TW520377B - Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes - Google Patents

Description

520377 A7 B7 五、發明説明（

U /N—CH, -War

U

U

-N- U

-CH2-(CH2)-N

P U u u N-CH2—CH2—H 个 丨 CH,

(严丄 n|-ch2—I

CH9—N (CH2)m

u P u u

U

CH2CH2—N —CH ，N —CH2CHr N—CH2CH2 一N —CH9-CHq —N —CH2CH2 -N 2

U ；u 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

CH 2 CH - J 2 J —u 2 2 CH iΐυ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 520377 A7 B7 五、發明説明（ό υ 2 Ν — υ

Μ Λ 、Ν·

U ύ 2 υ

υ 2 Μ I Ν

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

R (Μ c( υ υ\Ν\ 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 υ

υ 2 .Ν υ Ν人， Ν Λ » 2υ υ 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 520377 A7 B7 五、發明説明（7 )

E (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 m及η代表數字1至1 0， ρ代表數字0至1 0， U 1代表Q 1或Ε， U2代表Q2或Ε， Q 1 Ε 代表基團- (CH2)0-CHrN.；：:/ \ , Q2 其中 0代表數字1至6， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Q 1代表氫原子或Q2，且 Q2代表一個直接的键， Μ代表CrCw伸烷基鏈，其視所需爲1至3個氧原子所中 斷，及/或視所需爲1至2個酮基所取代， R°代表分支或未分支烷基，硝基，胺基，羧酸基 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520377 一 15/ 五 、發明説明（ 10 1，3，5 -叁(胺基甲基）苯 年、均三酸三酿胺 1，4，7-三吖環壬烷1 ’ 4，7，10·四 < 環十二烷1 ’ 4 ’ 8 ’ Ϊ 0 ’ 1 3 '5^丫環十五烷1，4，8，11-四吖環十四烷1 ’4’7’10’13’^六吖環十八烷 i ’ 4 ’ 7 ’ 10 ’ 13 ’ 16 ’ 19，22，25，28-十吖環 肆（胺甲基）甲烷 1，1，1-叁（胺甲基）乙烷 奏(胺丙基)-硝基甲烷 2，4，6-三胺基-1，3，％三口井 1，3，5，7-金剛烷四羧酸醯胺 3，3f ’ 5，5、二苯基乙醚·四羧酸醯胺 1，2·雙[苯氧基乙烷]·3·，3，，，v，： (a二6或3) (a::6 或 3) (a 二 3 ); (a 二二 4 ); (a 二 4 ); (a 二 6 ); 十燒（a^iO) (a::8或4); (a二6或3); (a:6或3); (a二6 或3); (a::8或4); (3:8或4); 四羧酸醯胺（a = 8或4); (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1，4，7，10，13，16，21，24•八，丫二環[8 小 8]廿六烷（叫 可指出，定義爲階式核A及因此階式核及第一複現單位之 刀離’ T僅以式符方法選擇，且因此和欲求的階式聚合體 複合物 < 確實合成無關。因此，如實例4中所用的畚（胺乙 基）胺可視爲階式核A本身（與通式比較，顯示先爲A，其中 ，i_” ：E，而 〇 表示數字 1 且 U1:!；2 二Q2)，但也 可爲氮原子卜階式核A )，其爲第一代呈現三個複現單位 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520377 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（11 ) -CH2—CH厂 N:

V (輿E之定義比較>。 階式複現單位X ' Y . Z及W較妤互相分別定義 E， U1 較佳爲t 爲 —N， U2 β -Ν、， Ε (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^U1 9 u4 u2 ^ ，較佳爲-CO-CH、、uVul 、u2 .<u ,U4 U2u5:<

、1T

U3—N u6 u N——ue

t意指數字1或2 U1

u2 較佳爲

CO ir u1

ui_N -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 520377 Α7 Β7 i、發明説明（12 ) 其中 U1代表Q1或E， U2代表Q2或e，而 E代表基團- (CH2)〇-CH2-N/ \ Q2 其中 0代表數字1至6，較佳爲1至2， Q 1代表氫原子或Q 2， Q 2代表一個直接的鍵， U 3代表-NHCO-(CH2)。-鏈或CrC2G(較佳CrCiG)伸烷基 鏈，其視所需爲1至1 0個（較佳1至2個）氧原子及/或1 至2個_N(CO)q-R2基，1至2個伸苯基及/或1至2個伸 苯氧基所中斷，及/或視所需爲1至2個酮基、硫酮基 、羧基、C厂C 5烷基羧基，C厂C 5烷氧基，羥基或C厂 C 5烷基所取代，其中 q代表數字0或1，且 R2代表氫原子或甲基或乙基，其視所需爲2個羥基 或1個羧基所取代， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L代表氫原子或基團 υ1 u3-n 、u2 V代表次甲基-CH，若在同時U4表示一個直接的鍵結 或Μ基，且U 5有任一 U3定義， -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520377 A7 B7 五、發明説明（13 或 V代表基 ，若在同時U4及U 5相同且表示直接的键結或Μ基 代表Μ基，且 U6代表基

Qi (C0)q(CH2)o-N； Q2 或直接的鍵結 但至少任一階式複現單位代表上述，1，4，7，10-四吖環十 二虎或1，4，8，1 四吖環十四燒複現單位；較佳爲1，4，7 ，10-四吖環十二燒複現單位。 較佳的階式複現單位X、Y、Z及W爲其中在上述通式中， U3 代表-CO-，COCH2OCH2OC -，COCH2-，CH2CH2-， -CONHC6H4-，NHCOCIV， -COCH2CH2CO-，-COCH2-CH2CH2CO-， -C(3CH2CH2CH2CHrCO- ^ -CONHCH2CH2NHCOCH2CH2CO- ^ -COCH2CH2NHCOCII2CH2Ca， u4代表直接键結，-CH2CO-， U5 代表直接键結，-(CH2)4-，CIi2CO-，-CH(COOH)-， CH2OCH2CH2-，-CH2C0H4-，CH2-C0H4OCH2CH2-，E 代表 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

520377 r A7 B7__ 五、發明説明（Η )/1 -CH2—-CH2—N ^Q2. 示出下列爲階式複現單位x、Y、z及w之實例； -CH2CH2NHs -ch2ch2n<； -COCH(NH-)(CH2)4NHs ·ΟΟΟΗ(Ν<)(ΟΗ2)4Ν< ; -C〇CH2OCH2CON(CH2CH2NH-)2； _⑺CH2OCH2⑴N(CH2OT2N< )2; -COCH2N(CH2CH2NH.)2； -COCH2N(CH2CH2N< )2； -.COCH2NHs -coch2n< ;人 乂 -COCH2CH2CON(CH2CH2NH-)2；，COCH2CH2CON(CH2CH2N< )2; ^COCH2〇CH2CX)NH-C6H4-C^[CH2C»N(CH2CH2NH〇232； -COCH2〇CH2CONH-C6H4-CH[C^2C〇N(CH2CH2N< )2]2 ； -COCH2C^CO_NH-C^H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2; -COCH2CH2c〇-*NH-C6H4-CH[CH2C〇N(CH2CH2N<)2]2； -CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2; .CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2; -COCH(NH-)CH(CX)OH)NHs ^COCH(N< )CH(COOH)N< ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520377 A7 B7 五、發明説明（15

•COCH2OCH2CONH

CON(CH2CH2NH-)2 CON(CH2CH2NH-)2.

<X)CH2OCH2CONH

CON(CH2CH2N<)2 CON(CH2CH2N<)2 coch2ch2c〇n n— . . -COCH2OCH2CON N — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·衣_ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •c〇ch2ch2ch2c〇n n

N -COCH(CH2CH2CH2-N ) 2·' / . -COCH(CH2CH2-N ) 2 » \ -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520377 A7 B7 五、發明説明（Ιό 0

* -COCH(CH^N

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

NHCOCH2CH—N 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520377 A7 B7 五、發明説明（17 ρ3Ν(0Η20Η2ΝΗ-)2 •CONI+ 、con(ch2ch2nh-)2

-CONH

CON(QH2CH2N<)2 CON(CH2CH2N<)2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·

、1T ,con(ch2ch2nh-)2

-COCH2CH2CX)NH CON(CH2CH2NH^)2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ,con(ch2ch2n<)2

«COCH2CH2CX)NH 、con(ch2ch2n<)2 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 520377 A7 B7 五、發明説明（18

2ch2nh- OCKjCH^H-

OCCHaCHaOJj^CH^H-0{CH2CH20)aCH2CH2NH-

0(0^0120)20^2(>{^< (CH2CH2〇)2CH2CH2N< 〇(CH2GHaqaCH2CHaN< · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 複合劑K基團以通式IA，IB及IC描述：

R

R1CX3Cfl2HC 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

N—CH2 —CH2 —N CH, CHn CH2 ch2

N一CH2—CH 人 CHR -COOR 、chr2«co〇r1 (IA), -21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520377 A7 B7 五、發明説明（】9) R’OOOHa CH-CO-α CHa-COOR1 N 一*CHj CH2-N-CHjCH *--N *

R1OOC-HaC CH,-C OOR1 (IB),

Rl〇0(>H2C ^C^COORi ^QO-a.• I / I I N —ChLCH,——N —0H2CH5 —N

^OOC-HjC ovcoor· (IQ9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 R互相分別’代表氫原子或原子序2 〇 · 2 9，39，42-44或 5 7 _ 8 3之金屬離子當量， R Μ戈表氫原子或甲基或乙基，其可視所需爲1 - 2個經基 或1個羧基所取代， . R3代表f f 7 —CH —CO—N—U7—T 基或 R4 —CH —CH—U7 —T 基 ‘ OH R4代表氫原子或直鏈，分支，飽和或不飽和CpCw烷基 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂 -^1. 520377 A7 〜_____ _ B7 _ 五、發明説明（2〇) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鏈，其視所需被1至1 〇個氧原子，1個伸苯基，1個伸 苯氧基所中斷及/或視所需被1至5個羥基，1至3個缓 基，1 -苯基所取代， R5代表氫原子或R4， u /代表直鏈，分支，飽和或不飽和的c i - c 2 Q伸燒基，視 所需含有1 - 5個亞胺基，1 - 3個伸苯基，1 - 3個伸苯氧 基，1 - 3個伸苯基亞胺基，1 - 5個醯胺，1 · 2個醯肼， 1 - 5個幾基，1 - 5個伸乙氧基，1個尿素，1個硫尿， 1 - 2個羧基烷基亞胺基，1 - 2個酯基；b 1 〇個氧，b 5 個硫及/或1 - 5個氮原子及/或視所需爲1 - 5個樂基、1 _ 2 個鐃基，1 - 5個酮基，1 - 5個硫酮基，1 - 3個藏基，1 _ 5個羧烷基，1 - 5個酯及/或1 - 3個胺基所取代，且伸苯 基可視所需含有，其可爲1 - 2個羧基，1 - 2個磺基或1 -2個羥基所取代， T 代表-C Ο -没，-N H C Ο - π 或-N H C S -沒基， 沒表至複現單位w中最後一代末端氮原子之键結位置ώ 較佳者係通式ΙΑ之複合劑基團。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 至於較佳的複合劑Κ基團，可提及者其中在上示式I Α中 ，Ci-c2。，較佳的cvci2伸貌基鏈，代表U7，含有下基團 ~ c Η 2 - ， - C Η 2 N H C Ο，- N H C (3 C Η 2 Ο， -NIIC〇CH2OC6H4，-n(ch2co2h)， -NHC0CH2C6H4，· N H C S N H C 6 H 4，- CH20C6H4 ，-C H 2 C Η 2 O，及 / 或爲-c Ο Ο H 或-C H 2 C Ο Ο H 所取代。 至於u7之實例，示出者如下： -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520377 A7 B7 五、發明説明（21 .CH2-f -CH2CH2-, -GH2CH2CH2.f -CH2C6Hr, -CH2NHC0CH2CH(CH2C02H)-C6H4-， •CH2NHCOCH2OCHr, -CH2NHCOCH2C6H4、

•CH^NHCOCH^Q

co2h I -CH2NHCSNH-C6H4-CH(CH2COOH)CH2-, -CH2OC6H4-N(CH2COOH)CHr， •ch2nhcoch2o(ch2ch2o)4-c6h4-， -ch2o，c6iv, -CH2CH2-0-CH2CHr, -CH2CHrO-CH2CH2-0-CH2CHr，

S〇3H -p- co2h (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 特佳u7代表ch2S。 R4之實例可以如下者所示： -CH3、-C6H5，-CH2-COOH，-ch2»c6h5，_ch2-o-(ch2ch2-o-)6ch3，-CH2-OII 較佳爲氫原子及甲基。 T較隹代表-CO-d基。 若依據本發明之作用物欲用於N M R診斷中’複合物鹽之 中心離子必須是順磁的。在此尤其是原子序21 -2 9、42、 44及58-70元素之二價及三價離子，此種離子較佳之實例如： 鉻（III)、鐵（II)、鈷（Π)、鎳（II)、铜（Π)、镨（ΙΠ)、钕（III)、釤 (III)及镱（III)離子ύ由於其極強的磁矩，釓（ΠΙ)、铽（ΙΠ)、 (111)、欽（111)、铒(111)、鎂(11)及鐵（111)離子尤佳 ° 鏑 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央檩準局員工消費合作、社印製 520377 A7 _ B7 _ 五、發明説明（22) 若依據本發明之作用物欲用於診斷放射學，則中心離子 必須衍自較高原子序元素，以達到χ射線充份的吸收作用c 頃發現針對此目的，含有中心離子爲原子序2 1 - 2 9、39、 42、44及5 7-83元素之生理上相容的複合鹽是適合的；在此 如鑭（I ΐ T)離子及上述鑭系列離子。 依據本發明之階式聚合體複合物，含有至少1 6個上逑原 子序元素之離子。 其餘的酸氫原子，即不爲中心離子取代者，視所需可爲 無機及/或有機鹼、胺基酸、或胺基酸醯胺之陽離子完全或 部份地替代。 適合的無機陽離子如：II離子、_離子、药離子、鍰離子 、及尤其是納離子。適合的有機驗陽離子，即一級，二級 或三級胺，如乙醇胺、二乙醇胺、嗎福啉、葡糖胺、Ν， Ν -二甲基葡糖胺，及尤其是ν -甲基葡糖胺。適合的胺基酸 陽離子如，賴胺酸、精胺酸及鳥胺酸，以及其他酸性或中 1生胺基酸之醯胺。 依據本發明之化合物’具有分子量較好約】見〇⑽ 〇，更好15,000-40,000 D，可呈現上述欲求之特性。其在複 合物中含有大量金屬離子（爲其用途所需），以穩定方式與 <結合ϋ 其可在具高度血管滲透力之區域中累積，如於腫瘤中， 且因此在關於組織灌注上將可進行診斷，且對於決定組織 中血量’選擇性縮短血液鬆弛時間或密度，及描記代表也 管之滲透性上可提供可能性。使用傳統的細胞外對比介質 中國國家標準（CNS ) Α4規格（210χ*297公釐1 ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 — 520377 A7 B7 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明説明（23 ) 並無法得到此種生理數據，如Gd-DTP A [Magnevist(f)]。由這 些觀點，在現代核自旋局部X射線檢及電腦局部χ射線檢之 顯像過程中也使用這些作用物：惡性腫瘤更特異的診斷，於 其中使用血球鬱滯、消炎、或血管擴張療法之例中的早期 >台療追踩’低渗透區（如在心肌）之鐘定，血管疾病之金管X 射線檢，及（無菌或感染性）發炎之診斷。 相較於細胞外對比介質，如Gd-DTPA [Magnevist®】進—步 的優點，必須強調在核自旋局部χ射線檢法中，本發明化合 物有較對比介質更大之效力；此點使診斷所需之劑量顯著 地減少。在此同時，依據本發明之對比介質可調和成溶液 劑，在體内呈等滲方式，且因此減少身體之滲透壓力，其 反映在部份物質上毒性之減低（較高之毒性閥値）。較小的 劑量及較高的毒性閥性，使對比介質在現代顯像過程中之 信賴度顯著地增加。 和以碳水化合物爲基底、如葡聚糖，之巨分子對比介質 比較（歐洲專利案No· 〇 326 226)，其如所述地通常僅攜約 5%的訊號加強用順磁陽離子，依據本發明之聚合體複合物 通常含有約20%的順磁陽離子。因此，依據本發明的巨分 子每为f 產生較爲加強之訊號，其同時有效應即相較於 以竣水化合物爲底之巨分子對比介質，其在核自旋局部χ射 線檢法中所需足劑量較爲減少。 以依據本發明之樂Zv雕％人^ ——〈笊b to複合物，將可設計及產生巨分子 ，如此後者可有均匀明破#人2田 J J明確的分子量ώ足以令人驚訝地，並 因此可能可控制巨分子> I ^ 已才f〈大小，以此方式後者將夠大以致 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、-口 ^1. .26· 财關家鱗 .I I - I - · 520377 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 i、發明説明（24) 僅可缓慢地離開血管空間，但同時也足夠小而可通過腎之 毛細管，後者大小爲300-800埃c 與先前技藝其他提及之聚合體化合物比較，依據本發明 的階式聚合體複合物，可由經改進之排泄行爲，更大的效 力，更大的穩定性及/或更佳之相容性而予以區別。 本發明另一優點在於以下事實，即目前具親水性或親脂 性、巨環或開放鏈，低分子或高分子之配體變得易被接受 。結果，以化學置換控制這些聚合體複合物之相容性及藥 物動力學即有可能。 依據本發明之階式聚合體複合物，其產製發生在通式Γ化 合物 A.{X.[Y.(Z-<W-^ w>z)y]x}a (I，）， 其中 A代表底複數a之含氮的階式核， X及\ ’互相分別，代表直接的鍵結或複現複數x或y之階 式複現單位， Z及W，亙相分别，代表複現複數z或w之階式複現單位， a代表數字2至1 2， X、y、z及w，互相分別，代表數字}至4，且 点代表複現單位W中最後一代末端nh基之鍵結位置，限 制條件爲至少二個複現單位是不同的，且 1 6 S a * X * y · z * w s 6 4 適用於重複的產物，且至少任一階式複現單位X，Y， z，W代表1，4，7，10-四吖環十二烷或1，4，8，11-四 >27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 29<7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^1. 520377 A7B7 五、發明説明（25 吖環十四烷複現單位， 其與通式ΡΑ，ΓΒ或PC之複合物或複合劑K’反應

