ、ＩＢならびにＩＣにより表される： 式中： Ｒ¹は互いに独立しており、水素もしくは原子番号２０−２９、３９，４２− ４４もしくは５７−８３の金属イオン当量であり、 Ｒ²は、水素原子、メチル−もしくはエチル残基であり、場合によっては１− ２個のヒドロキシ−もしくはカルボキシ基により置換され、 Ｒ³は Ｒ⁴は水素原子もしくは直鎖、分枝状、飽和型もしくは不飽和型Ｃ₁−Ｃ₃₀−ア ルキル鎖であり、１−１０個の酸素原子、１個のフェニレン−、１個のフェニレ ンオキシ基により分断される例もあり、かつ／あるいは１−５個のヒドロキシ− 、１−３個のカルボキシ−、１個のフェニル基場合により置換されることもあり 、 Ｒ⁵は水素分子もしくはＲ⁴であり、 Ｕ⁷は１−５個のイミノ−、１−３個のフェニレン−、１−３個 のフェニレンオキシ−、１−３個のフェニレンイミノ−、１−５個のアミド−、 １−２個のヒドラジド−、１−５個のカルボニル−、１−５個のエチレンオキシ −、１個の尿素−、１−チオ尿素−、１−２個のカルボキアルキルイミノ−、１ −２個のエステル基、１−１０個の酸素−、１−５個の硫黄−および／または１ −５個の窒素−原子を含み、そして／または場合によって１−５個のヒドロキシ −、１−２個のメルカプト−、１−５個のオキソ−、１−５個のチオキソ−、１ −３個のカルボキシ−、１−５個のカルボキシアルキル−、１−５個のエステル −および／または１−３個のアミノ基により置換された直鎖状、分枝状、飽和型 あるいは不飽和型のＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン基であり、さらに場合によってはこ れが１−２個のカルボキシ−、１−２個のスルフォン−もしくは１−２個のヒド ロキシ基によって置換を受けている場合もあり、 Ｔは−ＣＯ−α、−ＮＨＣＯ−α−あるいは−ＮＨＣＳ−α基であり、 αは最後のジェネレーションである繰り返し単位Ｗの末端の窒素原子の結合部 位を示す。 好ましい錯体形成体−残基−Ｋは一般式ＩＡである。 さらに好ましい錯体形成体−残基Ｋは上記一般式ＩＡにおけるＵ⁷がＣ₁−Ｃ₂₀ −、好ましくはＣ₁−Ｃ₁₂−アルキレン鎖であり、−ＣＨ₂−、ＣＨ₂ＮＨＣＯ− 、−ＮＨＣＯＣＨ₂Ｏ−、−ＮＨＣＯＣＨ₂ＯＣ₆Ｈ₄、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）−、 −ＮＨＣＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄−、−ＮＨＣＳＮＨＣ₆Ｈ₄−、−ＣＨ₂ＯＣ₆Ｈ₄−、−Ｃ Ｈ₂ＣＨ₂Ｏ−基を含み、そして／または−ＣＯＯＨ，−ＣＨ₂ＣＯＯＨ基で置換 されたものである。 Ｕ⁷例として以下の基を示す。 −ＣＨ₂−，−ＣＨ₂ＣＨ₂−、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｃ₆Ｈ₄ −、−Ｃ₆Ｈ₁₀−、−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅−、−ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₂ＣＯ₂ Ｈ）−Ｃ₆Ｈ₄−、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂−、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄−、 −ＣＨ₂ＮＨＣＳＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＯＯＨ）ＣＨ₂−、 −ＣＨ₂ＯＣ₆Ｈ₄−Ｎ（ＣＨ₂ＣＯＯＨ）ＣＨ₂−、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₄−Ｃ₆Ｈ₄−、 −ＣＨ₂Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄−、 −ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−，−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ ＣＨ₂−、 特に好ましくはＵ⁷はＣＨ₂−基である。 Ｒ⁴の例として以下の基を示す： −ＣＨ₃，−Ｃ₆Ｈ₅，−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ， −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅，−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−）₆ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＯＨ 好ましくは水素原子とメチル基であり、 Ｔは好ましくは−ＣＯ−α−基である。 本発明の物質をＮＭＲ−診断に用い場合には、錯体塩の中心イオ ンが永久磁性体でなければならない。特に原子番号２１−２９，４２，４４なら びに５８−７０の元素の２価−および３価のイオンである。好適なイオンは例え ばクロム（III）−，鉄（II）−、コバルト（II）−、ニッケル（II）−、銅（I I）−、プラセオジム（III）−，ネオジム（III）−、サマリウム（III）−なら びにイットリウム（III）−イオンである。強い磁性モーメントを持つことから 、ガドリニウム（III）−、テリビウム（III）−、ジスプロシウム（III）−、 ホルニウム（III）−、エルビウム（III）−、マンガン（II）−、ならび鉄（II I）−イオンは特に好適である。 レントゲン診断に当該発明の物質を応用する場合には、レントゲン線を十分に 吸収するために原子番号が大きな元素を中心イオンにする必要がある。その為に は生理学的に利用可能な、原子番号２１−２９，３９、４２，４４，５７−８３ の元素を中心イオンに持つ錯体塩を含む物質が好適であることが判明している； 例としてはランタン（III）−イオンと前記に属するランタノイド系のイオンで ある。 本発明のカスケード−ポリマー−錯体は少なくとも前記元素番号の元素のイオ ンを少なくとも１６個含んでいる。 中心イオンにより置換されずに残った酸性水素原子は、場合によってはその全 てもしくは一部を無機性および／もしくは有機性の塩基やアミノ酸、あるいはア ミノ酸アミドによって置き換えることができる。 好適な無機性カチオンとしてはリチウムイオン、カリウムイオン、カルシウム イオン、マグネシウムイオンであり、ナトリウムイオンが特に好適である。好適 な有機性塩基のカチオンは、１級、２級、あるいは３級アミン、例えばエタノー ルアミン、ジエタノールアミン、モルフォリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル グルカミンイ オンであり、特にＮ−メチルグルカミンのイオンが好適である。好適なアミノ酸 カチオンとしてはリジン、アルギニン、ならびにオルニチンのカチオン、ならび にアミドと酸性もしくは中性アミノ酸である。 分子量が１０，０００−８０，０００Ｄ、好ましくは１５，０００−４０，０ ００である当該発明の化合物が上記の所望の特性を示す。これらの化合物には、 その応用に必要な数の金属イオンが錯体として安定に結合している。 これら化合物は、例えば腫瘍の様な血管透過性が高い部位に集積するため、例 えば組織への灌注に利用して組織血液量を求めたり、弛緩時間を短くしたり、あ るいは血液密度を選択に低下させたり、血管の透過性を画像として表現できる可 能性がある。この様な生理学的情報はＧｄ−ＤＴＰＡ［Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ^(R) ］の様な細胞外造影剤の注射では得ることができない。この様な観点から、最新 の画像診断法である核スピン断層撮影やコンピューター断層撮影といった最新の 画像診断への応用も考えられる：悪性腫瘍の鑑別診断や、血流減少による疾患（ 例えば心筋症）の初期、血管病における血管造影や（無菌性あるいは感染性の） 炎症の発見と診断である。 他の細胞外造影剤、例えばＧｄ−ＤＴＰＡ［Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ^(R)］に比べ 優れている点は、核スピン断層撮影の造影剤としての効率が高いことであり（弛 緩効果が高い）、診断に必要な量を少なくすることができることである。また、 本発明による造影剤は血液と浸透圧が等しい液体に処方されているため、体に対 する浸透圧負荷が少なく、従って本物質による毒性は低い（毒性閾値が高い）。 投与量が少なく、毒性閾値が高くなることから、前記の画像診断法に於いて造影 剤として使った場合、その安全性は有意に高くなる。 例えばデキストランの様な炭水化物をベースにした高分子造影剤 （ヨーロッパ特許公開、公開番号０ ３２６ ２２６）と比較した場合、−一般 に使用されているもの−該造影剤のシグナル強化常時磁性カチオンの含有率は通 常約５％に過ぎないのに対し、本発明のポリマー錯体での含有率は通常は２０％ である。従って本発明の高分子は、分子当たりのシグナル強度が強く、炭水化物 をベースとした高分子造影剤に比べ核スピン断層撮影に必要な量が非常に少なく なる。 本発明のポリマー−錯体を利用して、均一な特定分子量の高分子を作成、製造 することができる。そうすることで高分子の大きさを血管の中からはゆっくりと しか出ていくことができないが、しかし径が３００−８００オングストロームで ある腎臓の毛細血管を通過するには十分な小い大きさに正確に調整することがで きる。 その他の当業者の技術レベルにあるポリマー−化合物と比較とした場合、本発 明のカスケード−ポリマー−錯体は排泄性、効率、安定性ならびに／あるいは実 用性に優れている。 本発明の別の利点は、親水性あるいは親油性リガンド、大環状型あるいは開環 型リガンド、小分子もしくは大分子リガンドを持った多数の錯体を扱うことがで きる点である。 本発明のカスケード−ポリマー錯体は次の一般式Ｉ’の化合物、 Ａ−｛Ｘ−［Ｙ−（Ｚ−〈Ｗ−βｗ〉ｚ）ｙ］ｘ｝ａ （Ｉ） （式中： Ａは基本倍数ａを持つ窒素含有カスケード核を表わし、 ＸおよびＹは互いに独立した、複製倍数がｘならびにｙの直接結合体もしくは カスケード複製単位を表わし、 ＺおよびＷは互いに独立した、複製倍数がｚならびにｗのカスケード複製単位 を表わし、 ａは２から１２の間の数字であり、 ｘ、ｙ、ｚならびにｗは相互に独立した１から４の間の数字であり、そして βは繰り返し単位Ｗの最後のジェネレーションの末端のＮＨ−基の結合状態を 意味しており、 かつ少なくとも２種類の異なる繰り返し単位から成り、その繰り返し回数の積 が １６≦ａ・ｘ・ｙ・ｚ・ｗ≦６４であり、 さらに、少なくともカスケード複製単位Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｗの一つが１，４，７， １０−テトラアザシロオドデカン−か１，４，８，１１−テトラアザシロテトラ デカン繰り返し単位である。） を、一般式ＩＡ’、ＩＢ’、あるいはＩＣ’の錯体もしくは錯体形成： （式中： Ｒ１’は互いに独立しており、水素もしくは原子番号２０−２９、３９，４２ −４４もしくは５７−８３の金属イオン当量、あるいは酸保護基であり、 Ｒ²は、水素原子、メチル−もしくはエチル残基であり、場合によっては１− ２個のヒドロキシ−もしくはカルボキシ基により置換されており、 Ｒ³は Ｒ⁴は水素原子もしくは直鎖、分枝状、飽和型もしくは不飽和型Ｃ₁−Ｃ₃₀−ア ルキル鎖であり、１−１０個の酸素原子、１個のフェニレン−、１個のフェニレ ンオキシ基により分断される例もあり、かつ／あるいは１−５個のヒドロキシ− 、１−３個のカルボキシ−、１個のフェニル基場合により置換されることもあり 、 Ｒ⁵は水素分子もしくはＲ⁴であり、 Ｕ⁷は１−５個のイミノ−、１−３個のフェニレン−、１−３個のフェニレン オキシ−、１−３個のフェニレンイミノ−、１−５個のアミド−、１−２個のヒ ドラジド−、１−５個のカルボニル−、 １−５個のエチレンオキシ−、１個の尿素−、１個のチオ尿素−、１−２個のカ ルボキシアルキルイミノ−、１−２個のエステル基、１−１０個の酸素−、１− ５個の硫黄−ならび／もしくは１−５個の窒素−原子を含み、さらに／あるいは 場合によって１−５個のヒドロキシ−、１−２個のメルカプト−、１−５個のオ キソ−、１−５個のチオキソ−、１−３個のカルボキシ−、１−５個のカルボキ シアルキル−、１−５個のエステル−ならびに／もしくは１−３個のアミノ基に より置換された直鎖状、分枝状、飽和型あるいは不飽和型のＣ₁−Ｃ₂₀−アルキ レン基であり、さらに場合によってはこれが１−２個のカルボキシ−、１−２個 のスルフォン−もしくは１−２個のヒドロキシ基によって置換を受けており、 Ｔ’は−Ｃ^★Ｏ−、−ＣＯＯＨ−、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ−あるいは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ−基 であり、 Ｃ^★Ｏは活性化したカルボキシル基であり、 さらにＫ’が錯体である場合には−置換基Ｒ¹の少なくとも２つ（２価金属の 場合）もしくは３つ（３価金属の場合）は上記元素の金属当量であり、また望ま しくは別のカルボキシル基は無機塩基および／あるいは有機塩基、アミノ酸もし くはアミン酸アミドの形で存在する。） と反応せしめ、場合によってはカスケード−ポリマー−Ｋ’が錯体形成体である 限りは−に含まれる保護基を公知の方法により原子番号２０−２９，３９，４２ ，４４ｍ、もしくは５７−８３の元素の金属酸素あるいは金属塩の少なくとも１ で交換し、またさらに場合によっては引き続きカスケード−ポリマー−錯体内に 含まれる酸性水素原子の全て、あるいは一部が無機塩基および／または有機塩基 、アミノ酸もしくはアミノ酸アミドのカチオンによって置換されることもあり、 またさらに存在する遊離型末端アミノ基も−金属錯体 部の前後でー−アシル化することにより製造する。 本発明の別の観点は一般式１’Ａで示される新規化合物であり、 式中： Ｒ¹’は互いに独立した水素もしくは原子番号２０−２９、３９，４２−４４ もしくは５７−８３の金属イオン当量、あるいは酸保護基であり、 Ｒ²は、水素原子、メチル−もしくはエチル残基であり、場合によっては１− ２個のヒドロキシ−もしくはカルボキシ基により置換されており、 Ｒ³’は Ｒ⁴は水素原子もしくは直鎖、分枝状、飽和型もしくは不飽和型Ｃ₁−Ｃ₃₀−ア ルキル鎖であり、１−１０個の酸素原子、１個のフェニレン−、１個のフェニレ ンオキシ基により分断される例もあり、そして／または１−５個のヒドロキシ− 、１−３個のカルボキシ−、１個のフェニル基場合により置換されることもあり 、 Ｒ⁵は水素分子もしくはＲ⁴であり、 Ｕ⁷は１−５個のイミノ−、１−３個のフェニレン−、１−３個のフェニレン オキシ−、１−３個のフェニレンイミノ−、１−５個のアミド−、１−２個のヒ ドラジド−、１−５個のカルボニル−、１−５個のエチレンオキシ−、１個の尿 素−、１個のチオ尿素−、１−２個のカルボキシアルキルイミノ−、１−２個の エステル基、１−１０個の酸素−、１−５個の硫黄−ならび／もしくは１−５個 の窒素−原子を含み、さらに／あるいは場合によって１−５個のヒドロキシ−、 １−２個のメルカプト−、１−５個のオキソ−、１−５個のチオキソ−、１−３ 個のカルボキシ−、１−５個のカルボキシアルキル−、１−５個のエステル−な らびに／もしくは１−３個のアミノ基により置換された直鎖型、分枝型、飽和型 あるいは不飽和型のＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン基であり、さらに場合によってはこ れが１−２個のカルボキシ−、１−２個のスルフォン−もしくは１−２個のヒド ロキシ基によって置換を受けており、 Ｔ’は−Ｃ^★Ｏ−、−ＣＯＯＨ−、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ−あるいは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ−基 であり、 Ｃ^★Ｏは活性化したカルボキシル基である。 該化合物は一般式Ｉのカスケード−ポリマー−錯体の製造のための重要な中間 産物である。 錯体もしくは錯休形成体Ｋ’中の活性化カルボニル基Ｃ^★Ｏの例としては、無 水物、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシニミドエステル、ペ ンタフルオロフェニルエステルや塩酸がある。 錯体形成体−単位の導入を目的に前もって付加もしくはアシル化する場合は、 所望の置換基Ｋ（遊離基に結合する）を持つ基質を用いるか、もしくは化学反応 を利用して所望の置換基に直接付加もしくはアシル化する。 付加反応の例としては、イソシアン酸塩やイソチオシン酸塩からの置換がある が、その場合イソシアン酸塩をＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、塩化メ チレンの様な非プロトン性溶媒中で０から１００℃の温度、好ましくは０から５ ０℃の温度で置換することが好ましく、場合によってはトリエチレンアミン、ピ リジン、ルチジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン の様な有機塩基を付加することがある。イソチオシアン酸塩からの置換は、通常 は水あるいはメタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはこれらの混 合物といった低級アルコールやＤＭＦ、もしくはＤＭＦと水の混合物の様な水性 溶媒中で０から１００℃の温度、好ましくは０から５０℃の温度で行い、場合に よってはトリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎ−エチルジイソプロピルア ミン、Ｎ−メチルモルフィンの様な有機性もしくは無規性の塩基、あるいは水酸 化リチウム，水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムの様なアル カリ土類水酸化物やアルカリ水酸化物もしくは炭酸マグネシウムの様な炭酸塩を 付加して行うこともある。 