JPH10503777A - ダイマーのｄｔｐａ誘導体及びその金属複合体、これらの複合体を含む医薬剤、それらの診断及び治療における使用並びに前記複合体及び医薬剤を製造するための方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の二量体DTPA誘導体は置換基対Ｒ¹とＲ^1'，Ｒ²とＲ^2'，Ｒ¹⁵とＲ^15'，Ｒ¹とＲ^2'，Ｒ^1'とＲ²，Ｒ^1'とＲ¹⁵，Ｒ¹とＲ^15'，Ｒ²とＲ^15'，Ｒ^2'とＲ¹⁵のいずれか１対によって結合されるインクレメント（Ａ）及び（Ｂ）から成る一般式（Ｉ）： （式中、結合置換基対は場合によっては１〜４個のヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、カルボキシまたはメルカプト基によって置換及び／または１〜６個の酸素、窒素または硫黄原子及び／またはスルホニル基によって分断されている複素環、フェニレン残基、Ｃ₀−Ｃ₃₀−アルキレンまたはＣ₇−Ｃ₃₀−アラルキレン鎖を表わし；Ｙは水素原子及び／または原子番号21−32，37−39，42−51及び57-83の元素の金属イオン当量を表わし；Ｘ及びＸ’は基−OYまたは−CONR⁵R⁶を表わす）を有する。NMR及び／またはレントゲン診断、放射線診断及び放射線治療を目的とするこの金属錯塩の利用と、その製法も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 ダイマーのDTPA誘導体及びその金属複合体、これらの複合体を含む医薬剤、それ らの診断及び治療における使用並びに前記複合体及び医薬剤を製造するための方 法 本発明は請求の範囲においてその特徴を記述している対象、即ち、新規の二量 体DTPA−誘導体とその金属錯塩、これらの錯塩を含有する薬剤、それらの診断及 び治療における使用、及びこの錯塩と薬剤の製法に関する。 造影剤は現代の診断に不可欠な補助剤である；造影剤を利用しなければ診断で きない疾患が少なくない。造影剤はあらゆる診断分野、例えば、レントゲン−、 放射線−、または超音波診断または磁気共鳴断層撮影などに利用されている。 適正な方法の選択は何よりも先ず診断上の課題に応じて行われるが、医師が利 用できる装置によっても決定される。特に核スピン断層撮影の場合、高度の技術 及びこれに伴なう高コストのため、例えばレントゲン診断法のような他の方法ほ ど広く普及していない。 適当な造影剤の選択も個々の診断課題に応じて異なる。即ち、特定の目的に対 する造影剤の適性は特に器官内での（濃度−）分布性向によって決定される。 装置技術の点でも造影剤の点でも目ざましい進歩が達成されたが、それでもな お、すべての課題に対応できる解決策は得られていない。 即ち、種々の造影方法においてあらゆる徴候に好適な造影剤は存在しない。こ のことは特にコンピュータ断層撮影において顕著である。 米国特許第 4,647,447号(Gries et al)において NMR−診断用造影剤として提 案されたアミノポリカルボン酸との常磁性金属錯塩によってDiagnostikum Magne vist（商標）として商品化されたジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリニウ ム錯体（Gd−DTPA）が特に有効であると立証された〔H．P．Niendorf et al.，A dvances in MRI Contrast（1993）；２：12-19〕。この単環金属錯塩を、特に従 来使用されているヨウ素含有造影剤に対して過敏な患者に〔Y．Kinno et al.，A ．J．R．(1993)；160：1293-1294〕レントゲン造影剤として使用することもすで に提案されている〔C．Zwicker et al ンタニドの質量減衰係数はトリヨード芳香化合物よりも高いが、ランタニド原子 の吸収はトリヨード芳香化合物よりも少ないことを考慮すると、各分子ごとに複 数の金属原子を安定に結合させることができる配位子を合成することが極めて有 益であると思われる。この観点に立って重ねられたこれまでの努力は未だ満足す べき成果に結びついてはいない。即ち、WO91/05762〔D．Love et al〕に記述さ れている化合物は錯塩溶液の熱−及び経時安定性が不充分である。この錯塩はそ の水溶性にも問題がある。このことはWO88/07521〔J．Deutsch et al．〕が提案 している化合物についても同様であり、そのコンパチビリティは未だ充分とは云 えない。 構造において新規な本発明の配位子が高い水溶性だけでなく、極めて高いコン パチビリティを示し、従って、特に大量投与に適したレンドゲン造影剤に課せら れた前提条件を満たす金属錯塩を形成するとの所見を得た。本発明の金属錯体は NMR−診断、放射線診断及び放射線治療にも造影剤として好適である。 本発明の新規化合物はインクレメント（Ａ）及び（Ｂ）から成る一般式Ｉ： 〔式中、 インクレメントＡ及びＢは置換基対Ｒ¹とＲ^1'，Ｒ²とＲ^2'，Ｒ¹⁵とＲ^15'，Ｒ¹ とＲ^2'，Ｒ^1'とＲ²，Ｒ^1'とＲ¹⁵，Ｒ¹とＲ^15'，Ｒ²とＲ^15'，Ｒ^2'とＲ¹⁵のいず れか１対を介して互いに結合しており、 それぞれの結合置換基対は複素環、フェニレン残基、任意に１〜４個のヒドロ キシ−、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ−、カルボキシ−もしくはメルカプト基によって 置換及び／または１〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、スルフィニル−及 び／またはスルホニル基によって分断されているＣ₀−Ｃ₃₀−アルキレン−また はＣ₇−Ｃ₃₀−アラルキレン鎖を表わし、 結合に不要な置換基Ｒ¹，Ｒ^1'，Ｒ¹⁵及びＲ^15'は互いに独立に、水素原子、ま たは任意に１〜４個のヒドロキシ−またはメルカプト基で置換されたＣ₁−Ｃ₆− アルキル基を表わし、 結合に不要な置換基Ｒ²及びＲ^2'は互いに独立に、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆−アル キル基、基−(CH₂)_nOHまたは−(CH₂)_nSH（ただ し、ｎ＝１または２）を表わし、 置換基Ｒ³及びＲ^3'は互いに独立に、水素原子、基COOY−、任意には１〜４個 のヒドロキシ−もしくはＣ₁−Ｃ₆−アルコキシ基によって置換及び／または１〜 ６個の酸素原子、窒素原子及び／または硫黄原子によって分断されているＣ₀− Ｃ_30-アルキレン−またはＣ₇−Ｃ₃₀−アラルキレン鎖を表わすか、または任意に １〜４個のヒドロキシ−もしくはＣ₁−Ｃ₆−アルコキシ基によって置換及び／ま たは１〜６個の酸素原子、窒素原子及び／または硫黄原子によって分断されてい るCONR⁵R⁶−基（ただし、Ｒ⁵及びＲ⁶は互いに独立にＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を表 わす）を表わすか、または共同して窒素原子を含めて、任意に酸素原子、他のア シル化窒素原子もしくはスルホニル基を含み、及び／または１〜３個のヒドロキ シで置換されている５−または６−環を形成し、 置換基Ｒ⁴及びＲ^4'は水素原子及び／またはＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を表わし、 置換基Ｒ⁷−Ｒ¹⁴及びＲ^7'−Ｒ^14'は水素原子、フェニル基、任意に１〜４個の ヒドロキシ−、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ−またはメルカプト基によって置換及び／ または１〜６個の酸素原子、窒素原子及び／または硫黄原子によって分断されて いるＣ₀−Ｃ₃₀−アルキレン−またはＣ₇−Ｃ₃₀アラルキレン鎖を表わし、 または、置換基Ｒ⁷とＲ⁸，Ｒ^7'とＲ^8'またはＲ⁹とＲ¹⁰、及びＲ^9'とＲ^10'は共 同してトリ−またはテトラメチレン基を形成し、 Ｙはそれぞれ水素原子及び／または原子番号21−32，37−39，42−51及び57− 83の元素の金属イオン当量を表わし、 Ｘ及びＸ’は基−OY、または−CONR⁵R⁶（ただし、Ｙ，Ｒ⁵及びＲ⁶の意味内容 は上述の通り）を表わす〕 で表わされる化合物、 並びに無機及び／または有機塩基またはアミノ酸との該化合物の塩である。 インクレメント（Ａ）及び（Ｂ）からなるＹが水素を意味する一般式Ｉの化合 物は錯体化剤と呼ばれ、置換基Ｙの少くとも２つが金属イオン等価物なら金属錯 体と言われる。 Ｃ₀−アルキレン鎖という場合、直接結合を意味すると理解される。 上記原子番号の元素は（用途によっては）その放射性同位体をも含む。 本発明の化合物をNMR−診断に使用する際には錯塩の金属イオンの常磁性でな ければならない。これは特に原子番号21−29，42，44及び58−70の元素の２価及 び３価イオンである。好適なイオンは例えばクロム（III）−、鉄（II）−、コ バルト（II）−、ニッケル（II）−、銅（II）−、プラセオジム（III）−、ネ オジム（III）−、サマリウム（III）−及びイッテルビウム（III）−イオンで ある。磁気モーメントが強いという点で特に好ましいのはガドリニウム（III） −、テルビウム（III）−、ジスプロシウム（III）−、ホルミウム（III）−、 エルビウム（III）−、鉄（III）−、及びマンガン（II）−イオンである。 本発明の化合物を核医学に利用するには、金属イオンが放射性でなければなら ない。この条件を満たすのは例えば、銅、コバルト、ガリウム、ゲルマニウム、 イットリウム、ストロンチウム、テクネチウム、インジウム、イッテルビウム、 ガドリニウム、サマリウム、イリジウム、レニウム、及びビスマスなどのような 元素の放射性同位体であり；テクネチウム、ガリウム、インジウム及びレニウム が好ましい。 本発明の化合物を放射線診断に利用する場合、Ｘ線の充分な吸収 を達成するため、原子番号が比較的大きい元素の金属イオンであることが好まし い。所見によれば、放射線診断用としては原子番号25及び26と57−83の元素の金 属イオンを有する生理的にコンパチブルな錯塩を含有する診断剤が好適である。 マンガン（II）−、鉄（II）−、鉄（III）−、プラセオジム（III）−、ネオ ジム（III）−、サマリウム（III）−、ガドリニウム（III）−、イッテルビウ ム（III）−またはビスマス（III）−イオン、特にジスプロシウム（III）−イ オンが好ましい。 インクレメント（Ａ）及び（Ｂ）の結合は置換基対Ｒ¹とＲ^1'，Ｒ²とＲ^2'，Ｒ¹⁵ とＲ^15'，Ｒ¹とＲ^2'，Ｒ^1'とＲ²，Ｒ^1'とＲ¹⁵，Ｒ¹とＲ^15'，Ｒ^2'とＲ^15'，Ｒ^2' とＲ¹⁵のうちのいずれか１対を介して行われる。 この結合は置換基対Ｒ¹とＲ^1'，Ｒ²とＲ^2'及びＲ¹とＲ^2'を介して行われるこ とが好ましい。 これらのブリッジタイプの架橋体は１〜４個のヒドロキシ−、Ｃ₁−Ｃ₆−アル コキシ−、カルボキシ−またはメルカプト基によって置換及び／または１〜６個 の酸素、窒素または硫黄原子またはスルフィニル−またはスルホニル基によって 分断され得るＣ₀−Ｃ₃₀−アルキレン−またはＣ₇−Ｃ₃₀−アラルキレン鎖から成 る。 置換基対Ｒ²−Ｒ^2'としては直接結合、メチレン−、ジメチレン−及びトリメ チレン、ベンジルメチレン−及びベンジルエーテル基が好ましい。 結合に不要な置換基Ｒ¹，Ｒ^1'，Ｒ¹⁵，Ｒ^15'は互いに独立に水素原子及び／ま たは任意に１〜４個のヒドロキシ−またはメルカプト基で置換されたＣ₁−Ｃ₆− アルキル基を表わし、置換基Ｒ²及びＲ^2'としては上記基のほかに基−(CH₂)_nOH または−(CH₂)_nSHであり得る（ただし、ｎ＝１または２）。 置換基Ｒ³及びＲ^3'は互いに独立に、任意に１〜４個のヒドロキシ−またはＣ₁ −Ｃ₆−アルコキシ基によって置換及び／または１〜６個の酸素、窒素及び／ま たは硫黄原子によって分断されるＣ₀−Ｃ₃₀−アルキレン−またはＣ₇−Ｃ₃₀−ア ラルキレン鎖を表わすか、またはCONR⁵R⁶−基を表わし、Ｒ⁵及びＲ⁶は互いに同 じかまたは異なり、任意に１〜４個のヒドロキシ−またはＣ₁−Ｃ₆−アルコキシ 基によって置換及び／または１〜６個の酸素、窒素及び／または硫黄原子によっ て分断されるＣ₁−Ｃ₆アルキル基を表わすか、または共同して窒素原子を含めて ５−または６−員環を形成し、この５−または６−環は任意に酸素原子、アシル 化窒素原子またはスルホニル基を含み、及び／または１〜３個のヒドロキシ基で 置換される。その例として３，４−ジヒドロキシピロリジンまたは（Ｓ，Ｓ−ジ オキソ）−チオ−モルホリンが挙げられる。 好ましい置換基Ｒ³／Ｒ^3'はカルボキシル−及びカルボキサミド基である。 置換基Ｒ⁴及びＲ^4'は水素原子及び／またはＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を表わし、 水素原子及びメチル基が好ましい。 置換基Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｒ⁹，Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹，Ｒ¹²，Ｒ¹³，Ｒ¹⁴，Ｒ^4'，Ｒ^8'，Ｒ^9'， Ｒ^10'，Ｒ^11'，Ｒ^12'，Ｒ^13'及びＲ^14'は水素原子、フェニル基、任意に１〜４ 個のヒドロキシ−、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ−またはメルカプト基によって置換及 び／または１〜６個の酸素、窒素または硫黄原子によって分断されたＣ₀−Ｃ₃₀ −アルキレン−またはアラルキレン鎖を表わす。 置換基Ｒ⁷とＲ⁸，Ｒ^7'とＲ^8'，Ｒ⁹とＲ¹⁰及びＲ^9'とＲ¹⁰は互いに共同してト リ−またはテトラメチレン基を形成することもある。 好ましい置換基Ｒ⁷−Ｒ¹⁴及びＲ^7'−Ｒ^14'は水素原子、メチル −、エチル−及び／またはヒドロキシメチル基である。 置換基Ｘ及びＸ’は残基−OYまたは残基−CONR⁵R⁶−を表わす（ただし、Ｒ⁵／ Ｒ⁶の意味内容は上述の通り）。 Ｙは水素原子、または原子番号21−32，37−39，42−51及び57−83の元素の金 属イオン等価物を表わす。 本発明の金属錯体の製造はDE−OS 3401052に開示されている態様で行われる。 即ち、原子番号21−32，37−39，42−51，57−83の元素の金属酸化物または金属 塩（例えば硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩、塩化物または硫酸塩）を水及び／または極 性有機溶媒、例えば、DMF及び／またはメタノール、エタノールまたはイソプロ パノールに溶解または懸濁させ、Ｙが水素原子を表わす場合の一般式Ｉで表わさ れる当量の錯塩形成酸の溶液または懸濁液と反応させたのち、必要に応じて酸水 素原子を無機及び／または有機塩基またはアミノ酸によって置換する。 この際、中和は例えばナトリウム、カリウム、カルシウムまたは亜鉛の無機塩 基（例えば、水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩）及び／または特に第１、第２及 び第３アミン、例えば、エタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチ ル−及びＮ，Ｎ−ジメチル−グルカミンのような有機塩基、さらには、リジン、 アルギニン、オルニチンのような塩基性アミノ酸の作用下に行われる。 中性錯化合物を製造するには、例えば、中和点に達するのに充分な量の塩基の 水溶液または懸濁液に酸性錯塩を添加すればよい。得られた溶液を真空乾燥して 濃縮すればよい。多くの場合、形成された中性塩を、水混和性溶媒、例えば、低 級アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、低級ケトン （アセトンなど）、極性エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２− ジメトキシエタンなど）を添加することによって沈殿させ、分離し 易く、かつ精製し易い結晶体を得るのが有利である。反応混合物の錯化段階で所 要の塩基を添加することによって製造工程を少なくすることが特に好ましい。 酸性錯化合物は複数の遊離アジ化基を含有するから、無機及び有機の陽イオン を対イオンとして含む中性混合塩を生成させることが多くの場合好ましい。 