R

R :—ch2 —n CH， CH3 N CH2_/2 :· chr2<xdor1 ΙΓΓ (ΓΑ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

R

OR

R OOC.H,C R5 Ϊ * CH-C*0- CH^COOR1

N ~CH2CH2--N-CHjCH,-—N

R OOC-H2C ch2-c OORv

、1T

R^OC-HjC CH^COOR1· ch9-c*〇.

N —CHjCHj .—N —CH2CH2 —·N 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (rc)

R'OOC-^C CHj-COOR1 28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 520377 基或 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 、發明説明（26 其中

Ri互相分別，代表氫原予、原予序2〇。29，39，Μ料或 5?-83之金屬離子當量，或酸保護基， ’ R代表氫原子或甲基忒乙基，其視所需爲1 _ 2個痠基或上 個羧基所取代，

Rv代表 R4 R2 -CH — CO—N—U7 —Tf R4 —CH—CH—U7 —基 °H , R4代表氫原子或直鏈，分支，飽和或不飽*Ci_Cn烷 鏈，其視所需被1至1 0個氧原子，i個伸苯基，】個 苯氧基所中斷及/或視所需被【至5個羥基，個 基，1 -苯基所取代， R \代表氫原子或r 4， U代表直鏈，分支，飽和或不飽和的❶仲烷基， 可視所需含有〖-5個亞胺基，1_3個伸苯基，個 笨氧基，個伸笨亞胺基，丨_5個醯胺，丨_2個醯 ，1 - 5個羰基，1 〇個伸乙氧基，1 土 1调尿素，1個硫尿 1-2個羧基烷基亞胺基，]_2個酯基；】_】〇個最，】 個疏及/W-5個氮原子及,,或視所需爲1-5個巍基丄 個巯基，1 - 5個酮.基，b 5個硫酮耸…1^ _暴，1 - 3個羧基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-29- 520377 A7 B7 五、發明説明（27 5個羧烷基，1_5個酯基及/或卜3個胺基所取代，且伸 苯基可爲1、2個羧基，1/ 2個磺基或^ 2個羥基’ Ί” 代表-C * 〇，- c. 〇 〇 η，- Ν 二 C = Ο 或 Ν 二 C 二 S 基，且 C * 〇代表活化之羧基， 限制條件若KV代表複合物之例中，至少二個（於二價金屬 例）或至少三（於三價金屬例）個取代基R 1代表上述元素之 金屬離子當量，且視需要，其他的羧基與無機及/或有機 驗、胺基酸或胺基酸醯胺可呈其鹽型式存在， 經反應視所需解離本保護基而獲得階式聚合體，若K，代 表複合劑，如此得到的階式複合物，以技藝中已知之方 式，與原子序2 0-29、39、42、44或57-83之元素之至少 一種金屬氧化物或金屬鹽反應，且接下來視所需在如此 得到之階式聚合體複合物中，仍存在之酸性氫原予可爲 無機及/或有機鹼，胺基酸，或胺基酸醯胺之陽離子完全 地或部份地取代。 本發明之另一觀點係以下式I，A之新穎化合物代表 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

R

HC

R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 R1,互

-CH2 —N 广2 CH2 ch2 ch2 N—CH2—^—N ϊ· (l_A) CHR ^COOR XCOOR· I、 . 相分別，代表氫原子、原子序20-29，39，42-44或 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520377 A7 B7 五、發明説明（28 5 7 - 8 3之金屬離子當量，或酸保護基， R2代表氫原子或甲基或乙基’其視所需爲1 -2個羥基或1 個羧基所取代， R3'代表 R4 R2 —CH—CO—N—U7—Tf 基或 1 一一 τ，基

I ΟΗ · R4代表氫原子或直鏈，分支，飽和或不飽和C i - C 3 G燒基 鏈，其視所需被1至1 〇個氧原子，1個伸苯基，1個伸 苯氧基所中斷及/或視所需被1至5個羥基，1至3個羧 基，1 -苯基所取代， U /代表直鏈，分支，飽和或不飽和的c i - c 1 〇伸燒基，其 可視所需舍有1 - 5個亞胺基，1 - 3個伸苯基，1 - 3個伸 苯氧基，1 - 3個伸苯亞胺基，1 - 5個醯胺，1 - 2個醯胼 ，1 〇個羰基，1 〇個伸乙氧基，1個尿素，1個硫尿， 1 - 2個幾基燒基亞胺基’ 1 - 2個g旨基：1 _ 1 〇個氧，1 _ 5 個硫及/或1 - 5個氮原子及/或視所需爲i - 5個#基，1 - 2 個巯基，1 - 5個酮基，1 - 5個硫酮基，1 - 3個羧基，1 -5個羧烷基，1 - 5個酯基及/或1 - 3個胺基所取代，且伸 本基可爲1 - 2個致基’ 1 - 2個確基或1 - 2個輕基， T ’ 代表-c * 〇，- C Ο 〇 Η，- N 二 C = Ο 或-N 二 C 二 S 基，且 31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )人4規格（21〇χ 297公釐） 請 閲 讀 背

I η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520377 A7 B7 五、發明説明（29) c * 〇代表活化之羧基， 彼等用做製造通式I之階式聚合體複合物之重要中間產物。 在複合物或複合劑t中之活化羧基c * 〇，可提及之實例 有：酐、對位-硝基苯基酯、N -羥基琥珀醯亞胺酯，五氟苯 基醋、及醯基氯。 爲引入複合物或複合劑單位所進行之加成或醯化反應， 係利用含有欲求取代基K之基質（視所需結合至離心基）或由 此經反應產生欲求之取代基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 加成反應之實例，可提及的有異氰酸鹽及異硫氰酸鹽之 反應，，其中異氰酸鹽之反應較好在無質子溶劑中進行，如 T H F、二噁烷、D M F ' D M S Ο、二氣甲烷，溫度較好由約 0 -1 0 0 °C，更好是0 - 5 CTC，視所需加上有機鹼如三乙胺， 巧匕啶，吡啶甲基，N -乙基二異丙胺，n ·甲基嗎福啉。以異 硫氰酸鹽進行之反應，通常在如水之溶劑或低碳醇中進行 ，如甲醇、乙醇、異丙醇或其混合物，D M F或D M F及水之 混合抽’溫度較好約0 - 1 0 0 C，更好〇 - 5 0 °C，並視所需加 上有機或無機鹼，如三乙胺、峨读：、峨淀甲基、N 乙基二 異丙胺、N -甲基嗎福淋，或驗土金屬氫氧化物，驗金屬氳 氧化物，如氫氧化鋰、鈉、鉀、鈣，或其碳酸鹽，如碳酸 巍。 醯化反應 < 實例，可提及的是依據精藝者已知方法之自 由態幾酸之反應[如 J. Greenstein，M. Winitz，Chemistry 〇f the Amino Acids, John Wiley & Sons, N.Y. (1961), pp. 943. 945]。然而已証明，在醯化反應前先將羧酸基轉化成活化 -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520377 A7 B7 五、發明説明（30 ) 型，如酐，活性酯或醯基氣是有益的[如E. Gross, J. Meienhofer, The Peptides, Academic Press, N.Y. (1979), Vol. 1. pp. 65-314; N.F. Albertson. Org, React. 12, 157 (1962)]-在與活性酯反應之例子中，可引用精藝者已知之文獻[如 Houben-WeyI? Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Volume E (1985)，63 3]。此反應可在上示用於酐反應之條件下進行 。然而，也可使用無質子溶劑，如二氣曱烷、氯仿。 於醯基氯反應之例子中，僅可使用無質子溶劑，如二氯 甲烷，氯仿，甲苯或THF，溫度介於-2〇至5〇X：，較妤〇及 3 0 °C之間。者可引用精藝者已知之文獻[如Houben-Weyl， Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, (1974)，Volume 15/2, pp. 355-364] 〇 若代表酸保護基，則低碳烷基，芳基及芳烷基，如甲 基、乙基、丙基、丁基、苯基、芊基、二苯基甲基、三苯 基甲基，雙·（對位-硝基苯基）-甲基’以及三娱> 基石夕烷*基是 適合的。 保護基視所需欲求之解離，可依精藝者已知之方法發生 ，如經由水解作用，氫解作用，以鹼在水性-醇性溶液中行 酯之鹼皂化作用，溫度較好约0 t至5 0 Ό，或是在第三， 丁基酯例中並藉三氟醋酸之助。 末端胺基，視所需爲配體或複合物不完全醯化，其若必 要時可經由與醋酐、琥珀酸酐或二乙醇酸酐反應而轉化成 醯胺或部份醯胺。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520377 五、發明説明（31 ) 欲求的f屬離子其引八方式揭示於德國專利公開公報34 〇1 052，其中原子序20„29、42、44、5783 _專 + ^ ^ 34 物或金屬鹽(如硝酸鹽、醋酸鹽、碳酸嫌、、：:二：： )溶解或懸浮於水及/或低級醇中（如甲醇、，乙物^ (鹽 ，並與等量複合配體之溶液或 ^丹丙醇） > "#故、, 〜應，（後若欲求時祛 二m基〈難氫原子，可被無機及/4有機驗 酸: 胺基酸醯胺之陽離子取代。 &或 欲求之金屬離子，其引入可在複合物ΓΑ或I,B二階段中 進行，即在偶合至階式聚合物之前，或未金屬化 : 1^或1’€混合之後^ 中和作用之發含可藉益旛絡> 精…機鹼心助（如，氫氧化物，碳酸應 或重碳酸鹽）’如納、卸、鍾、鎂或辑之無機驗及/或有機 驗，如-級、二級及三級胺，如乙醇胺、嗎福嘛、葡糖胺 、‘甲基及Ν，Ν•二甲基葡糖胺，以及鹼性胺基酸，如賴 胺酸、精胺酸、及鳥胺酸或是源自中性或酸性胺基酸之酿 胺’如馬尿酸，甘胺酸乙醯胺c 於產製中性複合化合物時，可加入足夠的欲求的鹼，至 j水溶液或懸液中之酸性複合鹽中以達到中性點。所得的 洛淡再於眞空下蒸發至乾◊通常較有益的是利用添加水可 相容之春劑未沉澱出所形成的中性鹽，如低級醇(甲醇、乙 醇、異丙醇及其他），低級酮（丙酮及其他），極性醚（田氫 岐喃、—吟烷、1，2 -二甲氧基乙烷及其他），因此可得易 分離及易純化之結晶，已証明在反應混合物複合中儘早加 入欲求又鹼尤其有益，因如此可省略處理步驟。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕

-34 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520377 A7 B7 五、發明説明（32 ) 若酸複合化合物含有許多自由酸基，常可產生含有無機 及有機陽離子之中性混合鹽° 其發生可將在水性懸液或溶液中之複合配體，與可生成 中心離子之元素之氧化物或鹽，及中和作用所必需之一半 量之有機鹼反應，所形成之複合體可分離，視所需純化且 再與完全中和所需劑量之無機鹼混合"鹼之添加次序可顚 倒。 如此得到之階式聚合體複合物，其純化可視所需在調整 p Η至6或8，較好約7之後，可利用加酸或鹼而成，較好利 用適合孔經之膜（如 Amicon/^XMSO，Amicon^YM 10, Amieon⑧YM3)行超過滤作用，或在如適合之Sephadex®，凝 膠上行凝膠過濾。 於中性複合化合物情形，提供有陰離子交換劑(如IR A 6 7 (ΟΗ·形式）之聚合複合物且視需要加陽離子交換劑如 IRC 5 0 (Η +形式）常有利離子成份之分離。 攜有與複合劑1C偶合所需之末端胺基之階式聚合物（或是 輿相當的含金屬複合物偶合），其產製通常由含氮之階式起 始物A( H ) a開始，後者可以商品化方法產生或依據或類似 文獻中之已知方法產生° X、Y、Z及\¥代之引入則依據文 獻中已知方法進行[如，J. March, Advanced Organic Chemistry， 3rd ed·; John Wiley & Sons， （1985)， 364-381] ， 係 與呈現 欲求結構之經保護之胺行醯化作用或燒化作用反應，其中 含有可键結至Γ昔式核之官能基，如羧酸，異氰酸鹽，異硫 氰酸鹽或活化之羧酸（如酐，活化酯、醯基氯），或_化物（ -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

