CZ40597A3 - Dimeric derivatives of diethylenetriaminepentaacetic acid and their metal complexes, pharmaceutical compositions containing the complexes, their application for diagnosis and therapy as well as process for preparing such complexes and pharmaceutical preparations - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových dimerních derivátů kyseliny diethylentriaminpentaoctové (DTPA-derivátů) a jejich kovových komplexů, farmaceutických prostředků obsahujících tyto komplexy, jejich použití v diagnostice a terapii a způsobu výroby těchto komplexů a prostředků.

Dosavadní stav techniky

Kontrastní prostředky jsou nepostradatelné pomocné prostředky v moderní diagnostice, nebot mnohá onemocnění nejsou bez použití kontrastních prostředků diagnostikovatelná. Kontrastní prostředky nacházejí použití ve všech oblastech diagnostiky, jako je například rentgenová diagnostika, radiodiagnostika, ultrazvuková diagnostika nebo magnetická resonanční tomografie. Volba odpovídající výhodné metody se řídí mimo jiné podle diagnostického problému, je ale také určována aparativními možnostmi, které jsou vyšetřujícímu k disposici. Tak nedosáhla obzvláště jaderná spinová tomografie vzhledem ke značným technickým a s tím spojeným finančním nákladům ještě velkého rozšíření jiných metod, jako jsou rentgenové diagnostické metody.

Také volba vhodného kontrastního prostředku se liší v závislosti na odpovídajícím problému. Tak se způsobilost kontrastního prostředku pro určitý úkol určuje ne v poslední řadě jeho obohacovacími a rozptylovacími schopnostmi v organismu.

Ačkoliv byly dosaženy jak na straně přístrojů, tak také na straně kontrastních prostředků veliké pokroky, nejsou ještě k disposici pro všechny problémy uspokojivá řešení.

Tak nejsou k disposici pro různé obraz poskytující způsoby pro všechny indikace vhodné kontrastní prostředky. Toto platí obzvláště pro počítačovou tomografii.

Paramagnetické kovové komplexy s aminopolykarboxylovými kyselinami jsou navržené v US patentovém spise 4 647 447 (Gries a kol.) jako kontrastní činidla pro NMR diagnostiku, z nichž se obzvláště osvědčil gadoliniový komplex diethylentriaminpentaoctové kyseliny (Gd-DTPA) jako diagnostikům Magnevist^R [H.P. Niendorf a kol., Advances in MRI Contrast (1993); 2 : 12-19] . Bylo již také navrženo použití tohoto jednojaderného kovového komplexu jako rentgenového kontrastního prosředku 18:34:40. Zwicker a kol., Fortschr. Rónt genstr. 158, 3 (1993), 255-259] , obzvláště pro pacienty, kteří mají zvýšenou citlivost vůči konvenčně používaným jod obsahujícím kontrastním prostředkům [Y. Kinno a kol., A. J. R. (1993); 160 : 1293-1294] . Se zřetelem na vyšší hmotový zeslabovací koeficient, například lanthanidů proti jodu, ale nižší absorpci atomu lanthanidů ve srovnání s trijodaromátem, se jeví ovzvláště významná syntesa ligandů, které jsou schopné stabilně vázat více než jeden kovový atom pro molekulu.m Dosavadní pokusy v tomto směru nevedly dosud k uspokojivým výsledkům. Ta mají sloučeniny, popisované ve

VO 91/05762 (D. Love a kol.) nedostatečnou tepelnou a skladovací stabilitu roztoků komplexních solí. Také zůstávají tyto komplexy za očekáváním se zřetelem na rozpustnost ve vodě. Toto platí také pro sloučeniny, navrhované ve VO 88/07521 (J. Deutsch a kol.) , jejichž přijatelnost není ještě uspokojivá.

V Journal of General Chemistry USSR, Viol. 60, č. 2, 1990, 309-313 je popsáno stanovení konstant stability komplexů kyseliny {[(2-hydroxytrimethylen)-dinitrilo]-tetrakis(ethylendinitrilo)joktaoctové s různými kovy.

V tomto dokumentu se nenachází žádný poukaz na to, že by se s těmito sloučeninami, které nejsou zahrnuté v definici sloučenin obecného vzorce I , mohl vyřešit úkol podle předloženého vynálezu.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že ve své struktuře nové ligandy podle předloženého vynálezu tvoří kovové komplexy, které mají nejen vysokou rozpustnost ve vodě, ale kromě toho vykazují překvapivě vysokou snášenlivost a tím splňují předpoklady, obzvláště pro rentgenové kontrastní prostředky, vhodné pro bolus-injekce. Jsou ale výborně vhodné jako kontrastní prostředky také pro NMR-diagnostiku a pro radiodiagnostiku a radioterapii.

Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I , sestávaj ící z inkrementů A a B

3a

R⁷ R⁸ _9 r^¹⁰

R R

YOOC—CH, ϊ ϊ ϊ Ϊ C \ ^{1 1} I ¹ /i.

N —o-c-N -c-c —N ^R ' 11 ¹ 13

R R

,.4 i” ^XCH

-COOY (A) —cox ^xoc r’

CH

R R

O)

R.

4'

7'

R R \ /

8' CH 9' .15'

10'

-COOY / \ XCXZ N /

YOOC— CH

-C -C-N

Λ¹¹' A¹³' R R (B)

14’

12'

CH.

-C ox?

přičemž inkrementy A a B jsou navzájem spojené přes páry substituentů R¹ a R¹ , R² a R²', R¹⁵ a R¹⁵', R¹ a R²', R¹' , R¹ a R¹⁵', R² a R přičemž odpovídající spojovaný pár substituentů značí heterocyklus, fenylenový zbytek, alkylenový řetězec s 0 až 30 uhlíkovými atomy nebo aralkylenový řetězec se 7 až 30 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované l až 4 hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, karboxyskupinami nebo merkaptoskupinami a/nebo přerušené 1 až 6 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, sulfinylovými skupinami a/nebo sulfonylovými skupinami, a pro spojení nepotřebné substituenty R¹, R¹', R¹⁵ a R¹⁵' značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou 1 až 4 hydroxyskupinami nebo merkaptoskupinami, a pro spojení nepotřebné substituenty R² a R²' značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu -(CH₂)_nOH nebo -(CH₂)_bSH , přičemž η = 1 nebo 2 , a substituenty R³ a R³' značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu COOY , alkylenový řetězec s 0 až 30 uhlíkovými atomy nebo aralkylenový řetězec se 7 až 30 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované 1 až 4 hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy a/nebo přerušené 1 až 6 atomy kyslíku, dusíku a/nebo síry, nebo značí skupinu CONR⁵R⁶ , přičemž R⁵ a R⁶ značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná 1 až 4 hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s l až 6 uhlíkovými atomy a/nebo přerušená 1 až 6 atomy kyslíku, dusíku a/nebo síry, nebo společně tvoří za použití dusíkového atomu pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje kyslíkový atom, další acylovaný dusíkový atom nebo sulfonylovou skupinu a/nebo je popřípadě substituovaný 1 až 3 hydroxyskupinami , a substituenty R⁴ a R⁴' značí vodíkový atom a/nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a substituenty R⁷ až R¹⁴ a R⁷' až R¹⁴' značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, alkylenový řetězec s 0 až 30 uhlíkovými atomy nebo aralkylenový řetězec se 7 až 30 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované 1 až 4 hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo merkaptoskupinami a/nebo jsou přerušené 1 až 6 atomy kyslíku, dusíku a/nebo síry, nebo substituenty R⁷ a R⁸ , R⁷' a R⁸' nebo R⁹ a R¹⁰ a R⁹' Ί Π ¹ * a R tvoři společně trimethylenovou nebo tetramethylenovou skupinu, a Y značí vodíkový atom a/nebo ekvivalent kovového iontu prvku pořadového čísla 21-32, 37-39, 42-51 a 57-83, a X a X' značí skupinu -OY nebo -CONR⁵R⁶ , přičemž Y, R⁵ a R⁶ mají výše uvedený význam, jakož i jejich soli s anorganickými a/nebo organickými basemi nebo aminokyselinami.

Sloučeniny obecného vzorce I , sestávající z inkrementů A a Β , ve kterém značí Y vodíkový atom, se označují jako komplexotvorné látky a sloučeniny, ve kterých alespoň dva ze substituentů Y značí ekvivalent kovového iontu., se označují jako kovové komplexy.

Pod pojmem alkylenový řetězec s 0 uhlíkovými atomy se rozumí přímá vazba.

Prvky uvedených pořadových čísel zahrnují také (vždy podle požadovaného účelu použití) jejich radioaktivní isotopy.

Když je prostředek podle předloženého vynálezu určen pro použití v NMR-diagnostice, tak musí být kovový iont komplexní soli paramagnetický. Toto jsou obzvláště dvojmocné a trojmocné ionty prvků pořadových čísel 21-29, 42, 44 a 58-70 . Vhodné ionty jsou například chromité, železnaté, kobaltnaté, nikelnaté, měďnaté, praseodymité, samarité a ytterbité. Kvůli svému silnému magnetickému momentu jsou obzvláště vhodné ionty gadolinité, terbité, dysprosité, holmité, erbité, železité a manganaté.

Pro použití prostředků podle předloženého vynálezu v nukleární medicíně musí být kovový iont radioaktivní. Vhodné jsou například radioisotopy prvků, jako je například měď, kobalt, gallium, germanium, yttrium, stroncium, technecium, indium, ytterbium, gadolinium, samarium, iridium, rhenium a vismut, obzvláště technecia, gallia, india a rhenia.

Když je prostředek podle předloženého vynálezu určen pro použití v rentgenové diagnostice, tak se kovový iont výhodně odvozuje od prvku s vyšším pořadovým číslem, aby se dosáhlo dostatečné adsorpce rentgenových paprsků. Bylo zjištěno, že k tomuto účelu jsou vhodné diagnostické prostředky, které obsahují fyziologicky přijatelnou komplexní sůl s kovovými ionty prvků pořadových čísel 25, 26 a 57 až 83.

Jako výhodné je možno uvést ionty manganaté, železnaté, železité, praseodymité, neodymité, samarité, gadolinité, ytterbité nebo vismutité, obzvláště dysprosité.

Spojení inkrementů A a B substituentů R¹ a R¹ , R² a R² a R² , R¹’ a R¹⁵ , R¹ a R¹⁵', R² je provedeno přes páry R¹⁵ a R¹⁵’, R¹ a R²', R¹’ a R¹⁵' a R²' a R¹⁵ .

Páry

Výhodně je provedeno spojení těchto inkrementů přes substituentů R¹ a R¹ , R² a R² a R¹ a R²

Tyto můstkové členy sestávají z alkylenových řetězců s 0 až 30 uhlíkovými atomy nebo aralkylenových řetězců se 7 až 30 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované 1 až 4 hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, karboxyskupinami nebo merkaptoskupinami a/nebo mohou být přerušené 1 až 6 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, sulfinylovými skupinami a/nebo sulfonylovými skupinami.

9 *

Pro par substituentu R a je výhodná přímá vazba, methylenová skupina, dimethylenová skupina, trimethylenová skupina, benzylmethylenová skupina a benzyletherová skupina.

Substituenty R¹, R¹', R¹⁵ a R^⁵', které nejsou potřebné pro spojení, mohou být nezávisle na sobě vodíkové atomy a/nebo alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituované 1 až č hydroxyskupinami nebo merkaptoskupinami, substituenty R a mohou dodatečně značit skupiny -(CH₂)_nOH nebo -(CH₂)_nSH , přičemž n = nebo 2 .

Substituenty R^J a R^J mohou nezávisle na sobě značit vodíkový atom, skupinu COOY , alkylenový řetězec s 0 až 30 uhlíkovými atomy nebo aralkylenový řetězec se 7 až 30 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované 1 až 4 hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy a/nebo přerušené 1 až 6 atomy kyslíku, dusíku a/nebo síry, nebo značí skupinu C0NR⁵R⁶ , přičemž R⁵ a R⁶ jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná 1 až 4 hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy a/nebo přerušená 1 až 6 atomy kyslíku, dusíku a/nebo síry, nebo společně za zahrnutí dusíkového atomu mohou tvořit pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje kyslíkový atom, další acylovaný dusíkový atom nebo sulfonylovou skupinu a/nebo je substituován 1 až 3 hydroxyskupinami. Jako příklad je možno uvést 3,4-dihydroxypyrrolidin nebo (S,S-dioxo)-thiomorfolin.