そのためには例えば錯形成酸の水性懸濁液または水溶液を中心イオンを供給す る元素の酸化物または塩、及び中和に必要な量の半分の有機塩基と反応させ、形 成された錯塩を分離し、必要ならこれを精製し、完全中和のため、必要量の無機 塩基と混合する。塩基添加の順序は上記の逆でもよい。 放射性同位体を含有する錯化合物を使用する場合には“Radiotracers for Med ical Applications”，Volume 1，CRC-Press，Boca Raton，Floridaに記述され ている方法で製造すればよい。 Ｙが水素原子を表わす場合の本発明の化合物の製法は多様である。これらの方 法は原理的には当業者にとって公知である。 例えば、一般式II： 〔式中、 Ｒ²Ｒ^2'は直接結合、または場合によってはヒドロキシ−、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコ キシ−またはメルカプト基によって置換及び／またはヘテロ原子によって分断さ れているＣ₁−Ｃ₃₀−アルキレン−またはＣ₇−Ｃ₃₀−アラルキレン鎖を表わし、 Ｚは基−NR⁵R⁶（ただしＲ⁵及びＲ⁶の意味内容は上述の通り）、または官能基 −OG（ただし、Ｇは水素原子または例えば第３ブチル−またはベンジル基のよう な保護基）を表わし、 場合によっては存在するヒドロキシ基は例えばアセタールとして保護されてい る〕 で表わされるジアミノジカルボン酸の２つの第１アミノ基を、一般式III： （式中、 Nfは例えば塩化物、臭化物またはヨウ化物のようなヌクレオフュージを表わし 、 Ｚ’及びＺ''は互いに独立にすでにＺについて述べたのと同じ意味内容を表わ す） で表わされる化合物と反応させ、 保護基を分離したのち、一般式IV： （式中、 Ｒ²Ｒ²は場合によっては１〜４個のヒドロキシ−、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ−、 カルボキシ−またはメルカプト基によって置換及び／または酸素、窒素及び／ま たは硫黄原子またはスルフィニル−またはスルホニル基によって分断されるＣ₀ −Ｃ₃₀−アルキレン− またはＣ₇−Ｃ₃₀−アラルキレン鎖を表わす） で表わされるポリカルボン酸が得られ、次いで式IVで表わされる化合物を先に 記載の意味を有するＲ³及びＲ^3'で必要に応じて、無機及び／または有機塩基ま たはアミノ酸の塩に転化させる。必要に応じ、一般式Ｖ： （式中、 Ｒ⁵及びＲ⁶の意味内容は上述の通り） で表わされるアミンと反応させ、活性化したのち、カルボキシ基の一部をアミド 基に転化させることができる。 一般式IIの硫黄含有ジアミノジカルボン酸から、例えば、シスタチオニンまた はランチオニンの合成を行う場合、必要に応じて適当な酸化剤、例えば、過酸化 水素または過酸により、好ましくは存在する可能性のある保護基を分離する前に 、チオエーテル基を対応のスルフィニル−またはスルホニル化合物に公知の態様 で転化させることができる。 一般式VI： （式中、 Ｒ²Ｒ^2'及びＧはすでに述べたのと同じ意味内容を表わし、 Nfは例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、Ｏ−メンレート、Ｏ−トシレートまた はＯ−トリフレートのようなヌクレオフュージを表わす） で表わされるジカルボン酸を一般式VII： （式中、 Ｒ²Ｒ^2'はすでに述べたのと同じ意味内容を表わし、 NPhtはフタルイミド基を表わす） で表わされるテトラフタルイミド化合物にビス−（２−フタルイミドエチル）− アミンを公知の態様で反応させても一般式IVの化合物に到着する。 保護基を分離したのち、一般式VIII： （式中、 Ｒ²Ｒ^2'は上述したのと同じ意味内容を表わす） で表わされるジピペラジノ誘導体が得られ、該誘導体を、一般式IX： （式中、 Nfは塩化物、臭化物またはヨウ化物を表わし、 Ｇ’は水素を除く上記内容を表わす） で表わされる反応物と反応させ、保護基を分離すると、一般式Ｘ： （式中、 Ｒ²Ｒ^2'は上述したのと同じ内容を表わす） で表わされる化合物が得られる。 得られたヘキサカルボン酸を一般式ＸＩ： （式中、 Nfは上述したのと同じ内容を表わす） で表わされる反応物で順次ラクタム分離及びＮ−アルキル化することにより一 般式IVの化合物が得られる（ただし、Ｒ²Ｒ^2'は上記と同じ内容を表わし、Ｒ³及 びＲ^3'はカルボキシル基を表わす）。 合成の他の実施態様としてはヒドロキシ−またはメルカプト基を有し、場合に よってはエステルとして存在するアミノ酸、例えば、Ｌ−チロシンベンジルエス テルを、一般式IIIで表わされる化合物でアルキル化することによって一般式ＸI I： （式中、 Ｒ³，Ｚ’及びＺ''は上述したのと同じ内容を表わす） で表わされる化合物を製造し、次いで、例えば、１，８−ジヨードオクタンの ような二官能性アルキル化剤でＯ−アルキル化し、一般式ＸIIの２個ずつの分子 をエーテ状に結合させ、次いで、場合によっては存在する保護基を分離する。 合成のさらに他の実施態様としては、一般式ＸIII： （式中、 Ｇ’は上述した通りヒドロキシ機能に対する保護基を表わし、 Ｕは直接結合または場合によっては１〜４個のヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコ キシ−またはメルカプト基によって置換及び／または１〜６個の酸素、窒素また は硫黄原子によって分断されているＣ₁−Ｃ₃₀−アルキレン−またはＣ₇−Ｃ₃₀− アラルキレン鎖を表わす） で表わされるジアミンを始発材料とする。これを一般式IIIで表わされる親電 子体でアルキル化する。次いで場合によっては存在する保護基を公知態様で分離 する。 合成のさらに他の実施態様ではＲ²Ｒ²及びＺが上述したのと同じ内容を表わす 場合の式IIの化合物を始発材料として、これを一般式ＸIV： （式中、 Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を表わし、 Ｖは基Ｒ¹¹，Ｒ^11'，Ｒ¹²またはＲ^12'を表わし、 Nfは上述したのと同じ内容を表わす） で表わされる化合物でアルキル化することによってテトラオキサゾリン誘導体が 得られる。式ＸIVの化合物は例えば一般式ＸＶ： （式中、 Ｖは上述したのと同じ内容を表わす） で表わされるセリノール誘導体から得られる。 テトラオキサゾリン誘導体を加水分解することによって一般式ＸVI： （式中、 Ｒ²Ｒ^2'は直接結合、または場合によってはヒドロキシ−、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコ キシ−またはメルカプト基によって置換及び／または１〜６個の酸素、窒素また は硫黄原子によって分断されたＣ₁−Ｃ₃₀−アルキレン鎖またはＣ₁−Ｃ₃₀−アラ ルキレン鎖を表わし、 Ｒ³，Ｒ^3'，Ｒ⁷，Ｒ^7'，Ｒ¹⁰，Ｒ¹⁰，，Ｒ¹¹，Ｒ^11'，Ｒ¹²，Ｒ^12'は上述した のと同じ内容を表わす） で表わされるヘキサミンが得られる。式ＸVIのヘキサミンを、場合によっては 例えば第３ブチルエステルのような保護された形で存在するハロゲン酢酸でアル キル化する。次いで、存在する保護基を公知の態様で分離する。 合成のさらに他の実施態様として、一般式IIのジアミンを始発材料とし、アミ ノ基を例えばベンズアルデヒドのような芳香族アルデヒドと反応させ、次いで、 例えばシアノホウ素化ナトリウムで還元することにより、例えば、α，α’−ジ ハロゲンジカルボン酸を例えばベンジルアミンと反応させることによっても得ら れるＮ，Ｎ’−保護ジアミンが得られる。一般式IIIの化合物でＮ，Ｎ’−ジア ルキル化したのち、芳香族保護基を水素化分解によって分離すると、一般式ＸVI I： （式中、 Ｒ²Ｒ^2'，Ｚ，Ｚ’及びＺ''は上述したのと同じ内容を表わす） で表わされる化合物が得られる。 式ＸVIIの化合物は、Ｃ−置換、β−アミノアルコールから得られる適当な配 位子を先ず公知の態様でハロゲン酢酸によってＮ−アルキル化し、そのヒドロキ シ基を公知の態様で、例えば臭化物に転化することによって本発明の錯体形成化 合物となる。 合成のさらに他の実施態様では一般式ＸVIII： （式中、 Ｚ及びｎは上述したのと同じ内容を表わす） で表わされる置換DTPA（ジエチレントリアミンペンタ酢酸を始発材料とする。 このような化合物は例えばEP−Ａ 0 230 893の例4b）に記述されているベンジ ルエーテルの水素化分解という当業者に公知の態様で得られる。ヒドロキシ基を ヌクレオフュージ（Nucleofug）Nf（例えば臭化物、メシレートまたはトシレー ト）に転化することアルキル化作用を有する反応物が得られ、この反応物を、一 般式ＸIIで表わされるフェノールまたは一般式ＸVIIで表わされるアルコールと 反応させる。場合によっては存在する保護基を分離すればＹが水素を表わす場合 の一般式Ｉで表わされる本発明の錯体形成化合物が得られる。 一般式II，ＸIIIまたはＸVIIのジアミノ化合物を、場合によってはＲ⁷，Ｒ⁸， Ｒ¹³またはＲ⁹，Ｒ¹⁰，Ｒ¹⁴で置換されたニトロエタンとミカエル付加の態様で 反応させ、ニトロ基を例えば２ヨウ化サマリウムで還元し〔M．A．Sturgess et al.，Tetrahedron Lett．34（1993）：4743-4746〕、生成したアミノ基を公知の 態様で、一般式IXで表わされる反応物でアルキル化したのち、場合によっては存 在する保護基を分離することで、一般式Ｉで表わされるその他の化合物に到達す る。 上記方法において、準備段階で含まれているチオール基は原則として保護され た形で存在し、最終反応段階の１つを解放されると、一般式Ｉで表わされるチオ ール基含有化合物が得られる（T．W．Green及びP．G．M．Wuts，Protective Gro ups in Organic Sythesis，J．Wiley & Sons Inc.，New Yorkを参照）。 本発明の薬剤は公知の態様でも製造される。即ち、一場合によっては製剤用の 添加物を添加して一本発明の錯化合物を水性媒体に懸濁または溶解させたのち、 その後懸濁液または溶液を殺菌する。適当な添加物は例えば生理的に安全な緩衝 液（例えばトロメタミン）、少量の錯形成化合物（例えばＹが水素を表わす場合 の一般式Ｉで表わされ本発明の各化合物またはDTPA）及び／またはそのカルシウ ム、マグネシウムまたは亜鉛塩、または必要なら電解質（例えば塩化ナトリウム ）及び酸化防止剤（例えばアスコルビン酸）である。 経腸投与などのため本発明の薬剤を水または生理的食塩水中に懸濁させたり溶 解させたい場合には製剤用の助剤（例えば、メチルセルロース、ラクトース、マ ンニット）及び／または界面活性剤（例えばレシチン、Tween(商標)、Myrj（商 標）及び／または調味用の芳香剤（例えば芳香油）と混合する。 原理的には本発明の薬剤は錯塩を分離しなくても製造できる。いずれの場合に も、本発明の塩及び塩溶液に錯化していない毒性の金属イオンがほとんど含まれ ないようにキレート形成を行う特別な注意を払わねばならない。 これは製造工程において例えばキシレノールオレンジのような呈色指示薬を利 用しながらキレート滴定を行うことによって達成することができる。従って、本 発明は錯化合物及びその塩の製法にも係わる。最終的な安全性は分離された錯塩 の精製にかかっている。 本発明の薬剤は１μMol〜５Mol／ｌの錯塩を含有し、一般的に 0.001〜20mMol／kgの割合で投与されるのが好ましい。経腸投与及び非経口投与 されることを意図する。 本発明の錯化合物の用途は下記の通りである。 １．原子番号21−29，42，44及び57−83の元素のイオンを含む錯体の形でレン トゲン及びNMR診断。 ２．原子番号27，29，31，37−39，43，49，62，64，70，75，77及び83の元素 の放射性同位体を含む錯体の形で放射線診断及び放射線治療。 ３．中性子捕獲治療。 本発明の化合物はレントゲン造影剤として特にすぐれ、ヨウ素含有造影剤で知 られているアナフィラキシ−反応の徴候が生化学薬理学試験において全く認めら れない点で特に好ましい。本発明の物質は現代の診断技術において造影剤に求め られる多様な条件を満たすものである。本発明の化合物及び該化合物から製造さ れる造影剤は下記の特徴を有する： ・高いＸ線の吸収係数、 ・検査の無害性を確保するのに必要なすぐれたコンパチビリティ、 ・身体にかかる異物の負担を極力少なくするために必要な高い有効性、 ・すぐれた水溶性（これによって循環の量的負荷を許容限度に維持するので、 Ｘ線造影剤用に特に必要な高濃縮溶液の製造が可能になる）、 ・低い粘性、 ・低い容量オスモル濃度、 ・すぐれた排泄速度。 レントゲン診断において需要範囲が増大すると予想される常磁性 重金属錯塩の極めて高い水溶性と相俟って、本発明の錯化合物は従来の造影剤よ りも波長の短いＸ線による検査をも可能することによって本発明の化合物はレン トゲン診断において積極的な貢献を果す。即ち、従来の長波長Ｘ線は短波長のも のよりもはるかに強く人体細織に吸収されるから、本発明の化合物は患者の線負 荷を著しく軽 art(1980)〕。 硬レントゲン線の領域において本発明の造影剤はすぐれた吸収性を有するから 、ディジタルサブトラクション技術（比較的高い電圧で作用する）にも特に好適 である。 kontrastmittel，G．Thieme，Leipzig（1970）及びP．Thurn，T．B Stuttgart，New York（1977）に論述されている。 一般にレントゲン造影剤として利用する際、本発明の造影剤は体重に対して 0 .1〜20mMol／kg、好ましくは0.25〜５mMol／kgが投与される。 本発明の造影剤は常磁性である場合、核スピン断層撮影用の造影剤として要求 される多様な条件をも満たす。即ち、経口または非経口投与後、信号の強さを高 めることにより核スピン断層撮影で得られる画像の表現力を高めるのに極めて好 適である。さらにまた、人体にかかる異物の負担を極力軽減するのに必要な高い 有効性と、検査の無害性を確保するのに必要なすぐれたコンパチビリティをも示 す。 本発明の造影剤を NMR−診断に使用する場合には一般的に 0.001〜５mMol／kg 、好ましくは 0.005〜0.5 mMol／kgを投与する。使用の詳細は例えばH．J．Wein mann et al.，Am．J．of Roentgenology142 ，619(1984)に記述されている。 特定器官のNMR−診断、例えば腫瘍や心筋梗塞の検出に極めて少ない（体重に 対して１mg／kg以下）投与量を使用することができる。 更に本発明による錯化合物は生体内NMRスペクトロスコーピー用の感受性試薬 及びシフト試薬として利用できる。 本発明による造影剤は放射性である場合、造影剤に含まれている錯化合物のす ぐれた性質及び高い安定性にかんがみ、放射線診断にも好適である。使用と投与 量の詳細は例えば“Radiotracers for Medical Applications”，CRC-Press，Bo ca Raton，Floridaに記載されている。 放射性同位体によるその他の造影法として、例えば⁴³Sc，⁴⁴Sc，⁵²Fe，⁵⁵Co及 び⁶⁶Gaのような陽電子放出同位体を使用する陽電子放出断層撮影法がある〔Heis s，W．D；Phelps，M．E.，Positron Emicsion Tomography of Brain，Springer Verlag Berlin，Heidelberg，New York（1983）〕。 本発明の化合物は放射免疫−または放射線治療にも利用できる。この治療法が 放射線診断と異なる点は使用される同位体の量と種類だけである。その目的は射 程範囲を極力狭くして強力な短波長放射線で腫瘍を破壊することにある。適当な β−放出イオンは例えば⁴⁶Sc，⁴⁷Sc，⁴⁸Sc，⁷²Ga，⁷³Ga及び⁹⁰Ｙである。半減期 が適当に短いα−放出イオンとしては、例えば²¹¹Bi，²¹²Bi，²¹³Bi，²¹⁴Biなど があり、²¹²Biが好ましい。適当な光子及び電子放出イオンとしては、中性子捕 獲によって¹⁵⁷Gdから得られる¹⁵⁸Gdがある。 本発明の造影剤をR．L．Mill et al．〔Nature Vol．336，(1988)，S．787〕 によって提案されたような放射線治療に利用する場合、中心イオンを（例えば⁵⁷ Feまたは¹⁵¹Euのようなメスバウアー同 位体から求めねばならない。 放射線治療の応用については例えばR．W．Kozak et al.，TIBTEC，October 19 86，262に詳細が記述されている。 本発明のEu−及びTb−錯体に特有の蛍光性は近赤外線造影に利用できる。 