520377 、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 發明説明（33 ) 如氯化物、溴化物、碘化物），氮丙啶、甲磺酸鹽、甲苯磺 酸鹽或其他精藝者熟知之離去基團。 然而要強調的是，階式核A及複現單位間之差異僅是式符 上的。不使用形式上之階式起始物A( H )a在合成上是有益 的，而以定義上之階式核氮原子形成部份先行引入，並加 上第一代D因此，如合成貧例(b )中所逑之化合物，較有益 的是並不以如苄氧羰基氮丙淀(六倍多）來燒化式符上之墙 式核苯均三酸醯胺’而是將苯均三酸三氣化物與雙[2 -(; 氡羰胺基）-乙基]胺（3倍）反應。 以相似方式，併有必要1，4，7，10-四吖環十二烷（”環缔 ”）或1，4，8 ’ 11 -四p丫環十四燒（”環缔”）複現單位，可能有 利於不合成階式聚合體（層殼之形式上層殼）。 因此，例如在上位反應步驟中可能接著環烯層殼將複現 早位結合主ί承缔 < 二個氮原子I然後’第四個環烯氮之官能 化後，二個複現單位可同時聯結至增加階式。 胺基保護基，可提及的有苄氧羰基、第三，丁氧談基、 二氟乙醯基、莽基甲氧羰基、卞基及甲釀基、均鳥精藝者 所熟知的[Th_ W. Greene, P.G.M. wuts，Pr〇tective Gr〇叩s ίη Organic Syntheses, 2nd ed, John Wiley and s〇ns (199〇 pp 309085]。於保護基解離後，也可依文獻中已知之方法將下 -個欲求世代引入分子内1余了在各例中，此由二個反應 階段組成之世代之合成外（烷化作用或醯化作用及保護基之 解離），也可僅以二個反應階段同時引 _ , r^rl W八一调、如χ _ [I ] χ ，或數個世代，如X-[.Y-(Z)y】.、。请此t“ ^ 'j λ 之些多重世代單位之合 -36, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

520377 A7 B7 五、發明説明（34 ) 成，係烷化或醯化未經保護之胺（”複現之胺”）、其呈現欲 求複現單位之結構，與一個第二世代胺，其胺基以保護型 式存在ϋ 需當作階式起始物所需之通式A( II)a之化合物，可市售 或可依據或類似文獻中已知方法來產生[如Houhen-Weyl， Methoden der Org. Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart (1957), Vol. Il l; M. Micheloni et al.? Inorg, Chem. (1985), 24? 3702; T. J. Atkins et al., Org. Svnth., Vol. 58(1978), 86-98; The Chemistry of Heterocyclic Compounds: J.S. Bradshaw et al” A z a - C r o w n - M a c r o c y c 1 e s. John Wiley & Sons，N,Y. (I993)]。可引用之實例有： 畚（胺乙基）胺[如 Fluka Chemie [Fliika Chemistry] AG, Switzerland; Aldrich-Chemie [Aldrich Chemistry], Germany]; 畚（胺丙基）胺[如 C. Woerner et al·, Angew. Chem· [Applied Chem,] Int. Ed. Engl. (1993), 32, 1306J ； 二伸乙基三胺[如，Fluka; Aidrich】； 三伸乙基四胺[如，Fhika: Aldrich]; 四伸乙基五胺丨如，Fluka; Aldrich]， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1，3，5-叁（胺甲基）苯[如，T.M· Gairett el at.，J. Am. Chem· Soe. (1991), Ul 2965]; 苯均三胺三酿胺[如，H· Kurihara; Jpn. Kokai Tokyo Koho JP 04077481; CA 1 17. 162453J ： 1，4，7-三 π丫 環壬览[如，Fluka; Aldi ich]; 1，4，7，10，13-五 3丫環十五燒[如，K. W· Aston，Eur· Pat. -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520377 A7 B7 五、發明説明（35 )

Appl. 〇 524 161, CA 12〇_, 4458〇1： 1，4，7，H)四 α丫環十二貌[如，Aldridi]; 1，4，8，11 -四 W 環十四坑 | 如，Fluka: Aldrich」； 1，4，7，10，13，16，19，22，25，2 8-十吖環三七烷[如 A Andres et al , J Chetn Hoc Dalton Trans (1993), 3507] i 1，1，1-秦(胺甲基）乙燒[如，R. J· Geue，ei al·，Ausl J. C'hem. (1983)，3i，927]: 畚（胺丙基）-硝基甲坡[如，G_ R. Newkome et al·，Angew. Chem. 103. 1205 (1991)類似 R. C . Larock，Comprehensive Organic Transformations. VCH Publishers. N.Y\ (1989), 419-42〇p 1,3，5，7-金剛坡基四羧酸醯胺[如，H. Stetter et al·， Tetr. Lett. 1967, 1841]； 1，2™雙[苯氧基乙烷]，》3’，3”，5’，5、四羧酸醯胺[如， J.P. Coiiman et al.: J, Am. Chem. Soc. (1 988). 1 10, 3 477-86 ，類似實洌ib)之指示]; 1，4，7，1 0，1 3，1 6，2Ί，24'八吖二環! 8，8，8]廿六烷 [如，P.H. Smith et al., J. Org. Chem, (1993), 5.8_? 7939]。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 含有上述世代合成所需之官能基之複現胺之產製，可依 據或類似實驗部份所述之指示，或依據文獻中已知之方法 進行。 可提及之實例； N" > 二-C0-0«CH2C6H5-賴胺酸-對位-硝基苯基酯； H00C-CH20CH2C0-N(CH2CH2NH-C0-0-CH2C0H5)2 ： -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520377 A7 B7 五、發明説明（36) H00C.CH2N(CH2CH2NH-C0-0-CH2C6H5)2 ； }100(：-(：112€112(：0->1(0^2<：112>111-<：0€尸3)2[可依實例（^)之 指示產製】，始自雙(三氟乙醯基胺乙基）胺取代雙（芊氧羰 基胺乙基）胺及琥珀酐取代二乙醇酸酐]; H00C-CH20CH2C0NH-C6H4-CH[CH2C0N(CH2CH2NH- co-o-ch2c6h5)2]2 ： o:c=n-c6h4**ch[ch2con(ch2ch2nh-co-o-ch2c6h5]2]2 〇 Μc、 ο c 一 .nh.co-o-ch2c6h5 、nh-co-o-ch2c6h5 CON(CH2CH2NH-CO-0-CH2C6H5)2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) hooc-ch2och2conh

CON(CH2CH2NH-CO-O^CH2C6H6)2 ,CON(CH2CH2NH-CXM>CH2CeH6)2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0=C=N- CON(CH2CH2NH；CaaCH2C6H5)2 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520377 A7 B7 五、發明説明（37) N-苹氧藏基氮丙淀依M. Zinic等人·，J. Cliem· Soc，Perkin

Trans 1，21-26 (1993)製造 N-芊氧羰基-甘胺酸可購自如Biichem，加州

HOOC

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CH2NHCX)-aCH2CeH6 CH2NHCXKK>H2C6H5 och2ch2nhcoo-ch2c6h5 可依 C.J. Cavallito et al，J. Amer. Chem, Soc. 1943，65_? 2140產生，係始自 N-COO-CH2C6H5-(2-溴乙基）胺取代芊 基氯[A.R. Jacobson et al” J. Med. Chem- (1991)，34, 2816]。 通式ΓΑ及ΓΒ複合物及複合劑之產製，可依據或類似實 驗部份中所述之指示，或依文獻中已知之方法進行(見，如 歐洲專利案 No. 0 512 661，0 430 863，0 255 471 及 0 565 930)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如此，產製通式Γ A之化合物係進行於，如T”基被作爲Τ’ 官能基之先驅物，或於經酸官能保護，其依上述方法可轉 變成無酸官能之酸保護基R1’，或於經胺官能基保護，其依 文獻已知方法解封[Th· W. Greene, P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, ^ John Wiley & Sons (1991)? PP 309-385]，然後轉變成對應異氰酸鹽或硫異氰酸鹽 [Methoden der Org. Chemie (Houbeii-Weyl) ^ E 4, pp. 742- 40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520377 A7 ______ B7 五、發明説明（38) 749? 837-843, Georg Thieme Verlag? Stuttgart, New York (1983)] <此化α物叩依照或相似於用合宜沒鹵酸醯胺單烷 化環烯之實驗部份所述指示製造[於非極性溶劑加氯仿】。 通式ΓΒ化合物之產生例如可以用經酸官能基保護當作活 化羧基C * - Ο之先驅物，其可依上述去轉變成無酸官能之酸 保讀:基且Τ依上逑已知文獻方法來活化，此化合物可依照 或相似於實驗邵份所述指示製造，例如通式π之胺基酸衍 生物

其中 R5具有R5之定義，且視需要含於R 5之羥基或羧基係以 經保護形式任意存在，且 V1係直鏈或分支C:1-C δ烷基，苄基，三甲矽烷基，三異 丙矽烷基，2，2，2-三氟乙氧基或2，2，2-三氯乙氧基, 其中V1不同於R”，與通式π I之烷化劑反應 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 广C0， (III)

Hal \^^C〇2R 其中 ' R1代表保護基，且

Hal代表鹵素原子(如ci Br或I)，但較佳爲Cl[亦見Μ. A· Williams， -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520377 A7 B7 五、發明説明（39) Η· Rapoport，J· 〇rg· Chem‘ 技，1 151 (1993)] 0 較佳胺基酸衍生物係天然來源α v胺基酸之酯。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物UU與化合物（ΠΙ )之反應最好在經緩衝烷化反應（ 其中磷酸鹽缓衝水溶液用作缓衝劑）中進行$所用缓衝劑濃 度可爲0,1 -2.5 Μ，但較佳爲2 Μ磷酸鹽緩衝劑溶液。烷化 溫度可介於〇至5 CTC間，較佳溫度係室溫。 進行反應於極性溶劑如乙腈、四氫咬喃、1，‘二0号炉或 1 ’ 2 - —甲氧基乙貌°最好使用乙猜。 依據本發明心藥劑也可以技藝中已知方式產製，即依據 本發明之複合化合物，視所需加上藥學中有用之添加物一 將之懸浮或溶解於水性介質中，之後懸液或溶液再視所需 地滅菌。適合的添加物如：生理上無害之緩衝物質（如胺基 丁三醇）複合劑或弱複合物之添加物（如，二伸乙基三胺_五 醋酸或相當的鈣-階式聚合體複合物）或是若必要時之電解 質’如鼠化納，或若必要時之抗氧化劑，如抗壤血酸。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依據本發明之藥劑，其於水或生理鹽溶液中之懸液或溶 液’若欲採經陽投予或其他目的時，其可混合以一種以上 藥劑學中常用之佐劑[如，甲基纖維素，乳糖，甘露醇]及/ 或界面活性劑[如卵磷脂，Tween⑧，Myrj⑧]及/或用於口味矯 正用之芳香劑[如，香精油】c. 原則上，即使未分離複合鹽也可產生依據本發明之藥劑 。在任何狀況下均需要特殊的小心以了解螯合作用，如此 依據本發明之鹽及鹽溶液可實際上無具有毒性作用之未複 合之金屬離子。 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520377 五、發明説明（4〇) 此站1r利用顏色指示劑之助來確定，如，二甲酚檢，其 係良’皇衣過a中控制滴定而定。因此本發明也是有闕產製 ;复。化。物及其鹽類之方法。至於最後要注意之是經 出之複合鹽之純化。 依據本發明疋藥劑，較妤含有約/微莫耳-1莫耳/升複人 鹽，且給藥量較好爲約〇〇〇〇1_5毫莫耳/公斤。其可供經腸 及腸外投藥。依據本發明之複合化合物可用於: 々 L以其與原子序η·29、39、Μ、44及57_幻元素之離子夕 複合物型式，可應用於NMR診斷及診斷放射學； 、 2* 以其與原子序27、29、31、32、37-39、43、49、62、 64 7〇、75及77兀素之放射性同位素之複合物型式應用 於放射診斷及放射治療。 μ 依據本發明之藥劑，符合各種需求以適用作核自旋局部X 射線檢法之對比介質。因此，其極適於在口服或腸外 之後，3改善以核自旋局部x射線檢法之助所得之影像，即 增加訊號強度而改善其資料價値。再者，其顯示^椏大2 力’其爲以最小可能劑量之外來物質增加至身體所必齊合、 ，及良好的相容性，此爲研究維持未優入性本質所必要的 依據本發明作用物之良好的水溶性及低的滲透性，使甘 可產生高濃縮溶液，如此循環系之體積負荷可維持在八” 限度内，且可輿經由體液稀釋的比較，即，NMR診斷 須較N M R光譜學之水溶性強1 〇 〇至】〇 〇 0倍c 什有，依據本^ 發明的作用物不僅在試管内呈現高的穩定性， I在活體内

也有驚人的高穩定性，如此本身是毒性之離子I Γ (具在複合物 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} %衣_ 、11 520377 A7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中並非共價鍵結，其中新的對比介質再次完全地排泄）僅極 缓地釋放或交換。 一般而T ’依據本發明之藥劑充作nmR診斷劑之劑量爲 〇.〇〇01-5毫莫耳/公斤，較妤〇〇〇5-〇5亳莫耳/公斤1使用之詳 渭揭示糸如；H，J」Veinniami et al 5 Am, J of Roentgenol^^ 142，619 (1984)。 尤其可使用低劑量（在i毫克/公斤體重以下）的器官特異 性NMR診斷劑，如以彳貞測腫瘤及心肌梗塞c 再者’依據本發明的複合化合物可有益地充作感化試劑 ’及充作位移試劑應用於活體内NMR光譜學。 依據本發明之藥劑尤其適合充作放射診斷劑，此係由於 其有益的放射活性特性及含於彼中複合物化合物良好穩定 性之故。其用法及劑量之詳述，述於如：”Radi〇tmerS f〇r Medical Applications, MCRC Press, Boca Raton, Florida 〇 另一以放射同位素進行之顯像方法是陽電子放射局部x射 線檢法，陽電予-射出同位素，如43Se、44Se、52Fe、 ”Co 及以Ga (Heiss，W D : Phelps M E ; P〇sitron Emission

Tomography 〇f the Brain，Springer Verlag Berlin，Heidelberg,

New York 1983)。 彼等亦顯著者在於彼等可自身體完全排出且有良好相容 性。 由於依據本發明之物質可在惡性腫瘤中濃縮（在健康組織 中不擴散，但在腫瘤血管有高滲透性），其也有助於惡性腫 瘤之放射治療。後者與相當的診斷法之區別僅在於所使用 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 ' --：- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·