Výhodné substituenty R³/R³' jsou karboxylové skupiny a karboxamidové skupiny.

Substituenty R⁴ a R⁴' značí vodíkový atom a/nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž výhodný je vodíkový atom a methylová skupina.

Substituenty R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴ a R⁷', R⁸', R⁹', R¹⁰', R¹¹’, R¹²', R¹³ ' a R¹⁴' značí vodíko vý atom, fenylovou skupinu, alkylenový řetězec s 0 až 30 uhlíkovými atomy nebo aralkylenový řetězec se 7 až 30 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované 1 až 4 hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo merkaptoskupinami a/nebo jsou přerušené 1 až 6 atomy kyslíku, dusíku a/nebo síry.

Substituenty R⁷ a R⁸ , R⁷ a R⁸ nebo R⁹ a R¹⁰ a R⁹' a R¹⁰' mohou kromě toho tvořit společně trimethylenovou nebo tetramethylenovou skupinu.

Výhodné substituenty R⁷ až R·¹·⁴ a R⁷ až R¹⁴ jsou vodíkový atom, methylová skupina, ethylová skupina a/nebo hydroxymethylová skupina.

Substituenty X a X' značí skupinu -0Y nebo -CONR⁵R⁶ , přičemž Y, R⁵ a R⁶ mají výše uvedený význam.

Y značí vodíkový atom a/nebo ekvivalent kovového iontu prvku pořadového čísla 21-32, 37-39, 42-51 a 57-83.

Výroba kovových komplexů podle předloženého vynálezu se provádí způsobem, popsaným v DE-OS 34 01 052 tak, že se kovový oxid nebo kovová sůl (například dusičnan, octan, uhličitan, chlorid nebo síran) prvku pořadového čísla 21-32, 37-39, 42-51 a 57-83 rozpustí nebo suspenduje ve vodě a/nebo polárním organickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid a/nebo methylalkohol, ethylalkohol nebo isopropylalkohol a nechá se reagovat s roztokem nebo suspensí ekvivalentního množství komplexotvorné kyseliny obecného vzorce I , ve kterém značí Y vodíkový atom a potom se podle potřeby přítomné ažidové vodíkové atomy substituují kationty anorganických a/nebo organických basí nebo aminokyselin.

Neutralisace se při tom provádí pomocí anorganických basí (například hydroxidů, uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů) například sodných, draselných, vápenatých nebo zinečnatých a/nebo pomocí organických basí, jako jsou mimo jiné primární, sekundární nebo terciární aminy, například morfolin, ethanolamin, glukamin, N-methylglukamin a N,N-dimethylglukamin, jakož i basických aminokyselin, jako je například lysin, arginin a ornithin.

Pro výrobu neutrálních komplexních sloučenin se může ke kyselým komplexním solím ve vodném roztoku nebo suspensi přidat tolik požadované base, aby se dosáhlo bodu neutrality. získaný roztok se může potom ve vakuu zahustit do sucha. Často bývá výhodné vysrážet vytvořené neutrální soli přídavkem s vodou mísitelných rozpouštědel, jako jsou například nižší alkoholy (methylalkohol, ethylalkohol, isopropylalkohol a podobně), nižší ketony (aceton a podobné), polární ethery (tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan a podobně) a tak získat lehce isolovatelné a dobře čistitelné krystalisáty. Jako obzvláště výhodné se ukázalo přidávání požadované base do reakční směsi již během tvorby komplexu, čímž se ušetří jeden krok postupu.

Když obsahují kyselé komplexní sloučeniny více volných azidových skupin, tak je často účelné vyrobit neutrální směsné soli, které obsahují jak anorganické, tak také orga nické kationty jako protiionty.

Toto se může například provést tak, že se komplexotvorná kyselina ve vodpé suspensi nebo roztoku nechá reago vat s oxidem nebo solí prvku, poskytujícího centrální iont a s polovinou množství organické base, potřebného pro neutralisaci, vytvořená komplexní sůl se isoluje, podle potřeby se čistí a potom se pro úplnou neutralisaci smísí s potřebným množstvím anorganické base. Pořadí přídavku basí může být také opačné.

V případě použití radioisotopy obsahujících komplexních sloučenin může být jejich příprava provedena podle metody, popsané vm Radiotracers for Medical Applications Volume 1, CRC-Press, Boča Raton, Florida.

Výroba sloučenin podle předloženého vynálezu, ve kterých Y značí vodíkový atom, může probíhat pomocí různých způsobů, které jsou všechny pro odborníky v principu známé.

Tak se mohou sloučeniny obecného vzorce I například získat tak, že se obě primární aminoskupiny diaminodikarbo xylové kyseliny obecného vzorce II

2'

ZOC—CH —R R —CH —COZ

NH₂ ^NH2 _(ii) ve kterém

2 ¹

RR značí pnmou vazbu, alkylenový řetězec s 1 až 30 uhlíkovými atomy nebo aralkylenový řetězec se 7 až 30 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo merkaptoskupinami a/nebo jsou přerušené heteroatomy a

Z značí skupinu -NR⁵R⁶ , přičemž R⁵ a R⁶ mají výše uvedený význam, nebo značí skupinu -0G , přičemž

G značí vodíkový atom nebo ochrannou skupinu, jako je například terč.-butylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž popřípadě přítomné hydroxyskupiny jsou chráněné například jako acetaly, nechají zreagovat se sloučeninami obecného vzorce III _zch₂

-COZ'

Nf —CH, —CH, — N

CH₂—COZ (III) ve kterém

Nf značí nukleofug, jako je například chlorid, bromid nebo jodid a

Z' a Z'' zrnají nezávisle na sobě význam uvedený pro Z a po odštěpení ochranných skupin se získá polykarboxylové kyselina obecných vzorců IV

HOOC—CH, /

N-CH,—CH,—n—ch,—ch,-n

CH,-COOH (A) /

HOOC—CH,

R²

R²

HC-R Z

CH,-COOH (IV)

HOOC—CH,

HC—R

CH,-COOH /

HOOC—CH,

N-CH,—CH,—N-CH,—CH,-N\

CH,-COOH (B) ve kterých

R²R² ' značí alkylenový řetězec s 0 až 30 uhlíkovými atomy nebo aralkylenový řetězec se 7 až 30 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované l až 4 hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, karboxyskupinami nebo merkaptoskupinami a/nebo jsou přerušené atomy kyslíku, dusíku a/nebo síry nebo sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinou a

R³ a R³' mají výše uvedený význam, a sloučeniny obecného vzorce IV se potom podle potřeby přemění na sůl anorganické a/nebo organické base nebo aminokyseliny. Podle potřeby je možno část karboxylových skupin po jejich aktivaci a reakci s aminem obecného vzorce V hnr⁵r⁶ (V) ve kterém mají R⁵ a R⁶ výše uvedený význam, převést na amidoskupiny.

Když se syntesa provádí za použití výchozích látek síru obsahujících diaminodikarboxylových kyselin obecného vzorce II ve významu například cystathioninu nebo lanthioninu, potom se mohouthioetherové skupiny podle potřeby převést o sobě známým způsobem pomocí vhodných oxidačních činidel, jako je peroxid vodíku nebo perkyseliny, výhodně před odštěpením popřípadě přítomných ochranných skupin, na odpovídající sulfinylové nebo sulfonylové sloučeniny.

Ke sloučeninám obecného vzorce IV se dojde také tak, že se nechá o sobě známým způsobem reagovat dikarboxylová kyselina obecného vzorce VI

GOOC -CH —R² R²—CH —COOG

Nf Nf (VI) ve kterém mají

R²R²' a G výše uvedený význam a

Nf značí nukleofug, jako je například chlorid, bromid, jodid, O-mesylát, O-tosylát nebo O-triflát, s bis-(2-ftalimidoethyl)-aminem na tetraftalimidosloučeninu obecného vzorce VII

2'

GOOC —CH“R R —CH—COOG

Pht N —H- C —H₂ C— N

N—CH₂—CH₂-NPht

Pht N—H₂C —H₂C

CH₂—CH₂—NPht (VII) ve kterém má R²R²' výše uvedený význam a

NPht značí ftalimidoskupinu.

Po odštěpení těchto ochranných skupin se získá dipipe razinoderivát obecného vzorce VIII

NH-CO·

CO-NH

CH.

CH — R² R²—-CH

CH.

•CH -N' ^kN-CH.

Η N—H C—CH, ch₂ —ch₂ —nh₂ (VIII) ve kterém má R²R²' výše uvedený význam, ze kterého se s reaktantem obecného vzorce IX

Nf-CH₂-COOG' (IX) ve kterém

Nf wznačí chlorid, bromid nebo jodid a

G má významy uvedené u G získá po odštěpení ochranných vzorce X

HOOC—CH_z

hooc-ch₂ i

N— ch₂_ ch₂ Z

HOOC—CH₂ s výjimkou vodíku, skupin sloučenina obecného

CH_zCOOH

CO-N / \

CH CH \ / ² N -CH

I ² CH—COOH i 'Z ²

CH₂ —CH_z —N ^XCH-COOH (X) ' - 7 9 * ve kterem ma R R výše uvedený význam.

Získaná hexankarboxylová kyselina se potom postupně podrobí laktamovému štěpení a N-alkylaci s reaktantem obecného vzorce XI

Nf-CH₂-COOH (XI) ve kterém má Nf výše uvedený význam, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IV , ve kterém má R²R²' výše uvedený význam a R³ a R³' značí karboxylovou skupinu.

Další možnost vedení reakce spočívá v tom, že se vychází z aminokyseliny, nesoucí hydroxyskupinu nebo skupiny nebo merkaptoskupinu nebo skupiny, vyskytující se popřípadě jako ester, jako je například L-tyrosinbenzylester, ze které se vyrobí alkylací se sloučeninou obecného vzorce III sloučenina obecného vzorce XII

R — CH — CH,

OH

Z’OC-CH

Z

N-CH—CH —N —CH —CH₂ N

Z OC-CH,

CH—COZ 2

-CH —COZ¹¹ 2 (ΧΠ) ve kterém mají R³, Z* a z'' výše uvedený význam, potom se O-alkylací s bifunkčním alkylačním činidlem, jako je například 1,8-dijodoktan, vždy dvě molekuly obecného vzorce XII formou etheru spojí a nakonec se odštěpí opřípadě přítomné ochranné skupiny.

U jiného typu vedení syntesy se vychází z diaminu obecného vzorce XIII

H₂N—CH₂—CH — U CH —CH₂—NH₂

CH₂OG' CH₂OG' (XIII) ve kterém má G výše uvedený význam ochranné skupiny pro hydroxyfunkce a

U značí přímou vazbu, alkylenový řetězec s 1 až 30 uhlíkovými atomy nebo aralkylenový řetězec se 7 až 30 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované 1 až 4 hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až uhlíkovými atomy nebo merkaptoskupinami a/nebo jsou přerušené 1 až 6 atomy kyslíku, dusíku a/nebo síry, tento se alkyluje elektrofilem obecného vzorce III a nakonec se obvyklým způsobem odštěpí popřípadě přítomné ochranné skupiny.

Při další variantě vedení syntesy se v případě, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce II , ve kterém mají R²R²'a Z výše uvedený význam, alkylací se sloučeninou obecného vzorce XIV

V w

Nf

O (XIV) ve kterém značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, značí skupinu r¹¹, R¹¹', R¹² nebo R¹² a

Nf má výše uvedený význam, získá tetraoxazolinový derivát.

Sloučeniny obecného vzorce XIV se dají získat například ze serinol-derivátu obecného vzorce XV

HO— CH₂— C

CH₂OH (XV) ve kterém má V výše uvedený význam.