水性レントゲン−及びNMR−造影剤溶液の投与は経腸または非経口、即ち、経 口、直腸内、静脈内、動脈内、脈管内、皮内、皮下（リンパ管造影）、クモ膜下 （ミエログラフィー）投与の形で行うことができ、静脈内投与が好ましい。 本発明の造影剤は管内で高い安定性を示すだけでなく、生体内でも極めて高い 安定性を有するから、錯体中に共有結合していない−それ自体有毒な一イオンが 、造影剤が再び完全に排泄される時間内に遊離したり入れ替わったりすることが ない。 新規の錯形成化合物、金属錯化合物及び金属錯塩の合成により、診断及び治療 技術の新しい可能性を開発することができる。 本発明を下記の実施例に基づいてさらに詳細に説明する。 実施例１ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボキシ メチル）−アミノ〕−エチル｝−メソ−２，３−ジアミノ琥珀酸のテトラナトリ ウム塩のジガドリニウム錯体 ａ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（ｔ−ブ チルオキシカルボニル）−メチル）−アミノ〕−エチル｝−メソ−２，３−ジア ミノ琥珀酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 10.9ｇ（32.7mmol）のメソ−２，３−ジアミノ琥珀酸−ジ−ｔ−ブチルエステ ル−ジヒドロクロリド（Biernat．Rosc．Chem． 43，421(1969)）及び51.8ｇ(14 7mmol)のＮ，Ｎ−ビス−〔（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−メチル〕−２−ブ ロムエチルアミン（M．W illiams and H．Rapoport，J．Org．Chem．58，1151(1993)）を50mlのアセトニ トリルに溶かし、40mlの２Ｎ燐酸緩衝液(pH8.0)を混合した。生成物を室温で24 時間強力に撹拌し、水性燐酸緩衝相を、２及び８時間後、新しい緩衝溶液と代え た。ついで有機相を真空中で蒸発させ、残査を、珪酸ゲルと、ヘキサン／酢酸エ チルエステル／トリエチルアミン（３：１：0.01）でクロマトグラフィー処理し た。生成物を含むフラクシヨンを真空中で蒸発処理した。 収量：35.4ｇ（82.3％理論値）無色オイル 分析（溶剤を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ60.69 Ｈ9.29 Ｎ6.24 実測値 Ｃ60.58 Ｈ9.44 Ｎ6.11 ｂ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボ キシメチル）−アミノ〕−エチル｝−メソ−２，３−ジアミノ琥珀酸 26.6ｇ（19.8mmol）の実施例1a）に記載したデカエステルを150mlのメタノー ルに溶かし、119mlの２Ｎカセイソーダ溶液を混合した。２時間還流下に沸騰さ せ、メタノールを真空中で抽出し、更に３時間60℃で撹拌した。次いで濃塩酸で pH１に調整し、真空中で乾燥するまで蒸発処理し、残査をイソブロパノールで撹 拌した。濾過処理し、濾液を真空中で蒸発処理後、無色のオイルを得た。 収量：14.0ｇ（90.3％理論値） 分析（無水物質を基準として） 理論値 Ｃ42.86 Ｈ5.65 Ｎ10.71 実測値 Ｃ42.92 Ｈ5.81 Ｎ10.57 ｃ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボ キシメチル）−アミノ〕−エチル｝−メソ−２，３−ジアミノ琥珀酸 実施例1b）に記載したデカ酸の10.1ｇ（12.9mmol）を100mlの水にとかし、4.6 7ｇ（12.9mmol）の酸化ガドリニウムを混合し、３時間60℃で撹拌した。次いで 希釈カセイソーダ溶液でpH7.2に調整し、濾過し、濾液を凍結乾燥した。 収量：14.7ｇ（96.7％理論値）無色凍結乾燥体 分析（無溶剤物質を基準として） 理論値 Ｃ28.47 Ｈ2.90 Gd26.63 Ｎ7.12 Na7.79 実測値 Ｃ28.64 Ｈ2.98 Gd26.53 Ｎ7.08 Na7.89 実施例２ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボキシ メチル）−アミノ〕−エチル｝−メソ−２，６−ジアミノピメリン酸の、テトラ ナトリウム塩のジガドリニウム錯体 ａ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（ｔ−ブ チルオキシカルボニル）−メチル）−アミノ〕−エチル｝−メソ−２，６−ジア ミノピメリン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 11.3ｇ（30.1mmol）のメソ−２，３−ジアミノピメリン酸−ジ−ｔ−ブチルエ ステル−ジヒドロクロリド（Bricas et al.，Bull．Soc．Chim．Fr．(1965)1813 )及び47.7ｇ(135mmol)及びＮ，Ｎ−ビス−〔（ｔ−ブチルオキシカルボニル）− メチル〕−２−ブロムエチルアミン（M．Williams and H．Rapoport，J．Org．C hem．58，1151(1993)）を50mlのアセトニトリルに溶かし、40mlの２Ｎ燐酸緩衝 液(pH8.0)と混合した。生成物を室温で24時間強力に撹拌し、水性燐酸緩衝相を 、２及び８時間後、新しい緩衝溶液と代えた。ついで有機相を真空中で蒸発させ 、残査を、シリカゲルと、ヘキサン／酢酸エチルエステル／トリエチルアミン（ ３：１：0.01）でクロマトグラフィー処理した。生成物を含むフラクシヨンを真 空中で蒸発 処理した。 収量：33.7ｇ（80.6％理論値）無色オイル 分析（溶剤を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ61.45 Ｈ9.44 Ｎ6.06 実測値 Ｃ61.54 Ｈ9.63 Ｎ5.92 ｂ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボ キシメチル）−アミノ〕−エチル｝−メソ−２，３−ジアミノピメリン酸 30.6ｇ（22.0mmol）の実施例2a）に記載のデカエステルを 150mlのメタノール に溶かし、132mlの２Ｎカセイソーダ溶液と混合した。２時間還流下に沸騰させ 、メタノールを真空中で抽出し、更に３時間60℃で撹拌した。次いで濃塩酸でpH １に調整し、真空中で乾燥するまで蒸発処理し、残査をイソプロパノールで撹拌 した。濾過処理し、濾液を真空中で蒸発処理後、無色のオイルを得た。 収量：17.3ｇ（94.8％理論値） 分析（塩酸を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ45.04 Ｈ6.10 Ｎ10.17 実測値 Ｃ44.95 Ｈ5.92 Ｎ10.20 ｃ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボ キシメチル）−アミノ〕−エチル｝−メソ−２，６−ジアミノピメリン酸の、テ トラナトリウム塩のジガドリニウム錯体 15.4ｇ（18.6mmol）の実施例2b）に記載のデカエステルを100mlの水に吸収さ せ、6.75ｇ（18.6mmol）の酸化ガドリニウムと混合し、３時間60℃で撹拌した。 次いで希釈カセイソーダ溶液でpH7.2 に調整し、濾過処理し、濾液を凍結乾燥し た。 収量：20.3ｇ（89.3％理論値）無色凍結乾燥体 分析（溶剤を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ30.44 Ｈ3.30 Gd25.71 Ｎ6.87 Na7.52 実測値 Ｃ30.41 Ｈ3.41 Gd15.66 Ｎ6.93 Na7.48 実施例３ ３−｛４−〔２−〔Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシ メチル）−アミノ〕エチル〕〕−アミノ−２−カルボキシエチル〕−フェノキシ −２−Ｎ−｛２−〔Ｎ’−〔２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボキシメチル）− アミノ〕−エチル〕−Ｎ’−（カルボキシメチル）−アミノ〕−エチル｝−Ｎ− （カルボキシメチル）−アミノ｝−プロピオン酸の、テトラナトリウム塩のジイ ッテルビウム錯体 ａ）３−｛４−〔２−〔Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−（ベンジ ルオキシカルボニルメチル）−アミノ〕エチル〕〕−アミノ−２−ベンジルオキ シカルボニル）−エチル）〕−フェノキシ｝−２−｛Ｎ−｛２−〔Ｎ’−〔２− 〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−アミノ〕−エチル〕 〕−Ｎ’−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−アミノ〕−エチル｝−Ｎ−（ｔ −ブトキシカルボニルメチル）−アミノ｝−プロピオン酸−ｔ−ブチルエステル 10.15ｇ（10.7mmol）の実施例5a）により製造された化合物を50mlの、水を含 まないＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、アルゴン下０℃で、0.47ｇ(11. 75mmol)の水素化ナトリウム懸濁液（オイル中に60％）を加えた。生成物を15分 間撹拌し、実施例7c）の化合物を9.18ｇ（10.7mmol）添加した。反応混合物が室 温に達すると、更に７時間撹拌した。生成物をトルオールに吸収させ、数回水性 の酸性炭酸ナトリウム溶液で振とう処理した。有機相を分離し、硫酸マグネシウ ムにより乾燥し、濾過し、蒸発させた。油性残査を、珪酸ゲルと、ヘキサン／ジ エチルエーテル／トリエチルアミン（30 ：80：１）でクロマトグラフィー処理した。生成物を含むフラクシヨンを一体化 させ蒸発処理した。 収量：12.8ｇ（73.1％理論値）青黄色オイル 分析（溶剤を含むことを考慮して） 理論値 Ｃ66.81 Ｈ7.52 Ｎ5.14 実測値 Ｃ66.68 Ｈ7.70 Ｎ5.21 ｂ）３−｛４−〔２−〔Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボ キシメチル）−アミノ〕エチル〕〕−アミノ−２−カルボキシエチル〕−フェノ キシ｝−２−｛Ｎ−｛２−〔Ｎ’−〔２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボキシメ チル）−アミノ〕−エチル〕〕−Ｎ’−（カルボキシメチル）−アミノ〕−エチ ル｝−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノ｝−プロピオン酸 12.5ｇ(7.6mmol)の実施例3a）に記載されたデカエステルを 110mlのメタノー ルに溶かし、105mlの２Ｎカセイソーダ溶液を加えた。約3.5時間還流下に沸騰さ せ、メタノールを真空下で抽出し、更に４時間60℃で撹拌した。次いで濃塩酸で pH１に調整し、真空中で乾燥するまで蒸発処理し、残査をエタノールとともに撹 拌した。濾過処理し、濾液を真空中で蒸発処理後、無色の固形物を得た。 収量：6.2ｇ（90％理論値） 分析（塩酸を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ47.79 Ｈ5.79 Ｎ9.29 実測値 Ｃ47.87 Ｈ5.80 Ｎ9.14 ｃ）３−｛４−〔２−〔Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボ キシメチル）−アミノ〕エチル〕〕−アミノ−２−カルボキシエチル〕−フェノ キシ｝−２−｛Ｎ−｛２−〔Ｎ’−〔２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス（カルボキシメチ ル）−アミノ〕−エチル〕−Ｎ’−（カルボキシメチル）−アミノ〕−エチル｝ −Ｎ−（カル ボキシメチル）−アミノ｝−プロピオン酸の、テトラナトリウム塩のジイッテル ビウム錯体 5.9ｇ(6.5mmol)の実施例3b）に記載されたデカエステルを90mlの水に溶かし、 1.28ｇ（3.25mmol）の酸化イッテルビウムを加え、８時間65℃で撹拌した。次い で希釈カセイソーダ溶液でpH7.2 に調整し、濾過し、濾液を凍結乾燥した。 収量：7.9ｇ（91.2％理論値）無色凍結乾燥体 分析（塩酸を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ32.44 Ｈ3.18 Yb25.97 Ｎ6.31 Na6.90 実測値 Ｃ32.28 Ｈ3.40 Yb25.78 Ｎ6.21 Na6.73 実施例４ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボキシ メチル）−アミノ〕−エチル｝−メソ−２，３−ジアミノ琥珀酸−Ｎ'''，Ｎ''' '−ビス−（２−メトキシエチル）−ジアミドの、ジナトリウム塩のジガドリニ ウム錯体 ａ）メソ−２，３−ジアミノ琥珀酸−Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−メトキシエチル ）−ジアミド、ジアセテート 13.9ｇ（50.0mmol）の２，３−ジアミノ琥珀酸ジエチルエステルジヒドロクロ リド(Tamura，J．Biochem．Tokyo 27［1938］339)を50mlのエタノールに溶かし 、38.7ｇ（0.51mmol）の２−メトキシエチルアミンを加え、12時間還流下に沸騰 させた。ついで完全に蒸発させ、残査を、珪酸ゲルと、ジクロロメタン／ジメタ ノール／酢酸でクロマトグラフィー処理した。生成物を含むフラクシヨンを蒸発 処理し、わずかに黄色のオイルを得た。 収量：17.2ｇ（88.2％理論値） 分析 理論値 Ｃ43.97 Ｈ7.91 Ｎ14.96 実測値 Ｃ44.04 Ｈ8.01 Ｎ14.83 ｂ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（ベンジ ルオキシカルボニル）−メチル）−アミノ〕−エチル｝−メソ−２，３−ジアミ ノ琥珀酸−Ｎ'''，Ｎ''''−ビス−（２−メトキシエチル）−ジアミド 14.2ｇ（37.1mmol）の実施例4a）で製造した化合物と70.2ｇ（167mmol)のＮ， Ｎ−ビス−〔（ベンジルオキシカルボニル）−メチル〕−２−ブロモエチルアミ ン（M．Williams and H．Rapoport，J．Org．Chem．58，1151(1993)）を70mlの アセトニトリルに溶かし、60mlの２Ｎ燐酸緩衝液(pH8.0)を加えた。生成物を室 温で24時間強力に撹拌し、水性燐酸緩衝相を２及び８時間後、新しい緩衝溶液と 代えた。ついで有機相を真空中で蒸発させ、残査を、シリカゲルと、ヘキサン／ 酢酸エチルエステル／トリエチルアミン（３：１：0.01）でクロマトグラフィー 処理した。生成物を含むフラクシヨンを真空中で蒸発処理した。 収量：46.6ｇ（77.3％理論値）無色オイル 分析（溶剤を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ66.73 Ｈ6.60 Ｎ6.92 実測値 Ｃ66.59 Ｈ6.65 Ｎ6.87 ｃ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボ キシメチル）−アミノ〕エチル｝−メソ−２，３−ジアミノ琥珀酸−Ｎ'''，Ｎ' '''−ビス−（２−メトキシエチル）−ジアミド 33.6ｇ（20.7mmol）の実施例4b）で製造した化合物を150mlのメタノールに溶 かし、104mlの２Ｎカセイソーダ溶液を加えた。生成物を還流下に約２時間沸騰 させ、メタノールを真空中で抽出し、更に60℃で３時間撹拌した。次いで濃塩酸 でpH１に調整し、真空中で 乾燥するまで蒸発処理し、残査をイソプロパノールとともに撹拌した。濾過処理 し、濾液を真空中で蒸発処理後、無色のオイルを得た。 