、1T 520377 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（42) 同位素之量及型式。在此例中，目的是以最小可能的作用 範圍經高能短波幅射瓦解腫瘤細胞。針對此目的，吾等使 用複合物中所含之金屬（如鐵或亂）與離子化幅射(如&射線） 或與中子幅射之交互作用。經此效應，在金屬複合物所發 現之點上（如於腫瘤中）’局部的幅射劑量會顯著地增加c 爲了在惡性組織上產生相同的幅射劑量，使用此種金屬複 合物對於在健康組織之幅射暴露可有相當的減少，且因此 可避免對病人極具壓力之副作用。因此依據本發明之金屬 複合共軛物，適合充作惡性腫瘤幅射治療t之幅射感化物 質（如Mossbauer效應之使用或於中子捕獲治療中）。遴合的 /3 -放射離子，如46Sc，47Se，48Sc，72Ga，73Ga 及 90Y。以笔 現小半衰期之適合的放射離子爲較佳，如2 11 B i，2 1 2 β i ，21 3 B i及21 4 B i及” 2 B i。適合的光子及電子放射離子是 158Gd，其可由157Gd經由中子捕獲而得。 若依據本發明之作用物欲用於由R丄Mills et al所提出之 放射療法變化型式中（Nature Voi· 336,（1988)，p. 787)，則 中心離子必須衍自Mossbauer同位素，如5 7 f e或151 E U 〇 依據本發明之治療劑於活體内投藥時，後者可加上適合 的賦形劑共同投予，如，血清，或生食理食鹽水溶液及加 上另外的蛋白質，如人類血清白蛋白。在此例子中，劑量 依細胞失調症之型式，所使用之金屬離予及顯像方法而定 依據本發明之治療劑可腸外投予，較好是靜脈注射。 放射治療劑足詳情討論於如Kozak et al. TIBTEC、 October 1986, 262。 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 520377 A7 B7 ____ _ 五、發明説明（《) 依據本發明之藥劑極適合充作X射線對比介質，且尤其要 強調的是自含碘之對比介質中，以生化，藥理研究並無類似 過敏反應之跡象。由於在較高管電壓區域中之有益的吸收 特性，故對數據減除技術而言其特別診貴， 一般而言，依據本發明之作用物可調劑以充作x射線對比 介質使用，類似如泛影酸一葡甲胺，用量約〇 1 - 5毫莫耳/ 公斤，鲛好0.25-1毫莫耳/公斤。 X射線對比介質之使用詳情討論於如garke， Rontgenkoiitrastmittel [X-Ray Contrast Media], G. Tliieme, Leipzig (1970)及 P. Thurn，E，Buchder "Einfiihrung in die Rontgendiagnostik [Introuduction to Diagnostic Radiology]， ”G. Thieme，Stuttgart，New Y〇rk (1977)。 一般而言，已可能合成新的複合劑，金屬複合物及金屬 複合鹽，其在診斷及治療醫學上揭露出新的可能性。 下列實例用來更詳細説明本發明之標的： 實例1 a) 1，4，7-叁(N，Ν’-二芊氧羰賴胺醯基）-〗，4，7，10-四吖環 十二燒 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 9 · 0 7克（9 5.9毫莫耳）二-ζ -賴胺酸-Ν -羥基琥珀醯亞胺 酉旨及5克環烯卜1，4，7，10-四吖環十二燒）溶於2 0 〇毫升甲 苯/100毫升二噚烷之混合物^添加與加熱9.7克（9 5.9毫莫 耳）三乙胺1 2小時至7 (TC。蒸乾，以6 0 0亳升二氯甲烷吸收 殘餘物且各用200亳升5%碳酸鉀水溶液萃取三次。以硫酸 鑊乾燥有機相且在眞空中蒸乾。以矽膠（移動相溶劑：乙酸 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520377 A7 ----B7____ 五、發明説明（44) 乙酯/乙醇二13:1)層析殘餘物。 產量：29·6 1克（理論之75%)無色固體 元素分析： 理為値 C 6 5 2 8 Η 6.8 1 N 10 · 2 9 實測値：C 65 41 Η 6 ΝίΟ 10 b) l-(複甲氧乙醯基，7，1〇·叁(Ν，-二芋氧羰賴胺醯基 )·1 ’ 4 ’ 7 ’ 1〇-四吖環十二烷 3 · 5 8克（3 0 _ 86毫莫耳）乙二醇酐且6V2 4克（6 1 · 72毫莫耳 )二乙胺加至2 8克(2 〇 _ 5 6毫莫耳）實例JLi之標題化合物（溶 於2 0 0毫升四氫呋喃）。加熱6小時至5 〇 Ό。在眞空中蒸發 /谷液主乾’用3 0 〇亳升二氯甲烷吸收及各用i 5 〇毫升5 %永 性氫氯酸萃取二次，以硫酸鎂乾燥有機相，在眞空中蒸乾 且以秒膠（移動相溶劑：二氣甲烷/甲醇二2 〇 : i )層析殘餘物。 產量：2 7 · 6 5克（理論之9〗％ )無色固體 元素分析： 理論値：C 6 3.4 0 Η 6.5 5 N 9 j 8 η 測値=C 6 3 2 1 Η 6，7 0 9 2 7 c) 1-[5-(4-硝苯氧基卜号戊二醯基卜4，7，i〇_叁（ν， Ν，-二芊氧羰賴胺醯基Μ，4，7，ι〇•四吖環十二烷 Κ 78克（1〇毫莫耳）實例11；)所述羧酸，溶於150亳升二氣 甲:k，先與1 · 5 3克（1 1毫莫耳）4 _硝基酚混合然後在〇它與 2 7克（1 1亳莫耳）二環己基碳化二亞胺混合。在室溫時攪 袢過夜k $由二環己脲中抽出濾液，眞空濃縮且由異丙醇 中再沉澱。由堆積之油狀產物中倒出母液，以二氯甲燒= -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格-公玉.; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •-jul衣 -、IT_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )20377 Α7 -B7 ------------------—__________— ____ 五、發明説明（45) 收油體且在眞空中蒸發濃縮。得到15·4克（96·3 %)泡沫固 化之固體。 元素分析： 理論値：C 6 3 . 1 1 Η 6 · 2 4 Ν 9.6 4 實測値：C 6 2，9 8 Η 6 3 1 ν 9 8 0 d )雙[2 -(芊氧羰胺基）乙基]胺 5 1 · 5克（5 0 0毫莫耳）二乙晞三胺及1 3 9毫升（丨莫耳）三乙 胺溶於二氯甲烷且在用161克氰基甲酸芊酯（Fluka)於 二氯甲烷混合，然後在室溫時攪拌過夜。完成反應後，驶 水期間進行蒸發濃縮，以乙醚吸收殘餘物，用碳酸鈉溶液 沖洗有機相且用硫酸納乾燥。已坑混合濾夜，濾掉沉殿物 及乾燥。 產量：1 6 3 · 4克（理論之8 8) 元素分析 理論値：C 6 4 6 7 Η 6 7 8 Ν 1 1 · 3 1 實測値：C 6 4 · 5 8 Η 6.8 3 Ν 1 1 · 2 8 e ) Ν，Ν，Ν’，Nf，Ν"、Νπ-陸[2 -(苄氧襞胺基）乙基1，3 ，5-苯三酸三醯胺 1 3 2 7克（5 0毫莫耳）1 ’ 3，5 -苯三酸三氯化物（Aidrich) 及34.7毫升（250毫升）三乙胺溶於二甲基甲醯胺（DMF)且在 0X：用65·0克（175毫莫耳）實例Ul所述胺，然後在室溫時攪拌 過夜。在眞空中蒸發濃縮溶液，且在矽膠上用乙酸乙酯層 析殘餘物ύ 產量：39.4克（理論之6 2%) -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 520377 A7 ^__ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一 B7______ 發明説明（46) 元素分析： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 理論値：C 65.2 4 Η 5.95 N 9,92 實測値：C 65.54 Η 5.95 Ν 9,87 Ο完全保護苄氧羰基-36體聚胺，合成自三醯胺核心及6個 經胺基保護六胺單羧酸（實例Ul所述） 將1 · 2 7克（1毫莫耳）實例所逑六芊氧羰基胺溶於冰醋 酸且在攪拌時用3 3 %溴化氫於冰醋酸混合。6 0分後，用乙 醚完成起初沉澱作用，用醚沖洗產生的六胺氫溴化物，眞 空乾燥且無需進一步純化便可進一步反應。 產率：0，9 5克(定量） 然後，將六胺氫溴化物溶於150毫升DMF，混合15/99克 (1 0毫莫耳）實例k所述經4 硝苯基活化酯及4 0 5克(4 0毫 莫耳）三乙胺，在室溫時攪拌過夜且最後在眞空中蒸乾。以 乙酸乙g旨吸收殘餘物且接續用水，經稀釋氫氧化鈉溶液及 飽和NaC'l溶液沖洗。以硫酸鈉乾燦有機相且蒸乾濾夜，以 矽膠（移動相溶劑：二氯甲烷/甲醇1 8 : 2 )層析殘餘物。 產量‘ 6 5 5克(理論之7〗％ )無色固體 元素分析： 理論値：C 6 3.6 8 Η 6.5 9 N 1 0.4 8 實測値：C 63.83 Η 6.70 Ν 10.29 MALDI-TOF 質譜：分予峰在 9 2 4 6 ( Μ + N a + ) g) 1 -(芊氧羰甲基卜4，7，1 0-叁（四丁氧羰甲基）-1，4，7 ，10-四吖環十二烷（如氫氧化鈉複合物） 2〇克（3 8‘87毫莫耳）1，4，7-叁（第三丁氧羰甲基）-1，4 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520377 A7 B7 五、發明説明（47) ，7，H)-四口 丫環十一忧(D Ο 3 A -.秦-第三丁酷，依E P 0 2 9 9 7 9 5之實例22a製造）溶於1 〇 〇毫升乙腈。然後加1 1 4 5克 (5 0毫莫耳）溴乙酸芊酯及1 0.6克（〗0 0毫升）碳酸鈉且在6 0 C i覺摔1 2小時：丨慮掉鹽’在興2中矣乾;慮夜，JL以砍膠(移 動相溶劑‘二氯甲烷/甲醇=2 0 · I )層析殘餘物。 產量：2 1 /7 2克(理論之7 3 %)無色不定形粉末 元素分析： 理論値：C 5 4 9 0 Η 7 · 6 3 N 7.3 2 N a 3 0 0 B r 1 0 · 4 4 實測値：C 5 4 · 8 Ο Η 7 刀 2 N 7 2 1 N a 2,8 9 B r 1 Ο · 2 7 h ) 1-(羧甲基）-4，7，10-叁（第三丁氧羰甲基）-1，4，7，10- 四吖環十二燒（如溴化鈉複合物） 將20克（26.12毫莫耳）實例l_g—之標題化合物溶於3 0 0毫 升異丙醇，且加入3克鈀催化劑（1 0% Pd/C)。在室溫時氫 化過夜。濾掉催化劑且蒸乾濾液。 產量：1 7,4 7克（理論之99%)無色不定形粉末 元素分析： 理論値 C 49 78 Η 7 76 N 8 29 Na 4 44 Br 1 1 83 實測値：C 49,59 Η 7·59 N 8,17 Na 4.40 Br 1 1.70 i ) 1 - ( 4 - ♦复基-2 -氧-3 -叶丁基）-4，7 ’ 10 -奏（弟二丁氧叛 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基）-1，4，7，1 0 -四吖環十二烷 將1.73克（1 5毫莫耳）N-羥基琥珀醯亞胺加至1 0克 (1 4,8 0毫莫耳）實例1 h之標題化合物於1 0 0毫升二甲基甲 醯胺且冷卻至Ο Ό。然後加入4.1 3克（2 0毫莫耳）二環己基 碳化二亞胺且在0 C纔摔1小時之後在室溫彳覺摔2小時^冷 -S0- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 520377 A7 B7 五 、發明説明（48) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 口Γ 土 0 C然挺加入5 . 1尤（5 0宅矣耳）二乙胺及2 2 5克（3 0毫 莫耳）甘胺酸。在室溫時攪拌過良。濾出沉緞尿素，然後在 眞空中蒸乾濾液。用水吸收殘餘物且用二教甲坑萃取二次 :以硫酸緩乾燥有機相且在眞空中蒸發濃縮 '以梦膠（移動 相’容劑一氣甲燒/甲醇· 1 5 · 1 )層析殘餘物。 產量：8.20克（理論之8 8%)無色固體 元素分析： 理論値：C 5 7.2 1 Η 8.8 Ο Ν 1 1 . 1 2 實測値：C 5 7 · 1 Ο Η 8 9 1 Ν 1 1 0 3 k )以實例IX所述3 6體聚胺爲主3 6體_Ν ( 5 3 Α_基·4_ 氧-3 - ? |戊釀基）階式聚酿胺[d 〇 3 A : 1，4，7 -奏（羧甲 基）-1，4，7，1 0 -四吖環十二烷] 將1·84克（0·2毫莫耳）實例i上所述36體芊氧羰基胺溶於 冰醋酸且在攪拌時用3 3 %溴化氫於冰醋酸混合^ 5小時後， 用乙醚完成初步沉澱作用，用醚沖洗所產生3 6體胺氣溴化 勒，眞空乾燥且在下述反應中無需純化便可使用。 產量：1…5克（定量） 將1 4.7克（2 0毫莫耳）實例U所逑徵酸，3 〇克（2 0亳莫耳 )1 -羥基苯幷三唑及6 · 4克（2 0毫莫耳）2 - ( 1 Η -苯幷三唑-! _ 基）·1 ’ 1，3，3-四甲基麟jzg 氟硼酸鹽（TBTU ; Peboc Limited, UK)溶於D M F且攪拌1 5分。然後用1 〇 · 3毫升（6 0亳莫耳 )N -乙基一異丙胺及1 , 5汔（0 ‘ 2毫莫耳）上述3 6體-胺-氡溴 化物混合溶液且在室溫時檀拌4天。反應完成後，在眞空中 蒸發濃縮，在0 WC將殘餘物溶於三氟醋酸，室溫時攪拌過夜 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} %衣 _ -訂 520377 Α7 __ Β7 五、發明説明（49) ，眞空中蒸發濃縮且用醚攪拌殘餘物。抽掉物質，用醚沖 洗，眞空乾燥，最後溶於水，用2N氫氧化鈉溶液讓pH定在 •7，用Amicon气超濾膜YM3(模縫脊：30()0 Da)純化溶液。然 後過濾及冷凍乾燥滯留物： 產量：3.6 1克（理論之72%)絮狀粉末 水含量（Karl-Fischer):8.9% 元素分析（相對於無水物質）： 理論値：C 4 4 · 8 6 Η 5,8 7 N 1 5.3 4 N a 1 0.9 2 實測値：C 4 5.0 9 Η 5.8 0 N 1 5.4 4 N a 1 0.5 1 1 )上面實例所述配體之3 6體-釓複合物 在水中用5毫升冰醋酸酸化2 · 5克上面實例1 k )所述複合 劑酸之鈉鹽，用72 5毫克（2毫莫耳）Gd203混合且在80°C複 合2小時。冷卻後，過濾溶液，用ym3 ( AMICON⑧）超過濾 濾液且另加入陽離子交換劑IR 12〇 (H +形式）及陰離子交 換劑IRA 4 10 (〇H_形式）使滯留物之傳導性最小。濾出交 換劑及冷凍乾燥濾液。 產量：1、9 6克（理論之7 0 %)無色絮狀粉末 水含量（Kad-Fiseher):7.4% 釓測定（AAS): 19.9% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MALDI-TOF質譜：分子峰在 25,905 Da(理論値：25,911 Da) 元素分析（相對於無水物質） 理論値：C 39,35 Η 5,15 Gd 21.85 N 13.46 實測値：C 39·〇8 H 5_29 Gd 21.03 N 13.68 τι_鬆弛性(水）：18·0±0·2[升/毫莫耳.秒】 -57 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） 520377 A7 -_ _Β7______ 五、發明説明（50) Γ i -鬆弛性（漿）：2 1 5 士 〇 · 5 I升/毫莫耳·秒j (请先聞讀背面之注意事項存填寫本買〕 靜酿注射後整體滯留（〇」毫莫耳釓/公斤重；1 4天後，身鼠 > :1 0 9 士 0 J 7 % 劑 f。 對應銪複合物：免：0 2 3 土 〇 . 1 2 %劑量：老鼠：〇 · 4 6 土 0 · 1 %劑 量。 實例2 a) 2 -溴丙醯基甘胺酸-_酒旨 在0 C將：> ：> · 9克（3 2 6 · 1毫莫耳）2 -溴丙酸氯化物滴入1 〇 () 克（2 9 6 · 4毫莫耳）甘胺酸苄g旨-對甲苯磺酸鹽及3 3 · 〇克 (3 2 6」毫莫耳）二乙胺於4 〇 〇毫升二氣甲燦。不讓溫度超過 5X：。加成作用完成後，在攪拌1小時，室溫攪拌2小時 。加500毫升冰水且用10%水性氫氯酸讓水相至pH 2。分 離有機相，用3 0 0愛；升5 %蘇打水溶液及4 〇 〇毫升水沖洗^ 次。以硫酸鎂乾燥有機相且在眞空中蒸乾c由異丙醚中彝 結晶殘餘物。 產量= 68.51克（理論之75%)無色晶狀粉末 元素分析： 理論値：C 4 6 · 7 6 Η 7.1 9 N 4.5 4 B r 2 5.9 2 實測値：C 46.91 Η 7.28 Ν 4.45 Βι* 25.81 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b) l-[4-(苄氧羰基卜i-甲基·2·氧-3-氮丁基卜i，4，7，10- 四吖環十二貌 將5 0克（1 6 2.2毫莫耳）實例之標題化合物至5 s 8克 (324·4亳莫耳）1，4，7，10-四吖環十二嫁，溶於6 〇 〇亳升氯 係且在室溫時攪;摔過夜°加5 0 0毫升水，分離有機相且备 -S3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 520377 Μ ______ Β7 五、發明説明（5]) 用4 0 Ο毫升水沖洗二次。以硫酸鎂乾燥有機相且在眞空中 蒸乾。以矽膠（移動相溶劑：氯仿/甲醇/ 2 5 %氨水=1 0 : 5 : 1 ) 層析殘餘物。 產量：4 0 . 〇克（相對於2α理論之6 3 % )稍黃粒稠油體 元素分析： 理論値：C 61.36 Η 8.50 Ν 17.89 實測値：C 6 1 . 5 4 Η 8.6 8 Ν 1 7.6 8 c) 1 - [4-(芊氧羰基卜i _甲基_2 -氧-3-吖丁基]-4，7，1 〇- 叁（第三丁氧羰甲基）-1，4，7，1 0 -四吖環十二烷（溴化 鈉複合物） 將3 3克（1 6 9毫莫耳）溴乙酸第三丁酯加至2 〇克（5 1.0 8毫 莫耳）實例之標題化合物及1 7.9 1克（1 6 9毫莫耳）碳酸鈉 於3 0 0毫升乙腈，且在6 0ftC攪拌2 4小時。冷卻至0 &C，濾 η鹽類且爲乾滤液。以碎膠（移動相溶劑：乙酸乙酯/ 醇 二1 5 : 1 )層析殘餘物。蒸發濃縮含產品之餾份，且由異丙醚 中再結晶殘餘。 產量：3 4，6 2克（理論之8 1 % )無色晶狀粉末 元素分析： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 理論値54·54 Η 7.59 Ν 8.3 7 Na 2·74 Br 9.56 實測値：C 54.70 Η 7.65 N 8.24 Na 2.60 Br 9.37 d) l-(4-羧基-1-甲基氧基吖丁基）-4，7，叁（第三 Γ氧羰甲基）· 1，4，7，〗〇-四吖環十二烷(溴化鈉複合物） 將3 〇克（3 5 8 5毫莫耳）實例2 e之標題化合物溶於5 0 0毫 升異丙醇且加入3克鈀催化劑（丨〇 % p d / c )。在室溫氫化過 -54- 本紙張尺度適用2淑297公董） 520377 A7 B7 五、發明説明（52 ) 夜ϋ濾出催化劑，眞空屮蒸乾濾液且由丙酮中再結晶° 產量：2 2 7 5克（理論之8 5 % )無色晶狀粉末 元素分析： 理論値：C 49.86 Η 7.69 Ν 9.38 Na3,07 Br UL71 實測値：C 4 9 7 5 Η 7,8 1 N 9 2 5 N a 2 9 4 B r ί Ο 5 8 e ) 1 - [ 4 - ( 4 -硝苯氧羰基）-1 -甲基-2 -氧基-3 -吖丁基】-4，7 ，1 0 -叁（第三丁氧羰甲基）-1，4，7，1 0 -四吖環十二烷 (溴化鈉複合物） 將37.3克（50毫莫耳）上述實例ϋ所述羧酸與7.6克（5 5 毫莫耳）4 -硝基酚混於500毫升二氯甲坑中且冷卻至0Ό。 加入1 0.8克（5 2.5毫莫耳）二環己基碳化二亞胺後，在室溫 時攪拌過夜。然後由沉澱二環己基脲抽吸出，重新冷卻， 且在眞空中蒸乾濾液。由乙酸乙酯中再結晶殘餘物。 產量：4 0 3克（理論之9 2 · 9 % )稍黃粉末 元素分析： 理論値：C 51.21 Η 6·97 N 9.68 Na 2.65 Br 9.21 實測値：C 5106 Η 7,07 N 9 82 Na 2,40 Br 8 77 f)以實例IX所述36體聚胺爲主36體-N-(5-D03A-基-4-氧 -3 - 己驢基）階式聚酿胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1 . 8 4克（0.2毫莫耳）實例if所逑3 6體芊氧羧基胺溶於 冰醋酸且在攪拌時用3 3 %溴化氫於冰醋酸混合。5小時後， 用乙_完成初步沉澱作用，用_沖洗所生3 6體胺氯溴化 物，眞空乾燥且在下述反應中無需純化便可使用“ 產量：1 . 5克（定量）. -SS - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 ^, —__B7 五、發明説明（53) ~ ^ 游1 .)克上述3 6體胺氫溴化物於丨()〇毫升d M F混合1 7 4 〜（2 〇亳莫耳）實例1生所述經對硝笨基活化酯。1小時内， C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