アシル化反応の例としては、当業者公知の方法［例えば、Ｊ．Ｐ ．Ｇｒｅｅｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ｗｉｎｉｔｚ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈ ｅ ＡｍｉｎｏＡｃｉｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（ １９６１）、Ｓ．９４３−９４５］による遊離型炭酸の置換がある。好都合なこ とに炭酸基はアシル化反応前に無水物や活性化エステル、あるいは塩酸塩の様な 活性な型に変化することが知られている［例えばＥ．Ｇｒｏｓｓ，Ｊ．Ｍｅｉｅ ｎｈｏｆｅｒ，Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ ．Ｙ．（１９７９），Ｖｏｌ．１、Ｓ．６５−３１４；Ｎ．Ｆ．Ａｌｂｅｒｔｓ ｏｎ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１２，１５７（１９６２）］。 活性化エステルによる置換の例は当業者公知の文献［例えば、Ｈｏｕｂｅｎ− Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｂａｎｄ Ｅ５（１９８５），６３３］に示されている。当該反応は無水化反応に関する当 該文献記載の条件下で実施することができる。しかし、塩化メチレン、クロロフ ォルムの様な非プロトン性溶媒を用いることもできる。 塩酸置換の例では、塩化メチレン、クロロフォルム、トルオールあるいはＴＨ Ｆの様な非プロトン性溶媒だけが−２０℃から５０℃の間、好ましくは０から３ ０℃の間で使用できる。詳細は当業者公知の文献［例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅ ｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｇｅ ｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４），Ｂａ ｎｄ １５／２，Ｓ．３５５−３６４］中に記載されている。 酸保護基がＲ１’の場合、低級アルキル基、アリル基、ならびにアラルキル基 、例えばメチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、フェニル−、ベンジル− 、ジフェニルメチル−、トリフェニルメ チル−、ビス−（ｐ−ニトロフェニル）−メチル基ならびにトリアルキルシリル 基が該当する。 保護基の開裂が望まれる場合には、当業者公知の方法、たとえば水溶性アルコ ール性溶媒中での加水分解、水素化分解、アルカリを用いたエステルのアルカリ 鹸化を０℃から５０℃の間の温度で、あるいは３級ブチルエステルの場合はトリ フルオロ酢酸を用いて実施できる。 リガンドもしくは錯体が不完全な場合に、必要な場合にはアミドもしくは半ア ミド中で末端アミノ基をアシル化することができる。例えば、無水酢酸、無水コ ハク酸あるいは無水ジグリコールによる置換がある。 所望の金属イオンの導入は、例えばドイツ公開番号３４ ０１ ０５２に記載 されている方法を用いて実施できるが、その場合原子番号２０−２９、４２、４ ４、５７−８３の元素の金属酸化物あるいは金属塩（例えば硝酸塩、酢酸塩、炭 酸塩、塩化物、硫酸鉛）を水および／または低級アルコール（メタノール、エタ ノール、あるいはイソプロパノール）中に溶解もしくは懸濁し、等量の錯体形成 リガンドの溶液あるいは懸濁液を用いて置換し、必要な場合には引き続いて無機 および／または有機塩基、アミノ酸、もしくはアミノ酸アミドのカチオンで酸の 酸性水素原子を置換する。 所望の金属イオンを導入は錯体形成体１’Ａあるいは１’Ｂの工程、即ちカス ケード−ポリマーへの重合前、だけでなく非金属性リガンド１’Ａ、１’Ｂある いは１’Ｃの重合後でも実施できる。 その場合、例えばえばナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムあるい はカルシウムの無機塩（例えば、水酸化物、炭酸塩、あるいは炭酸水素塩）およ び／または例えばエタノールアミン、モルフォリン、グルカミン、Ｎ−メチル− ならびにＮ，Ｎ−ジメチル グルカミンの様な有機塩基アミン、そして例えばリジン、アルギニンやオルニチ ンの様な塩基性アミノ酸、もしくは馬尿酸やグリシンアセトアミドの様な中性も しくは酸性アミノ酸由来のアミド類を用いて中和できる。 中性錯体化合物を製造するためには、例えば酸性錯体塩を所望する塩基の水溶 液もしくは懸濁液に中和点に達するまで加える。引き続き得られた溶液を真空下 で乾燥させることが好ましい。こうして形成された中性塩は、低級アルコール（ メタノール、エタノール、イソプロパノール等）、低級ケトン（アセトン等）、 極性エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等 ）の様な水と混合できる溶媒を加えることで析出でき、容易に単離、高純度に結 晶化できることが多い。特に所望する塩基を反応混合液の錯体形成の工程で加え ることができ、それによって操作工程を簡素化できるという利点もある。 酸性錯体化合物には多数の酸性基を含むことから、無機性ならびに有機性のカ チオンをジェネレーションとして含む中性の混合塩を製造するうえで好都合なこ とがしばしばある。 例えば、錯体形成体リガンドを、中心イオンを提供する元素の酸化物あるいは 塩との中和に必要な半分の量の有機塩基を用いて水性懸濁液中で置換し、形成さ れた錯体塩を単離するが、必要に応じて精製し、それから必要量の無機塩基を加 えて完全に中和する。塩基添加の順番は入れ替えてもよい。 こうして得たカスケード−ポリマー−錯体の精製を行い、必要に応じて酸ある いは塩基を加えてｐＨを６から８の間、好ましくは７に調整し、特に適当な孔径 の膜（例えばＡｍｉｃｏｎ^(R) ＸＭ３０、Ａｍｉｃｏｎ^(R) ＹＭ１０，Ａｍｉｃ ｏｎ^(R) ＹＭ３）による限外濾過もしくは例えば適当なセファデックス^(R)ゲル を用いたゲル 濾過により行うことができる。 中性錯体化合物の場合には、重合化錯体を陰イオン交換体、例えばＩＲＡ６７ （ＯＨ^-形）にかけ、場合によってはさらに陽イオン交換体、例えばＩＲＣ５０ （Ｈ⁺'−型）にかけて、イオン性成分を分離することが有用であることがしばし ばある。 錯体形成体Ｋ’（もしくは対応す金属含有錯体についても）の結合に必要な末 端アミノ基を有するカスケードーポリマーは、通常は市販あるいは文献記載の方 法により製造できる窒素含有カスケード開始体Ａ（Ｈ）ａを用いて製造する。ジ ェネレーションＸ，Ｙ，ＺおよびＷの導入は、文献記載の方法［例えばＪ．Ｍａ ｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版；Ｊ ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，（１９８５），３６４−３８１］を利用し て、カスケード核に結合可能な炭酸塩、イソシアン塩、イソチオシアン塩、ある いは活性化炭酸塩（例えば無水塩、活性化エステル、塩酸）もしくはハロゲン（ 例えば塩素、臭素、ヨード）の様な一般官能基、そしてアジリジン、メシル塩、 トシル塩等の当業者公知の遊離基を含む、保護化されたアミンを持つ所望の構造 体をアシル化ないしアルキル化反応して行う。 カスケード核Ａと繰り返し単位の間の違いは純粋に形式的であることを再度強 調しておく。このことは、形式的なカスケード開始体Ａ（Ｈ）ａを使わずに、決 め毎によりカスケード核としたものの窒素原子を、最初のジェネレーションと一 緒に導入するという大きな利点がある。例えば、実施例１ｂ記載の化合物を合成 する場合には、形式上のカスケード核であるトリメシン酸アミドを例えばベンジ ルオキシカルボニルアジリジン（６配位）を用いてアルキル化するのではなく、 トリメシン酸トリクロライドをビス［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ） −エチル］−アミン（３配位）で置換す る法が有利である。 同様にして、必須の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（”シクレン ”）−あるいは１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（”シクラム ”）−繰り返し単位の作成では、カスケード−ポリマーが殻のための形式的な殻 を作らない利点がある。 その結果、例えば続く反応工程でシクレン殻に続く繰り返し単位を、シクレン の３個の窒素原子に結合させることができる。更に、４番目のシクレン−窒素を 官能化することで、両方の繰り返し単位を成長中のカスケードに同時に結合する ことができる。 アミン保護基としては当業者に使用されているベンジルオキシカルボニル−、 ３級バトキシカルボニル−、トリフルオラセチル−、フルオレニルメトキシカル ボニル−、ベンジル−、ならびにフォルミル基がある［Ｔｈ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ，Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｎ ｓ（１９９１），Ｓ．３０９−３８５］。これらの保護基を必要に応じて文献公 知の方法で開裂することで、開裂箇所直近の所望のジェネレーションを分子中に 導入できる。ジェネレーションを２つの反応段階（アルキル化もしくはアシル化 と保護基開裂）それぞれから構築する以外に、場合によっては第二反応段階のみ に２種類のジェネレーション、例えばＸ−［Ｙ］ｘ、もしくはそれ以上の種類の ジェネレーション、例えばＸ−［Ｙ−（Ｚ）ｙ］ｘを同時に導入することができ る。この複数のジェネレーション−単位は、前記の２個の繰り返しアミンを持つ 未保護アミンを含有する所望の繰り返し単位の構造体（”繰り返しアミン”）を 、保護型のアミン基を持つ第二の繰り返しアミンと共にアルキル化もしくはアシ ル化することで構築される。 カスケード開始体として重要な一般式Ａ（Ｈ）ａの化合物は購入するか、もし くは文献報告の方法［Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏ ｒｇ．Ｃｈｅｍｉｅ，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｇａ ｒｔ（１９５７）、Ｂｄ．１１／１；Ｍ．Ｍｉｃｈｅｌｏｎｉら．，Ｉｎｏｒｇ ．Ｃｈｅｍ．（１９８５），２４，３７０２；Ｔ．Ｊ．Ａｔｋｉｎｓら．，Ｏｒ ｇ．Ｓｙｎｔｈ．，５８巻（１９７８）、８６−９８；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔ ｒｙｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｊ．Ｓ．Ｂｒａｄ ｓｈａｗ．，Ａｚａ−Ｃｒｏｗｎ−Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌ ｅｙ＆ＳＯｎｓ，Ｎ．Ｙ．（１９９３）］を用いて作ることができる。以下例を 示す： トリス（アミノエチル）アミン［例えば、Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ ＡＧ、ス イス；Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｃｈｅｍｉｅ，ドイツ］； トリス（アミノプロピル）アミン［例えば、Ｃ．Ｗｏｅｒｎｅｒら．，Ａｎｇｅ ｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９３），３２，１３０６］； ジエチレントリアミン［例えば、Ｆｌｕｋａ；Ａ１ｄｒｉｃｈ］；トリエチレン テトラアミン［例えば、Ｆｌｕｋａ；Ａｌｄｒｉｃｈ］； テトラエチレンペンタアミン［例えば、Ｆｌｕｋａ；Ａｌｄｒｉｃｈ］； １，３，５−トリス（アミノメチル）ベンゾル［例えばＴ．Ｍ．Ｇａｒｒｅｔｔ ら．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９１），１１３，２９６５］； トリメシン酸トリアミド［例えばＨ．Ｋｕｒｉｈａｒａ；Ｊｐｎ．Ｋｏｋａｉ Ｔｏｋｋｙｏ Ｋｏｈｏ ＪＰ ０４０７７４８１；ＣＡ１１７．１６２４５３ ］； １，４，７−トリアザシロノナン［例えば、Ｆｌｕｋａ；Ａｌｄｒｉｃｈ］； １，４，７，１０，１３−ペンタアザシロペンタデカン［例えばＫ．Ｗ．Ａｓｔ ｏｎ，Ｅｕｒ．Ｐａｔ．Ａｐｐｌ．０５２４ １６１，ＣＡ１２０．４４５８０ ］； １，４，７，１０−テトラアザシロドデカン［例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ］； １，４，８，１１−テトラアザシロテトラデカン［例えば、Ｆｌｕｋａ：Ａｌｄ ｒｉｃｈ］； １，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−デカアザシロトリア コンタン［例えばＡｎｄｒｅｓら．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｄａｌｔｏｎ Ｔ ｒａｎｓ．（１９９３），３５０７］： １，１，１−トリス（アミノメチル）エタン［例えばＲ．Ｊ．Ｇｅｕｅら．，Ａ ｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９８３），３６，９２７］； トリス（アミノプロピル）−ニトロメタン［例えば、Ｇ．Ｒ．Ｎｅｗｋｏｍｅら ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１０３，１２０５（１９９１）同様にＲ．Ｃ．Ｌａ ｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ ａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ出版、Ｎ．Ｙ．（１９８９），４１９−４２０］； １，３，５，７−アダマンタンテトラカルボン酸アミド［例えばＨ．Ｓｔｅｔｔ ｅｒら．，Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．１９６７，１８４１］； １，２−ビス［フェノキシエタン］−３’，３”，５’，５”−テトラカルボン 酸アミド［例えば実施例１ｂ規定類似例ではＪ．Ｐ．Ｃｏｌｌｍａｎら．；Ｊ． Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８８），１１０，３４７７−８６）］； １，４，７，１０，１３，１６，２１，２４−オクタアザバイシクロ［８．８． ８．］ヘキサコサン［例えばＰ．Ｈ．Ｓｍｉｔｈら．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． （１９９３），５８，７９３９］。 ジェネレーションの作成に必要な上記官能基を含む繰り返しアミンは実験箇所 に記載したもしくは文献公知の方法、もしくはそれに類似した方法により作るこ とができる。 以下に例を示す： Ｎα，ＮＥ−ジ−べンジルオキシカルボニル−リジン−ｐ−ニトロフェニルエス テル； ＨＯＯＣ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）₂ ； ＨＯＯＣ−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）₂； ＨＯＯＣ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−ＣＯＣＦ₃）₂［実施例５ａ記 載の方法により作る、ビス（ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）アミンの 代わりにビス（トリフルオロアセチルアミノエチル）アミンより作る］； ＨＯＯＣ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ［ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ Ｈ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）₂］₂； Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ［ＣＨ₂−ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₅）₂］₂； Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アジリジン〔Ｍ．Ｚｎｉｃら．，Ｊ．Ｃｈｅｍ ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ１，２１−２６（１９９３）の方法で製造〕 ； Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシン〔例えばＢａｃｈｅｍＣａｌｉｆｏｒ ｎｉａより購入〕；〔Ｃ．Ｊ．Ｃａｖａｌｌｉｔｏら．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃ．１９４３ ，６５，２１４０の方法で、塩化ベンジルの代わりにＮ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅ −（２−ブロメチル）アミンを用いて製造する[Ａ．