収量：17.4ｇ（93.4％理論値） 分析（塩酸を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ45.43 Ｈ6.50 Ｎ12.47 実測値 Ｃ45.35 Ｈ6.61 Ｎ12.34 ｄ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボ キシメチル）−アミノ〕エチル｝−メソ−２，３−ジアミノ琥珀酸−Ｎ'''，Ｎ' '''−ビス−（２−メトキシエチル）−ジアミドの、ジナトリウム塩のジガドリ ニウム錯体 16.8ｇ（18.7mmol）の実施例4c）に記載したオクタ酸を 150mlの水に溶かし、 6.78ｇ（18.7mmol）の酸化ガドリニウムを加え、還流下に３時間撹拌した。次い で希釈カセイソーダ溶液でpH7.2 に調整し、濾過処理し、濾液を凍結乾燥した。 収量：22.3ｇ（95.3％理論値）無色凍結乾燥体 分析（溶剤を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ32.64 Ｈ4.03 Ｎ8.95 Gd25.13 Na3.68 実測値 Ｃ32.65 Ｈ4.09 Ｎ9.04 Gd25.06 Na3.59 実施例５ １，８−ビス−｛４−〔２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−（Ｎ’，Ｎ’−ビス−（ カルボキシメチル）−アミノ〕−エチル）−アミノ）−２−カルボキシエチル〕 −フェノキシ｝−オクタン ａ）Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−（Ｎ’，Ｎ’−ビス−〔ベンジルオキシカルボニル ）−メチル〕−アミノ〕−エチル｝−Ｌ−チロシンベンジルエステル 15.5ｇ（35.0mmol）のＬ−チロシンベンジルエステル−４−メチ ルベンゾルスルフォネート及び66.2ｇ(158mmol)のＮ，Ｎ−ビス−〔ベンジルオ キシカルボニル）−メチル〕−２−ブロムエチルアミン(M．Williams and H．Ra poport，J．Org．Chem．58，1151(1993))を70mlのアセトニトリルに溶かし、60m lの２Ｎ燐酸緩衝液(pH8.0)を加えた。生成物を室温で24時間強力に撹拌し、水性 燐酸緩衝相を２及び８時間後、新しい緩衝溶液と代えた。ついで有機相を真空中 で蒸発させ、残査を、シリカゲルと、ヘキサン／酢酸エチルエステル／トリエチ ルアミン（３：１：0.01）でクロマトグラフィー処理した。生成物を含むフラク シヨンを真空中で蒸発処理した。 収量：23.4ｇ（70.32％理論値）無色オイル 分析（溶剤を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ70.79 Ｈ6.26 Ｎ4.42 実測値 Ｃ70.69 Ｈ6.33 Ｎ4.51 ｂ）１，８−ビス−｛４−〔２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−（Ｎ’，Ｎ’−ビス −（ベンジルオキシカルボニル）−メチル）−アミノ）−エチル）−アミノ）２ −（ベンジルオキシカルボニル）−エチル〕−フェノキシ｝−オクタン 20.3ｇ（21.4mmol）の実施例5a）により製造された化合物を50mlの、水を含ま ないＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、アルゴン下０℃で、0.94ｇ（23.5 mmol）の水素化ナトリウム懸濁液（オイル中に60％）を加えた。生成物を15分間 撹拌し、１，８−ジヨードオクタンを3.91ｇ（10.7mmol）添加した。反応混合物 が室温に達すると、更に５時間撹拌した。生成物をトルオールに加え、数回、水 性の酸性炭酸ナトリウム溶液で振とう処理した。有機相を分離し、硫酸マグネシ ウムにより乾燥し、濾過し、蒸発させた。油性残査をシリカゲルと、ヘキサン／ ジエチルエーテル／トリエチルアミン（30：80：１）でクロマトグラフィー処理 した。生成物を含むフラク シヨンを組み合わせて蒸発処理した。 収量：15.3ｇ（71.1％理論値）無色オイル 分析（溶剤を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ71.69 Ｈ6.62 Ｎ4.18 実測値 Ｃ71.53 Ｈ6.78 Ｎ4.07 ｃ）１，８−ビス−｛４−〔２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−（Ｎ’，Ｎ’−ビス −（カルボキシメチル）−アミノ）−エチル）−アミノ）−２−カルボキシエチ ル〕−フェノキシ｝−オクタン 14.5ｇ（7.21mmol）の実施例5b）に記載したデカオクタンを 145mlのメタノー ルに溶かし、活性炭と共に 1.4ｇのパラジウム（10％）を添加した後、室温で、 水素雰囲気下で水素吸収が行われるまで水素化した。濾過し、濾液を真空中で蒸 発させて無色オイルを得た。 収量：7.95ｇ（99.4％理論値） 分析（溶剤を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ54.15 Ｈ6.54 Ｎ7.58 実測値 Ｃ54.00 Ｈ6.62 Ｎ7.47 ｄ）１，８−ビス−｛４−〔２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−（Ｎ’，Ｎ’−ビス −（カルボキシメチル）−アミノ）−エチル）−アミノ）−２−カルボキシエチ ル〕−フェノキシ｝−オクタンの、テトラナトリウム塩のジガドリニウム錯体 7.87ｇ（7.10mmol）の実施例5c）に記載したデカ酸を25mlの水に溶かし、2.57 ｇ（7.10mmol）の酸化ガドリニウムを加え、３時間60℃で撹拌した。次いで希釈 カセイソーダ溶液でpH7.2に調整し、濾過処理し、濾液を凍結乾燥した。 収量：10.5ｇ（98.6％理論値）無色凍結乾燥体 分析（溶剤を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ39.89 Ｈ4.15 Gd20.89 Ｎ5.58 Na6.11 実測値 Ｃ39.88 Ｈ4.23 Gd20.78 Ｎ5.62 Na6.18 実施例６ Ｎ，Ｎ’−ビス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ 〕−３−〔（４−メトキシ）−フェニル〕−プロピル｝−Ｎ，Ｎ’−ビス−｛２ −〔Ｎ'''，Ｎ'''−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ〕−エチル｝−メソ− ２，３−ジアミノ琥珀酸の、テトラナトリウム塩のジディスプロシウム錯体 ａ）Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−メソ−２，３−ジアミノ琥珀酸−ジ−ｔ−ブチル エステル 11.9ｇ（35.7mmol）のメソ−２，３−ジアミノ琥珀酸−ジ−ｔ−ブチルエステ ル−ジヒドロクロリド（Biernat．Rosc．Chem． 43，421(1969)）及び8.33ｇ（7 8.6mmol）のベンズアルデヒドを、50mlのメタノールに３時間、24℃で撹拌し、 次いで、3.37ｇ（53.6mmol）のナトリウムシアノホウ水素を加えた。48時間室温 で撹拌後、生成物に注意深く希塩酸を添加することにより、pH２に調整し、次い で濃縮重炭酸ナトリウム溶液により中和した。メタノールを蒸発させた後酢酸エ チルエステルと共に振とう処理した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥 し、濾過し、蒸発させた。残査を、珪酸ゲルと、ジエチルエーテル／ヘキサン／ トリエチルアミン（70：30：１）でクロマトグラフィー処理した。生成物を含む フラクシヨンを清浄化し蒸発処理した。 収量：9.69ｇ（61.1％理論値）無色オイル 分析（溶剤を含むことを考慮して） 理論値 Ｃ70.88 Ｈ8.24 Ｎ6.36 実測値 Ｃ70.72 Ｈ8.33 Ｎ6.41 ｂ）Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ，Ｎ’−ビス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ ''−ビス−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−メチル）−アミノ〕−エチル｝− メソ−２，３−ジアミノ琥珀酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 9.21ｇ（20.9mmol）の実施例6a）で製造した化合物と10.2ｇ（52.3mmol）のＮ ，Ｎ’−ビス−〔ｔ−ブチルオキシカルボニル）−メチル〕−２−ブロムエチル アミン(M．Williams and H．Rapoport，J．Org．Chem． 58，1151(1993))を30ml のアセトニトリルに溶かし、20mlの２Ｎ燐酸緩衝液(pH8.0)を加えた。生成物を 室温で24時間強力に撹拌し、水性燐酸緩衝相を２及び８時間後、新しい緩衝溶液 と代えた。ついで有機相を真空中で蒸発させ、残査を、シリカゲルと、ヘキサン ／酢酸エチルエステル／トリエチルアミン（３：１：0.01）でクロマトグラフィ ー処理した。生成物を含むフラクシヨンを真空中で蒸発処理した。 収量：16.2ｇ（78.9％理論値）無色オイル 分析（溶剤を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ65.96 Ｈ8.82 Ｎ5.70 実測値 Ｃ66.07 Ｈ8.74 Ｎ5.77 ｃ）Ｎ，Ｎ’−ビス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（ｔ−ブチルオキシカルボ ニル）−メチル）−アミノ〕−エチル｝−メソ−２，３−ジアミノ琥珀酸−ジ− ｔ−ブチルエステル 15.3ｇ（15.6mmol）の実施例6b）により調製した化合物を75mlのメタノールに 溶かし、活性炭と共に1.5ｇのパラジウム（10％）を添加した後、水素雰囲気下 で水素吸収が行われるまで水素化した。濾過し、濾液を真空中で蒸発させて無色 オイルを得た。 収量：12.5ｇ（100％理論値） 分析 理論値 Ｃ59.83 Ｈ9.29 Ｎ6.98 実測値 Ｃ59.96 Ｈ9.15 Ｎ6.88 ｄ）２−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−メチル）−アミ ノ〕−３−〔（４−メトキシ）−フェニル〕−プロパノール 18.1ｇ(100mmol)の２−アミノ−３−〔（４−メトキシ）−フェニル〕−プロ パノール（L．Berlinguet，Can．J．Chem．32，31(1954)）を100mlのテトラヒド ロフランに溶かし、10mlの水及び20.7ｇ(150mmol)の炭酸カリウムを加えた。42. 9ｇ(220mmol)のブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステルを滴下後、３日間60℃で撹拌し た。冷却後、濾過し、真空中で濃縮し、残査を、シリカゲルと、ジエチルエーテ ル／ヘキサン／トリエチルアミン（70：20：５）でクロマトグラフィー処理した 。生成物を含むフラクシヨンを真空中で蒸発処理し、乾燥した。 収量：36.7ｇ（89.6％理論値）無色オイル 分析（溶剤を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ64.52 Ｈ8.61 Ｎ3.42 実測値 Ｃ64.55 Ｈ8.50 Ｎ3.51 ｅ）１−ブロム−２−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−メ チル）−アミノ〕−３−〔（４−メトキシ）−フェニル〕−プロパン 35.8ｇ（75.8mmol）及び22.9ｇ（87.1mmol）のトリフェニルホスフィンを400m lのジクロロメタンに溶かした溶液を、０℃で少しずつ15.5ｇ（87.1mmol）のＮ −ブロムスクシニミドに加え、次いで一晩、室温で撹拌した。溶液を蒸発させ、 残査を、ｔ−ブチル−エチルエーテルと共にすりつぶした。沈殿が生じ、これを 分離し、ｔ−ブチル−メチルエーテルで洗浄した。組み合わされた濾液を蒸発さ せ、残査を、シリカゲルと、ヘキサン／ジエチルエーテル（２：１ ）でクロマトグラフィー処理した。生成物を含むフラクシヨンを蒸発処理して無 色オイルを得た。 収量：32.67ｇ（91.0％理論値） 分析 理論値 Ｃ55.93 Ｈ7.25 Br16.91 Ｎ3.42 実測値 Ｃ56.12 Ｈ7.26 Br16.97 Ｎ3.51 ｆ）Ｎ，Ｎ’−ビス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニ ル）−メチル）−アミノ〕−３−〔（４−メトキシ）−フェニル〕−プロピル｝ −Ｎ，Ｎ’−ビス−｛２−〔Ｎ'''，Ｎ'''−ビス−（（ｔ−ブチルオキシカルボ ニル）−メチル）−アミノ〕−エチル｝−メソ−２，３−ジアミノ琥珀酸−ジ− ｔ−ブチルエステル 8.34ｇ（10.4mmol）の実施例6c）で調製した化合物と10.8ｇ（22.8mmol）の実 施例6e）で調製した化合物を20mlのアセトニトリルに溶かし、15mlの２Ｎ燐酸緩 衝液(pH8.0)を加えた。生成物を室温で24時間強力に撹拌し、水性燐酸緩衝相を ２及び８時間後、新しい緩衝溶液と代えた。ついで有機相を真空中で蒸発させ、 残査を、シリカゲルと、ヘキサン／酢酸エチルエステル／トリエチルアミン（３ ：１：0.01）でクロマトグラフィー処理した。生成物を含むフラクシヨンを真空 中で蒸発処理した。 収量：10.8ｇ（65.6％理論値）無色オイル 分析（溶剤を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ51.56 Ｈ5.90 Ｎ8.20 実測値 Ｃ51.49 Ｈ6.01 Ｎ8.33 ｇ）Ｎ，Ｎ’−ビス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボキシメチル）−ア ミノ〕−３−〔（４−メトキシ）−フェニル〕−プロピル｝−Ｎ，Ｎ’−ビス− ｛２−〔Ｎ'''，Ｎ'''−ビス−（カル ボキシメチル）−アミノ〕−エチル｝−メソ−２，３−ジアミノ琥珀酸 10.1ｇ（6.36mmol）の実施例6f）で調製した化合物を20mlのメタノールに溶か し、撹拌下に80mlの希塩酸を滴下した。生成物を室温で３時間撹拌した後、真空 中で蒸発させ、乾燥した。 収量：6.53ｇ（100％理論値）無色オイル 分析（塩酸を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ51.56 Ｈ5.90 Ｎ8.20 実測値 Ｃ51.67 Ｈ5.95 Ｎ8.11 ｈ）Ｎ，Ｎ’−ビス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボキシメチル）−ア ミノ〕−３−〔（４−メトキシ）−フェニル〕−プロピル｝−Ｎ，Ｎ’−ビス− ｛２−〔Ｎ'''，Ｎ'''−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ〕−エチル｝−メ ソ−２，３−ジアミノ琥珀酸の、テトラナトリウム塩のジジスプロシウム錯体 実施例6g）に記載したデカ酸の5.95（5.80mmol）を20mlの水に吸収させ、2.17 ｇ（5.80mmol）の酸化ジジスプロシウムを加え、３時間、60℃で撹拌した。次い で希釈カセイソーダ溶液でpH7.2 に調整し、濾過し、濾液を凍結乾燥した。 収量：7.76ｇ（93.4％理論値）無色凍結乾燥体 分析（溶液のない物質を基準として） 理論値 Ｃ36.91 Ｈ3.52 Dy22.70 Ｎ5.87 Na6.42 実測値 Ｃ37.10 Ｈ3.55 Dy22.59 Ｎ5.92 Na6.38 実施例７ ３，６，９，15，18，21−ヘキサアザ−10，14−ビス−カルボキシ−３，６， ９，15，18，21−ヘキサキス−（カルボキシメチル）−12−オキサ−トリコサン −１，23−ピロ酸の、テトラナトリウム塩のジガドリニウム錯体 ａ）３−（フェニルメトキシ）−２｛−Ｎ−｛２−〔Ｎ’−〔２−〔Ｎ''，Ｎ ''−ビス−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−アミノ〕−エチル〕〕−Ｎ ’−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−アミノ〕−エチル｝−Ｎ−（ｔ− ブチルオキシカルボニルメチル）−アミノ｝−プロピオン酸 5.13ｇ（10mmol）の３−フェニルメトキシ−２−Ｎ−｛２’−Ｎ’−〔２−Ｎ ''，Ｎ''−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチル〕−Ｎ’−（カルボキシ メチル）−アミノエチル〕−Ｎ’−（カルボキシメチル）−アミノプロピオン酸 （EP230893の実施例4B）を、60mlのｔ−ブチルアセテートと0.8ml（９mmol）の パークロル酸（70％）に、室温で加え、３日間撹拌した。