=緩滴加5 〇 5克（5 0毫莫耳）二乙胺於2 〇毫升D M F之落液 陡開始形成沉澱物可再次溶解。在45.c時攪拌過夜，然後 在眞雯中蒸發濃縮溶液。0 Ό溶解殘餘物於三氟乙酸且在皆 溫時攪拌過夜。在眞空中蒸發濃縮，用乙醚攪拌殘餘物^ j出况澱物且在眞空中乾燥。酸性產物最後溶於水，用稀 釋氫氧化鈉落液讓pH定在7，膜超濾。冷 '東乾燥滯留物D 產量：4,0克（理論之78%) 水含量（Kari-Fisclier):9·]% 元素分析（相對於無水物質）： 理論値45.74 Η 6.05 N 15.〇i Na 10.68 實測値：C 45.84 Η 5.93 N 15.22 Na 10.20 g)上面實例所述配體之36體-釓複合物 經濟部中夬標隼局員工消費合作杜印製 在水中用5亳升冰醋酸酸化2 · 5克（〇 ·丨毫莫耳）上面實例 2_t所述複合劑酸之鈉鹽，用7 2 5亳克（2毫莫耳）Gd2CH混合 且在80 Ό複合2小時。冷卻後，過濾溶液，用γΜ：? (AMICON@)超過濾濾液且另加入陽離子交換劑iR 12〇 (H4—形式）及陰離子交換劑1RA 41〇 (〇Η·形式》使滯留物之 傳導性最小。濾出交換劑及冷凍乾燥濾液。 產量：2，1 4克（理論之7 4 % )無色絮狀粉末 水含量（Kari-Fisehei): 8 · 7% 釓測定（AAS): 19,4% -56 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520377 Α7 _____ Β7 五、發明説明（54) MALDi-iOP質譜：分予峰在26 42ό Da(理論値：26 416 Da) 元素分析（相對於無水物質） 理論値：C 40.24 Η 5.32 (id 2L43 Ν ί3.2ϋ 貧測値：C 39.97 Η 5.50 Gd Ν im T i -鬆弛性（水）：1 7…5 ± 〇 J [升/毫莫耳*秒] T ! _鬆弛性（漿）：1 8 t 2 土 〇 . 2 [升/毫莫耳·秒】 靜脈?王射後整體滯留（〇 .丨毫莫耳釓/公斤重：1 4天後，老鼠 ):1.74 土 0.22%劑量。 對應銪複合物：免：〇 . 3 2 ± 0.1 6 %劑量：老鼠：1 · 0 土 〇 . 1 %劑 量。 實例3 a) 1，4 ’ 7-秦(Ν’爷氧羰甘胺醯基)]，4，7，10-四4環十二烷 29·37克（95.9毫莫耳）ζ-甘胺酸-Ν»羥基琥珀醯亞胺酯及 5克（2 9耄旲耳）環晞（·—- 1，4，7，10 -四4環十二貌）溶於 i 0 0毫升甲苯/ 5 0亳升二嘮烷之混合物^^添加與加熱9 · 7克 (9 5·9毫莫耳）三乙胺12小時至7(TC。蒸乾，以400毫升二 氣甲烷吸收殘餘物且各用2 0 0毫升5 %碳酸鉀水溶液萃取三 次。以硫酸鎂乾燥有機相且在眞空中蒸乾。以矽膠(移動相 溶劑：乙酸乙酯/乙醇=1 5 : 1 )層析殘餘物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 產量：17·5 2克（理論之8 1%)無色固體 元素分析： 理論値：C 61，2() Η 6:35 Ν 13,15 實測値：C 61.07 Η 6.45 Ν 13.61 b) l-(羧甲氧乙醯基）-4，7，10-叁(Ν-芊氧羰甘胺醯基）-1， -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 520377 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 、發明説明（55) 4，7，10-四吖環十一烷 3.97克（3 4.19毫莫耳）乙二醇紆且6 92克（6 8 3 8毫莫耳 )三乙胺加至17克（22.79毫莫耳 >實例31之標題化合物（溶 於100毫升四氫呋喃）。加熱6小時至5〇τ ΰ在眞空中蒸發 落液至乾，用2 5 ()毫升二氯甲烷吸收及各用1() 〇毫升5 %水 性氫氯酸萃取二次，以硫酸鎂乾燥有機相，在眞空中蒸乾 且以L (私動相溶劑：二氯甲貌/甲醇=2 〇 : 1 )層析殘餘物D 產量：1 7 · 4 8克（理論之8 9 %)無色固體 元素分析： 理論値：C 5 8 5 3 Η 5.9 6 N 1 1,3 8 實測値：C 58.37 Η 5.81 Ν 11.45 e )雙[2 - ( Ν ,_>，N ε -二芊氧羰賴胺醯胺基）乙基】胺 將1 · 0 3克（1 0毫莫耳）乙三胺溶於i 〇 〇毫升τ η F，混合 2 · 0 2克（2 7 7亳升，2 0毫莫耳）三乙胺及1 1 2 5克（2 1毫莫 耳）Ν，二芊氧羰賴胺醯胺對硝苯基酯[〇w· Lever等 人，J . Heterocyclic C h e m . 23，90 1 -903 ( 1 9 8 ό )】且 在罜溫時撥拌3小時。用醚塡充所產生厚稠懸浮液至2 5 〇毫 升’室溫時攪拌過夜，抽出多量沉殿物且用1 〇 〇毫升THF/ 鍵（1:1)沖洗，然後再用醚沖洗。在4 (TC眞空乾燥後，得到 8· 7克（理論之9 7· 1 %)無色固體。 元素分析： 理論値：C 6 3 · 3 4 Η 6.8 6 Ν 1 0,9 4 貫測値：C 6 4.2 0 11 6.9 7 Ν 1 0.8 i d)N，Ν，Ν’，Ν，，Ν”、.Ν，，-陸[2-(Νβ，Ν …二芊氧羰賴胺醯 -58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公董 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) €本· 訂 520377 A7 B7 五 、發明説明（56) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 胺基）乙基〗苯三酸三醯胺 在(TC時用1 · 3 9亳升（1 〇 1克，；I 0毫莫耳）三乙胺及〇 J i 克（0 4毫莫耳）苯三酸三醯胺（Aidrich)混合i . 4 3克(1.6毫莫 耳）雙[2-(N “，N 二苄氧羰賴胺醯胺基）乙基]胺於2〇毫 升D M F。且在冰中攪;掉2小時，在室溫時揽摔過夜。然後 在眞空中蒸發濃縮，以乙酸乙酯吸收且用稀釋氫氧化鈉溶 液，1 Μ氫氣酸及半飽和ν a C 1溶液沖洗並以硫酸鈉乾燥。 加入活性碳後，用鐵氟龍膜；濾紙濾掉，蒸發濃縮濾液 (1.5克），再次溶於約5毫升乙酸乙酯且用乙酸乙酯/甲醇 (1 8 : 2 )以砍膠色析之。 產量：〇 · 9克（7 9.1 %)無色粉末 元素分析： 理論値：C 6 4.6 1 Η 6.4 8 N i 0.3 4 實測値：C 6 4 4 5 Η 6 6 0 N 1 0.2 8 e )芫全經苄氧黢基-3 6體-聚胺保護，合成自N，N，N，，N， ’ N”，N”-陸[2-(賴胺醯胺基）乙基]苯三酸-三醯胺核及十 二個實例1 b所逑經胺保護三胺單羧酸 將2.8 4克(1莫耳）上逑實例ϋ所述1 2體-芊氧羰基胺溶於 冰醋酸且在攪拌時混合3 3 %溴化氫於冰醋酸。3小時後，用 乙1¾ %成初始反應，用醚沖洗所產生1 2體胺氫溴化物且在 下述反應中無需純化便可使用。 產量：2 · 2克（定量） 將1 7 2克（2 0毫莫耳）實例所述環豨羧酸，3.0克（20 毫莫耳）1 -羥基笨幷三唑及6 > 4克（2 0毫莫耳）2 - ( 1 Η -苯弁三 59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 520377 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（57) 唑-i -基:卜i，1，3，3 -四甲基樣四氟硼酸鹽（TBTU ; peb〇c Limited，UK)溶於d M F且攪拌1 5分，然後用1 0.3克（6 〇亳 莫耳）Ν -乙二異丙基胺及2 · 2克（丨毫莫耳）上述i 2體-胺氫溴 化物混合溶液且在室溫攪拌過夜。反應完成後，在眞空中 蒸發濃縮，用二氯甲烷/甲醇(丨7 : 3 )以矽膠層析殘餘物。 產量：9.6克（理論之845%)無色粉末 元素分析： 理論値：C 59.3 1 Η 6.20 N 12.94 實測値:C 59.20 Η 6.03 Ν 13.19 M ALDI- r〇F質讀·分子峰在1 ] 3 8 4 ( Μ十N a + ) f)以實例2」L所逑36體聚胺爲主36體-N-(5-D 03 A-基_4-氧 - 3-4戊醯基）階式聚醯胺 將2 2 7克（〇 · 2亳莫耳）實例2立所述3 6體_氧羰基胺溶於 冰醋酸且在攪拌時用33 %溴化氫於冰醋酸混合。5小時後， 用乙醚完成初步沉澱作用，用醚沖洗所產生3 6體胺氫溴化 物’眞空乾燥且在下述反應中無需純化便可使用。 產量：1 . 9克（定量） 將1 4 · 7克(2 0毫莫耳）貧例丄丄所述羧酸，3.0克（2 0毫莫耳 )1 -羥基苯幷三唑及6 4克（2 〇毫莫耳）2 - ( 1 Η -苯幷三唑-i-基）-1，1，3，3-四甲基腺妈氟硼酸鹽（TBTU ; Peboc Limited, UK)溶於D M F且攪拌i 5分。然後用1 0 - 3毫升（6 0毫莫耳 )N •乙基二異丙胺及1 . 5充（0.2毫莫耳）上述3 6體-胺-氣溴 化抽混合溶液且在室溫時攪拌4天。反應完成後，在眞空中 蒸發濃縮，在〇°c將殘餘物溶於三氟醋酸，室溫時攪拌過夜 -60 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公董） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 _ 、?! 520377 A7 B7 五、發明説明（58) ’眞望中洛發濃縮且用醚攪拌殘餘物6抽掉物質，用醚沖 洗，眞空乾燥，最後溶於水，用2N氳氧化鈉溶液讓1>11定在 7，用Aimeon气超濾膜YM3(模缝脊：3〇〇〇 Da)純化溶液。然 後過濾及冷凍乾燥滯留物。 產量：3，9 3克（理論之7 5 % )絮狀粉末 水含賓（Karl-Fischer): 5 0% 元素分析（相對於無水物質）： 理論値：C 44.48 Η 5.75 N 16.0 5 Na 9.9 8 實測値：C 4 4.7 7 Η 5.9 1 N 1 5.9 6 N a 9.5 0 g )上面實例所逑配體之3 6體-釓複合物 在水中用5亳升冰醋酸酸化2 6克（〇 . 1毫莫耳）上面實例 IX所述複合劑酸之鈉鹽，用7 2 5毫克（2毫莫耳）Gd203混合 且在8 0 °C複合2小時。冷卻後，過濾溶液，用γ μ 3 (AMICON,超過濾濾液且另加入陽離子交換劑j r 1 2 〇 (Η '形式）及陰離子交換劑I R A 4 1 0 ( Ο IT形式）使滯留物之 傳導性最小。濾出交換劑及冷凍乾燥濾液。 產量：2.2 2克(理論之7 2 %)無色絮狀粉末 水含量（Karl-Fiseher)19% 釓測定（AAS): 18.5% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MALDI-TOF質譜：分子峰在 28,058 Da(理論値：28,049 Da) 元素分析（相對於無水物質） 理論値：C 3(λ44 Η 5.]〇 Gd 20.1 8 N 14 23 實測値 C 39·56 Η 5.26 Gd 19·88 N 14力9 實例4 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇 X 297公釐） 520377 A7 B7 五、發明説明（59) a)以實例1^··所逑36體聚胺爲主36體-N-(5-D03 A-基氧 ” 3 ^丫己醯基）階式聚醯胺 將2 _ 2 7克（0 · 2毫莫耳）實例1立所述3 6體芋氧羰基胺洛於 冰醋酸且在攪拌時用3 3 %溴化氫於冰醋酸混合。5小時挺’ 用乙醚完成初步沉澱作用，用醚沖洗所產生3 6體胺氫溪化 物，眞空乾燥且在下述反應中無需純化便可使用。 產量：1 9克（定量） 將】.· 9克上逑3 6體胺氫溴化物於1 0 0毫升D M F混合1 7 · 4 克（2 0毫升）實例2^所述經對硝苯基活化酯。1小時内，缓 緩滴加5 0 5克（5 〇毫莫耳）三乙胺於2 ()毫升D M F之溶液使 開始形成沉澱物可再次溶解。在4 5 °C時攪拌過夜，然後在 眞空中蒸發濃縮溶液。（TC溶解殘餘物於三氟乙酸且在舍卞 時攪掉過夜。在眞空中蒸發濃縮，用乙醚攪拌殘餘物 ^ 出沉澱.物且在眞空中乾燥。酸性產物最後溶於水， 插 氫乳化鈉溶液讓pH定在7，用AMICON^YM-3膜超、、余 千 乾燥滯留物「 %减。冷涞 產量：4.0克（理論之7 2 9 % ) 水含量（Karl-Fischer):7.5% 元素分析(相對於無水物質） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .:1— (請先閱讀背面之注意事項存填寫本夏 、-=·& 理論値：C 4 5.3 0 Η 5.9 2 N 1 5.7 3 N a 9 _ 7 8 實測值：C 4 5 · 5 6 Η 6 . 1 0 N 1 5.6 5 N a 9.4 7 b )上面.實例4!所述配體之3 6體-釓複合物 在水中用5亳升冰醋酸酸化2 · 7 4克(Ο · 1亳莫耳、^ , ‘’上面實卜， 所逑複合劑酸之鈉鹽，用7 2 5亳克（2毫莫耳'叫 、……^2〇3混合 .62· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 520377 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（όΟ) 且在8 0 C複合2小時。冷卻後，過滤濬液，用γ μ 3 (AMICON5超過濾濾液且另加入陽離子交換劑ir 1 20 (Η +形式）及陰離子交換劑Ira 410 (OtT形式）使滯留物之 傳導性最小。濾出交換劑及冷凍乾燥滤液。 產量：2.4 6克（理論之7 7.8 % )無色絮狀翁末 水含量（Karl-Fisclier):9.700 釓測定（AAS):18.1% MALDI-TOF質譜：分予峰在 28,563 Da(理論値：28.5 54 Da> 元素分析（相對於無水物質） 理論値：C 40,26 Η 5/26 Gd 19.83 N 13 98 賞測値：C 40.0 1 II 5.40 Gd 19.68 N 14 Μ 實例5 a) 1，7-雙(芋氧羰基卜4-羥琥珀基，4，7-三吖庚烷 將2 CK 2 0克（2 0 1.9亳莫耳）琥珀酸酐及4 〇 · 8 6克（4 〇 3 · 8毫 莫耳）二乙胺加至5 0克(1 3 4 · 6毫莫耳）1，7 -雙（亨氧羰基）-1，4，7-三吖庚烷（實例於5 00毫升四氫呋喃且在4(rc 檟;拌過夜。蒸乾，以1 0 (} 〇耄升二氯甲燒吸收殘餘物且各用 5 0 0毫升；)％氫氣酸沖洗二次。以硫酸鎂乾燥有機相且蒸乾 。以矽膠（移動相溶劑：二氯甲烷/甲醇二2 〇 : j )層析殘餘物。 產量：56.0克(理論之93%)無色固體 元素分析： 理論値：C 59.05 Η 6,53 N 9J9 實測値:C 59·17 Η 6.69 Ν 9.27 ) 1 ’ 7-雙（τ氧效基）-4-喪破3¾基-ι，4，7-三^丫庚幾基. -63 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇>< 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •I裝· 訂 520377 Α7 Β7 五、發明説明（《) 琥珀亞胺酯 將1 4 4克（1 2 5 · 1 4毫莫耳)N、羥基琥珀亞胺加至5 6克 (1 2 5 , 1 4毫莫耳）實例5 a標題化合物於3 Ο I)毫升二氯甲烷。 冷卻至0 °C且加入2 8 · 4克(1 3 7.6 6毫莫耳）二環己基碳化二 亞胺。然後在室溫時攪拌6小時。濾出沉澱固體，在眞空中 蒸乾濾液。由醚/ 2 -丙醇中再結晶殘餘物。 產量：6 2 · 0 1克(理論之91%)晶狀無色固體 元素分析： 理論値：C 57,3 5 Η 5.92 N 10.29 實測値：C 57,24 Η 5,99 Ν 10」.2 c ) 1 > 4 > / (7- -5-[2*(-p c> ^]-4 -- 庚醢基} 1，4，7，10-四吖環十二燒 5 2.2 2克(9 5.9毫莫耳）實例ϋ之標題化合物及5克（2 9毫 莫耳）環烯(二1，4，7，10。四吖環十二烷）溶於2 0 0毫升甲苯 / 1 0 0毫升二嘮烷之混合物。添加與加熱9.7克(9 5.9毫莫耳 )1 2小時至7 0 °C。蒸乾，以6 0 0毫外二氯甲燒吸收殘餘物且 各用3 () 0毫升5 %碳酸鉀水溶液萃取三次。以硫酸鎂乾燥有 機相且在眞空中蒸乾。以矽膠（移動相溶劑：乙酸乙酯/乙醇 二1 5 : 1 )層析殘餘物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 產量：28.9 5克（理論之6 9% >無色固體 元素分析： 理論値：C 6 h 44 Η 7 04 N Η 62 實測値.C 61.57 Η 6·91 Ν 11.69 d ) 1 ’ 4 ’ 7 -秦-{ 7 -卞氧讓胺基-5 - [ 2 ~ (卞氣魏胺基）乙基]-4 -氧- -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 520377 A7 --------B7 五、發明説明（62) """ 5 -吖庚醯基卜1 〇 -羥琥珀基_ 1，4，7，ΙίΚ四吖環十二燒 2 · 9 G克（2 9毫莫耳）琥珀酸酐且5 · 8 7克（5 8亳莫耳）三乙胺 加至2 8克（1 9.3 5亳莫耳）實例ie之標題化合物（溶於四氫呋 喃）°加熱6小時至5 0 °C :在眞空中蒸發溶液至乾，以2 〇 0 亳升二氯甲烷吸收及各用1 〇 〇毫升5 %水性氫氯酸萃取二次 ϋ以硫酸鎂乾燥有機相，在眞空中蒸乾且以矽膠(移動相溶 劑：二氯甲烷/甲醇二20: 1 )層析殘餘物。 產量：2 6.9 4克(理論之90%)無色固體 元素分析： 理論値：C 60.57 Η 6,84 Ν 10.87 實測値：C 60.41 Η 6.95 Ν 10.75 e)l，4’7, 10, 13 ’ 16-陸[Ν-竿氧羰基丙胺醯基卜t， 4，7，10，13，16·六吖環十八烷 用甲苯共沸脱水5 1 6毫克(2毫莫耳）J，4，7，1〇，13， 16-六吖環十八烷(六環烯；Fluka)在室溫時將3 3 5乞(丨5毫莫 耳）苄氧羰基-Θ -丙胺酸（Sigma)於四氳呋喃（thf)&3.71克 U5毫莫耳）2_乙氧基-b乙氧羰基八，入二氫喹琳[eedq : Fluka)之溶液加至六環稀於甲苯之冰冷溶液且攪拌過夜。反 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 應完成後，加己烷沉澱產物，且用二氣甲烷/己烷/異丙醇 (2 () : 1 0 : I >以矽膠層析沉澱物。 產量：2 · 0 6克（理論之6 9 %) 元素分析： 理論値：C 62.89 Η 6.50 N 11.28 實測値:C 62,74 Η 6,32 Ν 11.50 -65- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 520377 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（63) f) 完全經爷氧羰基·36體聚胺保護，合成自1，4，7，10，13 ，16-陸（卢·丙胺醯基）„ι，4，7，1〇，u，16-六吖環十八烷 核心及穴個實例5—4所逑經胺保護六胺單羧酸 將I 49克（1毫莫耳）上面實例^所述六节氧羰基胺溶於 冰醋敎且在攪拌時用3 3 %溴化氫於冰雜酸混合° 6 0分後， 用乙醚完成初始沉澱作用，用醚沖洗產生六胺氫溴化物， 眞it乾錄且勝需進一步純化便可用於下述進一步反應。 產量：1.2克（定量> 將7 · 0克（7 · 5亳莫耳）實例5d所述經胺保護六胺單羧酸， 1 . 2免（7.5毫莫耳）1 _羥基苯幷三唑及2 · 4充（7 · 5毫莫耳）2 · (1 Η -苯幷二嗤_ 1 -基）-1 ) ! ) 3 , 3-四甲基顧〔四氟硼酸鹽 (TBTU，Peboc Limited，UK)溶於DMF 且攪拌 15分。然後用 5 . 1 6毫升(3 0愛莫耳）n -乙二異丙基胺及1 _ 2克(:1毫莫耳）上 述六胺氫溴化物混合溶液且在室溫攪拌過夜^反應完成伊 ，在眞空中蒸發濃縮且用二氣甲燒/甲醇（17:3)以矽膠舄= 殘餘物。 ^ 產量：8 5克（理論之8 2 %)無色粉末 元素分析： 理論値：C 61.83 Η 6.59 N 12.15 實測値：C 6 1 . 5 9 h 6.7 1 Ν I 2.0 2 MALDI-TOF 質譜：分予峰在 10.397 (Μ ! Naf) g) 以實例所述36體聚胺爲體nr、， V ) Ί) () 3 A _ 基-4 -3-吖己醯基）階式聚醯胺 將2.07克（0.2毫莫耳）實例^所述36體 孔敢基胺落於 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