Ｒ．Ｊａｃｏｂｓｏｎら． ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９１），３４，２８１６]。 一般式１’Ａおよび１’Ｂの錯体および錯体形成体は実施例に記載の方法に類 似の方法もしくは文献により公知である方法（例えばヨーロッパ特許出願番号０ ，５１２，６６１；０，４３０，８６３ ；０，２５５，４７１ならびに０，５６５，９３０）により製造する。 一般式１’Ａの化合物は、例えば官能基Ｔ’の前段階の基Ｔ''に酸保護基Ｒ１ ’とは無関係に上記方法により遊離型酸官能基に変えられる保護型酸官能基か、 あるいは文献公知の方法により脱保護される保護アミン官能基を用いて、［Ｔｈ ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕ ｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌ ｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９１），Ｓ．３０９−３８５］ついでイソシアン塩もしく はイソチオシアン塩に変えることにより製造することができる［Ｍｅｔｈｏｄｅ ｎ ｄｅｒ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、Ｅ４，Ｓ．７ ４２−７４９，８３７−８４３，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ出版、Ｓｔｕｔｔｇ ａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８３）］。この様な化合物は、実施例記載の方 法と類似の方法により、適当なα−ハロゲン−カルボン酸アミド［例えばクロロ フォルムのような非プロトン性溶媒中で］を用いてシクレンをモノアルカリ化す ることでも製造することができる。 一般式１’Ｂの化合物は、例えば活性化カルボキシル基−Ｃ^★Ｏ−の前段階と して、酸保護基Ｒ¹’とは無関係に上記の方法で遊離型酸官能基に変わりまた上 記文献記載の方法により活性化することができる保護型酸官能基を利用して製造 することができる。この様な化合物は実施例に記載した方法と同等の方法あるい は例えば一般式IIのアミン酸誘導体 式中： Ｒ⁵’はＲ⁵であり、当該Ｒ⁵にはヒドロキシ−もしくはカルボキシ基が含まれ ることもあり、また当該基は保護型で存在することもあり；そして Ｖ¹は直鎖状もしくは分枝状のＣ₁−Ｃ₆−アルキル基、ベンジル−、トリメチ ルシリル−、トリイソプロピルシリル−、２，２，２，−トリフルオレトキシ− もしくは２，２，２，−トリクロレトキシ基であり、さらにＶ¹はＲ^1''とは異な り、下記一般式IIIのアルキル化剤により置換される［Ｍ．Ａ．Ｗｉｌｌｉａｍ ｓ，Ｈ．Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８，１１５１（１９９３ ）参照］。 式中： Ｒ^1''は保護基であり、そして Ｈａｌは塩素、臭素あるいはヨウ素の様なハロゲン原子であり、好ましくは塩 素である。 好ましいアミン酸誘導体は天然のα−アミノ酸のエステルである。 化合物（II）と化合物（III）は好ましくは緩衝下にアルカリ化反応させ反応 するが、緩衝液としてはリン酸緩衝液が利用できる。当該反応はｐＨ７−９で行 うことが好ましく、特にｐＨ８である。緩衝液濃度は０．１−２．５Ｍの間であ り、好ましくは２Ｍ−リン酸緩衝液である。アルカリ化の温度は０から５０℃の 間が利用できる；好ましい温度は室温である。 当該反応は例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン もしくは１，２−ジメトキシエタンの様な極性溶媒中 で行われる。アセトニトリルを利用することが好ましい。 本発明の医薬物質は、本発明の錯体化合物を既知の方法で−必要に応じて医学 分野で通常使用される添加物が加えられる−水性溶媒中に懸濁するか溶解し、つ いで必要に応じて当該懸濁液もしくは溶解液を滅菌して製造する。好適な添加物 としては生理学的に危険でない緩衝剤（例えばトロメタミン）、錯体形成体の添 加、もしくは低濃度の錯体（例えばジエチレントリアミンペンタ酢酸もしくはそ のＣａ−カスケードーポリマー錯体）あるいは−必要に応じて−塩化ナトリウム の様な電解質、もしくは−必要に応じて−アスコルビン酸の様な酸化防止剤があ る。 本発明の物質を腸内その他の目的に使用するために水もしくは生理食塩水によ る懸濁液もしくは溶解液にすることが望まれる場合に、これらに１種類以上の医 学分野で通常使用される補助物質［例えばメチルセルロース、ラクトース、マン ニット］や／あるいは伸展剤［例えばレシチン、Ｔｗｅｅｎ^(R)、Ｍｙｒｊ^(R)］ ならび／もしくは味覚調整のための芳香物質［例えば揮発性オイル］を混合する 。 原理的には本発明の医薬物質は錯体塩を単離せずにも利用することができる。 いずれの場合も、キレート形成体が増加し、本発明の塩や塩溶液が錯体を形成し ていない有毒な金属イオンを部分的に遊離しないよう特に注意して使用する必要 がある。 この点については、例えばキシレノールオレンジの様な色指示薬を用いること で製造工程を管理できる。従って、本発明は錯体化合物とその塩の製造方法にも 関する。最終的な安全を得るために単離した錯体塩を精製することもできる。 本発明の医薬品は好ましくは１μＭｏｌ−１Ｍｏｌ／ｌの濃度の錯休塩を含み 、通常は０．０００１−５ｍＭｏｌ／ｋｇで投与され る。当該投与量は腸内および腸外投与についてのものである。本発明の錯体化合 物は、 １．原子番号２１−２９，３９，４２，４４ならびに５７−８３の元素のイオ ンの錯体の形でのＮＭＲ−およびレントゲン診断、 ２．原子番号２７，２９，３１，３２，３７−３９，４３，４９，６２，６４ ，７０，７５ならびに７７の元素の放射性同位元素体の錯体の形での放射線診断 および放射線治療、 に応用できる。 本発明の物質は核スピン断層撮影用造影剤として利用する上で前提となる事項 の多くを満たしている。従って、当該物質は経口的もしくは非経腸的に投与して シグナル強度を上げることで、核スピン断層撮影を用いて得た画像の解像度を改 善するのに適している。さらに当該物質は効率が高いことから、異物としての体 への負荷量を限りなく少なくすることができ、また検査が非侵襲的におこなえる という高い実用性も併せ持っている。 本発明の物質の持つ良好な水溶性と低い浸透圧性により高濃度溶液の作成が可 能となり、従って適用領域循環器系に於ける容積負荷量を維持し体液による希釈 を調整することができ、このＮＭＲ−診断薬はＮＭＲ−スペクトロスコピー用診 断薬に比べ１００倍から１０００倍の良好な水溶性を持っていると考えられる。 さらに、本発明の物質は試験管内だけでなく生体内でも高い安定性を示しており 、錯体中にある非共有結合性の−有害な−イオンの遊離もしくは交換は極めてゆ っくりとしか起きない。 一般には本発明の物質はＮＭＲ−診断には０．０００１−５ｍＭｏｌ／ｋｇの 割合で、好ましくは０．００５−０．５ｍＭｏｌ／ｋｇの割合で使用される。使 用方法の詳細は例えばＨ．−Ｊ．Ｗｅｉｍａｎｎら．，Ａｍ．Ｊ．ｏｆ Ｒｏｅ ｎｔｇｅｎｏｌｏｇｙ１４ ２，６１９（１９８４）で論議されている。 例えば腫瘍の検出や心臓梗塞といった器官特異的ＮＭＲ−診断には、特に低量 使用（１ｍｇ／ｋｇ体重以下）が可能である。 さらに本発明の錯体化合物は生体内−ＮＭＲ−スペクトロスコピー用高感度試 薬ならびに遷移試薬として有益に利用することができる。 本発明の物質は放射活性特性が高いこと、ならびに含有する錯体化合物が安定 性にすぐれていることから、放射性診断薬としても好適である。使用方法ならび に投与方法の詳細は例えば”Ｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒｓ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａ ｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”、ＣＲＣ−出版、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌ ｏｒｉｄａに記載されている。 放射性同位元素を用いた別の画像解析法には、たとえば⁴³Ｓｃ，⁴⁴Ｓｃ、⁵²Ｆ ｅ、⁵⁵Ｃｏならびに⁶⁸Ｇａの様なポジトロン放射性同位元素を利用したポジトロ ン−エミション−断層撮影法がある（Ｈｅｉｓｓ，Ｗ．Ｄ．；Ｐｈｅｌｐｓ，Ｍ ．Ｅ．；Ｐｏｓｉｔｏｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｏｆ Ｂｒａｉｎ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ出版 Ｂｅｒｌｉｎ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ１９８３）。 本発明の化合物は血液−脳−関門と関係しない部分の悪性および良性の腫瘍の 鑑別診断にも好適である。 それは体から完全に除去され、そして非常に緩和であることが明らかである。 また当該物質は体内から完全に排泄され、従って扱いやすいことも特徴である 。本発明の物質は悪性腫瘍に集積することから（健康な組織には拡散しないが、 腫瘍血管に対しては高い透過性を有する）、当該物質は悪性腫瘍の放射線治療に 補助的に利用することがで きる。この方法は使用する放射性同位元素の量や種類が変るだけの診断とは異な る。この方法の目的はエネルギー性の短波放射を可能な限り限定した領域に行い 腫瘍細胞を破壊することにある。そのために錯体に含まれる金属（例えは鉄もし くはカドリニウム）とイオン化線（例えばレントゲン線）あるいは中性子線との 相互作用を利用する。この作用により、金属錯体のある場所（例えば腫瘍）に局 所的に有意に照射密度を上げる。悪性組織に対して同量の照射を行う場合でも、 これらの金属錯体を使用すると健康組織に対する照射負荷を下げることができ、 従って患者への副作用を少なくすることができる。従って、本発明の金属錯体− 標識体も悪性腫瘍の放射線治療（例えばモスバウアー効果の応用もしくは中性子 照射治療）に於ける放射線感受性物質として利用にも好適である。好適なβ−放 射イオンは例えば⁴⁶Ｓｃ，⁴⁷Ｓｃ、⁴⁸Ｓｃ、⁷²Ｇａ、⁷³Ｇａおよび⁹⁰Ｙである。 好適な半減期間の短いα−照射イオンとしては²¹¹Ｂｉ、²¹²Ｂｉ、²¹³Ｂｉなら び²¹⁴Ｂｉがあり、²¹²Ｂｉが好適である。好適なフォトン−および電子放射イオ ンは¹⁵⁸Ｇｄであり、これは¹⁵⁷Ｇｄに中性子を衝突させて得ることができる。 本発明の物質をＲ．Ｌ．Ｍｉｌｌｓら（Ｎａｔｕｒｅ ３３６巻、（１９８８ ）、Ｓ．７８７］が提案している放射線治療の変法へ応用する場合には、例えば⁵⁷ Ｆｅもしくは¹⁵¹Ｅｕの様なモスバウアー放射性同位元素による中心化を誘導 する必要がある。 本発明の治療物質を生体内へ応用する場合には、これらの物質は血清もしくは 生理学的コッホ塩液の様な適当な担体と一緒に、そしてヒト血清アルブミンの様 なその他の蛋白質と共に使用することができる。この場合投与方法は細胞傷害の 形や金属イオンの種類、そして画像解析方法によって決める。 本発明の治療物質は非腸管的、このましくは静脈注射により投与 される。 放射線治療への応用の詳細は例えばＲ．Ｗ．Ｋｏｚａｋら．ＴＩＢＴＥＣ，Ｏｋ ｔｏｂｅｒ １９８６，２６２，に述べられている。 本発明の物質はレントゲン造影剤として特に適しており、特に生物化学薬理学 の研究ではヨード含有造影剤について知られるアナフィラキシ性反応が当該物質 では認められないという点は注目に値する。本物質がデジタルサブトラクション 法向けの高い真空管電圧域において十分な吸収特性を有することは特に価値有る ことである。 一般に本発明の物質をレントゲン造影剤として使用する場合には、例えばメグ ルミン−ジアトリゾートの例より考えて０．１−５ｍＭＭｏｌ／ｋｇ，好ましく は０．２５−１ｍＭｏｌ／ｋｇの量が投与される。 レントゲン造影剤としての使用に関する詳細は例えばＢａｒｋｅのレントゲン祖 造影剤、Ｇ．Ｔｈｉｅｍｅ社、Ｌｅｉｐｚｉｇ（１９７０）やＰ．Ｔｈｕｒｎ， Ｅ．Ｂｕｃｈｅｌｅｒの”レントゲン診断への応用”Ｇ．Ｔｈｉｅｍｅ社、Ｓｔ ｕｔｔｇａｒｔ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７７）で述べられている。 まとめると、医学診断および治療分野に新しい可能性を有する新規の錯体形成 体、金属錯体ならびに金属錯体塩を合成することができた。 以下実施例により本発明もついてより詳細に説明する。 実施例１ ａ）１，４，７−トリス（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルオキシカルボニル−リシル） −１，４，７，１０−テトラアザシロデカン ４９．０７ｇ（９５．９ｍｍｏｌ）のジ−Ｚ−リジン−Ｎ−ヒドロキシサクシ ニミドエステルと５ｇ（２９ｍｍｏｌ）のシクレン（ ＝１，４，７，１０−テトラアザシロドデカン）を２００ｍｌのトルオール／１ ００ｍｌのジオキサン混合液に溶解する。９．７ｇ（９５．９ｍｍｏｌ）のトリ エチルアミンを加え、１２時間７０℃に加熱する。蒸発乾燥させてから、残査を ６００ｍｌのジクロメタンに加えてからおよそ２００ｍｌの５％ｉｇｅｒ炭酸カ リウム液を用いて３回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させてから真 空下に置き完全に乾燥する。残査をシリカゲルのクロマトグラフィ−（展開剤： 酢酸メチル／エタノール＝１５：１）をかける。 収量：無色の固形物２９．６１ｇ（７５％ｄ．Ｔｈ） 元素分析： 計算値：Ｃ６５．２８ Ｈ６．８１ Ｎ１０．２９ 測定値：Ｃ６５．４１ Ｈ６．９７ Ｎ１０．１０ ｂ）１−（カルボキシメトキシアセチル）−４，７，１０−トリス（Ｎ，Ｎ’ −ジベンジルオキシカルボニル−リシル）−１，４，７，１０−テトラアザシク ロドデカン 実施例１ａより得た前記化合物（２００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解する ）２８ｇ（２０．５６ｍｍｏｌ）に３．５８ｇ（３０，８６ｍｍｏｌ）の無水ジ グリコール酸と６．２４ｇ（６１．７２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える 。これを６時間５０℃に加温する。溶液を真空下で蒸発乾燥させてから、３００ ｍｌのジクロルメタンを加え、１５０ｍｌの５％ｉｇｅｒの塩酸で２回抽出する 。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してから真空下に蒸発乾燥し、さらに残査を シリカゲルクロマトグラフィーにかける（展開剤：ジクロルメタン／メタノール ＝２０：１）。 収量：無色の固形物２７．６５ｇ（９１％ｄ．Ｔｈ．） 計算値：Ｃ６３．４０ Ｈ６．５５ Ｎ９．４８ 測定値：Ｃ６３．２１ Ｈ６．７０ Ｎ９．２７ ｃ）１−［５−（４−ニトロフェノキシ）−３−オキサグルタリル］−４，７ ，１０−ｔｒｉｓ（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルオキシカルボニル−リシル）−１，４ ，７，１０−テトラアザシロドデカン 実施例１ｂ記載のカルボン酸１４．７８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのジ クロロメタンに溶解したものをまず１．５３ｇ（１１ｍｍｏｌ）の４−ニトロフ ェノールに混合し、ついで０℃で２．２７ｇ（１１ｍｍｏｌ）のジクロヘキシル カルボジイミドを加える。一晩室温にて攪拌してから、ジシクロヘキシル尿素を 作用させ、濾過してからイソプロパノールと転倒混和する。油性の沈殿物から母 液をわけて移し、油分をジクロロメタンで取り去ってから吸引する。泡状の固形 物１５．４ｇ（９６．３％）か得られる。 元素分析： 計算値：Ｃ６３．１１ Ｈ６．２４ Ｎ９．６４ 測定値：Ｃ６２．９８ Ｈ６．３１ Ｎ９．８０ ｄ）ビス［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル］−アミン ５１．５ｇ（５００ｍｍｏｌ）ジエチレントリアミンと１３９ｍ１（１ｍｏｌ ）トリエチルアミンをジクロルメタンに溶かし、ジクロルメタン中で１６１ｇの ベンジルシアン蟻酸塩（Ｆｌｕｋａ）と−２０℃で混合してから一晩室温で攪拌 する。反応終了後、吸引機で蒸発させ、残査をジエチルエーテルに移し、有機層 を炭酸ナトリウム液で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過物をヘキサ ンと混合し、沈殿物を濾過してから乾燥した。 収量：１６３．４ｇ（８８％ｄ．Ｔｈ） 元素分析： 計算値：Ｃ６４．６７ Ｈ６．７８ Ｎ１１．３１ 測定値：Ｃ６４．５８ Ｈ６．８３ Ｎ１１．２８ ｅ）Ｎ，Ｎ、Ｎ’、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ”−ヘカキシ［２−（ベンジルオキシカル ボニルアミノ）−エチル］−トリメシン酸トリアミド １３．２７ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトリメシン酸−トリクロライド（Ａｌｄｒｉ ｃｈ）と３４．７ｍｌ（２５０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンをジメチルフォル アミド（ＤＭＦ）に溶解し、０℃で６５．０ｇ（１７５ｍｍｏｌ）の実施例１ｄ 記載のアミンと混和し、ついで一晩室温で攪拌した。溶液を真空下で蒸発させ、 残査を酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。 