反応終了後、生成物を 氷／水に注ぎ、酸を中和した。数回にわたってジエチルエステルにより有機相を 抽出し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過しエーテルを蒸発させた。残査を、 珪酸ゲルでクロマトグラフィー処理した。 収量：5.4ｇ（68％理論値）無色オイル 分析（溶剤を含んでいることを考慮して） 理論値 Ｃ63.53 Ｈ9.01 Ｎ5.29 実測値 Ｃ63.29 Ｈ9.24 Ｎ5.24 ｂ）３−ヒドロオキシ−２−｛Ｎ−｛２−〔Ｎ’−〔２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス −（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−アミノ〕−エチル〕−Ｎ’−（ｔ− ブチルオキシカルボニルメチル）−アミノ〕−エチル｝−Ｎ−（ｔ−ブチルオキ シカルボニルメチル）−アミノ｝−プロピオン酸 4.95ｇ(6.2mmol)の実施例7a）により調製したベンジルエーテルを30mlのメタ ノールに溶かし、活性炭と共に1.4ｇのパラジウム（10％）を添加した後、室温 で、水素雰囲気下で水素吸収が行われる まで水素化した。濾過し、濾液を真空中で蒸発させて無色オイルを得た。 収量：4.1ｇ（94％理論値） 分析 理論値 Ｃ59.72 Ｈ9.31 Ｎ5.97 実測値 Ｃ59.65 Ｈ9.14 Ｎ6.11 ｃ）３−（メチルベンゾルスルフォニルオキシ）−２−｛Ｎ−｛２−〔Ｎ’− 〔２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−アミノ〕 −エチル〕−Ｎ’−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−アミノ〕−エチル ｝−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−アミノ｝−プロピオン酸 3.8ｇ(5.4mmol)の実施例7b）により調製したアルコールを40mlのジクロルメタ ン及び0.84ml(6.5mmol)のトリエチルアミンに溶かし、０℃で、窒素下で撹拌し 、1.13ｇ（６mmol）のメタンスルホン酸クロリドを滴下した。反応温度を３時間 で室温にまで上昇させ、生成物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と共に振とう処理し た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 収量：3.5ｇ（75.5％理論値） 分析（溶剤を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ58.79 Ｈ8.34 Ｎ4.90 Ｓ3.74 実測値 Ｃ58.63 Ｈ8.51 Ｎ4.73 Ｓ3.60 ｄ）３，６，９，15，18，21−ヘキサアザ−10，14−ビス−（ｔ−ブチルオキ シカルボニル）−３，６，９，15，18，21−ヘキサキス−（ｔ−ブチルオキシカ ルボニルメチル）−12−オキサ−トリコサン−１，23−ピロ酸−ジ−ｔ−ブチル エステル 5.36ｇ（7.61mmol）の実施例7b）により調製したアルコールを20mlの無水Ｎ， Ｎ−ジメチルフォルムアミドに溶かした溶液を、０℃ で0.33ｇ（8.25mmol）の水素化ナトリウムと混合し、アルゴン下で15分間撹拌し た。次いで6.53ｇ（7.61mmol）の実施例7c）で製造した化合物及び0.13ｇ（0.76 mmol）の沃化カリウムを加え、反応混合物を０℃で１時間、次いで８時間室温で 撹拌した。調整のため反応混合物を100mlの酢酸エチルエステルに吸収させ、ナ トリウム酸重炭酸ナトリウム溶液で振とう処理した。有機相を硫酸ナトリウムで 乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残査を、シリカゲルでクロマトグラフィー処理 し、生成物を含むフラクシヨンを真空中で蒸発処理した。 収量：6.7ｇ（63.3％理論値）無色オイル 分析（溶剤を含むことを考慮して） 理論値 Ｃ60.50 Ｈ9.28 Ｎ6.05 実測値 Ｃ60.38 Ｈ9.33 Ｎ6.21 ｅ）３，６，９，15，18，21−ヘキサアザ−10，14−ビス−カルボキシ−３， ６，９，15，18，21−ヘキサキス−（カルボキシメチル）−12−オキサ−トリコ サン−１，23−ピロ酸の、テトラナトリウム塩のジガドリニウム錯体 6.65ｇ(4.8mmol)の実施例7d）に記載のデカエステルを40mlのメタノールに溶 かし、30mlの２Ｎカセイソーダ溶液と混合した。約３時間還流下に沸騰させ、メ タノールを真空中で抽出し、更に３時間60℃で撹拌した。ついで濃塩酸でpH１に 調整し、真空中で乾燥するまで蒸発処理し、残査をエタノールで撹拌した。濾過 処理し、濾液を真空中で蒸発処理後、無色のオイルを得た。これを水で懸濁し、 実施例1c）に従い配位子を酸化ガドリニウムと共に錯化した。錯体形成後、２Ｎ のカセイソーダ溶液でpH値を7.3に調製し、この水性溶液を凍結乾燥した。 収量：5.2ｇ（88.4％理論値）無色凍結乾燥体 分析（溶剤を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ29.41 Ｈ3.13 Gd25.67 Ｎ6.86 Na7.51 実測値 Ｃ29.34 Ｈ3.41 Gd25.59 Ｎ6.64 Na7.24 実施例８ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔Ｎ''−（カルボキシメチル）〕− Ｎ''−（Ｎ'''−メチル）−カルバモイルメチル）−アミノ〕−エチル｝−メソ −２，６−ジアミノピメリン酸のジジスプロシウム錯体 ａ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−〔２−（２，６−ジオキソモルフォリ ノ）−エチル〕−メソ−２，６−ジアミノピメリン酸 8.27ｇ（10.0mmol）の実施例1b）に記載されたデカエステルを、50mlの無水酢 酸中で、湿気のない状態で５時間、還流下に沸騰させた。次いで完全に蒸発させ 、残査をオイルポンプ式真空機により乾燥した。 収量：75.5ｇ（100％理論値）無色オイル 分析 理論値 Ｃ49.34 Ｈ5.61 Ｎ11.14 実測値 Ｃ49.44 Ｈ5.75 Ｎ11.06 ｂ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔〔Ｎ''−（カルボキシメチル ）〕−Ｎ''−（Ｎ'''−メチル）−カルバモイルメチル）−アミノ〕−エチル｝ −メソ−２，６−ジアミノピメリン酸 7.43ｇ（9.84mmol）の実施例8a）に記載された化合物を水分をふくまないテト ラヒドロフランに溶かした溶液に、０℃でガス形成メチルアミンを、溶液が飽和 するまで導入した。次いで生成物を２時間室温で更に撹拌し、真空蒸発させ、残 査をオイルポンプ式真空機により乾燥した。 収量：8.65ｇ（100％理論値）黄色オイル 分析 理論値 Ｃ47.83 Ｈ7.11 Ｎ15.94 実測値 Ｃ49.97 Ｈ7.24 Ｎ16.10 ｃ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔〔Ｎ''−（カルボキシメチル ）〕−Ｎ''−（Ｎ'''−メチル）−カルバモイルメチル）−アミノ〕−エチル｝ −メソ−２，６−ジアミノピメリン酸のジジスプロシウム錯体 実施例8b）に記載したテトラアミドの8.51ｇ（9.69mmol）を30mlの水に溶かし 、3.61ｇ（9.69mmol）の酸化ジスプロシウムと混合した。この懸濁液を溶液とな るまで80℃まで加熱し、その溶液を、僅かに酸性及び塩基性のイオン交換を行う ことにより完全に脱塩し、濾過し、凍結乾燥した。 収量：11.24ｇ（96.9％理論値）無色凍結乾燥体 分析（無水物質を基準として） 理論値 Ｃ35.09 Ｈ4.71 Ｎ11.69 Dy27.13 実測値 Ｃ35.18 Ｈ4.81 Ｎ11.78 Dy27.04 実施例９ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボキシ メチル）−アミノ〕−２−（ヒドロキシメチル｝−プロピル｝−メソ−２，３− ジアミノ琥珀酸の、テトラナトリウム塩のジガドリニウム錯体 ａ）２，４−ジメチル−４−ブロモメチル−２−オキサゾリン 40.1ｇ(310mmol)の２，４−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−２−オキサゾ リン（J．Nys and J．Libeer，Bull．Sco．Chim．Belg.，65，377(1956)）と85. 5ｇ(326mmol)のトリフェニルホスフィンを400mlのジクロルメタンに溶かした溶 液を、０℃で一部ずつ58.0ｇ(326mmol)のＮ−ブロモスクシンイミドと混合し、 次いで一晩 室温で混合した。この溶液を蒸発させ、残査をｔ−ブチル−メチルエーテルと共 にすりつぶした。生じた沈殿を分離し、ｔ−ブチル−メチルエーテルで洗浄した 。清浄化された濾液を通常の圧力下で分別蒸留し、先ず溶剤を抽出し、次いで20 0℃のオイル浴温度で標記の化合物を蒸留させた。 収量：53.2ｇ（89.3％理論値）無色オイル 分析 理論値 Ｃ37.52 Ｈ5.25 Br41.60 Ｎ7.29 実測値 Ｃ37.49 Ｈ5.31 Br41.50 Ｎ7.34 ｂ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−〔（２，４−ジメチル−４，５−ジヒ ドロオキサゾル−４−イル）−メチル〕−メソ−２，３−ジアミノ琥珀酸 11.6ｇ（78.3mmol）のメソ−２，３−ジアミノ琥珀酸及び72.2ｇ(375mmol)の 実施例9a）により製造した臭化物を、80mlのテトラヒドロフランと40mlの２Ｎ燐 酸緩衝液(pH8.0)からなる懸濁液に導入し、室温で24時間強力に撹拌すると、水 性燐酸緩衝相のpH値が２及び８時間後、最初の値に調整された。その後水性相の pH値を希塩酸によりpH２に下げ、有機相を分離し、真空蒸発させた。油性残査を 50℃で、オイルポンプ真空機で乾燥した。残査をそれ以上清浄化することなくさ らに分解させた。 収量：47.8ｇの粗製物 ｃ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−〔（２−アミノ−３−ヒドロキシ−２ −メチル）−プロピル〕−メソ−２，３−ジアミノ琥珀酸−ヘキサヒドロクロリ ド 実施例9b）により製造した粗テトラオキサゾリン誘導体の47.8ｇを、150mlの メタノールに吸収させ、50mlの濃塩酸と混合した。反応混合物を還流下に３時間 沸騰させ、次いで乾燥するまで蒸発させ た。残査をそれ以上清浄化することなくさらに分解させた。 収量：57.4ｇの粗製物 ｄ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−〔（２−アミノ−３−ヒドロキシ−２ −メチル）−プロピル〕−メソ−２，３−ジアミノ琥珀酸ジベンジルエステル− ヘキサ−ｐ−トルオールスルホネート 300mlの１，２−ジクロルエタンに溶かした57.4ｇの実施例9c）により製造し た粗ヘキサヒドロクロリド、65.6ｇ(345mmol)のｐ−トルオールスルホン酸、及 び84.7ｇ(783mmol)のベンジルアルコールを、水滴分離器1dのそばで、還流下に 沸騰させた。生成した沈殿を分離し、ジエチルエステルで洗い、真空乾燥した。 粗製物をそれ以上精製することなくさらに分解させた。 収量：135.4ｇ ｅ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（ベンジ ルオキシカルボニル）−メチル）−アミノ〕−２−（ヒドロキシメチル｝−プロ ピル｝−メソ−２，３−ジアミノ琥珀酸−ジベンジルエステル 60.0ｇ（約35mmol）の実施例9d）で製造した粗ｐ−トルオールスルホネート及 び79.0ｇ(345mmol)のブロム酢酸ベンジルエステルを 100mlのテトラヒドロフラ ンに加え、71.7ｇ(517mmol)のトリエチルアミンと混合した。生成物を室温で24 時間、次いで60℃で混合し、蒸発させ、酢酸エチルエステルに吸収させ、水性酸 性炭酸ナトリウム溶液と共に振とう処理した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ せ、真空中で蒸発させ、残査を、シリカゲルと、ヘキサン／酢酸エチルエステル ／トリエチルアミン（３：１：0.01）でクロマトグラフィー処理した。生成物を 含むフラクシヨンを真空中で蒸発処理した。 収量：27.0ｇ（４段階で42.1％理論値）無色オイル 分析（無溶剤物質を基準として） 理論値 Ｃ68.37 Ｈ6.50 Ｎ4.51 実測値 Ｃ68.41 Ｈ6.55 Ｎ4.48 ｆ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボ キシメチル）−アミノ〕−２−（ヒドロキシメチル｝−プロピル｝−メソ−２， ３−ジアミノ琥珀酸 25.8ｇ（13.8mmol）の実施例9e）により調製したベンジルエステルを150mlの メタノールに溶かし、活性炭と共に2.6ｇのパラジウム（10％）を添加した後、 水素雰囲気下で水素吸収が行われるまで水素化した。濾過し、濾液を真空中で蒸 発させて無色オイルを得た。 収量：13.3ｇ（100％理論値） 分析 理論値 Ｃ45.00 Ｈ6.50 Ｎ8.75 実測値 Ｃ45.12 Ｈ6.61 Ｎ8.69 ｇ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボ キシメチル）−アミノ〕−２−（ヒドロキシメチル）−プロピル｝−メソ−２， ３−ジアミノ琥珀酸の、テトラナトリウム塩のジガドリニウム錯体 10.5ｇ（10.9mmol）の実施例9f）に記載のデカ酸を100mlの水に吸収させ、3.9 6ｇ（12.9mmol）の酸化ガドリニウムと混合し、３時間60℃で撹拌した。次いで 希釈カセイソーダ溶液でＨ7.2に調整し、濾過処理し、濾液を凍結乾燥した。 収量：14.4ｇ（97.4％理論値）無色凍結乾燥体 分析（溶剤を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ31.86 Ｈ3.71 Gd23.17 Ｎ6.19 Na6.78 実測値 Ｃ31.95 Ｈ3.84 Gd23.05 Ｎ6.22 Na6.63 実施例10 ３，６，11，14−テトラアザ−３，14−ビス−（カルボキシメチル）−６，11 −ビス−〔２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ）−エチル〕− ８，９−ジヒドロキシ−ヘキサデカン−１，16−ピロ酸の、テトラナトリウム塩 のジガドリニウム錯体 ａ）４，５−ビス−｛Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−〔２−〔（Ｎ''，Ｎ ''−ビス（−tert−ブチロキシカルボニルメチル））−アミノ〕−エチル〕−ア ミノメチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン 8.05ｇ（50.2mmol）の４，５−ビス−（アミノメチル）−２，２−ジメチル− １，３−ジオキキソラン及び79.3ｇ(225mmol)のＮ，Ｎ−ビス−〔ｔ−ブチルオ キシカルボニルメチル〕−２−ブロモエチルアミン(M．Williams and H．Rapopo rt，J．Org．Chem． 58，1151(1993))を90mlのアセトニトリルに溶かし、70mlの ２Ｎ燐酸緩衝液(pH8.0)を混合した。生成物を室温で30時間強力に撹拌し、水性 燐酸緩衝相を、２，８及び24時間後、新しい緩衝溶液と代えた。ついで有機相を 真空中で蒸発させ、残査を、珪酸ゲルと、ヘキサン／酢酸エチルエステル／トリ エチルアミン（３：１：0.01）でクロマトグラフィー処理した。生成物を含むフ ラクシヨンを真空中で蒸発処理した。 