520377 A7 B7 五、 發明説明（^) 冰醋酸且在攪拌時用3 3 %溴化氫於冰醋酸混合。5小時权’ 用乙醚完成初步沉澱作用，用醚沖洗所產生36體胺氫漢化 物，眞空乾燥且無需純化便可使用在下逑反應中。 產量：k 7克(定量) 將I 7克上逑3 6體胺氫溴化物於丨0 ()毫升D M F混合1 7 4 克(2 0毫莫耳）實例2」^所述經對硝苯基活化酯。1小時内’ 缓緩滴加5·05克（50毫莫耳）三乙胺於20毫升DMF之 浪 後 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使開始形成沉澱物可再次溶解。在4 5 Ό時攪拌過夜， 仗興更中蒸發濃縮溶液。〇 UC溶解殘餘物於三氟乙酸且在主 溫時攪拌過夜。在眞空中蒸發濃縮，用乙醚攪拌殘餘物， 抽出沉澱物且在眞空中乾燥ύ酸性產物最後溶於水，用稀 釋氫氧化鈉溶液讓pH定在7，用AMICON#YM-3膜超濾°冷 凍乾燥滞留物。 產量：4.4克（理論之83%) 水含量(K a r 1- F i s e h e 〇 U % 元素分析(相對於無水物質）： 理·論値：C 4 5,80 Η 6 08 N 15 51 Na 10,18 貫測値：C 45.88 H 6J3 N 15,66 Na 9«70 h)上面實例^所述配體之36體-釓複合物 在水中用5亳升冰醋酸酸化2 · 6 5克（〇 · i毫莫耳）上面實例 芝儿所述複合劑酸之鈉鹽，用7 2 5毫克（2毫莫耳）Gd203混合 且在80 C複合2小時。冷卻後，過濾溶液，用γΜ3 (AMIC〇N、超過濾濾液且另加入陽離子交換劑I R 1 2 0 (H形式）及陰離子交換劑IRA 410 (OH-形式）使滯留物之 〔请先聞讀背面之注意事項存填寫本育S )

、1T -67- 經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 520377 A7 ___________B7 五、發明説明（65 ) i 傳導性最小。濾出交換劑及冷凍乾燥濾液。 產量：2.4 1克（理論之8 1%)無色絮狀粉末 水含量（Karl-Fischer):7.5% IL 測定（AAS):18.7% MALDI-r〇F質譜分子峰在27 Da(理論値：27 566 Da) 元素分析（相對於無水物質） 理論値：C 40.52 Η 5.37 Gd 20.54 N 13.72 實測値4CK30 Η 5,50 Gd 20.U N U.56 實例6 以實例M所述36體聚胺爲主36體-釓-DTPA-單醯胺 將1 . G 4克(0.2毫莫耳）實例5上所述3 6體-聚芊氧羰基胺溶 於冰醋酸且在攪拌時用3 3 %氫溴化物於冰醋酸混合。3小時 後’用乙醚冤成初始反應，用醚沖洗產生3 6體-胺-氫溴化 物I眞空乾燥。以水吸收殘餘物且加入1N氫氧化鈉溶液讓 P Η定在9,5。加入呈固體形式4.3 5克（i · 8毫莫耳）N 3 - ( 2 ，6 -二氧嗎啉乙基）-N、（乙氧羰甲基）_ 3，6 _二吖十八酸 (EP 〇 33 1 61 6之實例11a)至該溶液，另加入氫氧化鈉溶液 使pH恆定在9,5。加成作用完成後，pH>13，用5N氫氧化 訥溶液皂化DTPA·«乙酯，且在室溫攪拌過夜。然後用滚鱗 酸使？11定在5，用1.96克（5.4毫莫耳>〇€12〇3混合，在8()^ 檀拌3 0分，冷卻後使p Η定在7，用Y Μ 3 A Μ I C Ο N趙濾臟 去鹽。最後膜過濾及冷凍乾燥滞留物& 產量：2 8 5克（理論之9 2.4 % ) 水含量（Karl-Fischer}:9.0% -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0、乂297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