収量：３９．４ｇ（６２％ｄ．Ｔｈ） 元素分析： 計算値：Ｃ６５．２４ Ｈ５．９５ Ｎ９．９２ 測定値：Ｃ６５．５４ Ｈ５．９５ Ｎ９．８７ ｆ）Ｎ，Ｎ、Ｎ’、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ”−ヘカキシ（２−アミノエチル）−トリ メシン酸トリアミド−コアと６個の実施例１ｂ記載のアミン保護されたヘキサア ミン−モノカルボン酸から成る完全保護型ベンジルオキシカルボニル−３６ｍｅ ｒ−ポリアミン １．２７ｇ（１ｍｍｏｌ）の実施例１ｅ記載のヘキサ−ベンジルオキシカルボ ニルアミンを氷酢酸中に溶かし、攪拌しながら３３％ｉｇｅｍの臭化水素の氷酢 酸液と混和した。６０分後、ジエチルエーテルを用いて始まっている沈殿を完全 なものにし、沈殿したヘキサ−アミン−臭化水素塩をエーテルで洗浄してから、 真空下に乾燥させ、それ以上の精製は行わず次の反応に使用した。 収量：０．９５ｇ（定量） 続いてヘキサ−アミン−臭化水素塩を１５０ｍｌのＤＭＦに溶解 し、実施例１ｃ記載の４−ニトロフェニル活性化エステル１５．９９ｇ（１０ｍ ｍｏｌ）とトリエチルアミン４．０５ｇ（４０ｍｍｏｌ）と混合し、一晩室温で 攪拌してから真空下に乾燥させた。残査を酢酸エチレンに移してから水で希釈し たナトリウム母液と飽和ＮａＣｌ液で交互に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム で乾燥させてから濾過体を蒸発して乾燥し、さらに残査をシリカゲル（展開液： ジクロロメタン／メタノール１８：２）のクロマトグラフィ−にかけた。 収量：無色の固形物６．５５ｇ（７１％ｄ．Ｔｈ） 元素分析： 計算値：Ｃ６３．６８ Ｈ６．５９ Ｎ１０．４８ 測定値：Ｃ６３．８３ Ｈ６．７０ Ｎ１０．２９ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−マススペクトラム：９２４６にモルピーク（Ｍ＋Ｎａ⁺) ｇ）１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−４，７，１０−トリス（３級 −ブトキシ−カルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ ン（臭化ナトリウム塩−錯体として） １，４，７−トリス−（３級−ブトキシ−カルボニルメチル）−１，４，７， １０−テトラアザシクロドデカン（ＤＯ３Ａ−トリス−３級−ブチルエステル２ ０ｇ（３８．８７ｍｍｏｌ）を（ＥＰ０ ２９９ ７９５実施例２２ａに従い作 成し１００ｍｌのアセトニトリルに溶解する。その後１１．４５ｇ（５０ｍｍｏ ｌ）の臭化酢酸ベンジルエステルと１０．６ｇ（１００ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリ ウムを加え、１２時間６０℃で攪拌した。当該塩を濾過し、濾過液を真空下で蒸 発させて乾燥し残査をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた（展開液：塩化 メチレン／メタノール＝２０：１）。 収量：無色の無定型の粉末２１．７２ｇ（７３％ｄ．Ｔｈ） 元素分析： 計算値：Ｃ５４．９０ Ｈ７．６３ Ｎ７．３２ Ｎａ３．００ Ｂｒ１０．４ ４ 測定値：Ｃ５４．８０ Ｈ７．７２ Ｎ７．２１ Ｎａ２．８９ Ｂｒ１０．２ ７ ｈ）１−（カルボキシメチル）−４，７，１０−トリス（３級−ブトキシカル ボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（臭化ナトリウ ム塩−錯体として） 実施例１ｇの表題化合物２０ｇ（２６．１２ｍｍｏｌ）を３００ｍｌのイソプ ロパノールに溶解し、さらに３ｇのパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）加えた。 一晩室温で水和した。触媒を濾過で取り除き、濾過物を蒸発乾燥した。 収量：無色の無定型粉末１７．４７ｇ（９９％ｄ．Ｔｈ） 元素分析： 計算値：Ｃ４９．７８ Ｈ７．７６ Ｎ８．２９ Ｎａ４．４４ Ｂｒ１１．８ ３ 測定値：Ｃ４９．５９ Ｈ７．５９ Ｎ８．１７ Ｎａ４．４０ Ｂｒ１１．７ ０ ｉ）１−（４−カルボキシ−２−オキソ−３−アザブチル）−４，７，１０− トリス（３級−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアサシ クロドデカン １００ｍｌのジメチルフォルアミド中にある実施例１ｈの表題化合物１０ｇ（ １４．８０ｍｍｏｌ）にＮ−ヒドロキシサクシイミド１．７３ｇ（１５ｍｍｏｌ ）を加え０℃に冷却した。それからジシクロヘキシルカルボジイミド４．１３ｇ （２０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌し、さらに室温で２時間攪拌した。 これを０℃に 冷却し、トリエチルアミン５．１ｇ（５０ｍｍｏｌ）とグリシン２．２５ｇ（３ ０ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で一晩攪拌した。濾過により沈殿した尿素を 取り除き、濾過液を真空下に蒸発して乾燥させた。残査に水を加えてから塩化メ チレンで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、さらに真空下で 蒸発した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー（展開剤：塩化メチレン／メタ ノール＝１５：１）にかけた。 収量：無色固形物８．２０ｇ（８８％ｄ．Ｔｈ） 元素分析： 計算値：Ｃ５７．２１ Ｈ８．８０ Ｎ１１．１２ 測定値：Ｃ５７．１０ Ｈ８．９１ Ｎ１１．０３ ｋ）実施例１ｆ記載の３６ｍｅｒ−ポリマーを基本にした３６ｍｅｒ−Ｎ−（ ５−ＤＯ３Ａ−イル−４−オキソ−３−アザペンタノイル）−カスケードポリア ミド ［ＤＯ３Ａ＝１，４，７−トリス（カルボニルメチル）−１，４，７，１ ０−テトラアザシクロドデカン］ 実施例１ｆ記載の３６ｍｅｒのベンジルオキシカルボニルアミン１．８４（０ ．２ｍｍｏｌ）を氷酢酸に溶解し、攪拌しながら３３％ｉｇｅｍの臭化水素氷酢 酸液と混和した。５時間後すでに始まっている沈殿をジエチルエーテルにより完 全に落とし、得られた３６ｍｅｒのアミン−臭化水素をエーテルで洗浄してから 真空下に乾燥させ、以下記載の反応に精製しないで使用した。 収量：１．５ｇ（定量） 実施例１ｉ記載のカルボン酸１４．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール３．０ｇ（２０ｍｍ０ｌ）と２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール −１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ 酸塩（ＴＢＴＵ；Ｐｅｂｏ ｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ，ＵＫ）６．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解してから １５分間冷却した。続いて当該溶液をＮ−エチルジイソプロピルアミン１０．３ ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）と上記の３６ｍｅｒ−アミン−臭化水素１．５ｇ（０．２ ｍｍｏｌ）と混合し４日間室温にて攪拌した。反応停止後真空下に蒸発し、得ら れた残査を０℃でトリフルオロ酢酸に溶解してから一晩室温で攪拌、その後真空 下で蒸発させてから残査をエーテルと混合攪拌した。固形分を吸い取り、エーテ ルで洗浄し、真空下で乾燥させてから水に溶かしてから、２Ｎの重炭酸ソーダ液 でｐＨ７に調整し、Ａｍｉｃｏｎ^(R)−限外濾過膜ＹＭ３（カットオフ：３００ ０Ｄａ）を用いて精製した。滞留物を濾過し凍結乾燥した。 収量：薄片状粉末３．６１ｇ（７２％ｄ．Ｔｈ） Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：８．９％ 元素分析（無水物について） 計算値：Ｃ４４．８６ Ｈ５．８７ Ｎ１５．３４ Ｎａ１０．９２ 測定値：Ｃ４５．０９ Ｈ５．８０ Ｎ１５．４４ Ｎａ１０．５１ ｌ）前記実施例記載のリガンドの３６ｍｅｒ−Ｇｄ−錯体 前記実施例１ｋ記載の錯体形成体塩のナトリウム塩２．５ｇ（０．１ｍｍｏｌ ）を水中にて５ｍｌの氷酢酸を用いて酸性にしてからＧｄ₂Ｏ₃７２５ｍｇ（２ｍ ｍｏｌ）と混合し、８０℃で２時間錯体形成させた。冷却後、当該溶液を濾過し 、濾過液をＹＭ３で限外濾過（ＡＭＩＣＯＮ^(R)）して、滞留物に交互に陽イオ ン交換体ＩＲ１２０（Ｈ＋型）と陰イオン交換体ＩＲＡ４１０（ＯＨ−型）を加 えて伝導率を最小になるよう調整した。イオン交換体は濾過により取り除いてか ら濾過液を凍結乾燥した。 収量：無色の薄片状粉末１．９６ｇ（７０％ｄ，Ｔｈ） Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：７．４％ Ｇｄ−測定（ＡＡＳ）：１９．９％ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−マススペクトラム：２５．９０５Ｄａ（ｂｅｒ．：２５． ９１１Ｄａ）にモルピーク 元素分析（無水物について） 計算値：Ｃ３９．３５ Ｈ５．１５ Ｇｄ２１．８５ Ｎ１３．４６ 測定値：Ｃ３９．０８ Ｈ５．２９ Ｇｄ２１．０３ Ｎ１３．６８ Ｔ１−緩和度（Ｈ₂Ｏ）：１８．０±０．２（１／ｍｍｏｌ・秒） （血漿）：２１．５±０．５（１／ｍｍｏｌ・秒） 静脈内投与後の全身保留量（０．１ｍｍｏｌガドリニウム／ｋｇ体重；１４日後 ；ラット）：投与量の１．０９±０．１７％ ユーロピウム−錯体では以下の値を示した： イエウサギ：投与量の０．２３±０．１２％ マウス：投与量の０．４６±０．１％ 実施例２ ａ）２−ブロモプロピニルグリシン−ベンジルエステル グリシンベンジルエステル−ｐ−トルオルスルフォン酸塩１００ｇ（２９６． ４ｍｍｏｌ）とトリエチレンアミン３３ｇ（３２６．１ｍｍｏｌ）を４００ｍｌ の塩化メチレンに溶かしたものに０℃で２−塩化ブロモプロピオン酸５５．９ｇ （３２６．１ｍｍｏｌ）に滴下した。温度が５℃以上にならないようにした。最 後の滴下後０℃で１時間冷却し、続いて室温に２時間おいた。５００ｍｌの氷酢 酸を加え、水層に１０％ａｑｕ．塩酸を加えてｐＨ２に調整した。有機層を分離 してから、３００ｍｌの５％ａｑｕ．の重炭酸ソーダ 液と４００ｍｌの水で１回づつ洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ てから真空下で蒸発し乾燥させた。残査をジイソプロピルエーテルから再結晶化 した。 収量：無色の結晶化粉末６８．５１ｇ（７５％ｄ．Ｔｈ．） 元素分析： 計算値：Ｃ４６．７６ Ｈ７．１９ Ｎ４．５４ Ｂｒ２５．９２ 測定値：Ｃ４６．９１ Ｈ７．２８ Ｎ４．４５ Ｂｒ２５．８１ ｂ）１−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−メチル−２−オキソ−３ −アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシロドデカン ６００ｍｌのクロロフォルムに１，４，７，１０−テトラアザシロドデカン５ ５．８ｇ（３２４．４ｍｍｏｌ）を溶解し、これに実施例２ａの表題化合物５０ ｇ（１６２．２ｍｍｏｌ）を加え、一晩室温で攪拌した。５００ｍｌの水を加え 、有機層を分離してから４００ｍｌの水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシ ウムで乾燥し、真空下に蒸発乾燥させた。残査をシリカゲルクロマトグラフィー （展開液：クロロフォルム／メタノール／ａｑｕ．２５％アンモニア＝１０：５ ：１）にかけた。 収量：薄黄色の粘りけのある油４０．０ｇ（２ａの化合物に対して６３％ｄ．Ｔ ｈ．） 元素分析： 計算値：Ｃ６１．３６ Ｈ８．５０ Ｎ１７．８９ 測定値：Ｃ６１．５４ Ｈ８．６８ Ｎ１７．６８ ｃ）１−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−メチル−２−オキソ−３ −アザブチル］−４，７，１０−トリス（３級−ブチルカルボニルメチル）−１ ，４，７，１０−テトラアザシロドデカン（臭化ナトリウム−錯体） ３００ｍｌのアセトニトリルに実施例２ｂの表題化合物２０ｇ（５１．０８ｍ ｍｏｌ）と炭酸ナトリウム１７．９１（１６９ｍｍｏｌ）を溶解したものに、臭 化氷酢酸−３級−ブチルエステル３３ｇ（１６９ｍｍｏｌ）を加え、２４時間６ ０℃で攪拌した。０℃に冷却してから塩を濾過して除き、濾過液を蒸発して乾燥 させた。残査をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液：酢酸エチル／エタノー ル：１５：１）にかけた。産物に含まれる分画を蒸発し、残査をジイソプロピル エーテルから再結晶化した。収量：３４．６２ｇ（８１％ｄ．Ｔ．ｈ）無色結晶 性粉末。 元素分析： 計算値：Ｃ５４，５４ Ｈ７．５９ Ｎ８．３７ Ｎａ２．７４ Ｂｒ９．５６ 測定値：Ｃ５４．７０ Ｈ７．６５ Ｎ８．２４ Ｎａ２．６０ Ｂｒ９．３７ ｄ）１−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−４ ，７，１０−トリス（３級−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０− テトラアザシウクロドデカン（臭化ナトリウム−錯体） 実施例２ｃの表題化合物３０ｇ（３５．８５ｍｍｏｌ）を５００ｍｌのイソプ ロパノールに溶解してから３ｇのパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。 一晩室温で水和した。触媒を濾過により取り除き、濾過液を真空下に蒸発して乾 燥させアセトンで再結晶化した。 収量：無色の結晶化粉末２２．７５ｇ（８５％ｄ．Ｔｈ） 元素分析： 計算値：Ｃ４９．８６ Ｈ７．６９ Ｎ９．３８ Ｎａ３．０７ Ｂｒ１０．７ １ 測定値：Ｃ４９．７５ Ｈ７．８１ Ｎ９．２５ Ｎａ２．９４ Ｂｒ１０．５ ８ ｅ）１−［４−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−１−メチル−２−オキ ソ−３−アザブチル］−４，７，１０−トリス（３級−ブトキシカルボニルメチ ル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（臭化ナトリウム−錯体） 前記実施例２ｄ記載のカルボン酸３７．３ｇ（５０ｍｍｏｌ）を５００ｍｌの ジクロロメタンの中で４−ニトロフェノール７．６ｇ（５５ｍｍｌ）と混合し、 ０℃で冷却した。ジシクロヘキシルカルボジイミド１０．８ｇ（５２．５ｍｍｏ ｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌してから新たに冷却し、沈殿してきたジシクロ ヘキシル尿素から上澄みを取り、濾過液を真空下で蒸発して乾燥させた。残査を 酢酸エチルで再結晶した。 収量：薄黄色の粉末４０．３ｇ（９２．９％ｄ．Ｔｈ） 元素分析： 計算値：Ｃ５１．２１ Ｈ６．９７ Ｎ９．６８ Ｎａ２．６５ Ｂｒ９．２１ 測定値：Ｃ５１．０６ Ｈ７．０７ Ｎ９．８２ Ｎａ２．４０ Ｂｒ８．７７ ｆ）実施例１ｆ記載の３６ｍｅｒ−ポリマーを基本にした３６ｍｅｒ−Ｎ−（ ５−ＤＯ３Ａ−イル−４−オキソ−３−アザヘキサノイル）−カスケードポリア ミド 実施例１ｆ記載の３６ｍｅｒのベンジルオキシカルボニルアミン１．８４ｇ（ ０．２ｍｍｏｌ）を氷酢酸に溶解し、攪拌しながら３３％ｉｇｅｍの臭化水素氷 酢酸液と混和した。５時間後すでに始まっている沈殿をジエチルエーテルにより 完全に落とし、得られた３６ｍｅｒのアミン−臭化水素物をエーテルで洗浄して から真空下に 乾燥させ、精製しないまま以下の反応に使用した。 収量：１．５ｇ（定量） 上記記載の３６ｍｅｒのアミン臭化水素物が１．５ｇ含まれる１００ｍｌのＤ ＭＦを実施例２ｅ記載のｐ−ニトロフェニル−活性化エステル１７．４ｇ（２０ ｍｍｏｌ）と混合した。１時間以内にトリエチルアミン５，０５ｇ（５０ｍｍｏ ｌ）を含む２０ｍｌＤＭＦ液を沈殿が形成され始めたら溶液に戻しながらゆっく りと滴下した。一晩４５℃で攪拌してから当該液を真空下に置いて乾燥させ、得 られた残査は０℃でトリフルオロ酢酸に溶解し、さらに一晩室温で攪拌した。真 空下に蒸発乾燥させて得た残査をジエチルエーテルと一緒に攪拌し、沈殿物を取 り出し真空下に乾燥させた。酸性粗産物を水に溶解し、希釈した重炭酸ソーダ液 でｐＨ７に調整してからＡＭＩＣＯＮ^(R)ＹＭ−３膜を用いて限外濾過した。滞 留物を凍結乾燥した。 収量：４．０ｇ（７８％ｄ．Ｔｈ） Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：９．３％ 元素分析（無水物について） 計算値：Ｃ４５．７４ Ｈ６．０５ Ｎ１５．０１ Ｎａ１０．６８ 測定値：Ｃ４５．８４ Ｈ５．９３ Ｎ１５．２２ Ｎａ１０．２０ ｇ）前記実施例記載のリガンドの３６ｍｅｒ−Ｇｄ−錯体 前記実施例２ｆ記載の錯体形成体塩のナトリウム塩２．５ｇ（０．１ｍｍｏｌ ）を水中にて５ｍｌの氷酢酸を用いて酸性にしてからＧｄ₂Ｏ₃７２５ｍｇ（２ｍ ｍｏｌ）と混合し、８０℃で２時間錯体形成させた。冷却後、当該溶液を濾過し 、濾過液をＹＭ３で限外濾過（ＡＭＩＣＯＮ^(R)）して、滞留物に交互に陽イオ ン交換体Ｉ Ｒ１２０（Ｈ⁺型）と陰イオン交換体ＩＲＡ４１０（ＯＨ^-型）を加えて伝導率を 最小になるよう調整した。イオン交換体は濾過により取り除いてから濾過液を凍 結乾燥した。 収量：無色の薄片状粉末２．１４ｇ（７４％ｄ，Ｔｈ．） Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：８．