Z tetrazolinového derivátu se získá hydrolysou hexamin obecného vzorce XVI .10

H N —C-CH,—N CH₂-C —NH (A) '2 ^{2 1} 11 -3

R—CH R² (XVI)

R

3' '

R—CH

10'

Η N — C-CH,—N CH₂-C —NH (B) '2' · - ²

I

1

12' ve kterém

R²R² značí přímou vazbu, alkylenový řetězec s 1 až 30 uhlíkovými atomy nebo aralkylenový řetězec se 7 a,š 30 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo merkaptoskupinami a/nebo jsou přerušené 1 až 6 atomy kyslíku, dusíku a/nebo síry a

R³, R³', R⁷, R⁷', R¹⁰, R¹⁰' uvedený význam.

r11, r¹¹', r¹² _a r¹²' mají výše

Hexamin obecného vzorce XVI se potom alkyluje halogenoctovou kyselinou, která se popřípadě vyskytuje ve chráněné formě, například jako butylester. Přítomné ochran né skupiny se potom o sobě známým způsobem odštěpí.

Při jiném druhu vedení reakce se vychází z diaminu obecného vzorce II a získá se reakcí aminoskupin s aromatickým aldehydem, jako je například benzaldehyd, a následující redukcí, například pomocí kyanoborhydridu sodného, N,N'/chr8n2n7 diamin typu, který je možno získat například také reakcí α,α'-dihalogendikarboxylové kyseliny s například benzylaminem. Po Ν,Ν'-dialkylaci resultuje se sloučeninou obecného vzorce III a po hydrogenolytickém odštěpení aromatických ochranných skupin sloučenina obecného vzorce XVII

ZOC--CH —R R-CH-COZ

NH

NH (CH,)

2'2 (CH,)

2' 2 ^2 l

COZ'

Γ²

COZ /^N\

CH, V

COZ COZ (XVII) ηη» i » i ve kterém mají R , R , Z, Z a Z výše uvedený význam.

Sloučenina obecného vzorce XVII se s vhodnými ligandy, které jsou dostupné z C-substituovaného β-aminoalkoholu který se nejprve známým způsobem N-alkyluje halogenoctovou kyselinou a jeho hydroxyskupiny se o sobě z námým způsobem převedou například na bromid, nechá zreagovat na komplexotvorné sloučeniny.

Při jiné variantě syntesy se vychází ze substituované kyseliny diethylentriaminpentaoctové (DTPA) obecného vzorce XVIII

ZOC (CH₂)_n-OH

CH —COZ , 2

CH₂ —COZ .CH CH 2 2

-N—CH.

-CH.

-N 'CH — COZ

ZOC— CH (XVIII) ve kterém mají Z a n výše uvedený význam.

Takovéto sloučeniny jsou například dostupné způsobem pro odborníky známým hydrogenolytickým štěpením benzyletheru, popsaného v př. 4b) EP-A 0 230 893 . Po přeměně hydroxylové skupiny na nukleofug Nf , jako například bromid, mesylát nebo tosylát, se získá alkylující reaktant, který se nechá reagovat s fenolem obecného vzorce XII nebo s alkoholem obecného vzorce XVIII . Po odštěpení popřípadě přítomných ochranných skupin se získá komplexotvorná látka podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , ve kterém Y značí vodíkový atom.

K dalším sloučeninám obecného vzorce I se dospěje tak, že se nechá reagovat diaminosloučenina obecného vzorce II, XIII nebo XVII s popřípadě r⁷, R⁸, R¹³, popřípadě R⁹,

R nebo R substituovaným nitroethenem ve smyslu Michae22 lovy addice, nitroskupiny se redukují například jodidem samarnatým (M. A. Sturgess a kol., Tetrahedron Lett.34 (1993), 4743-4746) a získané aminoskupiny se obvyklým způsobem alkylují obvyklými reaktanty obecného vzorce IX a na konec se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí.

Ke sloučeninám obecného vzorce I , obsahujícím thiolové skupiny, se dospěje pomocí výše popsaných způsobů, při čemž v předstupních obsažené thiolové skupiny se zpravidla vyskytují v chráněné formě a v některém z posledních reakčních stupňů se uvolním (viz T. w. Green a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons lne., New York).

Výroba farmaceutických prostředků podle předloženého vynálezu probíhá rovněž pomocí o sobě známých metod tak, že se komplexní sloučeniny podle předloženého vynálezu, popřípadě za přídavku v galenice obvyklých přísad, suspendují nebo rozpustí ve vodném mediu a potom se suspense nebo roztok popřípadě sterilisuje. Vhodné přísady jsou například fyziologicky neškodné pufry (jako je například tromethamin), nepatrné přídavky komplexotvorných činidel (jako je například DTPA nebo odpovídající sloučenina podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , ve kterém Y značí vodíkový atom) a/nebo jejich vápenatých, hořečnatých nebo zinečnatých solí nebo popřípadě elektrolytů (jako je například chlorid sodný), jakož i antioxidantů (jako je na příklad kyselina askorbová).

Když jsou požadovány pro enterální aplikaci nebo jiné účely suspense nebo roztoky prostředků podle předloženého vynálezu ve vodě nebo ve fyziologickém roztoku, smísí se s jedním nebo několika v galenice obvyklými pomocnými pro23 středky (například methylcelulosou, laktosou nebo mannitem) , a/nebo tensidy (například lecitinem, Tweenem^R, Myrj^R) a/nebo aromatickými látkami pro korekturu chuti (například etherickými oleji).

Principielně je také možné vyrobit farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu také bez isolace komplexní soli. V každém případě se musí obzvláště pečlivě dbát na to, aby se tvorba chelátů provedla tak, aby soli a roztoky solí podle předloženého vynálezu byly prakticky prosté nekomplexních toxicky působících kovových iontů.

Toto se může zajistit například za pomoci barevných indikátorů, jako je xylenolová oranž, při kontrolních titracích během procesu výroby. Vynález se tedy také týká způsobu výroby komplexních sloučenin a jejich solí. Jako poslední zabezpečení zůstává čištění isolované komplexní soli.

Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu obsahují výhodně 1 μιηοΐ až 20 mmol/1 komplexní soli a dávkují se zpravidla v množství 0,001 až 20 mmol/kg . Jsou určené pro enterální a parenterální aplikaci.

Komplexní sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné

1. pro NMR-diagnostiku a rentgenovou diagnostiku ve formě svých komplexů s ionty prvků s pořadovými čísly 21 až 29, 42, 44 a 57 až 83 ;

2. pro radiodiagnostiku a radioterapii ve formě svých komplexů s radioisotopy prvků pořadových čísel 27,

29, 31, 32, 37 až 39, 43, 49, 62, 64, 70, 75, 77 a 83;

3. pro neutronovou vstupní terapii.

Prostředky podle předloženého vynálezu jsou obzvláště výborně vhodné jako rentgenové kontrastní prostředky, přičemž obzvláště je třeba vyzdvihnout to, že se s nimi nedají pozorovat žádné příznaky anafylaxačních reakcí v biochemicko farmakologických zkouškách, známých u jod obsahujících kontrastních činidel. Látky podle předloženého vynálezu splňují veškeré předpoklady, kladené na kontrastní činidla v moderní diagnostice. Tyto sloučeniny a z nich vyrobené prostředky se vyznačují

- vysokým absorpčním koeficientem pro rentgenové záření,

- dobrou snášenlivostí, která je potřebná k tomu, aby byl zachován neinvasivní charakter zkoušek,

- vysokou účinností, která je potřebná k tomu, aby bylo tělo zatěžováno pokud možno malým množstvím cizích látek,

- dobrou rozpustností ve vodě (toto dovoluje výrobu vysoce koncentrovaných roztoků, což je potřebné obzvláště pro použití jako rentgenových kontrastních prostředků, přičemž může být udrženo objemové zatížení oběhu v zastupitelných hranicích),

- nepatrnou viskositou,

- nepatrnou osmolalitou a

- dobrou kinetikou vylučování.

Vedle překvapivě vysoké rozpustnosti ve vodě popřípadě paramagnetických komplexů těžkých kovů, která může být zvýšena do oblasti, potřebné pro rentgenovou diagnostiku, působí sloučeniny podle předloženého vynálezu v rentgenové diagnostice positivně tím, že komplexní sloučeniny podle předloženého vynálezu dovolují obzvláště také zkoušky při krátkodobějším rentgenovém ozáření, než je možné s konvenčními kontrastními činidly. Tím je podstatně snížené zatížení pacientů zářením, nebot jak známo je měkké záření mnohem více absorbováno tkáněmi než tvrdé (R. Felix, Das Róntgenbild; Thieme-VerlagStuttgart (1980)).

Kvůli dobrým absorpčním vlastnostem kontrastních činidel podle předloženého vynálezu v oblasti tvrdého rentgenového záření jsou tyto prostředky také obzvláště vhodné pro digitální substrakční techniky (které pracují s vyšším napětím v trubici).

Detaily použití rentgenových kontrastních činidel jsou diskutovány například v publikacích Barke, Róntgenkontrastmittel, G. Thieme, Leipzig (1970) a P. Thurn, E. Bůcheler, Einfůhrung in die Róntgendiagnostik, G. Thieme, Stuttgart, New York (1977).

Všeobecně se prostředky podle předloženého vynálezu dávkují pro použití jako rentgenová kontrastní činidla v množství 0,1 až 20 mmol/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,25 až 5 mmol/kg tělesné hmotnosti.

Prostředky podle předloženého vynálezu splňují, pokud jsou paramagnetické, také nej různější předpoklady pro vhodnost jako kontrastní činidla pro jadernou spinovou tomografii. Tak jsou výborně vhodné k tomu, aby po orální nebo parenterálni aplikaci zvýšením intensity signálu výrazně zlepšovaly obraz, získaný pomocí jaderné spinové tomografie. Dále vykazují vysokou účinnost, která je potřebná k tomu, aby se tělo zatěžovalo pokud možno nepatrnými množstvími cizích látek a také dobrou přijatelnost, která je nutná k tomu, aby se zachoval neinvasivní charakter zkoušek.

Všeobecně se prostředky podle předloženého vynálezu dávkují pro použití jako NMR-diagnostika v množství 0,001 až 5 mmol/kg , výhodně 0,005 až 0,5 mmol/kg . Detaily použití jsou například diskutovány v publikaci H.J. Weinmann a kol., Am. J. of Roentgenology 142, 619 (1984) .

Obzvláště nízké dávky (pod 1 mg/kg tělesné hmotnosti) organospecifických NMR-diagnostik jsou použitelné například pro důkaz tumorů a srdečního infarktu.

Dále mohou být komplexní sloučeniny podle předloženého vynálezu výhodně použity jako susceptibilitní reagencie a jako shift-reagencie pro in-vivo-NMR-spektroskopii.

Když jsou prostředky podle předloženého vynálezu radioaktivní, tak jsou na základě svých dobrých vlastností a dobré stability v nich obsažených komplexních sloučenin vhodné jako radiodiagnostika. Detaily o jejich použití a dávkování jsou popsány například v publikaci Radiotracers for Medical Applications, CRC-Press, Boča Raton, Florida.

Další obraz poskytující metodou s radioisotopy je positronová emisní tomografie, která využívá positrony emitující isotopy, jako je například ⁴³Sc, ⁴⁴Sc, ⁵²Fe, ⁵⁵CO a ⁶⁸Ga (Heiss, W. D.,Phelps, Μ. E; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1983) .

Látky podle předloženého vynálezu se mohou použít také v radioimunoterapii a ozařovací terapii. Toto se odlišuje od odpovídající diagnostiky pouze množstvím a druhem použitého isotopu. Cílem je při tom rozrušení buněk tumoru na energii bohatým krátkovlnným zářením s pokud možno nepatrným dosahem. Vhodné β-emitující ionty jsou například ⁴⁶Sc, ⁴⁷Sc, ⁴⁸Sc, ⁷²Ga, ⁷³Ga a ⁹⁰Y . Vhodné α-emitující ionty s nepatrnými poločasy rozpadu jsou například ²¹¹Bi, ²¹²Bi, ²¹³Bi a ²¹⁴Bi , přičemž výhodný je ²¹²Bi . Vhodný fotony a elektrony emitující iont je ¹⁵⁸Gd , který se může získat ze ¹⁵⁷Gd bombardováním neutrony.

Když je prostředek podle předloženého vynálezu určen pro použití ve variantě ozařovací terapie, navržené R. L. Millsem a kol. (Nátuře Vol. 336, (1988), str. 787) , tak musí být centrální iont odvozen od MóBbauerova isotopu, jako je například ⁵⁷Fe nebo •^L^¹Eu .

Detaily použití radioterapeutik jsou diskutovány například v publikaci R. W. Kozaka a kol., TIBETIC, Oktober 1986, 262 .