520377 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（66 釓測定（AAS):2(h3% 元素分析（相對於無水物質）： 理論値：C 3 5,4 6 Η 4,2 6 G ct 2 2,2 9 N 1 ϋ 9 2 N a 3 · 2 6 實測値:C 35.18 Η 4.44 Gd 2l.75 N 10.83 Na 3.59 實例7 a ) 5 -芊氧羰胺基-2 - [ 3 -(苄氧羧胺基）丙基]纈胺酸 在0 °C將2 4 ‘ 4 8克（143.5亳莫耳）氯甲酸芊酯及5 N氫氧化納 水溶液同時滴入10克《 5 7.39亳莫耳）4-羧基-1，7-二胺庚 烷（依 A· Reissert，Chem. Ber.丛，2137 (1893); 2Ζ_ 979 (1894)所製造）於丨50毫升水，且讓ρΗ定在10。在室溫時攪 4丰過仗各用1 5 0毫升乙敎乙酯萃取二次^用4 ν水性氫氯 鉍（ρ Η 2 )小心酸化水相且各用2 〇 〇毫升乙酸乙酯萃取三次 υ以硫酸納乾燥，機相且在眞空中蒸乾。 產量：2 4 . 1 3克（理論之9 5 % )玻璃狀固體 元素分析： 理論値：C 5 9.0 5 Η 6.53 Ν 9.3 9 實測値：C 5 9 1 9 H (S 7 1 Ν 9 1 8 b Ρ -下氧叙胺基-2 _ [ 3 -(下氧羰胺基）丙基丨纈胺酸4_羥基 琥珀亞胺酯 將6.24克（54·24毫莫耳>Ν_羥基琥均亞胺加至24克 (5 4.24毫莫耳）實例ZiL之操題化合物（溶於 一卻…且加入】2.31克(59.66毫莫耳)：環=礙 iu 一亞胺。然後，在室溫擾拌6小時。滹 w A所得固ft且在眞空 中蒸乾濾液。由醚/2 »丙醇中再結晶殘餘物。 、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •I裝- 訂 69 _ 520377 A7 B7 五 發明説明（67 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 產量：27.5 1克（理論之94%)晶狀無色固體。 疋素分析： 理論値：C 6 2,3 3 Η 6 . 1 6 N 7 · 7 9 實測値：C62]7H6.03N7.85c) 〗，4 ’ '秘-字氧羰胺基氧羰胺基）丙基】結胺釀基卜 1，4，7，10-四吖環十二燒 27克（50.04毫莫耳）實例^之標題化合物及2 6丨克 < 1 5 1 6毫莫耳）環缔(=i，4，7，1〇_四吖環+二烷 > 溶於 1〇0毫升f苯/50毫升二气烷之混合物添加3 〇7克 (3 0.32毫莫耳）三乙胺與加熱12小時至7〇τ。蒗乾，以 3〇〇毫升二氯甲烷吸收殘餘物且各用15〇毫升5%碳酸鉀水 溶液萃取三次。以硫酸鎂乾燥有機相且在眞空中蒸乾。以 衫膠（移動相溶劑：乙酸乙醋/乙醇=1 5 :丨）層析殘餘物。 產量：13.8 1克（理論之6 3%)無色固體 元素分析： 理論値：C 66·46 Η 7·26 N 9.69 實測値-C 66:28 H 7J9 Ν 9,51 d) l-(羧甲氧乙醯基）-4,7，1〇-{5-芊氧羰胺基-2-[3-(芊氧羰 胺基）丙基]結胺酿基1，4，7，10〃四丫環十二.貌 1. 5 7克（1 3.5毫莫耳）乙二醇酐且2 „ 7 3克(2 7毫莫耳 > 三乙 版加至1 3克（9意莫耳）實例2_£_之標題化合物。加熱6小時至 5(TC。在眞空中蒸發溶液至乾，以15〇毫升二氯甲烷吸收 及各用1 0 0毫升5 %水性氫氯酸萃取二次、，以疏酸鍰乾燥有 機相，在眞空中蒸乾且以矽膠（移動相溶劑：二氯甲烷/甲醇 -70 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\'5 Γ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520377 A7 -^ _ 一_ B7 — — _ 五、發明説明（68 ) 二2 〇 : 1 )層析殘餘勃。 產量：i 2 · 5克（理論之8 9 % )無色固體 元素分析： 理論値：C 64.60 Η 6.97 N 8.97 實測値 ‘C 64 41 Η 6.85 N S.90 e)完全保護字氧羰基-36體聚胺，合成，Ν，W，Ν’ ，NT，Ν "·陸（2 -胺乙基）苯三酸三醯胺核心及6個經胺 基保護六胺單羧酸（實例2放所述） 將1·27克（1毫莫耳）實例所述六苄氧羰基胺溶於冰醋 酸且在攪拌時用3 3 %溴化氫於冰醋酸混合。6 0分後，用乙 完成起初沉i殿作用，用醚沖洗產生的六胺氫溴化物，眞 空乾燥且無需進一步純化便可進一步反應。 產率：0.9 5克（定量） 將實例Z止所述1 1 7克（7 5毫莫耳）環缔羧酸，1 · 2克（7 · 5 毫莫耳）1 -輕基苯并三峻及2 · 4先（7.5毫莫耳）2 - ( 1 Η -豕幷 三唑基卜i ? 1，3，3_四甲基徵餌氟硼酸鹽（TBTU，Peboe i imhed UK)溶於ί) M F且攪拌1 5分。然後用5 1 6毫升（3 0 毫莫耳）Ν -乙二異丙基胺及9· 5克（1毫莫耳）上述六胺氳溴 化物混合溶液且在室溫攪拌過夜。反應完成後，在眞空中 蒸發濃縮且用二氣甲燒/甲醇（1 7 : 3 )以石夕膠層析殘餘物。 產量：7 4 0克（理論之7 6 %)無色粉末 元素分析： 理論値：C 64.82 Η 6.99 Ν 9.93 實測値：C 64 5 8 Η 7 J 1 Ν 10.04 -7]- 本紙張尺度適用中家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " ---— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 )20377 A7 〜_ B7____ 五、發明説明（69) MALDI-TOF質譜：分子峰在9 75 1 (M十Na4 ) f)以實例所述36體聚胺爲主36體，.N气5，，·003Λ>基氧 -3 -吖己醯基）階式聚醯胺 將1.95克（0.2亳莫耳）實例2立所述36體芊氧羰基胺溶於 冰醋酸且在攪拌時用3 3 %溴化氫於冰醋酸混合。5小時後， 用乙醚完成初步沉澱作用，用醚沖洗所產生36體胺氫溴化 物，眞空乾燥且在下述反應中無需純化便可使用。 產量：1 6克(定量） 將1 · 6克上逑3 6體胺氫溴化物於1 〇 〇毫升D M F混合1 7.4 克（2 0毫莫耳）實例2立所述經對硝苯基活化酯。1小時内， 缓緩滴加5.05克（50毫莫耳）三乙胺於20毫升DMF之溶液 使開始形成沉澱物可再次溶解。在45 °C時攪拌過夜，然後 在眞空中蒸發濃縮溶液。0 °C溶解殘餘物於三氟乙酸且在室 溫時攪拌過夜。在眞空中蒸發濃縮，用乙醚攪拌殘餘物， 柚出沉澱物且在眞空中乾燥。酸性產物最後溶於水，用稀 釋氫氧化鈉溶液讓pH定在7，用AMICON^YM-3膜超濾。冷 凍乾燥滯留物。 產量：3.9克（理論之76%) 水含量（Karl FiSche〇:8.0% 元素分析（相對於無水物質） * 理論値：C 46.59 Η 6.23 N 14.69 Na 10.46 實測値：C 46,82 Η 6.47 N 14 = 55 N a 1(K 19 g )上面實例所述配體之3 6體-釓複合物 在水中用5毫升冰醋酸酸化2 5 8克（0」毫莫耳）上面實例 -72- —本紙張尺度適财關^準（CNS ) M規格㈤咖公 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·

、1T 520377 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（7〇)

Lt所述複合劑酸之鈉鹽，用7 2 5毫克（2毫莫斗）Gd2〇3混合 且在S 0 °C複合2小時。冷卻後，過濾溶液，用Y Μ 3 (AMICON,超過濾濾液且另加入陽離子交換劑1 20 (Η+形式）及陰離子交換劑IRA 410 (ΟίΓ形式）使滯留物之 傳導性最小。濾出交換劑及冷凍乾燥濾液。 產量：2 · 08克（理論之7 2%)無色絮狀粉末 水含量（Kar 1-Fischer):7.0% 亂測定（AAS): 19.3% MALDI-TOF質譜：分子锋在26,915 Da(理論値：26,921 Da) 元素分析（相對於無水物質） 理論値：C 4 1 · 0 9 Η 5.4 9 G d 2 1.0 3 N 1 2.9 6 實測値：C 4 1 . 2 0 Η 5,6 0 G d 2 0,6 6 N 1 3k 1 9 實例8 a)3，5-雙[4‘(芊氧羰基）“2,氧1，4-二吖丁基】苯甲酸 將1 2 3 · 8克(4 〇 4 2毫莫耳）n - Z -甘胺酸-N -羥基琥珀亞胺 黯加至30克（197· 17毫莫耳）3，5-二胺苯甲酸於600毫升 二氯甲烷。在（TC，將溶於丨〇 0亳升二氣甲烷之6 0 7克 (8 0 0毫莫耳）三乙胺於5分内滴完，且在室溫時攪拌過夜。 各用500毫升10%鹽酸萃取三次，以硫酸鈉乾燥有機相真 在眞空中蒸乾。由丙酮中再結晶殘餘物。 產量：97.87克（理論之9 5%)無色晶狀固體。 元素分析： 理論値：C 59.77 Η 5.02 Ν 10·72 實測値：c 59‘65 Η 17 Ν 10.59 -73 - i紙張尺度適用中國210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 520377 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（刀 b) 3 ’雙[4-(爷氧羰基-2-氧-1，4-二吖丁基卜苯甲酸_ N ~羥基琥珀亞胺酯 將13.21克（1 14·8毫莫耳）N-羥基琥珀亞胺加至6〇克 (1 1 4.8毫莫耳）實例^a—之標題化合物（溶於3 〇〇毫升二氯甲 烷）。冷卻至01且加入26,06克（126 J亳莫耳）二環己基碳 化二亞胺。然後在室溫攪拌6小時。濾出沉澱固體，在眞空 中蒸乾滤液°由醜/ 2 -丙醇再結晶殘餘物c, 產量：6 5.44 (理論之9 2%)晶狀無色固體 元素分析： 理論値：C 5 8 . 1 6 Η 4.7 2 N 1 1 , 3 0 實測値：C 58.31 Η 4.90 Ν 11.50 c) 1，4，7-叁{3，5_雙-[4-芊氧羰基-2-氧-1，‘二吖丁基】芊醯 基} -1 ’ 4，7，10 -四p丫環十二燒 克（96·84毫莫耳）實例^_之標題化合物及5 〇5克 (2 9.3 4亳莫耳）環烯卜1，4，7，1 〇-四吖環十二境）容於 2 0 0毫升甲苯/1 〇 0亳升二嘮烷之混合物。添加$ $ *克 (5 8 6 8毫莫耳）三乙胺及加熱！ 2小時至7(rc。蒸乾，以 6 00毫升二氯甲烷吸收殘餘物且各用3 〇〇毫升$ %碳酸卸水 溶液萃取三次。以硫酸鎂乾燥有機相且在眞空中蒸乾。以 矽膠（移動相溶劑：乙酸乙酯/乙醇二15:1)層析殘餘物。 產量：3 1 · 6 5克（理論之6 4 % )無色固體 元素分析： 理論値：C 61.27 Η 5.50 Ν 13.29 實測値：C 6 1.1 5 Η 5.61 Ν 1 3.10 74- CNS ) Α4» ( 210X297^ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· -訂 520377 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（72) 幻1-(羧甲氧乙_基卜4,7，1〇-畚《3,5-雙-[‘芊氧羰基-2-氧 * 1，4 *二0丫 丁基】下酿基}一1 ’ 4 ’ 7 ’ 1〇«四口广環十二貌 3 · 1克（2 6.7毫莫耳）乙二醇酐且5.4克(5 3 · 4亳莫耳）三乙 胺加至3 0克(1 7.8亳莫耳）貫例之標題化合物（溶於2 〇 〇 毫升四氫呋喃）°加熱6小時至5 (rC °在眞空中蒸發溶液至 乾，以2 5 0毫升二氣甲烷吸收及各用1 5 0毫升5 %水性氫氯 酸萃取二次°以硫酸鍉乾燥有機相，在眞空中蒸乾且以石夕 膠（移動相溶劑：二氯甲烷/甲醇二2 〇: 1 )層析殘餘物。 產量〔29.83克（理論之93%)無色固體 元素分析： 理論値：C 5 9.99 Η 5.37 N 12.44 實測値：C' 5 9 · 8 1 Η 5.4 5 Ν 1 2 t 2 9 e)完全保護芊氧羰基-36體聚胺，合成自N，N，N，，N， ’ N ”，N " ~陸（2 -胺乙基）苯二酸三醯胺核心及6個經胺 基保護六胺單羧酸(實例_8_ Α所逑） 將1 · 2 7克（1毫莫耳）實例i支所逑六苄氧羰基胺溶於冰醋 酸且在攪拌時用3 3 %溴化氫於冰醋酸混合。6 0分後，用乙 醚完成起初沉澱作用，用醚沖洗產生的六胺氫溴化物，眞 空乾燥且無需進一步純化便可進一步反應。 產率：(K 9 5克（定量） 將實例ϋ所述1 3 · 5克(7 · 5毫莫耳）環缔羧酸，1 . 2克(7 · 5 亳莫耳）1 -羥基苯幷三唑及2 = 4克（7。5毫莫耳）2 - ( 1 Η -苯# 三唑-1 -基）-1，i，3，3 -四甲基妹四氟硼酸鹽（TBTU， Peboe Limited，UK)溶於DMF且攪拌15分。然後用5.16毫 -75 - ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) €衣·