７％ Ｇｄ−測定（ＡＡＳ）：１９．４％ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−マススペクトラム：２６．４２６Ｄａ（ｂｅｒ．：２６． ４ｌ６Ｄａ）にモルピーク 元素分析（無水物について） 計算値：Ｃ４０．２４ Ｈ５．３２ Ｇｄ２１．４３ Ｎ１３．２０ 測定値：Ｃ３９．９７ Ｈ５．５０ Ｇｄ２１．１９ Ｎ１３．３２ Ｔ１−緩和度（Ｈ₂Ｏ）：１７．５±０．１（１／ｍｍｏｌ・秒） （血漿）：１８．２±０． ２（ｌ／ｍｍｏｌ・秒） 静脈内投与後の全身保留量（０．１ｍｍｏｌガドリニウム／ｋｇ体重；１４日後 ；ラット）：投与量の１．７４±０．２２％ 該当するユーロピウム−錯体では以下の値を示した： イエウサギ：投与量の０．３２±０．１６％ マウス ：投与量の１．０±０．１％ 実施例３ ａ）１，４，７−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）−１，４ ，７，１０−テトラアザシロドデカン Ｚ−グリシン−Ｎ−ヒドロキシサクシニミドエステル２９．３７ｇ（９５．９ ｍｍｏｌ）と５ｇ（２９ｍｍｏｌ）のシクレン（＝１，４，７，１０−テトラア ザシロドデカン）を１００ｍｌのトルオール／５０ｍｌのジオキサン混合液に溶 解する。９．７ｇ（９５． ９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、１２時間７０℃に加熱する。蒸発乾燥 させてから、残査を４００ｍｌのジクロメタンに加えてからおよそ２００ｍｌの ５％ｉｇｅｒ炭酸カリウム液を用いて３回抽出する。有機層を硫酸マグネシウム で乾燥させてから真空下に置き完全に乾燥する。残査をシリカゲルのクロマトグ ラフィー（展開剤：酢酸エチル／エタノール＝１５：１）をかける。 収量：無色の固形物１７．５２ｇ（８１％ｄ．Ｔｈ．） 元素分析： 計算値：Ｃ６１．２０ Ｈ６．３５ Ｎ１３．１５ 測定値：Ｃ６１．０７ Ｈ６．４５ Ｎ１３．０１ ｂ）１−（カルボニルメトキシアセチル）−４，７，１０−トリス（Ｎ，−ベ ンジルオキシカルボニルグリシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ カン 実施例３ａより得た表題化合物（１００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解する ）１７ｇ（２２．７９ｍｍｏｌ）に３．９７ｇ（３４，１９ｍｍｏｌ）の無水ジ グリコール酸と６．９２ｇ（６８．３８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える 。これを６時間５０℃に加温する。溶液を真空下で蒸発乾燥させてから、２５０ ｍｌのジクロルメタンを加え、１００ｍｌの５％ｉｇｅｒの塩酸で２回抽出する 。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してから真空下に蒸発乾燥し、さらに残査を シリカゲルクロマトグラフィーにかける（展開剤：ジクロルメタン／メタノール ＝２０：１）。 収量：無色の固形物１７．４８ｇ（８９％ｄ．Ｔｈ．） 計算値：Ｃ５８．５３ Ｈ５．９６ Ｎ１１．３８ 測定値：Ｃ５８．３７ Ｈ５．８１ Ｎ１１．４５ ｃ）ビス［２−（Ｎα、Ｎε−ジベンジルオキシカルボニル−リシリルアミノ ）−エチル］−アミン ジエチレントリアミン１．０３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＴＨＦに、 トリエチルアミン２．０２ｇ（２．７７ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ジ− ベンジルオキシカルボニル−リジン−ｐ−ニトロフェニルエステル［Ｏ．Ｗ．Ｌ ｅｖｅｒら．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２３，９０１−９ ０３（１９８６）］と混合し、３時間室温で攪拌した。得られた濃厚な懸濁液に エーテルを加えて２５０ｍｌとし、一晩室温で攪拌してからかさばった沈殿物を 吸い取ってから１００ｍｌのＴＨＦ／エーテル（１：１）で洗浄し、さらにもう 一度エーテルで洗浄した。真空下、４０℃で乾燥させて８．７ｇ（９７．１％ｄ ．Ｔｈ）の無色の粉末を得た。 元素分析： 計算値：Ｃ６４．３４ Ｈ６．８６ Ｎ１０．９４ 測定値：Ｃ６４．２０ Ｈ６．９７ Ｎ１０．８１ ｄ）Ｎ，Ｎ、Ｎ’、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ”−ヘクサキス［２−（Ｎα、Ｎε−ジベ ンジルオキシカルボニル−リシリルアミノ）−エチル］−トリメシン酸トリアミ ド ２０ｍｌのＤＭＦに１．４３ｇ（１．６ｍｍｏｌ）のビス［２−（Ｎα、Ｎε −ジベンジルオキシカルボニル−リシリルアミノ）−エチル］−アミンを溶解し た液に、０℃で１．３９ｍｌ（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン と０．１１ｇ（０．４ｍｍｏｌ）のトリメシン酸−トリクロライド（Ａｌｄｒｉ ｃｈ）を加え、２時間氷中で攪拌し、さらに一晩室温で攪拌した。次いで真空下 で蒸発させてから酢酸エチルに移し、希釈した重炭酸ソーダ液、１Ｍの塩酸なら びに半飽和のＮａＣｌ出来と混合してから硫酸ナトリウムで乾燥した。活性炭を 加えてからテフロン製のメンブレンフィルターで濾過し、濾過液を集め（１．５ ｇ）新たにおよそ５ｍｌの 酢酸エチルに溶かし、酢酸エチル／メタノール（１８：２）を用いたシリカゲル クロマトグラフィーにかけた。 収量：無色の粉末０．９ｇ（７９．１％） 元素分析： 計算値．Ｃ６４．６１ Ｈ６．４８ Ｎ１０．３４ 測定値：Ｃ６４．４５ Ｈ６．６０ Ｎ１０．２８ ｅ）Ｎ，Ｎ、Ｎ’、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ”−ヘクサキス［２−（リシルアミノ）− エチル］−トリメシン酸−トリアミド−コアと１２個の実施例３ｂ記載のアミン 保護されたトリアミン−モノカルボン酸から成る完全保護型ベンジルオキシカル ボニル−３６ｍｅｒ−ポリアミン 実施例３ｄ記載の１２ｍｅｒ−ベンジルオキシカルボニルアミン２，８４ｇ（ １ｍｍｏｌ）を氷酢酸中に溶かし、攪拌しながら３３％ｉｇｅｍの臭化水素の氷 酢酸液と混和した。３時間後、ジエチルエーテルを用いて完全に沈殿させ、得ら れた１２ｍｅｒ−アミン−臭化水素物をエーテルで洗浄してから、真空下に乾燥 させ、それ以上の精製は行わず次の反応に使用した。 収量：２．２ｇ（定量） 実施例３ｂ記載のシクレン−カルボン酸１７．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）と１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール３．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）ならびに２−（１Ｈ−ベ ンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テ トラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ；Ｐｅｂｏｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ，ＵＫ）６．４ ｇ（２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、１５分間攪拌した。続いて当該溶液に１ ０．３ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンと２．２ｇ（１ ｍｍｏｌ）の上記記載の１２ｍｅｒ−アミン−臭化水素物を加え、一晩室温で攪 拌した。反応終了後、真空下に蒸発させ て乾燥し、残査をジクロロメタン／メタノール（１７：３）のシリカゲルクロマ トグラフィーにかけた。 収量：無色の固形物９．６ｇ（８４．５％ｄ．Ｔｈ） 元素分析： 計算値：Ｃ５９．３１ Ｈ６．２０ Ｎ１２．９４ 測定値：Ｃ５９．２０ Ｈ６．０３ Ｎ１３．１９ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−マススペクトラム：１１．３８４にモルピーク（Ｍ＋Ｎａ ＋） ｆ）実施例３ｅ記載の３６ｍｅｒ−ポリマーを基本にした３６ｍｅｒ−Ｎ−（ ５−ＤＯ３Ａ−イル−４−オキソ−３−アザペンタノイル）−カスケードポリア ミド 実施例３ｅ記載の３６ｍｅｒのベンジルオキシカルボニルアミン２．２７（０ ．２ｍｍｏｌ）を氷酢酸に溶解し、攪拌しながら３３％ｉｇｅｍの臭化水素氷酢 酸液と混和した。５時間後すでに始まっている沈殿をジエチルエーテルを用いて 完全に落とし、得られた３６ｍｅｒのアミン−臭化水素をエーテルで洗浄してか ら真空下に乾燥させ、以下記載の反応に精製しないまま使用した。 収量：１．９ｇ（定量） 実施例１ｉ記載のカルボン酸１４．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール３．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）と２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール −１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ 酸塩（ＴＢＴＵ；Ｐｅｂｏｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ，ＵＫ）６．４ｇ（２０ｍｍｏｌ ）をＤＭＦに溶解してから１５分間冷却した。続いて当該溶液をＮ−エチルジイ ソプロピルアミン１０．３ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）と上記の３６ｍｅｒ−アミン− 臭化水素１．９ｇ（０．２ｍｍｏｌ）と混合し、それから４日間室温にて攪拌し た。反応停止後真空下に蒸発し、得られ た残査を０℃でトリフルオロ酢酸に溶解してから一晩室温で攪拌、その後真空下 で蒸発させてから残査をエーテルと混合攪拌した。固形分を吸い取り、エーテル で洗浄し、真空下で乾燥させてから水に溶かしてから、２Ｎの重炭酸ソーダ液で ｐＨ７に調整し、Ａｍｉｃｏｎ^(R)−限外濾過膜ＹＭ３（カットオフ：３０００ Ｄａ）を用いて精製した。滞留物を濾過し凍結乾燥した。 収量：薄片状粉末３．９３ｇ（７５％ｄ．Ｔｈ） Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：５．０％ 元素分析（無水物について） 計算値：Ｃ４４．４８ Ｈ５．７５ Ｎ１６．０５ Ｎａ９．９８ 測定値：Ｃ４４．７７ Ｈ５．９１ Ｎ１５．９６ Ｎａ９．５０ ｇ）実施例３ｆ記載のリガンドの３６ｍｅｒ−Ｇｄ−錯体 前記実施例３ｆ記載の錯体形成体塩のナトリウム塩２．６ｇ（０．１ｍｍｏｌ ）を水中にて５ｍｌの氷酢酸を用いて酸性にしてから、Ｇｄ₂Ｏ₃７２５ｍｇ（２ ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で２時間錯体形成させた。冷却後、当該溶液を濾過 し、濾過液をＹＭ３で限外濾過（ＡＭＩＣＯＮ^(R)）して、滞留物に交互に陽イ オン交換体ＩＲ１２０（Ｈ⁺型）と陰イオン交換体ＩＲＡ４１０（ＯＨ^-型）を加 えて伝導率を最小になるよう調整した。イオン交換体は濾過により取り除いてか ら濾過液を凍結乾燥した。 収量：無色の薄片状粉末２．２２ｇ（７２％ｄ，Ｔｈ．） Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：８．９％ Ｇｄ−測定（ＡＡＳ）：１８．５％ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−マススペクトラム：２８．０５８Ｄａ（ｂｅｒ．：２８． ０４９Ｄａ）にモルピーク 元素分析（無水物について） 計算値：Ｃ３９．４４ Ｈ５．１０ Ｇｄ２０．１８ Ｎ１４．２ ３ 測定値：Ｃ３９．５６ Ｈ５．２６ Ｇｄ１９．８８ Ｎ１４．０９ 実施例４ ａ）実施例３ｅ記載の３６ｍｅｒ−ポリマーを基本にした３６ｍｅｒ−Ｎ−（ ５−ＤＯ３Ａ−イル−４−オキソ−３−アザヘキサノイル）−カスケードポリア ミド 実施例３ｅ記載の３６ｍｅｒのベンジルオキシカルボニルアミン２．２７（０ ．２ｍｍｏｌ）を氷酢酸に溶解し、攪拌しながら３３％ｉｇｅｍの臭化水素氷酢 酸液と混和した。５時間後すでに始まっている沈殿をジエチルエーテルを用いて 完全に落とし、得られた３６ｍｅｒのアミン−臭化水素をエーテルで洗浄してか ら真空下に乾燥させ、以下記載の反応に精製しないまま使用した。 収量：１．９ｇ（定量） 上記記載の３６ｍｅｒのアミン−臭化水素物１．９ｇを含む１００ｍｌのＤＭ Ｆを実施例２ｅ記載のｐ−ニトロフェニル−活性化エステル１７．４ｇ（２０ｍ ｍｏｌ）と混合する。１時間以内に５．０５ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトリエチルア ミンを含む２０ｍｌのＤＭＦ液をゆっくりと滴下し、沈殿を形成し始めたら再度 溶解するようにする。一晩４５℃で攪拌し、ついで当該溶液を真空下におき、得 られた残査を０℃でトリフルオロ氷酢酸に溶解してから一晩室温で攪拌した。こ れを真空下に蒸発、乾燥させて、残査をジエチルエーテルと混合攪拌し、得られ た沈殿を取り除き、真空下に乾燥させた。酸性粗産物を水で溶解してから希釈し た重炭酸ソーダ液でｐＨ７に調整し、ＡＭＩＣＯＮ^(R)ＹＭ−３膜で限外濾過し た。滞留液を凍結乾燥した。 収量：４．０ｇ（７２．９％ｄ．Ｔｈ） Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：７．５％ 元素分析（無水物について） 計算値：Ｃ４５．３０ Ｈ５．９２ Ｎ１５．７３ Ｎａ９．７８ 測定値：Ｃ４５．５６ Ｈ６．１０ Ｎ１５．６５ Ｎａ９．４７ ｂ）実施例４ａ記載のリガンドの３６ｍｅｒ−Ｇｄ−錯体 前記実施例４ａ記載の錯体形成体塩のナトリウム塩２．７４ｇ（０．１ｍｍｏ ｌ）を水中にて５ｍｌの氷酢酸を用いて酸性にしてから、Ｇｄ₂Ｏ₃７２５ｍｇ（ ２ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で２時間錯体形成させた。冷却後、当該溶液を濾 過し、濾過液をＹＭ３で限外濾過（ＡＭＩＣＯＮ^(R)）して、滞留物に交互に陽 イオン交換体ＩＲ１２０（Ｈ⁺型）と陰イオン交換体ＩＲＡ４１０（ＯＨ^-型）を 加えて伝導率を最小になるよう調整した。イオン交換体は濾過により取り除いて から濾過液を凍結乾燥した。 収量：無色の薄片状粉末２．４６ｇ（７７．８％ｄ，Ｔｈ．） Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：９．７％ Ｇｄ−測定（ＡＡＳ）：１８．１％ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−マススペクトラム：２８．５６３Ｄａ（ｂｅｒ．：２８． ５５４Ｄａ）にモルピーク 元素分析（無水物について） 計算値：Ｃ４０．２６ Ｈ５．２６ Ｇｄ１９．８３ Ｎ１３．９８ 測定値：Ｃ４０．０１ Ｈ５．４０ Ｇｄ１９．６８ Ｎ１４．１１ 実施例５ ａ）１，７−ビス（ベンゾイルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシサクシニ ル−１，４，７−トリザヘプタン ５００ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした５０ｇ（１３４．６ ｍｍｏｌ）の１，７−ビス（ベンゾイルオキシカルボニル）−１，４，７−トリ ザヘプタン（実施例１ｄ）に無水コハク酸２０．２０ｇ（２０１．９ｍｍｏｌ） とトリエチレンアミン４０．８６ｇ（４０３．８ｍｍｏｌ）を加え、一晩４０℃ で攪拌した。蒸発乾燥して得られた残査を１０００ｍｌのジクロロメタンに移し 、５００ｍｌの５％塩酸で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 さらに蒸発乾燥した。残査をシリカゲルクロマトグラフィ−にかけた（展開液＝ ジクロロメタン／メタノール：２０：１）。 収量：無色固形物５６．０ｇ（９３％ｄ．Ｔｈ．） 元素分析： 計算値：Ｃ５９．０５ Ｈ６．５３ Ｎ９．３９ 測定値：Ｃ５９．１７ Ｈ６．６９ Ｎ９．２７ ｂ）１，７−ビス（ベンゾイルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシサクシニ ル−１，４，７−トリザヘプタンのＨ−ヒドロキシサクシニミドエステル ３００ｍｌジクロロメタンに実施例５ａの表題化合物５６ｇ（１２５．１４ｍ ｍｏｌ）が含まれるものにＮ−ヒドロキシスクシンイミド１４．４ｇ（１２５． １４ｍｍｏｌ）を加える。０℃に冷やし、ジシクロヘキシルカルボジイミド２８ ．４ｇ（１３７．６６ｍｍｏｌ）に加えた。その後６時間室温で攪拌した。沈殿 した固形物を濾過し、濾過液を真空下で蒸発し乾燥した。残査をエーテル／２− プロパノールで再結晶をした。 収量：結晶化した無色の固形物６２．０１ｇ（９１％ｄ．Ｔｈ．） 元素分析： 計算値：Ｃ５７．３５ Ｈ５．９２ Ｎ１０．２９ 測定値：Ｃ５７．２４ Ｈ５．９９ Ｎ１０．１２ ｃ）１，４，７−トリス｛７−ベンジルオキシカルボニルアミノ −５−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル］−４−オキソ５− アザヘプタノイル｝１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン 実施例５ｂ記載の表題化合物５２．２２ｇ（９５．