Fluorescenční vlastnosti, obzvláště Eu-komplexů a Tb-komplexů podle předloženého vynálezu mohou být využity pro blízké infračervené zobrazení.

Aplikace vodných roztoků rentgenových a NMR-kontrastních prostředků podle předloženého vynálezu se může provádět enterálně nebo parenterálně, tedy orálně, rektálně, intravenosně, intraarteriálně, intravasálně, intracutánně, subcutánně (lymfografie) nebo subarachnoidálně (myelografie) , výhodně intravenosně.

Prosrředky podle předloženého vynálezu mají nejen vysokou stabilitu in vitro, ale vykazují také překvapivě vysokou stabilitu in vivo, takže uvolňování nebo výměna v komplexech ne kovalentně vázaných - o sobě jedovatých iontů v průběhu času, ve kterém se nové kontrastní prostředky úplně opět vylučují, neprobíhá.

Vcelku se podařilo syntetisovat nové komplexotvorné látky, kovové komplexy a kovové komplexní soli, které otevírají nové možnosti v diagnostické a terapeutické medicíně .

Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění předmětu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Digadoliniový komplex tetrasodné soli kyseliny Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis-{2-[N’',N''-bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl}-me so-2,3-diaminojantarové

a) Di-terc.-butylester kyseliny Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis-{2~[N'',N''-bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl}-meso-2,3-diaminojantarové

10,9 g (32,7 mmol) dihydrochloridu di-terc.-butyl29 esteru kyseliny meso-2,3-diaminojantarové (Biernat, rose. Chem. 43, 421 (1969)) a 51,8 g (147 mmol) N,N-bis-[(terč.-butoxykarbonyl)-methyl]-2-bromethylaminu (M. Williams a H. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)) se předloží dom 50 ml acetonitrilu a smísí se se 40 ml 2 N roztoku fosfátového pufru (pH 8,0). Vsázka se při teplotě místnosti silně míchá po dobu 24 hodin, přičemž se vodná fáze fosfátového pufru po 2 a 8 hodinách vyměňuje proti čerstvému roztoku pufru. Potom se organická fáze ve vakuu odpaří a získaný zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, ethylesteru kyseliny octové a triethylaminu (3 : 1 : 0,01) . Produkt obsahující frakce se ve vakuu odpaří.

Výtěžek ; 35,4 g (82,3 % teorie) bezbarvé olejovité látky.

Analysa (vztaženo na substanci bez rozpouštědla) vypočteno: C 60,69 H 9,29 N 6,24 zjištěno : C 60,58 H 9,44 N 6,11

b) Kyselina N,N,N¹,N'-tetrakis-{2-[N'',N''-bis-(karboxymethy 1 )-amino]-ethyl}-meso-2,3-diaminoj antarová

26,6 g (19,8 mmol) dekaesteru, popsaného v příkladě la) , se rozpustí ve 150 ml methylalkoholu a smísí se se 119 ml 2 N hydroxidu sodného. Reakční směs se vaří po dobu asi 2 hodin pod zpětným chladičem, methylalkohol se ve vakuu odtáhne a směs se míchá další 3 hodiny při teplotě 60 °C . Potom se hodnota pH upraví pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 1 , ve vakuu se odpaří do sucha a získaný zbytek se rozmíchá s isopropylalkoholem. Po filtraci a odpaření filtrátu ve vakuu se získá bezbarvá olejovitá kapalina.

Výtěžek : 14,0 g (90,3 % teorie)

Analysa (vztaženo na bezvodovou substanci) vypočteno: C 42,86 H 5,65 N 10,71 zjištěno : C 42,92 H 5,81 N 10,57

c) Digadoliniový komplex tetrasodné soli kyseliny

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis-{2-[N¹',N''-bis-(karboxymethy1)-amino ]-ethyl}-meso-2,3-diaminojantarové

10,1 g (12,9 mmol) dekakyseliny, popsané v příkladě lb), se vyjme do 100 ml vody, smísí se se 4,67 g (12,9 mmol) oxidu gadolinia a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C . Potom se hodnota pH upraví pomocí zředěného hydroxidu sodného na 7,2 , přefiltruje se a filtrát se lyofilisuje.

Výtěžek : 14,7 g (96,7 % teorie) bezbarvého lyofilisátu.

Analysa (vztaženo na substanci bez rozpouštědla) vypočteno: C 28,47 H 2,90 Gd 26,63 N 7,12 Na 7,79

Zjištěno : C 28,64 H 2,98 Gd 26,53 N 7,08 Na 7,89

Příklad 2

Digadoliniový komplex tetrasodné soli kyseliny Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis-{2-[Ν'',N''-bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl}-meso-2 ,6-diaminopimelové

a) Di-terc.-butylester kyseliny Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis-{2-[N*’,N''-bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl)-meso-2,3-diaminopimelové

11,3 g (30,1 mmol) dihydrochloridu di-terc.-butylesteru kyseliny meso-2,6-diaminopimelové (Bricas a kol., Bull. Soc. Chim. Fr. (1965) 1813) a 47,7 g (135 mmol)

N,N-bis-[(terč.-butoxykarbonyl)-methyl]-2-bromethylaminu (M. Williams a H. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)) se předloží dom 50 ml acetonitrilu a smísí se se 40 ml 2 N roztoku fosfátového pufru (pH 8,0). Vsázka se při teplotě místnosti silně míchá po dobu 24 hodin, přičemž se vodná fáze fosfátového pufru po 2 a 8 hodinách vyměňuje proti čerstvému roztoku pufru. Potom se organická fáze ve vakuu odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, ethylesteru kyseliny octové a triethylaminu (3 : 1 : 0,01) . Produkt obsahující frakce se ve vakuu odpaří.

Výtěžek : 33,7 g (80,6 % teorie) bezbarvé olejovité látky.

Analysa (vztaženo na substanci bez rozpouštědla) vypočteno: C 61,45 H 9,44 N 6,06

Zjištěno : C 61,54 H 9,63 N 5,92

b) Kyselina Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis-]2-[N'',N''-bis-(karboxymethyl )-amino]-ethyl}-meso-2,6-diaminopimelová

30,6 g (22,0 mmol) dekaesteru, popsaného v příkladě 2a) , se rozpustí ve 150 ml methylalkoholu a smísí se se 132 ml 2 N hydroxidu sodného. Reakční směs se vaří po dobu asi 2 hodin pod zpětným chladičem, methylalkohol se ve vakuu odtáhne a směs se míchá další 3 hodiny při teplotě 60 °C . Potom se hodnota pH upraví pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 1 , ve vakuu se odpaří do sucha a získaný zbytek se rozmíchá s isopropylalkoholem. Po filtraci a odpaření filtrátu ve vakuu se získá bezbarvá olejoví tá kapalina.

Výtěžek : 17,3 g (94,8 % teorie)

Analysa (vztaženo na substanci bez kyseliny chlorovodíkové ) vypočteno: C 45,04 H 6,10 N 10,17 zjištěno : C 44,95 H 5,92 N 10,20

c) Digadoliniový komplex tetrasodné soli kyseliny

Ν,Ν,Ν', Ν'-tetrakis-{2-[Ν'',Ν''-bis-(karboxymethyl)-amino] -ethyl }-meso-2 ,6-diaminopimelové

15,4 g (18,6 mmol) dekakyseliny, popsané v příkladě

2b), se vyjme do 100 ml vody, smísí se se 6,75 g (18,6 mmol) oxidu gadolinia a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C . Potom se hodnota pH upraví pomocí zředěného hydroxidu sodného na 7,2 , přefiltruje se a filtrát selyofilisuje.

Výtěžek : 20,3 g (89,3 % teorie) bezbarvého lyofilisátu.

Analysa (vztaženo na substanci bez rozpouštědla) vypočteno: C 30,44 H 3,30 Gd 25,71 N 6,87 Na 7,52 zjištěno : C 30,41 H 3,41 Gd 25,66 N 6,93 Na 7,48

Příklad 3

Diytterbiový komplex tetrasodné soli kyseliny 3-{4-[2-[N,N-bis-[2-[N', N'-bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl]]-amino-2-karboxyethy1]-fenoxy}-2-N-{2-[Ν'[2-[N'',N''-bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl]—N’—(karboxymethyl)-amino]-ethyl}-N-(karboxymethyl)-amino}-propionové

a) Terč.-butylester kyseliny 3-{4-[2-[N,N-bis-[2-[N', N'-bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl]]-amino-2-karboxyethyl]-fenoxy}-2-N-{2-[N'[2-[Ν'',N''-bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl]—N'—(karboxymethyl)-amino]-ethyl}-N-(karboxymethyl)-amino}-propionové

10,15 g (10,7 mmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 5a) , se rozpustí v 50 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu a při teplotěm 0 °C se pod argonovou atmosférou smísí s 0,47 g (11,75 mmol) suspense hydridu sodného (60% v oleji). Reakční směs se nechá míchat po dobu 15 minut a potom se přidá 9,18 g (10,7 mmol) tosylátu, vyrobeného podle příkladu 7c) . Když teplota reakční směsi dosáhne teploty místnosti, nechá se tato ještě míchat po dobu 7 hodin. Pro zpracování se vsázka vyjme do toluenu a několikrát se vytřepe s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje se a odpaří. Ole jovitý zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, diethyletheru a triethylaminu (30 : 80 : 1) a produkt obsahující frakce se spojí a odpaří.

Výtěžek : 12,8 g (73 % teorie) nažloutlé olejovité látky.

Analysa (za zohlednění obsahu rozpoštědla) vypočteno: C 66,81 H 7,52 N 5,14 zjištěno : C 66,68 H 7,70 N 5,21

b) Kyselina 3—{4—[2—

-[N,N-bis-[2-[N',N'-bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl]]-amino-2-karboxyethyl]-fenoxy}-2-N-{2-[N'[2-[N'',N''-bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl]-N'-(karboxymethyl)-amino]-ethyl}-N-(karboxymethyl)-amino}-propionová

12,5 g (7,6 mmol) dekaesteru, popsaného v příkladě

3a) , se rozpustí ve 110 ml methylalkoholu a smísí se se 105 ml 2 N hydroxidu sodného. Reakční směs se vaří po dobu asi 3,5 hodin pod zpětným chladičem, methylalkohol se ve vakuu odtáhne a směs se míchá další 4 hodiny při teplotě 60 °C . Potom se hodnota pH upraví pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 1 , ve vakuu se odpaří do sucha a získaný zbytek se rozmíchá s ethylalkoholem. Po filtraci a odpaření filtrátu ve vakuu se získá bezbarvá pevná látka.

Výtěžek : 6,2 g (90 % teorie).

Analysa (za zohlednění obsahu rozpoštědla) vypočteno: C 47,79 H 5,79 N 9,29 zjištěno : C 47,87 H 5,80 N 9,14

c) Diytterbiový komplex tetrasodné soli kyseliny 3-{4-[2-[N,N-bis-[2-[N',N'-bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl]]-amino-2-karboxyethyl]-fenoxy}-2-N-{2-[N'[2—[N*',N''-bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl]—N * — (karboxymethyl)— -amino]-ethyl}-N-(karboxymethyl)-amino}-propionové

5,9 g (6,5 mmol) dekakyseliny, popsané v příkladě 3b), se vyjme do 90 ml vody, smísí se s 1,28 g (3,25 mmol) oxidu ytterbia a míchá se po dobu 8 hodin při teplotě 65 °C . Potom se hodnota pH upraví pomocí zředěného hydroxidu sodného na 7,2 , přefiltruje se a filtrát se lyofilisuje.

Výtěžek : 7,9 g (91,2 % teorie) bezbarvého lyofilisátu.

Analysa (vztaženo na substanci bez rozpouštědla) vypočteno: C 32,44 H 3,18 Yb 25,97 N 6,31 Na 6,90 zjištěno : C 32,28 H 3,40 Yb 25,78 N 6,21 Na 6,73

Příklad4

Digadoliniový komplex dvojsodné soli N¹¹',N'''-bis-(2-methoxyethyl)-diamidu kyseliny Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis-{2-[N'',N''-bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl}-meso-2,3-diaminoj antarové

a) Diacetát N,N'-bis-(2-methoxyethyl)-diamidu kyseliny meso-2,3-diaminojantarové

Suspense 13,9 g (50,1 mmol) dihydrochloridu diethylesteru kyseliny meso-2,3-diaminojantarové (Tamura,

J. Biochem., Tokyo 27 (1938) 339) v 50 ml ethylalkoholu se smísí se 38,7 g (0,51 mmol) 2-methoxyethylaminu a reakční směs se vaří po dobu 12 hodin pod zpětným chladičem. Potom se úplně odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methylalkoholu a kyseliny octové. Po odpaření produkt obsahujících frakcí se získá lehce nažloutlá olejovitá látka.