収量：36.9ｇ（59％理論値）無色オイル 分析（溶剤を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ60.75 Ｈ9.39 Ｎ6.75 実測値 Ｃ60.53 Ｈ9.55 Ｎ6.49 ｂ）３，６，11，14−テトラアザ−３，14−ビス−（カルボキシメチル）−６ ，11−ビス−〔２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ）−エチル 〕−８，９−ジヒドロキシ−ヘキサデカ ン−１，16−ピロ酸 12.8ｇ（10.3mmol）の実施例10ａ）により調製したオクタエステルを80mlのメ タノールに溶かし、室温で、８mlの水に溶かした5.27ｇ(132mmol)の水酸化ナト リウムと混合した。次いで反応混合物を60℃に加熱し、５日間撹拌した。完全に ケン化した後、溶剤を蒸発させ、残査を150mlの水に吸収させた。pH値を酸性イ オン交換剤で１に調整し、生成物を２時間、50℃で、完全に分解するまで撹拌し た。濾過後、透明な水性溶液を蒸発させ、得られた生成物をイソプロパノールと 共に撹拌した。濾過し、濾液を真空蒸発させた後、透明なオイルが得られた。 収量：6.8ｇ（90％理論値） 分析（溶剤を含んでいることを考慮して） 理論値 Ｃ44.44 Ｈ6.39 Ｎ11.11 実測値 Ｃ44.21 Ｈ6.50 Ｎ10.98 ｃ）３，６，11，14−テトラアザ−３，14−ビス−（カルボキシメチル）−６ ，11−ビス−〔２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ）−エチル 〕−８，９−ジヒドロキシ−ヘキサデカン−１，16−ピロ酸の、ジナトリウム塩 のジガドリニウム錯体 5.9ｇ(7.8mmol)の実施例10ｂ）に記載のデカ酸を100mlの水に吸収させ、1.41 ｇ(3.9mmol)の酸化ガドリニウムと混合し、５時間、55℃で撹拌した。ついで、 希釈カセイソーダ溶液でpH値を7.2 に調整し、濾過し、凍結乾燥した。 収量：8.2ｇ（94.8％理論値）無色凍結乾燥体 分析（溶剤を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ30.32 Ｈ3.64 Gd28.35 Ｎ7.58 Na4.15 実測値 Ｃ30.21 Ｈ3.88 Gd28.09 Ｎ7.43 Na4.04 実施例11 ａ）１，４−ビス−〔１−エトキシカルボニル−２−（２−フタルイミドエチ ル）−４−（Ｎ−フタロイル）−アミノ−２−アザ−ブチル〕−ベンゾール 109.52ｇ(301.4mmol)の、E．V．Gramin，J．Org．Chem．USSR 23(1987)：330 、に従って製造したビス（２−フタルイミドエチル）−アミンを、41.0ｇ(100.5 mmol)の１，４−フェニレンビス−（アルファーブロモ酢酸エチルエステル）、4 1.66ｇ(301.4mmol)の炭酸カリウム、及びへら先端程度の沃化ナトリウムと共に 、600mlのジメチルフォルムアミド中で、５時間、100℃に加熱した。 真空蒸発させ、800mlの水に吸収させ、２回、500mlの酢酸エステルで抽出した 。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残査を珪酸ゲルで クロマトグラフィー処理した〔移動剤：ヘキサン／アセトン（３：１）〕。 収量：36.17ｇ（37％エステルに関する理論値） 分析 理論値 Ｃ66.66 Ｈ4.97 Ｎ8.64 実測値 Ｃ66.59 Ｈ5.04 Ｎ8.58 ｂ）１，４−ビス−〔３−オキソ−１−（２−アミノエチル）−ピペラジン− ２−イル〕−ベンゾール 36.0ｇ（37mmol）の実施例11ａ）の標記化合物を、350mlのメタノール中で、2 2.2ml(370mmol)の80％ヒドラジンハイドレート溶液と共に混合し、８時間還流下 で加熱した。氷浴で０℃に冷却し、生じる沈殿を吸引濾過した。濾液を蒸発乾燥 させ、残査をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した〔移動剤：メチレンクロ リド／メタノール／33％水性アンモニア溶液（４：２：１）〕。 収量：10.94ｇ（82％理論値）の明るい黄色油 分析 理論値 Ｃ59.98 Ｈ7.83 Ｎ23.31 実測値 Ｃ59.93 Ｈ7.75 Ｎ23.25 ｃ）１，４−ビス−〔３−オキソ−４−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−１− （２−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシ−カルボニルメチル）−アミノエチル）−ピ ペラジン−２−イル〕−ベンゾール 10.5ｇ(29.13mmol)の実施例11ｂ）の標記化合物を、アルゴン雰囲気下で、400 mlのメタノールに溶かした。21.84ｇ(728.2mmol)の80％水素化ナトリウムと142. 1ｇ(728.2mmol)のブロム酢酸−ｔ−ブチルエステルを添加し、２日間、60℃に加 熱した。氷浴で冷却し、注意深く水をくわえた。次いで乾燥するまで真空蒸発さ せ、残査を400mlの水に吸収させた。３回、150mlの塩化メチレンで抽出し、有機 相を塩化メチレンで乾燥させ、真空中で濃縮した。残査を珪酸ゲルでクロマトグ ラフィー処理した〔移動剤：塩化メチレン／メタノール（20：１）〕。 収量：19.49ｇ（64％理論値）の無色のオイル 分析 理論値 Ｃ62.05 Ｈ8.48 Ｎ8.04 実測値 Ｃ61.97 Ｈ8.53 Ｎ8.00 ｄ）１，４−ビス−〔３−オキソ−４−カルボニルメチル−１−（２−Ｎ，Ｎ −ビス（カルボキシメチル）アミノエチル）−ピペラジン−２−イル〕−ベンゾ ール 19.5ｇ(18.65mmol)の実施例11ｃ）の標記化合物を、150mlのトリフルオロ酢酸 に溶かし、１時間室温で撹拌した。次いで乾燥するまで真空蒸発させ、残査をメ タノール／アセトンから再結晶させた。 収量：11.77ｇ（89％理論値）のクリーム色の粉体 分析 理論値 Ｃ50.84 Ｈ5.69 Ｎ11.86 実測値 Ｃ50.78 Ｈ5.73 Ｎ11.81 ｅ）１，４−ビス−〔１−カルボキシ−２−（２−Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシ メチル）アミノエチル）−５，５−ビス（カルボキシメチル）−２，５−ジアザ ペンチル〕−ベンゾール 11.5ｇ(16.23mmol)の実施例11ｄ）に記載の標記化合物を300mlの５Ｎカセイソ ーダ溶液に溶かし、12時間還流下に加熱した。50℃に冷却し、テトラヒドロフラ ンに溶かした244mlの１Ｎブロム酢酸を混合した。次いで24時間50℃で撹拌した 。この溶液を乾燥するまで真空蒸発させ、シリカゲルでクロマトグラフィー処理 した〔移動剤：エタノール／水性濃アンモニア／水（４：１：１）〕。主フラク シヨンの蒸発後、アンモニウム塩を酸性イオン交換体を有するカラムを通し溶離 物を凍結乾燥した。 収量：8.66ｇ（62％理論値）無色無定形粉末 分析（水分を修正して） 理論値 Ｃ47.44 Ｈ5.62 Ｎ9.76 実測値 Ｃ47.40 Ｈ5.69 Ｎ9.71 ｆ）１，４−ビス−〔１−カルボキシ−２−（２−Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシ メチル）アミノエチル）−５，５−ビス（カルボキシメチル）−２，５−ジアザ ペンチル〕−ベンゾール〔テトラナトリウム塩として〕のジガドリニウム錯体 8.5ｇ（9.87mmol）の実施例11ｅ）に記載の標記化合物と3.58ｇ（9.87mmol） の酸化ガドリニウムとを、80mlの水に溶かし、30分間80℃で撹拌した。室温に冷 却し、２Ｎカセイソーダ溶液を添加してpHを7.2 に調整した。30分間活性炭と共 に室温で撹拌し、次いで濾過した。濾液を凍結乾燥した。 収量：12.41ｇ（100％理論値）無色無定形粉末 分析（水分を修正して） 理論値 Ｃ32.48 Ｈ3.05 Ｎ6.68 Gd25.02 Na7.31 実測値 Ｃ32.43 Ｈ3.11 Ｎ6.63 Gd24.96 Na7.36 ｇ）１，４−ビス−〔１−カルボキシ−２−（２−Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシ メチル）アミノエチル）−５，５−ビス（カルボキシメチル）−２，５−ジアザ ペンチル〕−ベンゾール〔テトラナトリウム塩として〕のジイッテルビウム錯体 8.5ｇ（9.87mmol）の実施例11ｅ）に記載の標記化合物と3.89ｇ（9.87mmol） の酸化イッテルビウムとを、80mlの水に溶かし、４日間80℃で撹拌した。室温に 冷却し、２Ｎカセイソーダ溶液を添加してpHを7.2 に調整した。30分間活性炭と 共に室温で撹拌し、次いで濾過した。濾液を凍結乾燥した。 収量：12.72ｇ（100％理論値）無色無定形粉末 分析（水分を修正して） 理論値 Ｃ31.69 Ｈ2.97 Ｎ6.52 Yb26.85 Na7.14 実測値 Ｃ31.43 Ｈ3.10 Ｎ6.48 Yb26.71 Na6.98 ｈ）１，４−ビス−〔１−カルボキシ−２−（２−Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシ メチル）アミノエチル）−５，５−ビス（カルボキシメチル）−２，５−ジアザ ペンチル〕−ベンゾール〔ヘキサンナトリウム塩として〕のジマンガン（II）錯 体 8.5ｇ（9.87mmol）の実施例11ｅ）に記載の標記化合物と1.13ｇ（9.87mmol） のマンガン（II）カーボネートとを、80mlの水に溶かし、２時間80℃で撹拌した 。室温に冷却し、２Ｎカセイソーダ溶液を添加してpHを7.2に調整した。30分間 活性炭と共に室温で撹拌し、次いで濾過した。濾液を凍結乾燥した。 収量：10.84ｇ（100％理論値）無色無定形粉末 分析（水分を修正して） 理論値 Ｃ37.18 Ｈ3.49 Ｎ7.65 Mn10.00 Na12.56 実測値 Ｃ37.03 Ｈ3.58 Ｎ7.55 Mn9.89 Na12.40 実施例12 核医学利用のための造影剤の製造 Ｎ，Ｎ’−ビス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ〕 −３−〔（４−メトキシ）−フェニル〕−プロピル｝−Ｎ，Ｎ’−ビス−｛２− 〔Ｎ'''，Ｎ'''−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ〕−エチル｝−メソ−２ ，３−ジアミノ琥珀酸のインジウム（III）錯体 1.0mCiインジウム（III）クロリドの塩酸溶液1.0mlを、飽和した、水性の酸性 炭酸ナトリウム溶液によりpH7.5 に調整した。実施例6g）により調整したデカ酸 を 2.0mg(2.0μmol)を添加し、この試料を膜フィルタで濾過し、濾液をオートク レープを用いて閉じたアンプルにいれた。この溶液は、直ちに使用できる。 分析 試料を、燐酸緩衝液と共にシリカゲル−RP−18を通すHPLC（高性能液体 クロマトグラフィー）の結果、ガンマ線検出器によれば設定された活性の実質的 に 100％が錯体中に含まれていることが示された。 実施例13 Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボキシ メチル）−アミノ〕−エチル｝−２，７−ジアミノオクタンピロ酸−Ｎ'''，Ｎ' ''−ビス−（２−メトキシエチル）−ジアミドのジハフニウム錯体 ａ）２，７−ジ（ベンジルオキシカルボニルアミノ）オクタンピロ酸ジメチル エステル 9.45ｇ（20mmol）の２，７−ジ（ベンジルオキシカルボニルアミ ノ）オクタンピロ酸（P．M．Fischer et al．TH50，2277(1994)）を、100mlのメ タノールに溶かし、14.6ml(200mmol)のチオニルクロリドと０℃で混合し、次い で一晩室温で撹拌した。乾燥するまで蒸発させ、残査を酢酸エチルエステルに吸 収させた。０℃で飽和酸性炭酸ナトリウムと混合し、有機相を分離した。水性相 を３回それぞれ50mlの酢酸エチルエステルで濃縮し、一体化した有機相を炭酸カ リウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。 収量：9.2ｇ（91.9％理論値） 分析（溶剤を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ62.39 Ｈ6.44 Ｎ5.60 Ｏ25.57 実測値 Ｃ62.21 Ｈ6.60 Ｎ5.73 ｂ）２，７−ジ（ベンジルオキシカルボニルアミノ）オクタンピロ酸−ビス− （２−メトキシエチル）−ジアミド 9.05ｇ（18.1mmol）の２，７−ジ（ベンジルオキシカルボニルアミノ）オクタ ンピロ酸−ジメチルエステルを30mlのエタノールに溶かした溶液を、6.79ｇ（90 .4mmol）の２−メトキシエチルアミンと混合し、14時間還流下に撹拌した。次い で完全に蒸発させ、残査を、シリカゲルと、ジクロルメタン／メタノールでクロ マトグラフィー処理した。生成物を含むフラクシヨンを蒸発処理して僅かに黄色 のオイルを得た。 収量：9.1ｇ（86.7％理論値） 分析（溶剤を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ61.42 Ｈ7.22 Ｎ9.55 Ｏ21.82 実測値 Ｃ61.28 Ｈ7.42 Ｎ9.62 ｃ）２，７−ジアミノオクタンピロ酸−ビス−（２−メトキシエチル）−ジア ミド 8.9ｇ（15mmol）の実施例13ｂ）により調製したジアミドを、30ml のメタノールに溶かし、２時間室温で、通常の圧力で、0.9ｇPd／Ｃ（10％）を 用いて水素化した。反応終了後、触媒を濾別し、残査を、乾燥するまで真空蒸発 した。 収量：4.3ｇ（90％理論値）黄色オイル 分析（溶剤を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ52.81 Ｈ9.50 Ｎ17.59 Ｏ20.10 実測値 Ｃ52.68 Ｈ9.62 Ｎ17.33 ｄ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（ベンジ ルオキシカルボニルメチル）−アミノ〕−エチル｝−２，７−ジアミノオクタン ピロ酸−Ｎ'''，Ｎ'''−ビス−（２−メトキシエチル）−ジアミド 4.2ｇ（13.2mmol）の実施例13ｃ）で製造した化合物と24.9ｇ（59.4mmol）の Ｎ，Ｎ−ビス−〔（ベンジルオキシカルボニル）−メチル〕−２−ブロモエチル アミン(M．Williams and H．Rapoport，J．Org．Chem．58，1151(1993))を30ml のアセトニトリルに溶かし、22mlの２Ｎ燐酸緩衝液(pH8.0)と混合した。生成物 を室温で20時間強力に撹拌し、水性燐酸緩衝相を２及び８時間後、新しい緩衝溶 液と代えた。ついで有機相を真空中で蒸発させ、残査を、珪酸ゲルと、ヘキサン ／酢酸エチルエステル／トリエチルアミン（３：１：0.01）でクロマトグラフィ ー処理した。生成物を含むフラクシヨンを真空中で蒸発処理した。 収量：17.6ｇ（79.5％理論値）無色オイル 分析（溶剤を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ67.37 Ｈ6.86 Ｎ6.69 Ｏ19.09 実測値 Ｃ67.19 Ｈ6.92 Ｎ6.87 ｅ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボ キシメチル）−アミノ〕−エチル｝−２，７−ジアミ ノオクタンピロ酸−Ｎ'''，Ｎ'''−ビス−（２−メトキシエチル）−ジアミドの ジハフニウム錯体 17.4ｇ（10.4mmol）の実施例13ｄ）で製造したオクタエステルを80mlのメタノ ールに溶かし、62mlの２Ｎカセイソーダ液と混合した。還流下に1.5時間沸騰さ せ、メタノールを真空抽出し、更に３時間60℃で撹拌した。次いで濃塩酸により pH１に調整し、乾燥するまで真空蒸発させ、残査をイソプロパノールを用いて撹 拌した。濾過し、濾液を真空蒸発させると無色オイルが得られた。これを80mlの 水に吸収させ、5.1ｇ（20.8mmol）の酸化ハフニウム（D．J．Williams et al.， J．Chem．Soc．Dalton Trans．2475，1992の処方によりハフニウムオキシクロラ イド−オクタハイドレートから調製）を混合した。72時間還流下に沸騰させ、次 いでこの水性溶液を3.5ｇの活性炭と共に撹拌し、濾過した。濾液をいくらか濃 縮し、凍結乾燥した。 収量：12.3ｇ（90.7％理論値）無色凍結乾燥体 分析（溶剤を含まない物質を基準として） 理論値 Ｃ35.00 Ｈ4.48 Ｎ8.59 Ｏ24.54 Hf27.38 実測値 Ｃ34.86 Ｈ4.69 Ｎ8.37 Hf27.11 実施例14 Ｎ，Ｎ’−ビス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ 〕−３−〔（４−エトキシ）−フェニル〕−プロピル｝−Ｎ，Ｎ’−ビス−｛２ −〔Ｎ'''，Ｎ'''−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ〕−エチル｝−メソ− ２，３−ジアミノ琥珀酸−Ｎ''''，Ｎ''''−ビス−（２−メトキシエチル）−ジ アミドの、ジナトリウム塩のジイッテルビウム錯体 メソ−２，３−ジアミノ琥珀酸−Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−メトキシエチル）− ジアミド、ジアセテート（実施例4aの化合物）を、実 施例6aに記載したのと同じ条件下でメソ−２，３−ジ−（ベンジルアミノ）−琥 珀酸−Ｎ’，Ｎ’−ビス−（２−メトキシエチル）−ジアミドに変換し、実施例 6bに記載したのと同じ条件で、Ｎ，Ｎ−ビス−〔ｔ−（ブチルオキシカルボニル ）−メチル〕−２−ブロムエチルアミンと共にジアルキル化した。このアルキル 化生成物を次に実施例6cに記載した条件に従って水素添加してジベンジル化し、 次いで実施例6d−6eと同様にして調製された１−ブロモ−２−〔Ｎ，Ｎ−ビス− （ｔ−ブチルオキシカルボニル）−メチル）−アミノ〕−３−〔（４−エトキシ ）−フェニル〕−プロパンと共に実施例6fの条件に従いジアルキル化した。かく して得られたオクタエステルを、実施例6g及び6hに記載した条件と同様にして加 水分解し、炭酸イッテルビウムを使用して標記化合物を得た。 分析（無水物質を基準として） 理論値 Ｃ40.26 Ｈ4.55 Ｎ7.22 Ｏ22.69 Yb22.31 実測値 Ｃ40.30 Ｈ4.53 Ｎ7.09 Ｏ22.77 Yb22.15