９ｍｍｏｌ）と５ｇ（２９ ｍｍｏｌ）のシクレン（＝１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）を２ ００ｍｌのトルオール／１００ｍｌのジオキサン混合液に溶解する。９．７ｇ（ ９５．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、１２時間７０℃に加熱する。蒸 発乾燥させてから、残査を６００ｍｌのジクロロメタンに加えてからおよそ３０ ０ｍｌの５％ｉｇｅｒ炭酸カリウム液を用いて３回抽出する。有機層を硫酸マグ ネシウムで乾燥させてから真空下に置き完全に乾燥する。残査をシリカゲルのク ロマトグラフィー（展開剤：酢酸メチル／エタノール＝１５：１）をかける。 収量：無色の固形物２８．９５ｇ（６９％ｄ．Ｔｈ．） 素分析： 計算値：Ｃ６１．４４ Ｈ７．０４ Ｎ１１．６２ 測定値：Ｃ６１．５７ Ｈ６．９１ Ｎ１１．６９ ｄ）１，４，７−トリスー｛７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［２ −（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル］−４−オキソ５−アザヘプタ ノイル｝−１０−ヒドロキシスクシニル−１，４，７，１０−テトラアザシクロ ドデカン 実施例５ｃ記載の表題化合物２８ｇ（１９．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフ ランに溶解し、これに２．９０ｇ（２９ｍｍｏｌ）の無水コハク酸と５．８７ｇ （５８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。５０℃で６時間加熱する。溶液 を蒸発乾燥させてから、２００ｍｌのジクロロメタンに加え、さらに１００ｍｌ の５％ｉｇｅ ｒ塩酸を用いて２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させてから真空 下に置き完全に乾燥する。残査をシリカゲルのクロマトグラフィー（展開剤：ジ クロロメタン／メタノール＝２０：１）にかける。 収量：無色の固形物２６．９４ｇ（９０％ｄ．Ｔｈ．） 元素分析： 計算値：Ｃ６０．５７ Ｈ６．８４ Ｎ１０．８７ 測定値：Ｃ６０．４１ Ｈ６．９５ Ｎ１０．７５ ｅ）１，４，７，１０，１３，１６−ヘクサキス［Ｎ−ベンジルオキシカルボ ニル−β−アラニル］−１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサアザシクロオク タデカン １，４，７，１０，１３，１６−ヘキサアザシクロオクタデカン（ヘキサシク レン；Ｆｕｌｋａ）５１６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）をトルオールアゼオトロップで脱 水した。ヘキサシクレンをトルエン中で冷却したものに室温でテトラヒドロフラ ン（ＴＨＦ）に溶けたベンジルオキシカルボニル−β−アラニン（シグマ）３． ３５ｇ（１５ｍｍｏｌ）ならびに２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１， ２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ：Ｆｌｕｋａ）３．７１ｇ（１５ｍｍｏｌ）を 加え、さらに一晩攪拌した。反応終了後産物にヘキサンを加え沈殿させ、沈殿物 をジクロロメタン／ヘキサン／イソプロパノール（２０：１０：１）を用いたシ リカゲルクロマトグラフィーにかけた。 収量：２．０６ｇ（６９％ｄ．Ｔｈ．） 計算値：Ｃ６２．８９ Ｈ６．５０ Ｎ１１．２８ 測定値：Ｃ６２．７４ Ｈ６．３２ Ｎ１１．５０ ｆ）１，４，７，１０，１３，１６−ヘクサキス（β−アラニル）−１，４， ７，１０，１３，１６−ヘキサザシクロオクタ デカン−コアと６個の実施例５ｄ記載のアミン保護されたヘキサアミンモノカル ボン酸から成る完全保護型ベンジルオキシカルボニル−３６ｍｅｒ−ポリアミン １．４９ｇ（１ｍｍｏｌ）の前記施例５ｅ記載のヘキサ−ベンジルオキシカル ボニルアミンを氷酢酸中に溶かし、攪拌しなから３３％の臭化水素の氷酢酸液と 混和した。６０分後、ジエチルエーテルを用いて始まっている沈殿を完全なもの にし、沈殿したヘキサ−アミン−臭化水素塩をエーテルで洗浄してから、真空下 に乾燥させ、それ以上の精製は行わず次の反応に使用した。 収量：１．２ｇ（定量） 実施例５ｄ記載のヘキサ−アミン−モノカルボン酸７．０ｇ（７．５ｍｍｏｌ ）、１．２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールならびに ２．４ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）− １，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ； Ｐｅｂｏｃ Ｌｉｍｅｔｅｄ，ＵＫ）をＤＭＦに溶解し１５分間攪拌する。当該 溶液を５．１６ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンと１． ２ｇ（１ｍｍｏｌ）の上記記載のヘキサ−アミン−ヒドロ臭化物と混合し、一晩 室温で攪拌した。反応終了後、真空下で蒸発して乾燥させ、残査をジクロロメタ ン／メタノール（１７：３）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。 収量：無色の固形物８．５ｇ（８２％ｄ．Ｔｈ） 元素分析： 計算値：Ｃ６１．８３ Ｈ６．５９ Ｎ１２．１５ 測定値：Ｃ６１．５９ Ｈ６．７１ Ｎ１２．０２ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−マススペクトラム：１０．３９７にモルピーク（Ｍ＋Ｎａ⁺ ） ｇ）実施例５ｅ記載のポリマーを基本にした３６ｍｅｒ−Ｎ−（５−ＤＯ３Ａ −イル−４−オキソ−３−アザヘキサノイル）−カスケードポリアミド 実施例５ｆ記載の３６ｍｅｒのベンジルオキシカルボニルアミンを２．０７ｇ （０．２ｍｍｏｌ）を氷酢酸に溶解し、攪拌しなから３３％ｉｇｅｍの臭化水素 氷酢酸液と混和した。５時間後すでに始まっている沈殿をジエチルエーテルを用 いて完全に落とし、得られた３６ｍｅｒ−アミン−臭化水素物をエーテルで洗浄 してから真空下で乾燥し、以下記載の反応に精製しないまま使用した。 収量：１．７ｇ（定量） 上記記載の３６ｍｅｒのアミン−臭化水素物１．７ｇを含む１００ｍｌのＤＭ Ｆを実施例２ｅ記載のｐ−ニトロフェニル−活性化エステル１７．４ｇ（２０ｍ ｍｏｌ）と混合する。１時間以内に５．０５ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトリエチルア ミンを含む２０ｍｌのＤＭＦ液をゆっくりと滴下し、沈殿を形成し始めたら再度 溶解するようにする。一晩４５℃で攪拌し、ついで当該溶液を真空下におき、得 られた残査を０℃でトリフルオロ氷酢酸に溶解してから一晩室温で攪拌した。こ れを真空下に蒸発、乾燥させて、残査をジエチルエーテルと混合攪拌し、得られ た沈殿を取り除き、真空下に乾燥させた。酸性粗産物を水で溶解してから希釈し た重炭酸ソーダ液でｐＨ７に調整し、ＡＭＩＣＯＮ^(R)ＹＭ−３膜で限外濾過し た。滞留液を凍結乾燥した。 収量：４．４ｇ（８３％ｄ．Ｔｈ） Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：７．８％ 元素分析（無水物について） 計算値：Ｃ４５．８０ Ｈ６．０８ Ｎ１５．５１ Ｎａ１０．１８ 測定値：Ｃ４５．８８ Ｈ６．２３ Ｎ１５．６６ Ｎａ９．７０ ｈ）実施例５ｇ記載のリガンドの３６ｍｅｒ−Ｇｄ−錯体 前記実施例５ｇ記載の錯体形成体塩のナトリウム塩２．６５（０．１ｍｍｏｌ ）を水中にて５ｍｌの氷酢酸を用いて酸性にしてから、Ｇｄ₂Ｏ₃７２５ｍｇ（２ ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で２時間錯体形成させた。冷却後、当該溶液を濾過 し、濾過液をＹＭ３で限外濾過（ＡＭＩＣＯＮ^(R)）して、滞留物に交互に陽イ オン交換体ＩＲ１２０（Ｈ⁺型）と陰イオン交換体ＩＲＡ４１０（ＯＨ^-型）を加 えて伝導率を最小になるよう調整した。イオン交換体は濾過により取り除いてか ら濾過液を凍結乾燥した。 収量：無色の薄片状粉末２．４１ｇ（８１％ｄ，Ｔｈ．） Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：７．５％ Ｇｄ−測定（ＡＡＳ）：１８．７％ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−マススペクトラム：２７．５８０Ｄａ（ｂｅｒ．：２７． ５６６Ｄａ）にモルピーク 元素分析（無水物について） 計算値：Ｃ４０．５２ Ｈ５．３７ Ｇｄ２０．５４ Ｎ１３．７２ 測定値：Ｃ４０．３０ Ｈ５．５０ Ｇｄ２０．１１ Ｎ１３．５６ 実施例６ 実施例５ｆ記載の３６ｍｅｒ−ポリアミンを基本とした３６ｍｅｒＧｄ−ＤＴ ＰＡ−モノアミド 前記実施例５ｆ記載の３６ｍｅｒ−ポリ−ベンジルオキシカルボニルアミン１ ．０４ｇ（０．２ｍｍｏｌ）を氷酢酸に溶解し、攪拌しながら３３％ｉｇｅｍの 臭化水素氷酢酸液と混和した。３時間後すでに始まっている沈殿をジエチルエー テルを用いて完全に落とし 、得られた３６ｍｅｒ−アミン−臭化水素物をエーテルで洗浄してから真空下で 乾燥した。残査を水に移して、さらに１Ｎの重炭酸ソーダ液を用いてｐＨ９．５ に統制した。この溶液に重炭酸ソーダを添加してｐＨを９．５に維持しなから４ ．３５ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）のＮ³−（２，６−ジオキソモルフォリノエチル ）−Ｎ⁶−（エトキシカルボニルメチル）−３，６−ジアザオクタン２酸（例え ばＥＰ ０３３１ ６１６の１３ａ）を個体の形で加えた。添加終了後このＤＴ ＰＡ−エチルエステルを５Ｎの重炭酸ソーダで鹸化するため、ｐＨを＞１３に調 整し、一晩室温で攪拌した。その後濃塩酸を用いてｐＨを５に調整してからＧｄ₂ Ｏ₃を１．９６ｇ（５．４ｍｍｏｌ）混合し、８０℃で３０分間攪拌、冷却後ｐ Ｈを７に調整してからＹＭ３ＡＭＩＣＯＮ−限外濾過膜を用いて脱塩した。続い て滞留液をメンブレン濾過してから凍結乾燥した。 収量：２．５８ｇ（９２．４％ｄ，Ｔｈ．） Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：９．０％ Ｇｄ−測定（ＡＡＳ）：２０．３％ 元素分析（無水物について） 計算値：Ｃ３５．４６ Ｈ４．２６ Ｇｄ２２．２９ Ｎ１０．９２ Ｎａ３． ２６ 測定値：Ｃ３５．１８ Ｈ４．４４ Ｇｄ２１．７５ Ｎ１０．８３ Ｎａ３． ５９ 実施例７ ａ）５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［３−（ベンジルオキシカル ボニルアミノ）−プロピル］−バレリン酸 ４−カルボキシ−１，７−ジアミノヘプタン（Ａ．Ｒｅｉｓｓｅｒｔ，Ｃｈｅ ｍ．Ｂｅｒ．２６．２１３７（１８９３）；２７，９７９（１８９４）に従い作 成）１０ｇ（５７．３９ｍｍｏｌ）含む 水１５０ｍｌに２４．４８ｇ（１４３．５ｍｍｏｌ）のクロラミン酸ベンジルエ ステルと５Ｎの重炭酸ソーダ液を同時に０℃で滴下し、ｐＨを１０に維持した。 これを一晩室温で攪拌した。１５０ｍｌの氷酢酸エチルエステルで２回抽出を行 った。水層を４Ｎの塩酸を用いて注意深く酸性に調整し（ｐＨ２）てから２００ ｍｌの氷酢酸エチルエステルを用いて３回抽出を行った。有機層を硫酸マグネシ ウム上で乾燥させてから、さらに真空下で蒸発乾燥した。 収量：ガラス状固形物２４．１３ｇ（９５％ｄ，Ｔｈ．） 元素分析： 計算値：Ｃ５９．０５ Ｈ６．５３ Ｎ９．３９ 測定値：Ｃ５９．１９ Ｈ６．７１ Ｎ９．１８ ｂ）５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［３−（ベンジルオキシカル ボニルアミノ）−プロピル］−バレリン酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエス テル １００ｍｌのジクロルエタンに実施例７ａの表題化合物２４ｇ（５４．２４ｍ ｍｏｌ）を含むものに６．２４ｇ（５４．２４ｍｍｏ１）のＮ−ヒドロキシスク シンイミドを加えた。０℃に冷却してから１２．３１ｇ（５９．６６ｍｍｏｌ） のジクロロヘキシルカルボジイミドを加えた。続いて６時間室温にて攪拌した。 得られた沈殿固形物を濾過して取り除き、濾過液を真空下にて蒸発して乾燥させ た。残査をエーテル／２−プロパノールで再結晶化した。 収量：結晶化した無色の固形物２７．５１ｇ（９４％ｄ，Ｔｈ．） 元素分析： 計算値：Ｃ６２．２３ Ｈ６．１６ Ｎ７．７９ 測定値：Ｃ６２．１７ Ｈ６．０３ Ｎ７．８５ ｃ）１．４．７−トリス｛５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［３− （ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピ ル］−バレリｒｕ｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン 実施例７ｂの表題化合物２７ｇ（５０．０４ｍｍｏｌ）とシクレン（＝１．４ ．７．１０−テトラアザシクロドデカン）２．６１ｇ（１５．１６ｍｍｏｌ）を １００ｍｌトルエン／５０ｍｌジオキサン混合液に溶解した。これに３．０７ｇ （３０．３２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、１２時間７０℃に加熱した 。これを蒸発乾燥し、残査を３００ｍｌのジクロロメタンに移してから１５０ｍ ｌの５％ｉｇｅｒａｑｕ．の炭酸カリウム液を用いて３回抽出した。有機層を硫 酸マグネシウム上で乾燥させてから、さらに真空下で乾燥した。残査をシリカゲ ルクロマトグラフィーにかけた（展開液：氷酢酸エチルエステル／エタノール＝ １５：１）。 収量：無色の固形物１３．８１ｇ（６３％ｄ，Ｔｈ．） 元素分析： 計算値：Ｃ６６．４６ Ｈ７．２６ Ｎ９．６９ 測定値：Ｃ６６．２８ Ｈ７．３９ Ｎ９．５１ ｄ）１−［カルボキシ−メトキシアセチル）−４，７，１０−トリス｛５−ベ ンジルオキシカルボニルアミノ−２−［３−ベンジルオキシカルボニルアミノ） −プロピル］−バレリル｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン 実施例７ｃの表題化合物１３ｇ（９ｍｍｏｌ）を含む８０ｍｌのテトラヒドロ フラン８０ｍｌに１．５７ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）の無水ジグリコール酸と２． ７３ｇ（２７ｍｍｏｌ）のトリエチルアンを加えた。これを５０℃で６時間加温 した。当該溶液を真空下に蒸発乾燥させ、１５０ｍｌのジクロロメタンに移し、 １００ｍｌの５％ｉｇｅｒ ａｑｕ．塩酸を用いて２回抽出した。有機層を硫酸 マグネシウム上で乾燥させてから、さらに真空下で乾燥し、残査 をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた（展開液：ジクロロメタン／メタノー ル＝２０：１） 収量：無色の固形物１２．５ｇ（８９％ｄ，Ｔｈ．） 元素分析： 計算値：Ｃ６４．６０ Ｈ６．９７ Ｎ８．９７ 測定値：Ｃ６４．４１ Ｈ６．８５ Ｎ８．９０ ｅ）Ｎ，Ｎ、Ｎ’、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ”−ヘクサキス（２−アミノエチル）−ト リメシン酸トリアミドーコアと６個の実施例７ｄ記載のアミン保護されたヘキサ アミン−モノカルボン酸から成る完全保護型ベンジルオキシカルボニル−３６ｍ ｅｒ−ポリアミン 実施例１ｅ記載のヘキサ−ベンジルオキシカルボニルアミン１，２７ｇ（１ｍ ｍｏｌ）を氷酢酸中に溶かし、攪拌しながら３３％ｉｇｅｍの臭化水素の氷酢酸 液と混和した。６０分後、ジエチルエーテルを用いて完全に沈殿させ、得られた ヘキサアミン−臭化水素物をエーテルで洗浄してから、真空下に乾燥させ、それ 以上の精製は行わず次の反応に使用した。 収量：０．９５ｇ（定量） 実施例７ｄ記載のシクレン−カルボン酸１１．７ｇ（７．５ｍｍｏｌ）と１− ヒドロキシベンゾトリアゾール１．２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）ならびに２−（１Ｈ −ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ；Ｐｅｂｏｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ，ＵＫ）２ ．４ｇ（７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、１５分間攪拌した。続いて当該溶 液に５．１６ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンと０．９ ５ｇ（１ｍｍｏｌ）の上記記載のヘキサ−アミン−臭化水素物を加え、一晩室温 で攪拌した。反応終了後、真空下に蒸発 させて乾燥し、残査をジクロロメタン／メタノール（１７：３）のシリカゲルク ロマトグラフィーにかけた。 収量：無色の固形物７．４０ｇ（７６％ｄ．Ｔｈ） 元素分析： 計算値：Ｃ６４．８２ Ｈ６．９９ Ｎ９．９３ 統計値：Ｃ６４．５８ Ｈ７．１１ Ｎ１０．０４ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−マススペクトラム：９７５１にモルピーク（Ｍ＋Ｎａ⁺） ｆ）実施例７ｅ記載のポリアミンを基本にした３６ｍｅｒ−Ｎ−（５−ＤＯ３ Ａ−イル−４−オキソ−３−アザペンタノイル）−カスケードポリアミド 実施例７ｅ記載の３６ｍｅｒ−ベンジルオキシカルボニルアミン１．