Výtěžek : 17,2 g (88,2 % teorie)

Analysa vypočteno: C 43,97 H 7,91 N 14,96 zjištěno : C 44,04 H 8,01 N 14,83.

b) N''',N-bis-(2-methoxyethyl)-diamid kyseliny

N,N,N',N'-tetrakis-{2-[N'',N''-bis-((benzyloxykarbonyl)-methyl)-amino]-ethyl}-meso-2,3-diaminojantarové

14,2 g (37,1 mmol) sloučeniy, vyrobené podle příkla du 4a) , a 70,2 g (167 mmol) N,N-bis-[(benzyloxykarbonyl)-methyl]-2-bromethylaminu (M. Williams a H. Rapoport, J. Org. Chem. 58., 1151 (1993)) se předloží do 70 ml acetonitrilu a smísí se se 60 ml 2 N roztoku fosfátového pufru (pH 8,0). Vsázka se při teplotě místnosti silně míchá po dobu 24 hodin, přičemž se vodná fáze fosfátového pufru po 2 a 8 hodinách vyměňuje za čerstvý roztok pufru. Potom se organická fáze ve vakuu odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, ethylesteru kyseliny octové a triethylaminu (3 : 1 : 0,01) . Produkt obsahující frakce se ve vakuu odpaří.

Výtěžek : 46,6 g (77,3 % teorie) bezbarvé olejovité látky

Analysa (vztaženo na substanci bez rozpouštědla) vypočteno: C 66,73 H 6,60 N 6,92 zjištěno : C 66,59 H 6,65 N 6,87 .

c) Ν''',N'''-bis-(2-methoxyethyl)-diamid kyseliny Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis-{2-[N'',N''-bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl}-meso-2,3-diaminojantarové

33,6 g (20,7 mmol) dekaesteru, popsaného v příkladě

4b) , se rozpustí ve 150 ml methylalkoholu a smísí se se 104 ml 2 N hydroxidu sodného. Reakční směs se vaří po dobu asi 2 hodin pod zpětným chladičem, methylalkohol se ve vakuu odtáhne a směs se míchá další 3 hodiny při teplotě 60 °c . Potom se hodnota pH upraví pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 1 , ve vakuu se odpaří do sucha a získaný zbytek se rozmíchá s isopropylalkoholem. Po filtraci a odpaření filtrátu ve vakuu se získá bezbarvá olejovitá látka.

Výtěžek : 17,4 g (93,4 % teorie).

Analysa (vztaženo na substanci bez kyseliny chlorovodíkové) vypočteno: C 45,43 H 6,50 N 12,47

Zjištěno : C 45,35 H 6,61 N 12,34 .

d) Digadoliniový komplex dvojsodné soli N' ’ ' ,N' ' '-bis-(2-methoxyethyl)-diamidu kyseliny Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis-{2—[N'',N''-bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl}-meso-2,3-diaminoj antarové

16,8 g (18,7 mmol) oktakyseliny, popsané v příkladě 4c), se vyjme do 150 ml vody, smísí se se 6,78 g (18,7 mmol) oxidu gadolinia a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C . Potom se hodnota pH upraví pomocí zředěného hydroxidu sodného na 7,2 , přefiltruje se a filtrát se lyofilisuje.

Výtěžek : 22,3 g (95,3 % teorie) bezbarvého lyofilisátu.

Analysa	(vztaženo na	substanci	bez rozpouštědla)
vypočteno: C	32,64 H 4,03	Gd 25,13	N 8,95 Na 3,68
zjištěno : C	32,65 H 4,09	Gd 25,06	N 9,04 Na 3,59 .
Příklad	5
Digadoliniový	komplex tetrasodné soli	1,8-bis-{4-[2-(N,N

-bis-(2-(N',N'-bis-(karboxymetyl)-amino)-ethyl)-amino)-2-karboxyethyl]-fenoxy}-oktanu

a) N,N-bis-{2-[N', N'-bis-[(benzyloxykarbonyl)-methyl]-amino]-ethyl]-L-tyrosinbenzylester

15,5 g (35,0 mmol) L-tyrosinbenzylester-4-methylbenzensulfonátu a 66,2 g (158 mmol) N,N-bis-[(benzyloxykarbonyl ) -methyl ] -2-bromethylaminu (M. Williams a H. Rapoport, J. Org. Chem. 58., 1151 (1993)) se předloží do 70 ml acetonitrilu a smísí se se 60 ml 2 N roztoku fosfátového pufru (pH 8,0). Vsázka se při teplotě místnosti silně míchá po dobu 24 hodin, přičemž se vodná fáze fosfátového pufru po 2 a 8 hodinách vyměňuje za čerstvý roztok pufru. Potom se organická fáze ve vakuu odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, ethylesteru kyseliny octové a triethylaminu (3 : 1 : 0,01) . Produkt obsahující frakce se ve vakuu odpaří.

Výtěžek : 23,4 g (70,3 % teorie) bezbarvé olejovité látky.

Analysa (vztaženo na substanci bez rozpouštědla) vypočteno: C 70,79 H 6,26 N 4,42 zjištěno : C 70,69 H 6,33 N 4,51 .

b) 1,8-bis-{4-[2-(N,N-bis-(2-(N',N'-bis-((benzyloxykarbonyl)-metyl)-amino)-ethyl)-amino)-2-(benzyloxykarbonyl)-ethyl]-fenoxy}-oktan

20,3 g (21,4 mmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 5a) , se rozpustí v 50 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu a při teplotám 0 °C se pod argonovou atmosférou smísí s 0,94 g (23,5 mmol) suspense hydridu sodného (60% v oleji). Reakční směs se nechá míchat po dobu 15 minut a potom se přidá 3,91 g (10,7 mmol) 1,8-dijodoktanu. Když teplota reakční směsi dosáhne teploty místnosti., nechá se tato ještě míchat po dobu 5 hodin. Pro zpracování se vsázka vyjme do toluenu a několikrát se vytřepe s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje se a odpaří. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, diethyletheru a triethylaminu (30 : 80 : 1) a produkt obsahující frakce se spojí a odpaří.

Výtěžek : 15,3 g (71,1 % teorie) bezbarvé olejovité látky.

Analysa (vztaženo na substanci bez rozpouštědla) vypočteno: C 71,69 H 6,62 N 4,18 zjištěno : C 71,53 H 6,78 N 4,07 .

c) 1,8-bis-{4-[2-(N,N-bis-(2-(N',N'-bis-(karboxymethyl)-amino)-ethyl)-amino)-2-karboxyethyl]-fenoxy}-oktan

14,5 g (7,21 mmol) dekaesteru, popsaného v příkladdě 5b) , se rozpustí ve 145 ml methylalkoholu a po přídavku 1,4 g palladia (10%) na aktivním uhlí se hydrogenuje pod vodíkovou atmosférou až do ukončení spotřeby vodíku. Po filtraci a odpaření filtrátu ve vakuu se získá bezbarvá olejovitá kapalina.

Výtěžek : 7,95 g (99,4 % teorie).

Analysa (vztaženo na substanci bez rozpouštědla) vypočteno: C 54,15 H 6,54 N 7,58 zjištěno : C 54,00 H 6,62 N 7,47 .

d) Digadoliniový komplex tetrasodné soli 1,8-bis-{4-[2-(N,N-bis-(2-(N',N'-bis-(karboxymetyl)-amino)-ethyl)-amino)-2-karboxyethyl]-fenoxy}-oktanu

7,87 g (7,10 mmol) dekakyseliny, popsané v příkladě

5c) , se vyjme do 25 ml vody, smísí se se 2,57 g (7,10 mmol) oxidu gadolinia a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C . Potom se hodnota pH upraví pomocí zředěného hydroxidu sodného na 7,2 , přefiltruje se a filtrát se lyofilisuje.

Výtěžek : 10,5 g (98,6 % teorie) bezbarvého lyofilisátu.

Analysa (vztaženo na substanci bez rozpouštědla) vypočteno: C 39,89 H 4,15 Gd 20,89 N 5,58 Na 6,11 zjištěno : C 39,88 H 4,23 Gd 20,78 N 5,62 Na 6,18 .

Příklad 6

Didysprosiový komplex tetrasodné soli kyseliny N,N'-bis— {2—E N'',Ν''-bis-(karboxymethyl)-amino]-3-[(4-methoxy)-fenyl]-propyl}-N,N'-bis-{2-[N''',N'''-bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl}-meso-2,3-diaminoj antarové

a) Di-terc.-butylester kyseliny N,N'-dibenzyl-meso-2,3-diaminoj antarové

11,9 g (35,7 mmol) dihydrochloridu di-terc.-butylesteru kyseliny meso-2,3-diaminojantarové (Biernat, Rose. Chem. 43., 421 (1969)) a 8,33 g (78,6 mmol) benzaldehydu se míchá v 50 ml methylalkoholu po dobu 3 hodin při teplotě 24 °C a potom se smísí se 3,37 g (53,6 mmol) kyanoborhydridu sodného. Po 48 hodinovém míchání při teplotě místnosti se hodnota pH reakčni směsi upraví opatrným přídavkem polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové na 2 , potom se zneutralisuje koncentrovaným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a po úplném odpaření methylalkoholu se vytřepe ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi diethyletheru, hexanu a triethylaminu (70 : 30 : 1) a produkt obsahující frakce se spojí a odpaří.

Výtěžek : 9,69 g (61,1 % teorie) bezbarvé olejovité látky.

Analysa (vztaženo na substanci bez rozpouštědla) vypočteno: C 70,88 H 8,24 N 6,36 zjištěno : C 70,72 H 8,33 N 6,41 .

b) Di-terc.-butylester kyseliny N,N'-dibenzyl-N,N'-bis— {2 —[N'',N''-bis-((terč.-butoxykarbonyl)-methyl)-amino]-ethyl}-meso-2,3-diaminojantarové

9,21 g (20,9 mmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 6a) a 10,2 g (52,3 mmol) N,N-bis-[(terc.-butoxykarbonyl)-methyl]-2-bromethylaminu (M. Williams a H. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)) se předloží do 30 ml acetonitrilu a smísí se se 20 ml 2 N roztoku fosfátového pufru (pH 8,0). Vsázka se při teplotě místnosti silně míchá po dobu 24 hodin, přičemž se vodná fáze fosfátového pufru po 2 a 8 hodinách vyměňuje za čerstvý roztok pufru. Potom se organická fáze ve vakuu odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, ethylesteru kyseliny octové a triethylaminu (3 : 1 : 0,01) . Produkt obsahující frakce se ve vakuu odpaří.

Výtěžek : 16,2 g (78,9 % teorie) bezbarvé olejovité látky.

Analysa (vztaženo na substanci bez rozpouštědla) vypočteno: C 65,96 H 8,82 N 5,70 zjištěno : C 66,07 H 8,74 N 5,77 .

c) Di-terc.-butylester kyseliny N,N'-bis-{2-[N'',N''-bis-((terč.-butoxykarbonyl)-methyl)-amino]-ethyl)-meso-2,3-diaminoj antarové

15,3 g (15,6 mmol) sloučeniny, popsané v příkladě

6b) , se rozpustí v 75 ml ethylalkoholu a po přídavku 1,5 g palladia (10%) na aktivním uhlí se hydrogenuje pod vodíkovou atmosférou až do ukončení spotřeby vodíku. Po filtraci a odpaření filtrátu ve vakuu se získá bezbarvá olejovitá kapalina.

Výtěžek : 12,5 g (100 % teorie).