、T 1¾ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520377 A7 ^__— _^_ _ 五、發明説明（73) 升（30毫莫耳）N -乙二異丙基胺及0.95克（i毫莫耳）上逑六 胺氫溴化物混合溶液且在室溫攪拌過夜。反應完成後，在 眞空中蒸發濃縮且用二氯甲烷/甲醇（8:1 )以矽膠層析殘餘 物。 產量：8,7 5克（理論之8 1 %)無色粉末 元素分析： 理論値：C 64.34 Η 5.62 N 13.6 1 實測値：C 6 4 · 2 2 Η 5 · 8 6 Ν 1 3.5 1 MALDI-TOF質譜··分子峰在 1 〇,8 32(M + Na + ) Ο以實例所述36體聚胺爲主36體-N-(5-D03 A-基-4-氧 _ 3 » ρ f己醯基）階式聚酿胺 將2.16克（0.2毫莫耳）實例所述36體芊氧羰基胺溶於 冰醋酸且在攪拌時用33%溴化氫於冰醋酸混合。5小時後， 用乙醚完成初步沉澱作用，用醚沖洗所產生36體胺氫溴化 物，眞空乾燥且在下述反應中無需純化便可使用。 產量：1 . 8克(定量） 將1 , 8克上述3 6體胺氫溴化物於1 0 0毫升D M F混合1 7 f 4 克（2 0毫莫耳）實例_：^._所述經對硝苯基活化酯。1小時内， 缓緩滴加5 · 0 5克（5 0毫莫耳）三乙胺於2 0毫升D M F之溶液 使開始形成沉澱物可再次溶解。在4 5 °C時攪拌過夜，然後 在眞空中蒸發濃縮溶液。0 °C溶解殘餘物於三氟乙酸且在室 溫時攪拌過夜。在眞空中蒸發濃縮，用乙_攪拌殘餘物， 抽出沉澱物且在眞空中乾燥ύ酸性產物最後溶於水，用稀 釋氫氧化鈉溶液讓pH定在7，用AMICON@YM-3膜超濾。冷 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 經濟部中夬樣隼局員工消費合作社印製 520377 A7 ----------B7 五、發明説明（74) ' 凍乾燥滯留物。 產量4.6克（理論之84%) 水含量（K a r 丨-F 1 s c h e r ): 9 · 5 % 元素分析（相對於無水物質）： 理論値 < 47 18 Η 5.66 N 1 6 0 8 Na !〇〇〇 實測値：C 47.31 Η 5.52 Ν 16·3〇 Νιι 957 g)上面實例所述配體之36體-釓複合物 在水中用5毫升冰醋酸酸化2 74克（〇」亳莫耳）上面實例 Μ所述複合劑酸之鈉鹽，用72 5毫克（2毫莫耳）Gd2%混合 且在so X；複合2小時。冷卻後，過濾溶液，用γΜ3 (AMICON，超過濾濾液且另加入陽離子交換劑…ΐ2〇 (it形式）及陰離子交換,_IRA 41〇 (〇『形式）使滞留物之 傳導性最小。濾出交換劑及冷凍乾燥濾液。 產量：2 · 2 7克（理論之7 4 % )無色絮狀粉末 水含量(Kar 1-Fischer):8.6% 釓測定（AAS):18.2% maldi-tof質譜：分子峰在27 992 r5a(理論値：28 〇〇1如） 元素分析（相對於無水物質） 理論値：C 41.82 Η 5.02 Gd 20.22 N 14J6 貫測値：C 4 1.9 9 Η 4.9 6 G d 1 9 17 N 1 4 j 〇 與細胞外對比介質活體内比較之實例 在以F 4 I中示出貫例丄丄化合物充作血液-匯集劑之適用 性。 受試動物，使用3隻重2 〇 〇 _ 2 5 〇克之公的（Schenng_spF) -77 -

i紙張尺度適财關@準（eNS ) A4規格Tll〇X297^tT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

Claims (1)

1. 520377 第85115801號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(89年4月）

   六、申

   1. 一種階式聚合體複合物，其中包括 a)通式I之複合配位體 A-{X-[Y-(Z-<W-Kw>z)y]x}a 其中 A代表氮原子， 1 U _ (I) U N—CH2—(〇Η2)^Ν-—CH2——(CH2)n- -N U U (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) U u N——CH2—CH2—N Γ CH2——CH2——N、 U 、U Ul uI 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

   '2 l2 w l2 u

   i2-CH2 ——N ——CH2CH2 U u 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520377 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

   u u

   u u (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) u u 力 R C(M-N 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 U rr 2/ 1 2UYU .U U -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520377 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

   \\E EI NIE 其中 m及η代表數字1至1〇， ρ代表數字〇至10， U 1代表Q 1或Ε， U2代表Q2或Ε， Ε 代表基團-(CH2)0-CH2-N Q Q: ----------^-- f碕先閎讀背面之注意事項再填寫本頁，> -訂 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 其中 〇代表數字1至6， Q1代表氫原子或Q2，且 Q2代表一個直接的鍵， Μ代表C ! - C i 〇伸燒基鏈，其視所 , ^ 1至3個惫店^ 斷及/或視所需為1至2個酮基所取代， 乳原子所亏 R°代表分支或未分支之C i - C i 〇烷基 基或 本纸張尺度適用巾國國家標準（CNS ) M祕（21〇χ297公董） %·. 520377 A8 B8 C8 D8 穴、申請專利乾圍 U M-N U 其中Q2基團之數目相當於底複數a， X及Y分別代表直鍵結或複現複數x或y之階式複現單位， Z及W分別代表複現複數z或w之階式複現單位， K代表複合劑之基團，其 結合至複現單位W最後一代之末端氮原子上，且K代表通 式ΙΑ、IB及1C之基團 1 2 R OOOR HC R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N—CH2—CH2——N CH, CH, CH, CH, N—CH2—CH2 —N CHR -COOR ‘2 …2 1 s CHR2-CO OR1 (IA), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R5 R OOOH2C N — CHjCl^ R^OC-H^C CH-CO-α CHj-COOR1 -N 一 CH2CH2——N 〇VC OOR1 (IB)· .4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520377 A8 B8 C8 D8 六 申請專利範圍 RTOOC-HaC C^-COOR1 N ~CHaCH, -CO-Q r1ooc-h2c CHjCHj — M CH^-COOR1 〇C), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 1 R互相分別，代表氫原子或原子數20-29，39， 5 7 - 8 3之金屬離子當量， ‘…代表氫原子，甲基或乙基，其可視所需為“1個羧基所取夜， 42-44或 、1T 個叛基所取代 R3代表 R R2I I •CH —CO — N一u7 —T 基或 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R4 一CH一CH — U7 — T 基 OHR4代表氫原子或直鏈，分支，飽和或 鏈’其視所需被1至1 0個氧原 子， 不飽和c丨-c3 G烷基 1個伸苯基，1個伸 I歧 I尺 一張 一紙 本 適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） i nn In 520377 Α8 Β8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 笨氧基所中斷及/或視所需被丨至5個羥基，丨至3個羧 基，1-苯基所取代， R5代表氫原子或R4， u7代表直鏈，分支，飽和或不飽和的Ci_c2g伸烷基，視 所需含有1 - 5個亞胺基，1 _ 3個伸苯基，丨_ 3個伸苯氧 基’ 1 - 3個伸苯基亞胺基，1 _ 5個醯胺，1 _ 2個酸肼， 1-5個羰基，1-5個伸乙氧基，1個尿素，1個硫脲，1_ 2個羧基烷基亞胺基，1 _ 2個酯基；1 _丨〇個氧，丨_ 5個 硫及/或1-5個氮原子，及/或視所需為U5個羥基，u 個甄基，1-5個酮基，1-5個硫酮基，1-3個羧基，1-5 個羧烷基，1-5個酯基及/或i_3個胺基所取代，且視所 需含有的伸苯基可為丨_2個羧基，丨_2個磺基或1-2個 羥基所取代， T 代表-CO-a： -，_NHCO-a 或- NHCS-o:基， α表至複現單位w中最後一代末端氮原子之鍵結位置， a代表數字2至1 2， X、y、z及w，互相分別代表數字i至4， 限制條件為至少二個複現單位是不同的，且1 6 $ a · χ · y · ζ · w $ 6 4適用於重複的產物，且至少任一階式複現 單位X，Y，Z，W代表1，4，7，1 〇 -四吖環十二烷或！ ，4，8，1 1 ·四吖環十四烷複現單位， b) 至少16個原子數21至29，42，44及58-70元素之離子 ，及 c) 視所需的無機及/或有機鹼、胺基酸或胺基酸醯胺之陽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4祕（21〇χ297公董） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ϊ· 、1Τ 520377 A8 Βδ C8 D8 、申請專利範圍 離子，及 d)視所需醯化之末端胺基。 2.根據申請專利範圍第1項之階式聚合體複合物，其中的階 式複現單位X、Y、Z及W分別代表 E , ,U U—N 、U 3 ‘ u—v - U (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、U

   6 u t 7$指數字1或2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

   其中 代表Qi或E， 2代表Q2或E，而 u Q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· E 代表基團- (CH2)〇-CH2-N Q 其中 〇代表數字1至6， Q1代表氫原子或Q2， Q2代表一個直接的键， U3代表-NHCO-(CH2)。-鏈或CrCw伸烷基鏈，其視所需 為1至10個氧原子及/或 1至2個-N(CO)q-R2基，1至2個伸苯基及/或1至2個伸 苯氧基所中斷，及/或 視所需為1至2個酮基、硫酮基、羧基、C ! - C 5烷基羧 基’ Ci-C5烷氧基，羥基或C「C5烷基所取代，其中 q代表數字〇或1，且 R2代表氫原子，甲基或乙基，其視所需為1-2個羥基 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

   ㈣377 A8 B8 C8 D8

   中請專利範圍 或1個羧基所取代， L代表氫原子，或基團 U3-N υ V代表次甲基· c Η，若在同時υ4表示一個直接的鍵結或 Μ基，且ϋ5有任一 定義， 或 ν代表基團

   若在同時U 4及U5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝· 是相同的且表示直接的鍵結或Μ基團，且 U6代表基 Q1 (CO)q(CH2)〇—Ν Q2 或直接的键結 但至少任一階式複現單位代表上述1，4，7，10-四吖環十 二烷或1，4，8，11-四吖環十四烷複現單位；較佳為丨，4 ’ 7 ’ 10 -四p丫環十二燒複現單位。 3·根據申請專利範圍第丨項之階式聚合體複合物，其中U7所 代表之C 1 - c 2 〇伸烷基键含有下列基團： -CH2 - ，- C Η 2 N H C Ο ’ - N H C O C Η 2 〇 -9- 尽，·氏張尺度適用中關家標準（CNS )八4胁（21Gx297公羡 訂 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 520377 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ，-NHCOCH2OC6H4，-N(CH2C02H)， -nhcoch2c6h4，-nhcsnhc6h4，-CH2OC6H4 ，-ch2ch2o，及/或為-COOH或-ch2cooh所取代。 4.根據申請專利範圍第1項之階式聚合體複合物，其中U7代 表下列基團 -CHr，-CH2CH2，-CH2CH2CH2，-C6H4，-C6H10，-CH2C6H5， -ch2nhcoch2ch(ch2co2h)-c6h4， -CH2NHCOCH2OCH2 -ch2nhcoch2c6h4 基團。 5·根據申請專利範圍第2項之階式聚合體複合物，其中含於 階式複現單位X、Y、Z及W中之U3基團代表： -CO-，COCH2OCH2OC-，COCHr，ch2ch2-，-CONHC6H4-， N H C O C Η 2 - ，-COCH2CH2CO-，-COCH2-CH2CH2CO-，- COCH2CH2CH2CH2-CO -， -CONHCH2CH2NHCOCH2CH2CO-，COCH2CH2NHCOCH2CH2CO-， 基團u4代表一個直接的键結，-CH2CO-， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基團U5代表一個直接的鍵結，-(CH2)4-，CH2CO-， c Η ( C Ο Ο Η ) ，C Η 2 Ο c Η 2 C Η 2 ，-CH2C6H4-或 CH2-C6H4OCH2CH2-，且 Q1 E基團代表基團-CH2-CH2-<^ 。 Q2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520377 -cochzch2conh

   A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 6.根據申請專利範圍第2項之階式聚合體複合物，其中階式 複現單位X、Y、Z及W互相分別代表； -ch2ch2nh.； .ch2ch2n<； -COCH(NH-)(CH2)4NH-; -COCH(N<)(CH2)4N< ； -COCH2〇CH2CON(CH2CH2NH-)2； -COCH2OCH2CON(CH2CH2N< )2 ； ^COCH2N(CH2CH2NH-)2; -COCH2N(CH2CH2N< )2； -coch2nh-； -coch2n< ; .COCH2CH2CON(CH2CH2NH-)2; .COCH2CH2CON(CH2CH2N< )2; •C〇CH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2; · -C〇CH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N< )2]2 ·, -COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2; -C〇CH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2; -CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2; -CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2; -COCH(NH-)CH(COOH)NH-; -COCH(N<)CH(COOH)N< ; CON(CH2CHzNH-)2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CON(CH2CH.NH-)a -c〇ch3ch2conh

   11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520377 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 N〇 CnO -COCHXHXON N——，-COCH2〇CH2CON N ~ -coch2ch2ch2con n — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一c〇ch(ch2ch2ch2-n、 一COCH(CH2CH2*N ) 2 ；

   經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

   -c〇ch2ch2c〇-n -COCH(CH2-N -12- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 520377 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 —CO

   NHCOCH—N NHCOCH2—Ν' —CO

   NHCOCH2CH2—N、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -CON

   經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NHC〇CH2CH2—N、 CON(CH2CH2NH-)2 C0N(CH2CH2NH-); -CONH

   CON(CH2CH2N<)2 13- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520377 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 -coch2ch2conh

   -coch2ch2conh

   經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CON(CH2CH2NH.)2 CON(CH2CH2NH-)2 CON(CH2CH2N< )2 C0N(CH2dH2N<)2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   ch2nh- och2ch2nh-

   2ch2n< och2ch2n< t2CH2N<

   ^0(CH2CH20)2CH2CH2NH--cxa^a^OLa^a^NH- CX^CHjO^CHjCH^NH. 0(CH2CH20)2CH2CH2N< -0(CH2CH20)2CH2CH2N< 0(CH2CH20)2CH2CH2N< -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520377 A8 B8 C8 D8 、申請專利乾圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 .根據申請專利範圍第1項之階式聚合體複合物，其中 m代表數字1 - 3， η代表數字1 - 3， 〇代表數字1， Ρ代表數字0-3， Μ代表-CH2，-CO 或-CH2CO基，且 R0 代表-CH^NU1!；2，CH34N02 基團。 8. —種用作為對比介質之醫藥組合物，其包含至少一種根據 申請專利範圍第1項階式聚合體複合物，視所需含有常用 於藥劑中添加物。 9. 根據申請專利範圍第1項之階式聚合體複合物，用於製備 NMR診斷試劑。 10. 根據申請專利範圍第1項之階式聚合體複合物，用於區別 無血腦障壁身體部份之良性及惡性腫瘤。 11. 一種通式ΓΑ之化合物 Rr〇OC-R2HC yRT \ / N-^CH2—CH —N . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Γ CH， Γ CH， (I'A) ,N—C、一CH, —N chr2.coor1· schr2-co 〇Rv -15 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520377 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中 R1互相分別代表氫原子，原子數2〇-29，39, 42_44或 57-83之金屬離子當量或酸保護基， R代表氫原子，甲基或乙基，其可視所需為1-2個輕基或 1個羧基所取代， R3’代表 R2 I —CH 厂 CO—Ν—υ7 —Τ’ 基或 U 7代表直鏈，分支，飽和或不飽和的C 1 - C 2 〇伸统基，其 視所需地含有1 - 5個亞胺基，1 - 3個伸苯基，1 - 3個伸 苯氧基，1 - 3個伸苯亞胺基，1 - 5個醯胺，1 - 2個醯肼 ，1 - 5個羰基，1 - 5個伸乙氧基，1個尿素，1個硫尿， 1 - 2個羧基烷基亞胺基，1 - 2個酯基；1 - 1 〇個氧，1 - 5 個硫及/或1 · 5個氮原子及/或視所需為1 - 5個羥基，1 - 2 個銃基，1 - 5個酮基，1 - 5個硫酮基，1 - 3個羧基，1 - 5 個羧烷基，1-5個酯及/或1-3個胺基所取代，且視所需 含有的伸苯基可為1 - 2個羧基，1 - 2個磺基或1 - 2個羥 基所取代， Τ，代表-c*0，-COOH，-N = C = 0 或-N = C = S 基， c*o代表經活化之羧基。 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口