９５（０ ．２ｍｍｏ８ｌ）を氷酢酸に溶解し、攪拌しながら３３％の臭化水素氷酢酸液と 混和した。５時間後すでに始まっている沈殿をジエチルエーテルを用いて完全に 落とし、得られた３６ｍｅｒのアミン−臭化水素をエーテルで洗浄してから真空 下に乾燥させ、以下記載の反応に精製しないまま使用した。 収量：１．６ｇ（定量） 上記記載の３６ｍｅｒアミン−集荷水素物１．６ｇを含む１００ｍｌのＤＭＦ に実施例２ｅ記載のｐ−ニトロフェニル−活性化エステル１７．４ｇ（２０ｍｍ ｏｌ）を加えた。１時間以内に２０ｍｌのＤＭＦに５．０５ｇ（５０ｍｍｏｌ） のトリエチルアミンを含む溶液を、沈殿が形成し始めたら溶液に戻すようにしな からゆっくりと滴下した。一晩４５℃で攪拌してから、当該溶液を真空下におき 、得られた残差を０℃でトリフルオロ表酢酸に溶解し、一晩室温にて攪拌した。 その後真空下で蒸発させてから残査をジエチルエーテルと混合攪 拌し、得られた沈殿物を取り出し、真空下で乾燥させた。この酸性産物を水に溶 かし、希釈した重炭酸ソーダ液でｐＨ７に調整し、Ａｍｉｃｏｎ^(R)−ＹＭ３メ ンブレンで濾過した。滞留物を濾過し凍結乾燥した。 収量：３．９ｇ（７６％ｄ．Ｔｈ） Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：８．０％ 元素分析（無水物について） 計算値：Ｃ４６．５９ Ｈ６．２３ Ｎ１４．６９ Ｎａ１０．４６ 測定値：Ｃ４６．８２ Ｈ６．４７ Ｎ１４．５５ Ｎａ１０．１９ ｇ）前記実施例記載のリガンドの３６ｍｅｒ−Ｇｄ−錯体 前記実施例７ｆ記載の錯体形成体塩のナトリウム塩２．５８ｇ（０．１ｍｍｏ ｌ）を水中にて５ｍｌの氷酢酸を用いて酸性にし、Ｇｄ₂Ｏ₃７２５ｍｇ（２ｍｍ ｏｌ）と混合してから８０℃で２時間錯体形成させた。冷却後、当該溶液を濾過 し、濾過液をＹＭ３で限外濾過（ＡＭＩＣＯＮ^(R)して、滞留物に交互に陽イオ ン交換体ＩＲ１２０（Ｈ⁺型）と陰イオン交換体ＩＲＡ４１０（ＯＨ^-型）を加え て伝導率を最小になるよう調整した。イオン交換体は濾過により取り除いてから 濾過液を凍結乾燥した。 収量：無色の薄片状粉末２．０８ｇ（７２％ｄ，Ｔｈ．） Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：７．０％ Ｇｄ−測定（ＡＡＳ）：１９．３％ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−マススペクトラム：２６．９１５Ｄａ（ｂｅｒ．：２６． ９２１Ｄａ）にモルピーク 元素分析（無水物について） 計算値：Ｃ４１．０９ Ｈ５．４９ Ｇｄ２１．０３ Ｎ１２．９ ６ 測定値：Ｃ４１．２０ Ｈ５．６０ Ｇｄ２０．６６ Ｎ１３．１９ 実施例８ ａ）３，５−ビス［４−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソ−１，４ −ジアザブチル］−安息香酸 ３，５−ジアミノ安息香酸３０ｇ（１９７．１７ｍｍｏｌ）を含む６００ｍｌ のジクロロメタンに１２３．８ｇ（４０４．２ｍｍｏｌ）のＮ−Ｚ−グリシン− Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを加えた。０℃で５分以内に６０．７ｇ （８００ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを溶かした１００ｍｌのジクロロメタン を滴下し加え一晩室温にて攪拌した。５００ｍｌの１０％ｉｇｅｒ酢酸で３回抽 出してから有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾燥させた。残 査をアセトンを用いて再結晶化した。 収量：無色の結晶化固形物９７．８７ｇ（９５％ｄ．Ｔｈ．） 元素分析： 計算値：Ｃ５９．７７ Ｈ５．０２ Ｎ１０．７２ 測定値：Ｃ５９．６５ Ｈ５．１７ Ｎ１０．５９ ｂ）３，５−ビス［４−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソ−１，４ −ジアザブチル］−安息香酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル 実施例８ａの表題化合物６０ｇ（１１４．８ｍｍｏｌ）を３００ｍｌのジクロ ロメタンに溶解したものに１３．２１ｇ（１１４．８ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキ シスクシンイミドを加えた。０℃に冷却してから２６．０６ｇ（１２６．３ｍｍ ｏｌ）のジクロロヘキシルカルボジイミドを加えた。続いて室温で６時間攪拌し た。生じた固形物を濾過により除き、濾過液を真空下に蒸発乾燥させた。残査を エーテル／２−プロパノールで再結晶化した。 収量：無色の結晶化固形物６５．４４ｇ（９２％ｄ．Ｔｈ．） 元素分析： 計算値：Ｃ５８．１６ Ｈ４．７２ Ｎ１１．３０ 測定値：Ｃ５８．３１ Ｈ４．９０ Ｎ１１．１５ ｃ）１．４．７−トリス｛３，５−ビス［４−（ベンジルオキシカルボニル） −２−オキソ−１，４−ジアザブチル］−ベンゾイル｝−１，４，７，１０−テ トラアザシクロドデカン 実施例８ｂの表題化合物６０ｇ（９６．８４ｍｍｏｌ）と５．０５ｇ（２９． ３４ｍｍｏｌ）のシクレン（＝１．４．７．１０−テトラアザシクロドデカン） を２００ｍｌトルエン／１００ｍｌジオキサン混合液に溶解した。これに５．９ ４ｇ（５８．６８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、１２時間７０℃に加熱 した。これを蒸発乾燥し、残査を６００ｍｌのジクロロメタンに移してから３０ ０ｍｌの５％炭酸カリウム水溶液を用いて３回抽出した。有機層を硫酸マグネシ ウム上で乾燥させてから、さらに真空下で乾燥した。残査をシリカゲルクロマト グラフィーにかけた（展開液：氷酢酸エチルエステル／エタノール＝１５：１） 。 収量：無色の固形物３１．６５ｇ（６４％ｄ，Ｔｈ．） 元素分析： 計算値：Ｃ６１．２７ Ｈ５．５０ Ｎ１３．２９ 測定値：Ｃ６１．１５ Ｈ５．６１ Ｎ１３．１０ ｄ）１−［カルボキシメトキシアセチル）−４，７，１０−トリス｛３，５− ビスー［４−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソ−１，４−ジアザブチ ル］−ベンゾイル−１，４，７， １０−テトラアザシクロドデカン 実施例８ｃの表題化合物３０ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）が溶解した １５０ｍｌのテトラヒドロフランに３．１ｇ（２６．７ｍｍｏｌ）の無水ジグリ コール酸と５．４ｇ（５３．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。これを ５０℃で６時間加温した。当該溶液を真空下に蒸発乾燥させ、２５０ｍｌのジク ロロメタンに移し、１５０ｍｌの５％塩酸水溶液を用いて２回抽出した。有機層 を硫酸マグネシウム上で乾燥させてから、さらに真空下で乾燥し、残査をシリカ ゲルクロマトグラフィーにかけた（展開液：ジクロロメタン／メタノール＝２０ ：１） 収量：無色の固形物２９．８３ｇ（９３％ｄ，Ｔｈ．） 元素分析： 計算値：Ｃ５９．９９ Ｈ５．３７ Ｎ１２．４４ 測定値：Ｃ５９．８１ Ｈ５．４５ Ｎ１２．２９ ｅ）Ｎ，Ｎ、Ｎ’、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ”−ヘクサキス（２−アミノエチル）−ト リメシン酸トリアミド−コアと６個の実施例８ｄ記載のアミン保護されたヘキサ アミン−モノカルボン酸から成る完全保護型ベンジルオキシカルボニル−３６ｍ ｅｒ−ポリアミン 実施例１ｅ記載のヘキサ−ベンジルオキシカルボニルアミン１，２７ｇ（１ｍ ｍｏｌ）を氷酢酸中に溶かし、攪拌しながら３３％ｉｇｅｍの臭化水素の氷酢酸 液と混和した。６０分後、ジエチルエーテルを用いて完全に沈殿させ、得られた ヘキサアミン−臭化水素物をエーテルで洗浄してから、真空下に乾燥させ、それ 以上の精製は行わず次の反応に使用した。 収量：０．９５ｇ（定量） 実施例８ｄ記載のシクレン−カルボン酸１３．５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）と１− ヒドロキシベンゾトリアゾール１．２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）ならびに２−（１Ｈ −ベンゾトリアゾール−１−イル）−１ ，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ； Ｐｅｂｏｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ，ＵＫ）２．４ｇ（７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶 解し、１５分間攪拌した。続いて当該溶液に５．１６ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）のＮ −エチルジイソプロピルアミンと０．９５ｇ（１ｍｍｏｌ）の上記記載のヘキサ −アミン−臭化水素物を加え、一晩室温で攪拌した。反応終了後、真空下に蒸発 させて乾燥し、残査をジクロロメタン／メタノール（８：ｌ）のシリカゲルクロ マトグラフィーにかけた。 収量：無色の固形物８．７５ｇ（８１％ｄ．Ｔｈ） 元素分析： 計算値：Ｃ６４．３４ Ｈ５．６２ Ｎ１３．６１ 測定値：Ｃ６４．２２ Ｈ５．８６ Ｎ１３．５１ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−マススペクトラム：１０．８３２にモルピーク（Ｍ＋Ｎａ⁺ ） ｆ）実施例８ｅ記載のポリアミンを基本にした３６ｍｅｒ−Ｎ−（５−ＤＯ３ Ａ−イル−４−オキソ−３−アザペンタノイル）−カスケードポリアミド 実施例８ｅ記載の３６ｍｅｒ−ベンジルオキシカルボニルアミン２．１６ｇ（ ０．２ｍｍｏｌ）を氷酢酸に溶解し、攪拌しながら３３％ｉｇｅｍの臭化水素氷 酢酸液と混和した。５時間後すでに始まっている沈殿をジエチルエーテルを用い て完全に落とし、得られた３６ｍｅｒ−アミン−臭化水素体をエーテルで洗浄し てから真空下に乾燥させ、以下記載の反応に精製しないまま使用した。 収量：１．８ｇ（定量） 上記記載の３６ｍｅｒアミン−臭化水素物１．８ｇを含む１００ｍｌのＤＭＦ に実施例２ｅ記載のｐ−ニトロフェニル−活性化エステル１７．４ｇ（２０ｍｍ ｏｌ）を加えた。２０ｍｌのＤＭＦに５ ．０５ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含む溶液を、沈殿が形成し始め たら溶液に戻すようにしながらゆっくりと１時間以内に滴下した。一晩４５℃で 攪拌してから、当該溶液を真空下におき、得られた残差を０℃でトリフルオロ氷 酢酸に溶解し、さらに一晩室温にて攪拌した。その後真空下で蒸発させてから残 査をジエチルエーテルと混合攪拌し、得られた沈殿物を取り出し真空下で乾燥さ せた。この酸性産物を水に溶かし、希釈した重炭酸ソーダ液でｐＨ７に調整し、 Ａｍｉｃｏｎ^(R)−ＹＭ３メンブレンで限外濾過した。滞留物を濾過し凍結乾燥 した。 収量：４．６ｇ（８４％ｄ．Ｔｈ） Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：９．５％ 元素分析（無水物について）： 計算値：Ｃ４７．１８ Ｈ５．６６ Ｎ１６．０８ Ｎａ１０．００ 測定値：Ｃ４７．３１ Ｈ５．５２ Ｎ１６．３０ Ｎａ９．５７ ｇ）前記実施例記載のリガンドの３６ｍｅｒ−Ｇｄ−錯体 前記実施例８ｆ記載の錯体形成体塩のナトリウム塩２．７４ｇ（０．１ｍｍｏ ｌ）を水中にて５ｍｌの氷酢酸を用いて酸性にし、Ｇｄ₂Ｏ₃７２５ｍｇ（２ｍｍ ｏｌ）と混合してから８０℃で２時間錯体形成させた。冷却後、当該溶液を濾過 し、濾過液をＹＭ３で限外濾過（ＡＭＩＣＯＮ^(R)）して、滞留物に交互に陽イ オン交換体ＩＲ１２０（Ｈ⁺型）と陰イオン交換体ＩＲＡ４１０（ＯＨ^-型）を加 えて伝導率を最小になるよう調整した。イオン交換体は濾過により取り除いてか ら濾過液を凍結乾燥した。 収量：無色の薄片状粉末２．２７ｇ（７４％ｄ，Ｔｈ．） Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：８．６％ Ｇｄ−測定（ＡＡＳ）：１８．２％ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−マススペクトラム：２７．９９２Ｄａ（ｂｅｒ．：２８． ００１Ｄａ）にモルピーク 元素分析（無水物について）： 計算値：Ｃ４１．８２ Ｈ５．０２ Ｇｄ２０．２２ Ｎ１４．２６ 測定値：Ｃ４１．９９ Ｈ４．９６ Ｇｄ１９．８７ Ｎ１４．４０ 細胞外造影剤との生体内比較に関する実施例 実施例１１記載の化合物が血液−プール−剤として適合しているとを以下の試 験で示す。 ３匹の体重２００−２５０ｇの雄のラット（シェーリング−ＳＰＦ）を実験動 物として用いた。各動物に次の造影剤溶液０．２ｍｌ（およそ２５ｍｍｏｌ／Ｌ ）を静脈内に投与した：以下化合物１と呼ぶ１１の化合物と、以下化合物２と呼 ぶ３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−ウンデカ ンジ酸のジスプロジウム−錯体（Ｄｙ−ＤＴＰＡ）をそれぞれ１の割合に混合し たもの。カテーテルを通じて総頚動脈から血液サンプルを次の時点で採取した： １，３，５，１０，１５，２０，３０，４５，６０，９０，１２０分ｐ．ｉ。採 取した血液サンプルそれぞれについてガドリニウム（Ｇｄ）とジスプロジウム（ Ｄｙ）の濃度を原子発光スペクトロメトリー（ＩＣＰ−ＡＥＳ）を用いて測定し た。注射した造影剤化合物１（Ｇｄ）と化合物２（Ｄｙ，対照物質）の血中残存 率は、同じ動物について標識を変えて実施し比較した。血中濃度より専用ソフト ウエアー（Ｔｏｐｆｉｔ−プログラム）を利用してａ−およびｂ−半減時間、分 配容積ならびに総クリアランスを計算した。この作業によりデータから化合物の 血管腔内の滞留量や器官への分配比そして排泄に関する詳細が分かる。結果 ：まず初期には化合物１の血中濃度は細胞外造影剤（化合物２）に比べ有意 に高かった（図１参照）。 初期の化合物１の血中濃度が有意に高い（化合物２に比べて）ことは分配容積 が顕著に小さいことを示している（Ｖｄｓｓも参照）、即ち化合物１は化合物２ と異なり血管腔内（血管）ならび細胞外空間の両方ではなく、大部分は血管腔内 にのみ分配されることを意味している。時間の経過と共に血中濃度は速やかに減 少し、そして化合物１の排泄時間もしくはβ−半減時間はその他の血液−プール −剤に比べて明瞭に短い。化合物１の総−血液−クリアランスは化合物２に比べ 若干低い程度であり、良好な腎臓排泄を示している。この様に、実施例１１記載 の化合物は血液−プール−剤に求められる条件：血液よりこり強く排除され（腎 臓を通して）るが、細胞外造影剤に比べ分配容積が小さいという条件を満たして いる。図．１ ラット中のＧｄ（化合物１）とＤｙ（化合物２）の血液濃度測定（ｎ＝３）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バインマン，ハンス―ヨアヒム ドイツ連邦共和国，デー―14129 ベルリ ン，ベシュトーフェナー ベグ 23 (72)発明者 エベルト，ボルフガンク ドイツ連邦共和国，デー―12203 ベルリ ン，ホルテンジーンシュトラーセ 64 (72)発明者 ミゼルビッツ，ベルント ドイツ連邦共和国，デー―13439 ベルリ ン，マルケンドルファー シュトラーセ ５ (72)発明者 ミューラー，アンドレアス ドイツ連邦共和国，デー―15366 ベルリ ン，フォンタネシュトラーセ 21アー (72)発明者 フレンツェル，トーマス ドイツ連邦共和国，デー―12247 ベルリ ン，パオル―シュナイダー―シュトラーセ 41