Analysa vypočteno: C 59,83 H 9,29 N 6,98 zjištěno : C 59,96 H 9,15 N 6,88 .

d) 2-(N,N-bis-((terč.-butyloxykarbonyl)-methy1)-amino]-3-[(4-methoxy)-fenyl]-propanol

18,1 g (100 mmol) 2-amino-3-[(4-methoxy)-fenyl]-propanolu (L. Berlinguet, Can. J. Chem., 32, 31 (1954)) se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a smísí se s 10 ml vody a 20,7 g (150 mmol) uhličitanu draselného. Po přikapání 42,9 g (220 mmol) terč.-butylesteru kyseliny bromoctové se reakční směs míchá po dobu 3 dnů při teplotě 60 °C . Po ochlazení se přefiltruje, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi diethyletheru, hexanu a triethylaminu (70 : 20 : 5). Produkt obsahující frakce se ve vakuu odpaří a usuší.

Výtěžek : 36,7 g (89,6 % teorie) bezbarvé olejovité látky.

Analysa (vztaženo na substanci bez rozpouštědla) vypočteno: C 64,52 H 8,61 N 3,42 zjištěno : C 64,55 H 8,50 N 3,51 .

e) l-brom-2-2-[N,N-bis-((terč.-butyloxykarbonyl)-methyl)-amino] — 3 —[(4-methoxy)-fenyl]-propan

Roztok 35,8 g (75,8 mmol) sloučeniny z příkladu 6d) a 22,9 g (87,1 mměl) trifenylfosfinu ve 400 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C po částech smísí s

15,5 g (87,1 mmol) N-bromsukcinimidu a potom se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se potom odpaří a získaný zbytek se rozetře s terč.-butyl-methyletherem. Vytvořená sraženina se oddělí, promyje se terč.-butyl-methyletherem, spojené filtráty se odpaří a získaný zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru (2 : 1). Po odpaření produkt obdsahujících frakcí se získá produkt ve formě bezbarvé olejovité látky.

Výtěžek : 32,6 G (91,0 % teorie).

Analysa vypočteno: C 55,93 H 7,25 Br 16,91 N 2,97 zjištěno : C 56,12 H 7,26 Br 16,97 N 2,83 .

f) Di-terc.-butylester kyseliny N,N'-bis-{2-[N'',N''-bis-((terč.-butoxykarbonyl)-methyl)-amino]-3-[(4-methoxy)-fenyl]-propyl}-N,N'-bis-{2-[N''',N'''-bis-((terč.-butoxykarbonyl )-methyl)-amino]-ethyl}-meso-2,3-diaminoj antarové

8,34 g (10,4 mmol) sloučeniny z příkladu 6c) a

10,8 g (22,8 mmol) sloučeniny z příkladu 6e) se předloží do 20 ml acetonitrilu a smísí se s 15 ml 2 N roztoku fosfátového pufru (pH 8,0). Vsázka se při teplotě místnosti silně míchá po dobu 24 hodin, přičemž se vodná fáze fosfátového pufru po 2 a 8 hodinách vyměňuje za čerstvý roztok pufru. Potom se organická fáze ve vakuu odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, ethylesteru kyseliny octové a triethylaminu (3 :

: 1 : 0,01) . Produkt obsahující frakce se ve vakuu odpaří.

Výtěžek : 10,8 g (65,6 % teorie) bezbarvé olejovité látky.

Analysa (vztaženo na substanci bez rozpouštědla) vypočteno: C 51,56 H 5,90 N 8,20 zjištěno : C 51,49 H 6,01 N 8,33 .

g) Kyselina N,N’-bis-{2-[N'',N''-bis-(karboxymethyl)-amino]-3-[(4-methoxy)-fenyl]-propyl}-N,N'-bis-{2— [Ν’'',N'''-bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl}-meso-2,3-diaminoj antarová

10,1 g (6,36 mmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 6f) , se rozpustí ve 20 ml methylalkoholu a za míchání se po kapkách smíchá s 80 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs ve vakuu odpaří a usuší se.

Výtěžek : 6,53 g (100 % teorie) bezbarvé olejovité látky.

Analysa (vztaženo na substanci bez kyseliny chlorovodíkové) vypočteno: C 51,56 H 5,90 N 8,20 zjištěno : C 51,67 H 5,95 N 8,11 .

h) Didysprosiový komplex tetrasodné soli kyseliny N,N'-bis-{2-[Ν'',Ν''-bis-(karboxymethyl)-amino]-3-[(4-methoxy)-fenyl]-propyl}-N,N'-bis-{2-[Ν''',N'''-bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl}-meso-2,3-diaminojantarové

5,95 g (5,80 mmol) dekakyseliny, popsané v příkladě

6g) , se vyjme do 20 ml vody, smísí se se 2,17 g (5,80 mmol) oxidu dysprosia a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C . Potom se hodnota pH upraví pomocí zředěného hydroxidu sodného na 7,2 , přefiltruje se a filtrát se lyofilisuje.

Výtěžek : 7,76 g (93,4 % teorie) bezbarvého lyofilisátu.

Analysa (vztaženo na substanci bez rozpouštědla) vypočteno: C 36,91 H 3,52 Dy 22,70 N 5,87 Na 6,42 zjištěno : C 37,10 H 3,55 Dy 22,59 N 5,92 Na 6,38 .

Příklad 7

Digadoliniový komplex tetrasodné soli kyseliny

3,6,9,15,18,21-hexaaza-10,14-bis-karboxy-3,6,9,15,18,2147

-hexakis-(karboxymethyl)-12-oxa-trikosan-l,23-dikarboxylové

a) Kyselina 3-(fenylmethoxy)-2-{N-{2-[N'-[2-[N'',N'’-bis-(terč.-butyloxykarbonylmethyl)-amino]-ethyl]]-N'-(terč.-butyloxykarbonylmethyl)-amino]-ethyl}-N-(terč.butyloxykarbonylmethyl)-amino}-propionová

5,13 g (10 mmol) kyseliny 3-fenylmethoxy-2-N-{2'-N'-[2''-Ν'',N''-bis-(karboxymethyl)-aminoethy1]-N'-(karboxymethyl)-aminopropionové (příklad 4B EP 230 893) se v 60 ml terč.-butylesteru kyseliny octové smísí při teplotě místnosti s 0,8 ml (9 mmol) kyseliny chloristé (70%) a míchá se po dobu 3 dnů. po skončení reakce se reakční směs vlije do směsi ledu a vody a kyselina se neutralisuje. Potom se extrahuje několikrát diethyletherem, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a diethylether se odpaří, získaný zbytek se chromatografuje na silkagelu.

Výtěžek : 5,4 g (68 % teorie) bezbarvé olejovité kapaliny.

Analysa (za zohlednění obsahu rozpouštědla) vypočteno: C 63,53 H 9,01 N 5,29 zjištěno : C 63,29 H 9,24 N 5,24 .

b) Kyselina 3-(hydroxy)-2-{N-{2-[N'-[2-[N'',N''-bis-(terč.-butyloxykarbonylmethyl)-amino]-ethyl]]-N'-(terč.-butyloxykarbonylmethyl)-amino]-ethyl}-N-(terč.butyloxykarbonylmethyl)-amino}-propionová

4,95 g (6,2 mmol) benzyletheru, popsaného v příkladě

7a) , se rozpustí v 30 ml methylalkoholu a po přídavku 1,4 g palladia (10%) na aktivním uhlí se hydrogenuje pod vodí kovou atmosférou až do ukončení spotřeby vodíku. Po filtra ci a odpaření filtrátu ve vakuu se získá bezbarvá olejovitá kapalina.

Výtěžek : 4,1 g (94 % teorie).

Analysa (za zohlednění obsahu rozpouštědla) vypočteno: C 59,72 H 9,31 N 5,97 zjištěno : C 59,65 H 9,14 N 6,11 .

c) Kyselina 3-(4-methylbenzensulfonyloxy)-2-{N-{2-[N'- [ 2-[N’',N''-bis-(terč.-butyloxykarbonylmethyl)-amino]-ethyl]]-N'-(terč.-butyloxykarbonylmethyl)-amino]-ethyl} -N-(terč.-butyloxykarbonylmethyl)-amino}-propionová

3,8 g (5,4 mmol) alkoholu z příkladu 7b) se ve 40 ml dichlormethanu a 0,84 ml (6,5 mmol) triethylaminu míchá při teplotě 0 °C pod dusíkovou atmosférou a po kapkách se smísí s +,13 g (6 mmol) chloridu kyseliny methansulfo nové. Reakční teplota se nechá v průběhu 3 hodin stoupnout na teplotu místnosti a reakční směs se vytřepe nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje a odpaří .

Výtěžek : 3,5 g (75,5 % teorie) slabě nažloutlé olejovité látky.

Analysa (vztaženo na substanci bez rozpouštědla) vypočteno: C 58,79 H 8,34 N 4,90 S 3,74

Zjištěno : C 58,63 H 8,51 N 4,73 S 3,60 .

d) Di-terc.-butylester kyseliny 3,6,9,15,18,21-hexaaza-10,14-bis-(terč.-butoxykarbonyl)-3,6,9,15,18,21-hexakis -(terč.-butoxykarbonylmethyl)-12-oxa-trikosan-l,23-dikar boxylové

Roztok 5,36 g (7,61 mmol) alkoholu, vyrobeného podle příkladu 7b) , ve 20 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu, se při teplotě 0 °C smísí s 0,33 g (8,25 mmol) hydridu sodného (60% v oleji) a pod argonovou stmosférou se míchá po dobu 15 minut. Potom se přidá 6,53 g (7,61 mmol) tosylátu, vyrobeného podle příkladu 7c) a 0,13 g (0,76 mmol) jodidu draselného a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs vyjme do 100 ml ethylesteru kyseliny octové a vytřepe se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu a produkt obsahující frakce se spojí a ve vakuu se odpaří.

Výtěžek : 6,7 g (63,3 % teorie) bezbarvé olejovité látky.

Analysa (za zohlednění obsahu rozpouštědla) vypočteno: C 60,50 H 9,28 N 6,05 zjištěno : C 60,38 H 9,33 N 6,21 .

e) Digadoliniový komplex tetrasodné soli kyseliny

3,6,9,15,18,21-hexaaza-10,14-bis-karboxy-3,6,9,15,18,21-hexakis-(karboxymethyl)-12-oxa-trikosan-l,23-dikarboxylové

6,65 g (4,8 mmol) dekaesteru, popsaného v příkladě

7d) , se rozpustí ve 30 ml 2 N hydroxidu sodného a roztok se vaří po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem. Methylalkohol se potom ve vakuu odtáhne a reakční směs se míchá další 3 hodiny při teplotě 60 °C . Hodnota pH se potom upraví pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 1 , odpaří se ve vakuu do sucha a získaný zbytek se rozmíchá s ethylalkoholem. Po filtraci a odpaření filtrátu ve vakuu se získá bezbarvá pevná látka, která se suspenduje ve vodě a ligandy se komplexují postupem podle příkladu lc) oxidem gadolinia. Po provedení komplexace se hodnota pH upraví pomocí 2 N hydroxidu sodného na 7,3 a vodný roztok se lyofilisuje.

Výtěžek : 5,2 g (88,4 % teorie) bezbarvého lyofilisátu.

Analysa (vztaženo na substanci bez rozpouštědla) vypočteno: C 29,41 H 3,13 Gd 25,67 N 6,86 Na 7,51 zjištěno : C 29,34 H 3,41 Gd 25,59 N 6,64 Na 7,24 .

Příklad 8

Didysprosiový komplex kyseliny Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis-{2-[[Ν''-(karboxymethyl)-N''-((Ν'''-methyl)-karbamoylmethyl)-amino]-ethyl}-meso-2,6-diaminopimelové

a) Kyselina N,N,N',N'-tetrakis-[2-(2,6-dioxomorfolino)-ethyl]-meso-2,6-diaminopimelová

8,27 g (10,0 mmol) dekakyseliny, vyrobené podle příkladu lb) , se v 50 ml anhydridu kyseliny octové vaří za zamezení přístupu vlhosti po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs úplně odpaří a získaný zbytek se usuší za vakua olejové vývěvy.

Výtěžek : 75,5 g (100 % teorie) bezbarvé olejovité látky.

Analysa vypočteno: C 49,34 H 5,61 N 11,14 zjištěno : C 49,44 H 5,75 N 11,06 .

b) Kyselina Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis-{2-[[Ν''-(karboxymethyl)-Ν''-((Ν'''-methyl)-karbamoylmethyl)-amino]-ethyl}-meso-2,6-diaminopimelová

Do roztoku 7,43 g (9,84 mmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 8a) , v bezvodém tetrahydrofuranu se při teplorě 0 °C zavádí plynný methylamin až do nasycení roztoku.. Potom se nechá reakční směs míchat po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, odpaří se ve vakuu a získaný zbytek se usuší za vakua olejové vývěvy.