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年６月２４日 【補正内容】 米国特許第 4,647,447号(Gries et al)においてNMR−診断用造影剤として提案 されたアミノポリカルボン酸との常磁性金属錯塩によってDiagnostikum Magnevi st（商標）として商品化されたジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリニウム 錯体（Gd−DTPA）が特に有効であると立証された〔H．P．Niendorf et al.，Adv ances in MRI Contrast（1993）；２：12-19〕。この単環金属錯塩を、特に従来 使用されているヨウ素含有造影剤に対して過敏な患者に〔Y．Kinno et al.，A． J．R．(1993)；160：1293-1294〕レントゲン造影剤として使用することもすでに 提案されている〔C．Zwicker et al ンタニドの質量減衰係数はトリヨード芳香化合物よりも高いが、ランタニド原子 の吸収はトリヨード芳香化合物よりも少ないことを考慮すると、各分子ごとに複 数の金属原子を安定に結合させることができる配位子を合成することが極めて有 益であると思われる。この観点に立って重ねられたこれまでの努力は未だ満足す べき成果に結びついてはいない。即ち、WO91/05762〔D．Love et al〕に記述さ れている化合物は錯塩溶液の熱−及び経時安定性が不充分である。この錯塩はそ の水溶性にも問題がある。このことはWO88/07521〔J．Deutsch et al．〕が提案 している化合物についても同様であり、そのコンパチビリティは未だ充分とは云 えない。 Journal of General Chemistry USSR，Vol．60，Nr．2，1990，309-313には｛ 〔（２−ヒドロキシトリメチレン）ジニトリロ〕−テトラキス（エチレンジニト リロ）｝−オクタ酢酸と種々の金属との錯塩の安定度定数測定が記載されている 。しかしこの文献には一般式Ｉの定義には含まれない上記化合物で本発明の課題 を解決できるという示唆は見当たらない。 構造において新規な本発明の配位子が高い水溶性だけでなく、極 めて高いコンパチビリティを示し、従って、特に大量投与に適したレントゲン造 影剤に課せられた前提条件を満たす金属錯塩を形成するとの所見を得た。本発明 の金属錯塩はNMR−診断、放射線診断及び放射線治療にも造影剤として好適であ る。 請求の範囲 １）インクレメント（Ａ）及び（Ｂ）から成る一般式Ｉ： 〔式中、 インクレメントＡ及びＢは置換基対Ｒ¹とＲ^1'，Ｒ²とＲ^2'，Ｒ¹⁵とＲ^15'，Ｒ¹ とＲ^2'，Ｒ^1'とＲ²，Ｒ^1'とＲ¹⁵，Ｒ¹とＲ^15'，Ｒ²とＲ^15'，Ｒ^2'とＲ¹⁵のいず れか１対を介して互いに結合しており、 それぞれの結合置換基対は複素環、フェニレン残基、または、任意に１〜４個 のヒドロキシ−、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ−、カルボキシ−もしくはメルカプト基 によって置換及び／または１〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、スルフィ ニル−及び／またはスルホニル基によって分断されているＣ₀−Ｃ₃₀−アルキレ ン鎖もしくはＣ₇−Ｃ₃₀−アラルキレン鎖を表わし、 結合に不要な置換基Ｒ¹，Ｒ^1'，Ｒ¹⁵及びＲ^15'は互いに独立に、水素原子、ま たは任意に１〜４個のヒドロキシ−もしくはメルカ プト基で置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を表わし、 結合に不要な置換基Ｒ²及びＲ^2'は互いに独立に水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキ ル基、基−(CH₂)_nOHまたは−(CH₂)_nSH（ただし、ｎ＝１または２）を表わし、 置換基Ｒ³及びＲ^3'は互いに独立に、基COOYもしくはCONR⁵R⁶基（ただし、Ｒ⁵ 及びＲ⁶は互いに独立してＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表わす）を表わすか、任意に１ 〜４ヒドロキシもしくはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ基により置換及び／又は１〜６酸素 、窒素及び／又は硫黄原子により分断されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を意味するか、 または共同して窒素原子を含めて、任意に酸素原子、他のアシル化窒素原子また はスルホニル基を含み、及び／または１〜３個のヒドロキシ基で置換されている ５−または６員環を形成し、 置換基Ｒ⁴及びＲ^4'は水素原子及び／またはＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を表わし、 置換基Ｒ⁷−Ｒ¹⁴及びＲ^7'−Ｒ^14'は水素原子、フェニル基、任意に１〜４個の ヒドロキシ−、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ−もしくはメルカプト基によって置換及び ／または１〜６個の酸素原子、窒素原子及び／または硫黄原子によって分断され ているＣ₀−Ｃ₃₀−アルキレン−またはＣ₇−Ｃ₃₀アラルキレン鎖を表わし、 または、置換基Ｒ⁷とＲ⁸，Ｒ^7'とＲ^8'またはＲ⁹とＲ¹⁰、及びＲ^9'とＲ^10'は共 同してトリ−またはテトラメチレン基を形成し、 Ｙはそれぞれ水素原子及び／または原子番号21−32，37−39，42−51及び57− 83の元素の金属イオン当量を表わし、 Ｘ及びＸ’は基−OY、または−CONR⁵R⁶（ただし、Ｙ，Ｒ⁵及びＲ⁶は先に記載 の意味を有する）を表わす〕 で表わされる化合物、 並びに無機及び／または有機塩基またはアミノ酸との該化合物の 塩。 ４）インクレメント（Ａ）及び（Ｂ）の結合がそれぞれ置換基対Ｒ¹，Ｒ^1'； Ｒ²，Ｒ^2'；Ｒ¹⁵，Ｒ^15'；Ｒ¹，Ｒ^2'またはＲ^1'，Ｒ²を介して行われることを特 徴とする請求項１に記載の化合物。 ５）置換基対Ｒ²，Ｒ^2'が２個の酸素原子によって分断された直接結合、Ｃ₁− Ｃ₃₀−アルキレン鎖、Ｃ₇−Ｃ₃₀−アラルキレン鎖を表わすか、またはフェニレ ン残基を表わすことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ６）置換基対Ｒ¹，Ｒ^1'が酸素原子によって分断されたＣ₂−Ｃ₃₀−アルキレン 鎖を表わすことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ７）前記置換基対Ｒ¹，Ｒ^2'が酸素原子によって分断されたＣ₇−Ｃ₃₀−アラル キレン鎖を表わすことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ８）請求項１に記載の少なくとも１つの錯体化合物を、任意に製剤に一般に用 いられる添加物と共に含有する診断薬。 ９）Ｙがそれぞれ原子番号21−32，37−39，42−51及び57−83の元素の金属イ オン当量を表わす請求項１に記載の化合物の製法において、Ｙが水素原子を表わ す請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物を上記原子番号の元素の金属塩また は金属酸化物と反応させることを特徴とする前記製法。 10）NMR診断及び／または放射線診断のための薬剤の製造のための請求項１に 記載の少なくとも１つの金属錯塩の利用。 11）放射線診断及び／または放射線治療のための薬剤の製造のための請求項１ に記載の少なくとも１つの金属錯体の利用。 12）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボ キシメチル）−アミノ〕−エチル｝−メソ−２，３− ジアミノコハク酸のテトラナトリウム塩のジガドリニウム錯体である請求項１に 記載の金属錯体。 13）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボ キシメチル）−アミノ〕−エチル｝−メソ−２，６−ジアミノピメリン酸のテト ラナトリウム塩のジガドリニウム錯体である請求項１に記載の金属錯体。 14）３−｛４−〔２−〔Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボ キシメチル）−アミノ〕−エチル〕〕−アミノ−２−カルボキシエチル〕−フェ ノキシ｝−２−｛Ｎ−｛２−〔Ｎ’−〔２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボキシ メチル）−アミノ〕−エチル〕−Ｎ’−（カルボキシメチル）−アミノ〕−エチ ル｝−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノ｝−プロピオン酸のテトラナトリウム 塩のジイッテルビウム錯体である請求項１に記載の金属錯体。 15）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボ キシメチル）−アミノ〕−エチル｝−メソ−２，３−ジアミノコハク酸−Ｎ''' ，Ｎ'''−ビス−（２−メトキシエチル）−ジアミドのジナトリウム塩のジガド リニウム錯体である請求項１に記載の金属錯体。 16）１，８−ビス−｛４−〔２−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス −（カルボキシメチル）−アミノ）−エチル）−アミノ）−２−カルボキシエチ ル〕−フェノキシ｝−オクタンのテトラナトリウム塩のジガドリニウム錯体であ る請求項１に記載の金属錯体。 17）Ｎ，Ｎ’−ビス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボキシメチル）−ア ミノ〕−３−〔（４−メトキシ）−フェニル〕−プロピル｝−Ｎ，Ｎ’−ビス− ｛２−〔Ｎ'''，Ｎ'''−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ〕−エチル｝−メ ソ−２，３−ジアミノコ ハク酸のテトラナトリウム塩のジジスプロシウム錯体である請求項１に記載の金 属錯体。 18）３，６，９，15，18，21−ヘキサアザ−10，14−ビス−カルボキシ−３， ６，９，15，18，21−ヘキサキス−（カルボキシメチル）−12−オキサ−トリコ サン−１，23−ジカルボン酸のテトラナトリウム塩のジガドリニウム錯体である 請求項１に記載の金属錯体。 19）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔〔Ｎ''−（カルボキシメチル ）〕−Ｎ''−（（Ｎ'''−メチル）−カルバモイルメチル）−アミノ〕−エチル ｝−メソ−２，６−ジアミノピメリン酸のジジスプロシウム錯体である請求項１ に記載の金属錯体。 20）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボ キシメチル）−アミノ〕−２−（ヒドロキシメチル）−プロピル｝−メソ−２， ３−ジアミノコハク酸のテトラナトリウム塩のジガドリニウム錯体である請求項 １に記載の金属錯体。 21）１，４−ビス−｛１−カルボキシ−２−〔２−Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシ メチル）アミノエチル〕−５，５−ビス（カルボキシメチル）−２，５−ジアザ ペンチル｝−ベンゾールのテトラナトリウム塩のジガドリニウム錯体である請求 項１に記載の金属錯体。 22）１，４−ビス−｛１−カルボキシ−２−〔２−Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシ メチル）アミノエチル〕−５，５−ビス（カルボキシメチル）−２，５−ジアザ ペンチル｝−ベンゾールのテトラナトリウム塩のジイッテルビウム錯体である請 求項１に記載の金属錯体。 23）１，４−ビス−｛１−カルボキシ−２−〔２−Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシ メチル）アミノエチル〕−５，５−ビス（カルボキシメチル）−２，５−ジアザ ペンチル｝−ベンゾールのヘキサナトリウム塩のジマンガン錯体である請求項１ に記載の金属錯体。 24）Ｎ，Ｎ’−ビス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボキシメチル）−ア ミノ〕−３−〔（４−メトキシ）−フェニル〕−プロピル｝−Ｎ，Ｎ’−ビス− ｛２−〔Ｎ'''，Ｎ'''−ビス（カルボキシメチル）−アミノ〕−エチル｝−メソ −２，３−ジアミノコハク酸のインジウム（III）錯体である請求項１に記載の 金属錯体。 25）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボ キシメチル）−アミノ〕−エチル｝−２，７−ジアミノオクタン二酸−Ｎ'''， Ｎ'''−ビス−（２−メトキシエチル）−ジアミドのジハフニウム錯体である請 求項１に記載の金属錯体。 26）Ｎ，Ｎ’−ビス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボキシメチル）−ア ミノ〕−３−〔（４−エトキシ）−フェニル｝−Ｎ，Ｎ’−ビス−｛２−〔Ｎ'' '，Ｎ'''−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ〕−エチル｝−メソ−２，３− ジアミノコハク酸−Ｎ''''，Ｎ''''−ビス−（２−メトキシエチル）−ジアミド である請求項１に記載の金属錯体。 