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下を含むカスケード−ポリマー−錯体 ａ）錯体を形成するリガンドが以下の一般式Ｉ Ａ−｛Ｘ−［Ｙ−（Ｚ−＜Ｗ−Ｋｗ＞ｚ）ｙ］ｘ｝ａ （Ｉ） であり、式中： Ａは基本繰り返し数ａを持つ窒素含有カスケード核を表わし、 ＸおよびＹは互いに独立した、繰り返し数がｘないしｙの直接結合体もしくは カスケード繰り返し単位を表わし、 ＺおよびＷは互いに独立した、繰り返し数がｚもしくはｗのカスケード繰り返 し単位を表わし、 Ｋは錯体形成体のその他の部分を表わし、 ａは２から１２の間の数字であり、 ｘ、ｙ、ｚならびにｗは相互に独立した１から４の間の数字であり、さらに少 なくとも２種類の繰り返し単位から成り、繰り返し数の積が１６≦ａ・ｘ・ｙ・ ｚ・ｗ≦６４であり、少なくともカスケード繰り返し単位Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｗの一つ が１，４，７，１０−テトラアザシクロオドデカン−か１，４，８，１１−テト ラアザシクロテトラデカン繰り返し単位であるものである。 ｂ）原子番号２０から２９、３９，４２、４４もしくは５７−８３の元素の イオン１６個以上 ｃ）場合によっては無機性および／または有機性塩基、アミノ酸あるいはア ミノ酸アミドの陽イオン体、ならびに、 ｄ）場合によってはアシル化された末端アミノ基。 ２．Ａが次の窒素原子からなることを特徴とする請求項１のカスケード−ポリ マー−錯体： で、式中： ｍとｎは１から１０の数字であり、 ｐは０から１０の数字であり、 Ｕ¹はＱ¹あるいはＥであり、 Ｕ²はＱ²あるいはＥで、 Ｅは次の基を意味し、 当該式中： ｏは１から６の数字であり、 Ｑ¹は水素もしくはＱ²であり、そして Ｑ²は直接結合である ＭはＣ₁−Ｃ₁₀−アルキレン鎖であり、場合によっては１から３の酸素原子に より中断され、また／あるいは場合によっては１から２のオキソ基により置換さ れ、 Ｒ⁰は分枝した、あるいは分枝していないＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル残基、ニトロ基 、アミノ基、炭酸基もしくは式 で表される構造であり、 当該式中のＱ²は基本倍数に等しいもの。 ３．カスケード繰り返し単位Ｘ、Ｙ、ＺならびにＷが互いに独立に次のもので あることを特徴とする請求項１のカスケード−ポリマー−錯体： 上記式中： Ｕ¹はＱ¹もしくはＥであり、 Ｕ²はＱ²もしくはＥであり、かつ Ｅは次式で表される基であり、 当該式中： ｏは１から６の数字であり、好ましくは１から２の間の数字であり、 Ｑ¹は水素原子もしくはＱ²であり、 Ｑ²は直接結合である。 Ｕ³は−ＮＨＣＯ−（ＣＨ₂）ｏ鎖もしくはＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン鎖であり、 場合によっては１から１０個の酸素、ならびに／もしくは１から２個の−Ｎ（Ｃ Ｏ）ｑ−Ｒ²−、１から２個のフェニレン−ならびに／もしくは１から２個のフ ェニレンオキシ残基で分断されており、且つ／あるいは場合によっては１から２ 個のオキソ−、チオキソ−、カルボキシ−、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキルカルボキシ−， Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ₁−Ｃ₅−アル キル基で置換され、その場合の式中では ｑは０もしくは１であり、また Ｒ²は水素原子、メチル−あるいはエチル残基であり、場合によっては１−２ 個のヒドロキシ基もしくは１個のカルボキシ基に置換されることもあり、 Ｌは水素原子もしくは次式であり、 であるか基Ｍであり、またＵ⁵はＵ³である、あるいは Ｖは次式の基であり この場合にはＵ⁴とＵ⁵は同一であり、直接結合もしくは基Ｍであり、そして Ｕ⁶は次式の基であるか、 もしくは直接結合であり、 少なくともカスケード繰り返し単位の一つが上記１，４，７，１０−テトラア ザシクロドデカン−もしくは１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン −繰り返し単位である。 ４．繰り返し単位Ｗの最後のジェネレーションの末端窒素原子に結合した錯体 形成体−残基Ｋが次の一般式ＩＡ、ＩＢ、もしくはＩＣであることを特徴とする 請求項１のカスケード−ポリマー−複合体にあって、 かつ式中： Ｒ¹は互いに独立しており、水素もしくは原子番号２０−２９、３９，４２− ４４もしくは５７−８３の金属イオン当量であり、 Ｒ²は、水素原子、メチル−もしくはエチル残基であり、場合によっては１− ２個のヒドロキシ−もしくはカルボキシ基により置換され、 Ｒ³は Ｒ⁴は水素原子もしくは直鎖、分枝状、飽和型もしくは不飽和型Ｃ₁−Ｃ₃₀−ア ルキル鎖であり、１−１０個の酸素原子、１個のフェニレン−、１個のフェニレ ンオキシ基により分断される例もあり、かつ／あるいは１−５個のヒドロキシ− 、１−３個のカルボキシ−、１個のフェニル基場合により置換されることもあり 、 Ｒ⁵は水素分子もしくはＲ⁴であり、 Ｕ⁷は１−５個のイミノ−、１−３個のフェニレン−、１−３個のフェニレン オキシ−、１−３個のフェニレンイミノ−、１−５個のアミド−、１−２個のヒ ドラジド−、１−５個のカルボニル−、１−５個のエチレンオキシ−、１個の尿 素−、１−チオ尿素−、１−２個のカルボキシアルキルイミノ−、１−２個のエ ステル基、１−１０個の酸素−、１−５個の硫黄−および／または１−５個の窒 素−原子を含み、そして／または場合によって１−５個のヒドロキ シ−、１−２個のメルカプト−、１−５個のオキソ−、１−５個のチオキソ−、 １−３個のカルボキシ−、１−５個のカルボキシアルキル−、１−５個のエステ ル−および／または１−３個のアミノ基により置換された直鎖状、分枝状、飽和 型あるいは不飽和型のＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン基であり、さらに場合によっては これが１−２個のカルボキシ−、１−２個のスルフォン−もしくは１−２個のヒ ドロキシ基によって置換を受けている場合もあり、 Ｔは−ＣＯ−α、−ＮＨＣＯ−α−あるいは−ＮＨＣＳ−α基であり、 αは最後のジェネレーションである繰り返し単位Ｗの末端の窒素原子の結合部 位を示すもの。 ５．Ｕ⁷が以下の基を含むＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン鎖であることを特徴とする請 求項４のカスケード−ポリマー錯体： −ＣＨ₂−、ＣＨ₂ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＣＨ₂Ｏ−、−ＮＨＣＯＣＨ₂ＯＣ₆Ｈ₄ 、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）−、−ＮＨＣＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄−、−ＮＨＣＳＮＨＣ₆Ｈ₄ −、−ＣＨ₂ＯＣ₆Ｈ₄−、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、および／または−ＣＯＯＨ，−Ｃ Ｈ₂ＣＯＯＨ基で置換されたもの。 ６．Ｕ⁷が以下の基であることを特徴とする請求項４のカスケード−ポリマー −錯体： −ＣＨ₂−，−ＣＨ₂ＣＨ₂−、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｃ₆Ｈ₄−、−Ｃ₆Ｈ₁₀−、 −ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅−、−ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）−Ｃ₆Ｈ₄−、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂−、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄−。 ７．カスケード繰り返し単位Ｘ、Ｙ、ＺならびＷに含まれる残基Ｕ₃が−ＣＯ −、−ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、 −ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＯＮＨＣ₆Ｈ₄-、−ＮＨＣＯＣＨ₂−、−ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ Ｏ−、−ＣＯＣＨ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−、 −ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−、ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＯ−であり、残基Ｕ⁴が直接結合であるか、−ＣＨ₂ＣＯ−であり、残基 Ｕ⁵は直接結合、−（ＣＨ₂）₄−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、ＣＨ₂ ＯＣＨ₂ＣＨ₂、−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄−，−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄ＯＣＨ₂ＣＨ₂−であり、残 基Ｅは 基である、ことを特徴とする請求項３のカスケード−ポリマー−錯体。 ８．カスケード繰り返し単位Ｘ、Ｙ、ＺならびにＷが互いに独立して以下のも のであることを特徴とする請求項３のカスケード−ポリマー−錯体； −ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＜； −ＣＯＣＨ(ＮＨ−)(ＣＨ₂)₄ＮＨ−；−ＣＯＣＨ（Ｎ＜）（ＣＨ₂）₄Ｎ＜； −ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）₂；−ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮ （ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＜）₂； −ＣＯＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）₂；−ＣＯＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＜）₂； −ＣＯＣＨ₂ＮＨ−；−ＣＯＣＨ₂Ｎ＜； −ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）₂；−ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮ（Ｃ Ｈ₂ＣＨ₂Ｎ＜）₂； −ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ［ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ− ）₂］₂； −ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ［ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＜）₂ ］₂； −ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−ＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ［ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ− ）₂］₂； −ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−ＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ［ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＜）₂ ］₂； −ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ［ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）₂］₂； −ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ［ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＜）₂］₂； −ＣＯＣＨ（ＮＨ−）ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−；−ＣＯＣＨ（Ｎ＜）ＣＨ（Ｃ ＯＯＨ）Ｎ＜； ９．ｍが１−３の数字であり、 ｎが１−３の数字であり、 ｏが１であり、 ｐが０−３の数字であり、 Ｍが−ＣＨ₂−、−ＣＯ−もしくは−ＣＨ₂ＣＯ−基の一つであり、 Ｒ⁰が−ＣＨ₂ＮＵ¹Ｕ²、ＣＨ₃−もしくはＮＯ₂−基の一つである、 ことを特徴とする請求項２のカスケード−ポリマー−錯体。 １０．必要に応じて医療で通常使用される添加物と共に用いる、請求項１のカ スケード−ポリマー−錯体を含む医薬品。 １１．ＮＭＲ−もしくはレントゲン診断薬の製造のために請求項１のカスケー ド−ポリマー−錯体を少なくとも１種利用する方法。 １２．血液−脳−関門の無い体部にある良性ならびに悪性の腫瘍の鑑別診断へ の請求項１のカスケード−ポリマー−錯体の利用方法。 １３．請求項１から９のカスケード−ポリマー−錯体の製造方法にあって、一 般式Ｉ’の化合物： Ａ−｛Ｘ−［Ｙ−（Ｚ−＜Ｗ−βｗ＞ｚ）ｙ］ｘ｝ａ （Ｉ’） （式中： Ａが基本倍数ａを持つ窒素含有カスケード核を表わし、 ＸおよびＹが互いに独立した、複製倍数がｘならびにｙの直接結合体もしくは カスケード複製単位を表わし、 ＺおよびＷが互いに独立した、複製倍数がｚならびにｗのカスケード複製単位 を表わし、 ａが２から１２の間の数字であり、 ｘ、ｙ、ｚならびにｗが相互に独立した１から４の間の数字であ り、そして βが繰り返し単位Ｗの最後のジェネレーションの末端のＮＨ−基の結合状態を 意味しており、 かつ少なくとも２種類の異なる繰り返し単位から成り、その繰り返し回数の積 が １６≦ａ・ｘ・ｙ・ｚ・ｗ≦６４であり、 さらに、少なくともカスケード複製単位Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｗの一つが１，４，７， １０−テトラアザシクロドデカン−か１，４，８，１１−テトラアザシクロテト ラデカン繰り返し単位であるものである。） を、次の一般式Ｉ’Ａ、Ｉ’Ｂ、あるいはＩ’Ｃの錯体もしくは錯体形成体 （上記式中： Ｒ１’は互いに独立しており、水素もしくは原子番号２０−２９、３９，４２ −４４もしくは５７−８３の金属イオン当量、あるいは酸保護基であり、 Ｒ²は、水素原子、メチル−もしくはエチル残基であり、場合によっては１− ２個のヒドロキシ−もしくはカルボキシ基により置換されており、 Ｒ³は Ｒ⁴は水素原子もしくは直鎖、分枝状、飽和型もしくは不飽和型Ｃ¹−Ｃ³⁰−ア ルキル鎖であり、１−１０個の酸素原子、１個のフェニレン−、１個のフェニレ ンオキシ基により分断される例もあり、かつ／あるいは１−５個のヒドロキシ− 、１−３個のカルボキシ−、１個のフェニル基場合により置換されることもあり 、 Ｒ⁵は水素分子もしくはＲ⁴であり、 Ｕ⁷は１−５個のイミノ−、１−３個のフェニレン−、１−３個のフェニレン オキシ−、１−３個のフェニレンイミノ−、１−５個のアミド−、１−２個のヒ ドラジド−、１−５個のカルボニル−、１−５個のエチレンオキシ−、１個の尿 素−、１個のチオ尿素−、１−２個のカルボキアルキルイミノ−、１−２個のエ ステル基、１−１０個の酸素−、１−５個の硫黄−ならび／もしくは１−５個の 窒素−原子を含み、さらに／あるいは場合によって１−５個のヒドロキシ−、１ −２個のメルカプト−、１−５個のオキソ−、１−５個のチオキソ−、１−３個 のカルボキシ−、１−５個のカルボキシアルキル−、１−５個のエステル−なら びに／もしくは１−３個のアミノ基により置換された直鎖状、分枝状、飽和型あ るいは不飽和型のＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン基であり、さらに場合によってはこれ が１−２個のカルボキシ−、１−２個のスルホン−もしくは１−２個のヒドロキ シ基によって置換を受けており、 Ｔ’は−Ｃ^★Ｏ−、−ＣＯＯＨ−、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ−あるいは− Ｎ＝Ｃ＝Ｓ −基であり、 Ｃ^★Ｏは活性化したカルボキシル基である〕 と反応せしめ、所望によりさらに存在する保護基が開裂し、その結果含まれるカ スケード−ポリマー−Ｋ’が錯体形成体である限りは−が通常の方法により元素 番号２０−２９，３９，４２，４４ｍ、もしくは５７−８３の元素の金属酸素あ るいは金属塩の少なくとも１つに変わることがあり、またさらに含まれるカスケ ード−ポリマー−錯体内の酸性水素原子の全て、あるいは一部が無機塩基および ／あるいは有機塩基、アミノ酸もしくはアミノ酸アミドのカチオンによって置換 されることもあり、またさらに存在する遊離型末端アミノ基も−金属錯体部の前 後で−アシル化されることがあることを特徴とする方法。 １４．一般式ＩＡ’の化合物： 上記式中： Ｒ１’は互いに独立しており、水素もしくは元素番号２０−２９、３９，４２ −４４もしくは５７−８３の金属イオン当量、あるいは酸保護基であり、 Ｒ²は、水素原子、メチル−もしくはエチル残基であり、場合によっては１− ２個のヒドロキシ−もしくはカルボキシ基により置換されており、 Ｒ³は Ｒ⁴は水素原子もしくは直鎖、分枝状、飽和型もしくは不飽和型Ｃ₁−Ｃ₃₀−ア ルキル鎖であり、１−１０個の酸素原子、１個のフェニレン−、１個のフェニレ ンオキシ基により分断される例もあり、かつ／あるいは１−５個のヒドロキシ− 、１−３個のカルボキシ −、１個のフェニル基場合により置換されることもあり、 Ｕ⁷は１−５個のイミノ−、１−３個のフェニレン−、１−３個のフェニレン オキシ−、１−３個のフェニレンイミノ−、１−５個のアミド−、１−２個のヒ ドラジド−、１−５個のカルボニル−、１−５個のエチレンオキシ−、１個の尿 素−、１個のチオ尿素−、１−２個のカルボキシアルキルイミノ−、１−２個の エステル基、１−１０個の酸素−、１−５個の硫黄−ならび／もしくは１−５個 の窒素−原子を含み、さらに／あるいは場合によって１−５個のヒドロキシ−、 １−２個のメルカプト−、１−５個のオキソ−、１−５個のチオキソ−、１−３ 個のカルボキシ−、１−５個のカルボキシアルキル−、１−５個のエステル−な らびに／もしくは１−３個のアミノ基により置換された直鎖状、分枝状、飽和型 あるいは不飽和型のＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン基であり、さらに場合によってはこ れが１−２個のカルボキシ−、１−２個のスルホン−もしくは１−２個のヒドロ キシ基によって置換を受けており、 Ｔ’は−Ｃ^★Ｏ−、−ＣＯＯＨ−、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ−あるいは− Ｎ＝Ｃ＝Ｓ− 基であり、 Ｃ^★Ｏは活性化したカルボキル基である。 １５．水もしくは生理食塩水中に、場合によっては医療分野で通常使用される 添加物と共に溶解あるいは懸濁したカスケード−ポリマー−錯体を適当な形で腸 内もしくは非腸管的に投与することを特徴とする請求項１０の医薬品の製造方法 。