Výtěžek : 8,65 g (100 % teorie) žlutavé olejovité látky.

Analysa vypočteno: C 47,83 H 7,11 N 15,94 zjištěno : C 47,94 H 7,24 N 16,10 .

c) Didysprosiový komplex kyseliny Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis-{2-[[Ν''-(karboxymethyl)-N''-((Ν'''-methyl)-karbamoylmethyl)-amino]-ethyl}-meso-2,6-diaminopimelové

8,51 g (9,69 mmol) tetraamidu, vyrobeného podle příkladu 8b) , se rozpustí ve 30 ml vody a smísí se se

3,61 g (9,69 mmol) oxidu disprosia. Suspense se zahřívá tak dlouho na teplotu 80 °C , až vznikne roztok, který se úplně odsolí malým množstvím kyselého a basického iontoměniče a potom se přefiltruje a lyofilisuje.

Výtěžek : 11,24 g (96,9 % teorie) bezbarvého lyofilisátu

Analysa (vztaženo na bezvodnou substanci) vypočteno: C 35,09 H 4,71 N 11,69 Dy 27,13 zjištěno : C 35,18 H 4,81 N 11,78 Dy 27,04 .

Příklad 9

Digadoliniový komplex tetrasodné soli kyseliny Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis-{2-[N'',N''-bis-(karboxymethyl)-amino]-2-(hydroxymethyl } -propyl) -meso- 2 ,3-diaminojantarové

a) 2,4-dimethyl-4-brommethyl-2-oxazolidin

Roztok 40,1 g (310 mmol) 2,4-dimethyl-4-hydroxymethyl-2-oxazolinu (J. Nys a J. Libeer, Bull. Soc. Chim. Belg., 65, 377 (1956)) a 85,5 g (326 mmol) trifenylfosfinu ve 400 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C po částech smísí s 58,0 g (326 mmol) N-bromsukcinimidu a potom se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se potom odpaří a získaný zbytek se rozetře s terč.-butyl-methyletherem. Vytvořená sraženina se oddělí a promyje se terč.-butyl-methyletherem. Spojené filtráty se podrobí za normálního tlaku frakcionované destilaci, přičemž se nejprve odtáhne rozpouštědlo a potom při teplotě olejové lázně 200 °C destiluje v názvu uvedená sloučenina.

Výtěžek : 53,2 g (89,3 % teorie) bezbarvé olejovité kapaliny.

Analysa vypočteno: C 37,52 H 5,25 N 7,29 Br 41,60 zjištěno : C 37,49 H 5,31 N 7,34 Br 41,50 .

b) Kyselina N,N,N',N'-tetrakis-[(2,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-4-yl)-methyl]-meso-2,3-diaminojantarová

11,6 g (78,3 mmol) kyseliny 2,3-diaminojantarové a 72,2 g (375 mmol) bromidu, vyrobeného podle příkladu 9a) , se vnese do suspense 80 ml tetrahydrofuranu a 40 ml 2 N roztoku fosfátového pufru (pH 8,0) a při teplotě místnosti se silně míchá po dobu 24 hodin , přičemž se hodnota pH vodné fáze fosfátového pufru nastaví na výchozí hodnotu po 2 a 8 hodinách, potom se hodnota pH vodné fáze sníží pomocí polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové na 2 , organická fáze se oddělí a ve vakuu se odpaří. Získaný olejovitý zbytek se usuší za vakua olejové vývěvy při teplotě 50 °C a bez dalšího čištění se nechá dále reagovat.

Výtěžek : 47,8 g surového produktu.

c) Hexahydrochlorid kyseliny Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis-[(2-amino-3-hydroxy-2-methyl)-propyl]-meso-2,3-diaminojantarové

47,8 g surového tetraoxazolinového derivátu, vyrobeného podle příkladu 9b) , se vyjme do 150 ml methylalkoholu a smísí se s 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se vaří po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem a potom se odpaří do sucha. Získaný zbytek se bez dalšího čištění nechá dále reagovat.

Výtěžek : 57,4 g surového produktu.

d) Dibenzylester-hexa-p-toluensulfonát kyseliny Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis-[(2-amino-3-hydroxy-2-methyl)-propyl]-meso-2,3-diaminojantarové

57,4 g surového hexahydrochloridu, vyrobeného podle příkladu 9c) , 65,6 g (345 mmol) kyseliny p-toluensulfonové.a 84,7 g (783 mmol) benzylalkoholu se ve 300 ml

1,2-dichlorethanu vaří na odlučovači vody jeden den pod zpětným chladičem. Vytvořená sraženina se oddělí, promyje se diethyletherem a ve vakuu se usuší. Surový produkt se bez čištění nechá dále reagovat.

Výtěžek : 135,4 g

e) Dibenzylester kyseliny Ν,Ν,Ν*,N'-tetrakis-/2-[Ν' ¹,Ν' '-bis-((benzyloxykarbonyl)-methyl)-amino]-2-(hydroxymethyl }-propyl}-meso-2,3-diaminoj antarové

60,0 g (asi 35 mmol) surového p-toluensulfonátu, vyrobeného podle příkladu 9d) a 79,0 g (345 mmol) benzyl55 esteru kyseliny bromoctové se předloží do 100 ml tetrahydrof uranu a smísí se se 71,7 g (517 mmol) triethylaminu. Vsázka se míchá při teplotě 60 °C po dobu 24 hodin, načež se odpaří, vyjme se ethylesteru kyseliny octové a vytřepe se koncentrovaným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, ve vakuu se odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, ethylesteru kyseliny octové a triethylaminu (3 : 1 : 0,01) Produkt obsahující frakce se odpaří ve vakuu.

Výtěžek : 27,0 g (42,1 % teorie přes 4 stupně) bezbarvé olejovité látky.

Analysa (vytaženo na beyvodnou substanci) vypočteno: C 67,37 H 6,50 N 4,51

Zjištěno : C 68,41 H 6,55 N 4,48 .

f) Kyselina Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis-(2-[N'',Ν''-bis-(karboxymethyl)-amino]-2-(hydroxymethyl}-propyl}-meso-2,3-diaminoj antarová

25,8 g (13,8 mmol) benzylesteru, popsaného v přikladdě 9e) , se rozpustí ve 150 ml methylalkoholu a po přídavku 2,6 g palladia (10%) na aktivním uhlí se hydrogenuje pod vodíkovou atmosférou při teplotě místnosti až do ukončení spotřeby vodíku. Po filtraci a odpaření filtrátu ve vakuu se získá bezbarvá olejovité kapalina.

Výtěžek : 13,3 g (100 % teorie).

Analysa vypočteno: C 45,00 H 6,50 N 8,75 zjištěno : C 45,12 H 6,61 N 8,69

g) Digadoliniový komplex tetrasodné soli kyseliny

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis-{2-[N'',N''-bis-(karboxymethyl)-amino ] - 2 - ( hydroxymethy1}-propyl}-meso-2,3-diaminoj antarové

10,5 g (10,9 mmol) dekakyseliny, popsané v příkladě

9f) , se vyjme do 100 ml vody, smísí se se 3,96 g (12,9 mmol) oxidu gadolinia a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C . Potom se hodnota pH upraví pomocí zředěné ho hydroxidu sodného na 7,2 , přefiltruje se a filtrát se lyofilisuje.

Výtěžek : 14,4 g (97,4 % teorie) bezbarvého lyofilisátu.

Analysa (vztaženo na bezvodnou substanci) vypočteno: C 31,86 H 3,71 Gd 23,17 N 6,19 Na 6,78 zjištěno : C 31,95 H 3,84 Gd 23,05 N 6,22 Na 6,63 .

Příklad 10

Digadoliniový komplex dvojsodné soli kyseliny 3,6,11,14-tetraaza-3,14-bis-(karboxymethyl)-6,11-bis-[2-(N,N-bis-(karboxymethyl)-amino)-ethyl]-8,9-dihydroxy-hexadekan-1,16-dikarboxylové

a) 4,5-bis-{Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis-[2-[(Ν'',N''-bis-(terč.-buty loxykarbony Ime thy 1 ))-amino]-ethyl]-aminomethyl}-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan

8,05 g (50,2 mmol) 4,5-bis-(aminomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolanu a 79,3 g (225 mmol) N,N-bis-[(terč.-butoxykarbonyl)-methyl]-2-bromethylaminu (M. Williams a H. Rapoport, J. Org. Chem. 58., 1151 (1993)) se předloží do 90 ml acetonitrilu a smísí se se 70 ml 2 N roztoku fosfátového pufru (pH 8,0). Vsázka se při teplotě místnosti silně míchá po dobu 30 hodin, přičemž se vodná fáze fosfátového pufru po 2 a 8 hodinách vyměňuje za čerstvý roztok pufru. Potom se organická fáze ve vakuu odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, ethylesteru kyseliny octové a triethylaminu (3 : 1 : 0,01) . Produkt obsahující frakce se ve vakuu odpaří.

Výtěžek : 36,9 g (59 % teorie) bezbarvé pevné látky.

Analysa (za zohlednění obsahu rozpouštědla) vypočteno: C 60,75 H 9,39 N 6,75 zjištěno : C 60,53 H 9,55 N 6,49 .

b) Kyselina 3,6,11,14-tetraaza-3,14-bis-(karboxymethyl)-6,ll-bis-[2-((N,N-bis-(karboxymethyl)-amino)-ethyl]-8,9-dihydroxy-hexadekan-1,16-dikarboxylová

12,8 g (10,3 mmol) oktaesteru z příkladu 10a) se rozpustí v 80 ml methylalkoholu a při teplotě místnosti se smísí s 5,27 g (132 mmol) hydroxidu sodného v 8 ml vody potom se reakční směs zahřeje na teplotu 60 °C a míchá se po dobu 5 dnů. Po úplném zmýdelnění se rozpouštědlo oddestiluje a získaný zbytek se vyjme do 150 ml vody. Hod nota pH se upraví pomocí kyselého iontoměniče na l a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C až do úplného proběhnutí reakce. Po filtraci se čirý vodný roztok odpaří a získaný produkt se rozmíchá s isopropylalkoholem. Po filtraci a odpaření filtrátu ve vakuu se získá produkt ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.

Výtěžek : 6,8 g (90 % teorie) .

Analysa (za zohlednění obsahu rozpouštědla) vypočteno: C 44,44 H 6,39 N 11,11 zjištěno : C 44,21 H 6,51 N 10,98 .

c) Digadoliniový komplex dvoj sodné soli kyseliny 3,6,11,14-tetraaza-3,14-bis-(karboxymethyl)-6,11-bis-[2-(N,N-bis-(karboxymethyl)-amino)-ethyl]-8,9-dihydroxy-hexadekan-1,16-dikarboxylové

5,9 g (7,8 mmol) dekakyseliny, popsané v příkladě

10b), se vyjme do 100 ml vody, smísí se s 1,4 g (3,9 mmol) oxidu gadolinia a míchá se po dobu 5 hodin při teplotě 55 °C . Potom se hodnota pH upraví pomocí zředěného hydroxidu sodného na 7,2 , přefiltruje se a filtrát se lyofilisuje.

Výtěžek : 8,2 g (94,8 % teorie) bezbarvého lyofilisátu.

Analysa (vztaženo na substanci bez rozpouštědla) vypočteno: C 30,32 H 3,64 Gd 28,35 N 7,58 Na 4,15 zjištěno : C 30,21 H 3,88 Gd 28,09 N 7,43 Na 4,04 .

Příklad 11

a) 1,4-bis-[l-ethoxykarbonyl-2-(2-ftalimidoethyl)-4-(N-ftaloyl)-amino-2-aza-butyl]-benzen

109,52 g (301,4 mmol) bis-(2-ftalimidoethyl)-aminu, vyrobeného podle E. V. Gramina, J. Org. Chem. USSR 23 (1987) 330 , se zahřívá seM 41 g (100,5 mmol) ethylesteru kyseliny l,4-fenylen-bis-(a-bromoctové) , 41,66 g (301,4 mmol) uhličitanu draselného a malého množství jodidu sodného v 600 ml dimethylformamidu po dobu 5 hodin na teplotu 100 °c.