【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年８月１日 【補正内容】 請求の範囲 １）インクレメント（Ａ）及び（Ｂ）から成る一般式Ｉ： 〔式中、 インクレメントＡ及びＢは置換基対Ｒ¹とＲ^1'，Ｒ²とＲ^2'，Ｒ¹⁵とＲ^15'，Ｒ¹ とＲ^2'，Ｒ^1'とＲ^2'，Ｒ^1'とＲ¹⁵，Ｒ¹とＲ^15'，Ｒ²とＲ^15'，Ｒ^2'とＲ¹⁵のいず れか１対を介して互いに結合しており、 それぞれの結合置換基対は複素環、フェニレン残基、または、任意に１〜４個 のヒドロキシ−、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ−、カルボキシ−もしくはメルカプト基 によって置換及び／または１〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、スルフィ ニル−及び／またはスルホニル基によって分断されているＣ₀−Ｃ₃₀−アルキレ ン鎖もしくはＣ₇−Ｃ₃₀−アラルキレン鎖を表わし、 結合に不要な置換基Ｒ¹，Ｒ^1'，Ｒ¹⁵及びＲ^15'は互いに独立に、水素原子、ま たは任意に１〜４個のヒドロキシ−もしくはメルカ プト基で置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を表わし、 結合に不要な置換基Ｒ²及びＲ^2'は互いに独立に水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキ ル基、基−(CH₂)_nOHまたは−(CH₂)_nSH（ただし、ｎ＝１または２）を表わし、 置換基Ｒ³及びＲ^3'は互いに独立に、基COOYもしくはCONR⁵R⁶基（ただし、Ｒ⁵ 及びＲ⁶は互いに独立してＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表わす）を表わすか、任意に１ 〜４ヒドロキシもしくはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ基により置換及び／又は１〜６酸素 、窒素及び／又は硫黄原子により分断されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を意味するか、 または共同して窒素原子を含めて、任意に酸素原子、他のアシル化窒素原子また はスルホニル基を含み、及び／または１〜３個のヒドロキシ基で置換されている ５−または６員環を形成し、 置換基Ｒ⁴及びＲ^4'は水素原子及び／またはＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を表わし、 置換基Ｒ⁷−Ｒ¹⁴及びＲ^7'−Ｒ^14'は水素原子、フェニル基、任意に１〜４個の ヒドロキシ−、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ−もしくはメルカプト基によって置換及び ／または１〜６個の酸素原子、窒素原子及び／または硫黄原子によって分断され ているＣ₀−Ｃ₃₀−アルキレン−またはＣ₇−Ｃ₃₀アラルキレン鎖を表わし、 または、置換基Ｒ⁷とＲ⁸，Ｒ^7'とＲ^8'またはＲ⁹とＲ¹⁰、及びＲ^9'とＲ^10'は共 同してトリ−またはテトラメチレン基を形成し、 Ｙはそれぞれ水素原子及び／または原子番号21−32，37−39，42−51及び57− 83の元素の金属イオン当量を表わし、 Ｘ及びＸ’は基−OY、または−CONR⁵R⁶（ただし、Ｙ，Ｒ⁵及びＲ⁶は先に記載 の意味を有する）を表わす〕 で表わされる化合物、 並びに無機及び／または有機塩基またはアミノ酸との該化合物の 塩。 ２）Ｙが水素原子を表わすことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３）置換基Ｙの少なくとも２つが原子番号21−32，37−39，42−51及び57−83 の少なくとも１つの元素の金属イオン当量を表わすことを特徴とする請求項１に 記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 237/06 Ｃ０７Ｃ 317/28 317/28 323/25 323/25 Ａ６１Ｋ 43/00 49/02 Ａ (72)発明者 バウアー，ミヒャエル ドイツ連邦共和国，デー−13505 ベルリ ン，キーフハイダー ベーク 10 (72)発明者 プレス，ボルフ−リューディガー ドイツ連邦共和国，デー−12103 ベルリ ン，マントイフェルシュトラーセ 23 (72)発明者 シューマン−ギアンピーリ，ガブリエレ ドイツ連邦共和国，デー−12203 ベルリ ン，マルシュナーシュトラーセ 34 (72)発明者 プラツェック，ヨハネス ドイツ連邦共和国，デー−12621 ベルリ ン，グロットカウアー シュトラーセ 55 (72)発明者 シュミット−ビリッヒ，ヘリベルト ドイツ連邦共和国，デー−12161 ベルリ ン，グレースシュトラーセ 20 【要約の続き】 びＸ’は基−OYまたは−CONR⁵R⁶を表わす）を有する。N MR及び／またはレントゲン診断、放射線診断及び放射線 治療を目的とするこの金属錯塩の利用と、その製法も開 示されている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）インクレメント（Ａ）及び（Ｂ）から成る一般式Ｉ： 〔式中、 インクレメントＡ及びＢは置換基対Ｒ¹とＲ^1'，Ｒ²とＲ^2'，Ｒ¹⁵とＲ^15'，Ｒ¹ とＲ^2'，Ｒ^1'とＲ²，Ｒ^1'とＲ¹⁵，Ｒ¹とＲ^15'，Ｒ²とＲ^15'，Ｒ^2'とＲ¹⁵のいず れか１対を介して互いに結合しており、 それぞれの結合置換基対は複素環、フェニレン残基、または、任意に１〜４個 のヒドロキシ−、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ−、カルボキシ−もしくはメルカプト基 によって置換及び／または１〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、スルフィ ニル−及び／またはスルホニル基によって分断されているＣ₀−Ｃ₃₀−アルキレ ン鎖もしくはＣ₇−Ｃ₃₀−アラルキレン鎖を表わし、 結合に不要な置換基Ｒ¹，Ｒ^1'，Ｒ¹⁵及びＲ^15'は互いに独立に、水素原子、ま たは任意に１〜４個のヒドロキシ−もしくはメルカ プト基で置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を表わし、 結合に不要な置換基Ｒ²及びＲ^2'は互いに独立に水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキ ル基、基−(CH₂)_nOHまたは−(CH₂)_nSH（ただし、ｎ＝１または２）を表わし、 置換基Ｒ³及びＲ^3'は互いに独立に、水素原子、基COOY−、任意に１〜４個の ヒドロキシ−もしくはＣ₁−Ｃ₆−アルコキシ基によって置換及び／または１〜６ 個の酸素原子、窒素原子及び／または硫黄原子によって分断されているＣ₀−Ｃ_{3 0} −アルキレン鎖もしくはＣ₇−Ｃ₃₀−アラルキレン鎖を表わすか、または任意に １〜４個のヒドロキシ−もしくはＣ₁−Ｃ₆−アルコキシ基によって置換及び／ま たは１〜６個の酸素原子、窒素原子及び／または硫黄原子によって分断されてい るCONR⁵R⁶−基（ただし、Ｒ⁵及びＲ⁶は互いに独立にＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を表 わす）を表わすか、または共同して窒素原子を含めて、任意に酸素原子、他のア シル化窒素原子もしくはスルホニル基を含み、及び／または１〜３個のヒドロキ シで置換されている５−または６−員環を形成し、 置換基Ｒ⁴及びＲ^4'は水素原子及び／またはＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を表わし、 置換基Ｒ⁷−Ｒ¹⁴及びＲ^7'−Ｒ^14'は水素原子、フェニル基、任意に１〜４個の ヒドロキシ−、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ−またはメルカプト基によって置換及び／ または１〜６個の酸素原子、窒素原子及び／または硫黄原子によって分断されて いるＣ₀−Ｃ₃₀−アルキレン鎖またはＣ₇−Ｃ₃₀アラルキレン鎖を表わし、 または、置換基Ｒ⁷とＲ⁸，Ｒ^7'とＲ^8'またはＲ⁹とＲ¹⁰、及びＲ^9'とＲ^10'は共 同してトリ−またはテトラメチレン基を形成し、 Ｙはそれぞれ水素原子及び／または原子番号21−32，37−39，42−51及び57− 83の元素の金属イオン当量を表わし、 Ｘ及びＸ’は基−OY、または−CONR⁵R⁶（ただし、Ｙ，Ｒ⁵及びＲ⁶は先に記載 の意味を有する）を表わす〕 で表わされる化合物、 及び無機及び／または有機塩基またはアミノ酸との該化合物の塩。 ２）Ｙが水素原子を表わすことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物 。 ３）置換基Ｙの少なくとも２つが原子番号21−32，37−39，42−51及び57−83 の少なくとも１つの元素の金属イオン当量を表わすことを特徴とする請求項１に 記載の化合物。 ４）インクレメント（Ａ）及び（Ｂ）の結合がそれぞれ置換基対Ｒ¹，Ｒ^1'； Ｒ²，Ｒ^2'；Ｒ¹⁵，Ｒ^15'；Ｒ¹，Ｒ^2'またはＲ^1'，Ｒ²を介して行われることを特 徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５）置換基対Ｒ²，Ｒ^2'が２個の酸素原子によって分断された直接結合、Ｃ₁− Ｃ₃₀−アルキレン鎖、Ｃ₇−Ｃ₃₀−アラルキレン鎖を表わすか、またはフェニレ ン残基を表わすことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６）置換基対Ｒ¹，Ｒ^2'が酸素原子によって分断されたＣ₂−Ｃ₃₀−アルキレン 鎖を表わすことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７）置換基対Ｒ¹，Ｒ^2'が酸素原子によって分断されたＣ₇−Ｃ₃₀−アラルキレ ン鎖を表わすことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８）請求の範囲第１項に記載の少なくとも１つの錯化合物を、場合によっては 製剤用の添加物と共に含有する診断薬。 ９）請求の範囲第８項に記載の診断または治療薬の製法。 10）Ｙがそれぞれ原子番号21−32，37−39，42−51及び57−83の元素の金属イ オン当量を表わす請求の範囲第１項に記載の化合物の製法において、Ｙが水素原 子を表わす請求の範囲第１項に記載の式Ｉで表わされる化合物を上記原子番号の 元素の金属塩または金属酸化物と反応させることを特徴とする前記製法。 11）NMR−及び／またはレントゲン診断を目的とする請求の範囲第１項に記載 の少なくとも１つの金属錯塩の使用。 12）放射線診断及び／または放射線治療を目的とする請求の範囲第１項に記載 の少なくとも１つの金属錯塩の使用。 13）請求の範囲第１項に記載の金属錯塩、即ち、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ キス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ〕−エチル｝ −メソ−２，３−ジアミノコハク酸のテトラナトリウム塩のジガドリニウム錯体 。 14）請求の範囲第１項に記載の金属錯塩、即ち、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ キス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ〕−エチル｝ −メソ−２，６−ジアミノピメリン酸のテトラナトリウム塩のジガドリニウム錯 体。 15）請求の範囲第１項に記載の金属錯塩、即ち、３−｛４−〔２−〔Ｎ，Ｎ− ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ〕−エチル〕 〕−アミノ−２−カルボキシエチル〕−フェノキシ｝−２−｛Ｎ−｛２−〔Ｎ’ -〔２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ〕−エチル〕−Ｎ ’−（カルボキシメチル）−アミノ〕−エチル｝−Ｎ−（カルボキシメチル）− アミノ｝−プロピオン酸のテトラナトリウム塩のジイッテルビウム錯体。 16）請求の範囲第１項に記載の金属錯塩、即ち、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ キス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボキシメチ ル）−アミノ〕−エチル｝−メソ−２，３−ジアミノコハク酸−Ｎ'''，Ｎ'''− ビス−（２−メトキシエチル）−ジアミドのジナトリウム塩のジガドリニウム錯 体。 17）請求の範囲第１項に記載の金属錯塩、即ち、１，８−ビス−｛４−〔２− 〔Ｎ，Ｎ−ビス−（２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ） −エチル）−アミノ）−２−カルボキシエチル〕−フェノキシ｝−オクタンのテ トラナトリウム塩のジガドリニウム錯体。 18）請求の範囲第１項に記載の金属錯塩、即ち、Ｎ，Ｎ’−ビス−｛２−〔Ｎ ''，Ｎ''−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ〕−３−〔（４−メトキシ）− フェニル〕−プロピル｝−Ｎ，Ｎ’−ビス−｛２−〔Ｎ'''，Ｎ'''−ビス−（カ ルボキシメチル）−アミノ〕−エチル｝−メソ−２，３−ジアミノコハク酸のテ トラナトリウム塩のジジスプロシウム錯体。 19）請求の範囲第１項に記載の金属錯塩、即ち、３，６，９，15，18，21−ヘ キサアザ−10，14−ビス−カルボキシ−３，６，９，15，18，21−ヘキサキス− （カルボキシメチル）−12−オキサ−トリコサン−１，23−ジカルボン酸のテト ラナトリウム塩のジガドリニウム錯体。 20）請求の範囲第１項に記載の金属錯塩、即ち、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ キス−｛２−〔〔Ｎ''−（カルボキシメチル）〕−Ｎ''−（（Ｎ'''−メチル） −カルバモイルメチル）−アミノ〕−エチル｝−メソ−２，６−ジアミノピメリ ン酸のジジスプロシウム錯体。 21）請求の範囲第１項に記載の金属錯塩、即ち、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ キス−｛２−〔Ｎ''，Ｎ''−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ〕−２−（ヒ ドロキシメチル）−プロピル｝−メソ− ２，３−ジアミノコハク酸のテトラナトリウム塩のジガドリニウム錯体。 22）請求の範囲第１項に記載の金属錯塩、即ち、５，３，６，11，14−テトラ アザ−３，14−ビス−（カルボキシメチル）−６，11−ビス−〔２−（Ｎ，Ｎ− ビス−（カルボキシメチル）−アミノ）−エチル〕−８，９−ジヒドロキシ−ヘ キサデカン−１，16−ジカルボン酸のジナトリウム塩のジガドリニウム錯体。 23）請求の範囲第１項に記載の金属錯塩、即ち、１，４−ビス−｛１−カルボ キシ−２−〔２−Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシメチル）アミノエチル〕−５，５− ビス（カルボキシメチル）−２，５−ジアザペンチル｝−ベンゾールのテトラナ トリウム塩のジガドリニウム錯体。 24）請求の範囲第１項に記載の金属錯塩、即ち、１，４−ビス−｛１−カルボ キシ−２−〔２−Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシメチル）アミノエチル〕−５，５− ビス（カルボキシメチル）−２，５−ジアザペンチル｝−ベンゾールのテトラナ トリウム塩のジイッテルビウム錯体。 25）請求の範囲第１項に記載の金属錯塩、即ち、１，４−ビス−｛１−カルボ キシ−２−〔２−Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシメチル）アミノエチル〕−５，５− ビス（カルボキシメチル）−２，５−ジアザペンチル｝−ベンゾールのヘキサナ トリウム塩のジマンガン錯体。 26）請求の範囲第１項に記載の金属錯塩、即ち、Ｎ，Ｎ’−ビス−｛２−〔Ｎ ''，Ｎ''−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ〕−３−〔（４−メトキシ）− フェニル〕−プロピル｝−Ｎ，Ｎ’−ビス−｛２−〔Ｎ'''，Ｎ'''−ビス（カル ボキシメチル）−アミノ〕−エチル｝−メソ−２，３−ジアミノコハク酸のイン ジウム−III −錯体。