Reakční směs se potom odpaří, vyjme se do m800 ml vody a extrahuje se dvakrát 500 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a acetonu (3 : 1) .

Výtěžek : 36,17 g (37 % teorie) .

Analysa vypočteno: C 66,66 H 4,97 N 8,64 zjištěno : C 66,59 H 5,04 N 8,58 .

b) 1,4-bis-[3-oxo-1-(2-aminoethyl)-piperazin-2-yl]-benzen

36,0 g (37 mmol) sloučeniny z příkladu 11a) se ve 350 ml methylalkoholu smísí se 22,2 ml (370 mmol) 80% roztoku hydrazinhydrátu a míchá se po dobu 8 hodin za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom ochladí v le60 dové lázni na teplotu 0 °C a vytvořená sraženina se odsaje. Filtrát se odpaří do sucha a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methylalkoholu a 33% vodného roztoku amoniaku (4:2:1).

Výtěžek : 10,94 g (82 % teorie) světle žluté olejovité kapaliny.

Analysa vypočteno: C 59,98 H 7,83 N 23,31

Zjištěno : C 59,93 H 7,75 N 23,25 .

c) 1,4-bis-[3-oxo-4-terc.-butoxykarbonylmethyl-1-(2-N,N-bis-(terč.-butoxykarbonylmethyl)-aminoethyl)-piperazin-2-y1]-benzen

10,5 g (29,13 mmol) sloučeniny z příkladu 11b) se rozpustí ve 400 ml tetrahydrofuranu pod ochrannou argonovou atmosférou, načež se přidá 21,84 g (728,2 mmol) 80% hydridu sodného a 142,1 g (728,2 mmol) terč.-butylesteru kyseliny bromoctové a zahřívá se po dobu 2 dnů na teplotu 60 °C . potom se reakční směs ochladí v ledové lázni a opatrně se přidá voda. potom se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se vyjme do 400 ml vody. Dále se extrahuje třikrát 150 ml methylenchloridu, organická fáze se vysuší a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methylalkoholu (2.0 : 1) .

Výtěžek : 19,49 g (64 % teorie) bezbarvé olejovité látky.

Analysa vypočteno: C 62,05 H 8,48 N 8,04

Zjištěno : C 61,97 H 8,53 N 8,00 .

d) 1,4-bis-[3-oxo-4-karboxymethyl-l-(2-N,N-bis-(karboxymet-hyl)-aminoethyl)-piperazin-2-yl]-benzen

19.5 g (18,65 mmol) sloučeniny z příkladu 11c) se rozpustí ve 150 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se krystalisuje ze směsi methylalkoholu a acetonu.

Výtěžek : 11,77 g (89 % teorie) krémově zbarvené práškovité látky.

Analysa vypočteno: C 50,84 H 5,69 N 11,86 zjištěno : C 50,78 H 5,73 N 11,81 .

e) 1,4-bis-[l-karboxy-2-(2-N,N-bis-(karboxymethyl)-aminoethyl )-5,5-bis-(karboxymethyl)-2,5-diazapentyl]-benzen

11.5 g (16,23 mmol) v názvu příkladu lid) uvedené sloučeniny se rozpustí ve 300 ml 5 N hydroxidu sodného a zahřívá se po dobu 12 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se ochladí na teplotu 50 °C a smísí se se 244 ml 1 N kyseliny bromoctové v tetrahydrofuranu, načež se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 50 °C . Roztok se potom odpaří do sucha a nakonec se získaný zbytek chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylalkoholu, konc. vodného amoniaku a vody (4:1:1). Po odpaření hlavních frakcí se amoniová sůl vede přes sloupec s kyselým iontoměničem a eluát se lyofilisuje.

Výtěžek : 8,66 g (62 % teorie) bezbarvé amorfní práškovité látky

Analysa (korigováno na vodu) vypočteno: C 47,44 H 5,62 N 9,76

Zjištěno : C 47,40 H 5,69 N 9,71 .

f) Digadoliniový komplex 1,4-bis-[l-karboxy-2-(2-N,N-bis-(karboxymethy1)-aminoethyl)-5,5-bis-(karboxymethyl)-2,5-diazapentyl]-benzenu (jako tetrasodná sůl)

8,5 g (9,87 mmol) sloučeniny, popsané v příkladě Ile), a 3,58 g (9,87 mmol) oxidu gadolinia se rozpustí v 80 ml vody a míchá se po dobu 30 minut při teplotě 80 °C . Potom se ochladí na teplotu místnosti a hodnota pH upraví pomocí 2 N hydroxidu sodného na 7,2 . Dále se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti s aktivním uhlím, přefiltruje se a filtrát se lyofilisuje.

Výtěžek : 12,41 g (100 % teorie) bezbarvé amorfní práškovité látky.

Analysa (korigováno na vodu) vypočteno: C 32,84 H 3,05 Gd 25,02 N 6,68 Na 7,31 zjištěno : C 32,43 H 3,11 Gd 24,96 N 6,63 Na 7,36 .

g) Diytterbiový komplex 1,4-bis-[l-karboxy-2-(2-N,N-bis-(karboxymethyl)-aminoethyl)-5,5-bis-(karboxymethyl)-2,563

-diazapentyl]-benzenu (jako tetrasodná sůl)

8,5 g (9,87 mmol) sloučeniny, popsané v příkladě Ile), a 3,89 g (9,87 mmol) oxidu ytterbia se rozpustí v 80 ml vody a míchá se po dobu 4 dnů při teplotě 80 °C. Potom se ochladí na teplotu místnosti a hodnota pH upraví pomocí 2 N hydroxidu sodného na 7,2 . Dále se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti s aktivním uhlím, přefiltruje se a filtrát se lyofilisuje.

Výtěžek : 12,72 g (100 % teorie)	i bezbarvé amorfní práško vité látky.
Anály	s a	(korigováno na vodu)
vypočteno:	C	31,69 H 2,97 Yb	26,85	N 6,52	Na 7,14
zjištěno :	C	31,43 H 3,10 Yb	26,71	N 6,48	Na 6,98 .

h) Dimanganový komplex 1,4-bis-[l-karboxy-2-(2-N,N-bis-(karboxymethyl)-aminoethyl)-5,5-bis-(karboxymethyl)-2,5-diazapentyl]-benzenu (jako hexasodná sůl)

8,5 g (9,87 mmol) sloučeniny, popsané v příkladě

Ile), a 1,13 g (9,87 mmol) uhličitanu manganatého se rozpustí v 80 ml vody a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě 80 °C. Potom se ochladí na teplotu místnosti a hodnota pH upraví pomocí 2 N hydroxidu sodného na 7,2 . Dále se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti s aktivním uhlím, přefiltruje se a filtrát se lyofilisuje.

Výtěžek : 10,84 g (100 % teorie) bezbarvé amorfní práškovité látky.

Analysa	(korigováno na vodu)
vypočteno:	C	37,18	H 3,49	Mn 10,00	N 7,65	Na 12,56
zjištěno :	C	37,03	H 3,58	Mn 9,89	N 7,55	Na 12,40
P ř i k 1 a	d	12

Výroba kontrastního prostředku pro použití v nukleární medicíně

Indium-lll-komplex kyseliny N,N'-bis-(2-[Ν'',N''-bis-(karboxymethyl)-amino]-3-[(4-methoxy)-fenyl]-propyl}-N,N'-bis-{2-[N''',N'''-bis-(karboxymethy 1 )-amino]-ethyl}-meso-2,3-diaminoj antarové

1,0 ml kyselinou chlorovodíkovou okyseleného roztoku 1,0 mCi indium-lll-chloridu se upraví pomocí nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na pH 7,5 . K tomuto roztoku se přidá 2,0 mg (2,0 μπιοί) dekakaseliny, vyrobené podle příkladu 6g) , vzorek se přefiltruje přes membránový filtr a filtrát se autoklávuje v uzavřené skleněné ampuli. Roztok je takto připraven k použití.

Analytika :

Pomocí HPLC hotového vzorku na silikagelu RP-18 s roz tokem fosfátového pufru může být pomocí detektoru gamazáření ukázáno, že prakticky 100 % dodané aktivity je obsaženo v komplexu.

Příklad 13

Dihafniový komplex Ν''',N''''-bis-(2-methoxyethyl)-diamidu kyseliny Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis-{2-[N'',N''-bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl}-2,7-diaminooktandikarboxylové

a) Dimethylester kyseliny 2,7-di-(benzyloxykarbonylamino)-oktandikarboxylové

9,45 g (20 mmol) kyseliny 2,7-di-(benzyloxykarbonylamino)-oktandikarboxylové (Ρ. M. Fischer a kol., TH 50,2277 (1994)) se rozpustí ve 100 ml methylalkoholu, při teplotě 0 °C se smísí se 14,6 ml (200 mmol) thionylchloridu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se odpaří do sucha a získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové. Při teplotě 0 °C se potom smísí s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové, spojené organické fáze se vysuší pomocí uhličitanu draselného, přefiltrují a zahustí.

Výtěžek : 9,2 g (91,9 % teorie) .

Analysa (vztaženo na substanci bez rozpouštědla) vypočteno: C 62,39 H 6,44 N 5,60 O 25,57 zjištěno : C 62,21 H 6,60 N 5,73 .

b) Bis-(2-methoxyethyl)-diamid kyseliny 2,7-di-(benzyloxykarbonylamino)-oktandikarboxylové

Roztok 9,05 g (18,1 mmol) dimethylesteru kyseliny 2,7-di-(benzyloxykarbonylamino)-oktandikarboxylové ve 30 ml ethylalkoholu se smísí se 6,79 g (90,4 mmol) 2-methoxyethylaminu a vaří se po dobu 14 hodin pod zpětným chladičem. Potom se úplně odpaří a získaný zbytek se chromatograf uje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu. Po odpaření produkt obsahujících frakcí se získá produkt ve formě lehce nažloutlé olejovité kapaliny.

Výtěžek : 9,1 g (86,7 % teorie).

Analysa (vztaženo na substanci bez rozpouštědla) vypočteno: C 61,42 H 7,22 N 9,55 O 21,82 zjištěno : C 61,28 H 7,42 N 9,62 .

c) Bis-(2-methoxyethyl)-diamid kyseliny 2,7-diaminooktandikarboxylové

8,9 g (15 mmol) diamidu z příkladu 13b) se rozpustí ve 30 ml methylalkoholu a hydrogenuje se po dobu 2 hodin při teplotě místnosti za normálního tlaku s 0,9 g Pd/C (10%) . Po ukončení reakce se katalysátor odfiltruje a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha.

Výtěžek : 4,3 g (90 % teorie) žlutavé olejovité látky.

Analysa (vztaženo na substanci bez rozpouštědla) vypočteno: C 52,81 H 9,50 N 17,59 O 20,10

Zjištěno : C 52,68 H 9,62 N 17,33 .

- 67 d) Ν''',Ν''''-bis-(2-methoxyethyl)-diamid kyseliny Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis-{2-[N'',Ν''-bis-(benzyloxykarbonylmethyl)-amino]-ethyl} -2,7-diaminooktandikarboxylové

4,2 g (13,2 mmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 13c) , a 24,9 g (59,4 mmol) N,N-bis-[(benzyloxykarbonyl ) -methyl] -2-bromethylaminu (M. Williams a H. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)) se předloží do 30 ml acetonitrilu a smísí se se 22 ml 2 N roztoku fosfátového pufru (pH 8,0). Vsázka se při teplotě místnosti silně míchá po dobu 20 hodin, přičemž se vodná fáze fosfátového pufru po 2 a 8 hodinách vyměňuje za čerstvý roztok pufru. Potom se organická fáze ve vakuu odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, ethylesteru kyseliny octové a triethylaminu (3 : 1 : 0,01) . Produkt obsahující frakce se ve vakuu odpaří.

Výtěžek : 17,6 g (79,5 % teorie) bezbarvé olejovité látky.

Analysa (vztaženo na substanci bez rozpouštědla) vypočteno: C 67,37 H 6,86 N 6,69 0 19,09 zjištěno : C 67,19 H 6,92 N 6,74 .

e) Dihafniový komplex Ν''',N''''-bis-(2-methoxyethyl)-diamidu kyseliny Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis-{2-[N'',Ν''-bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl}-2,7-diaminooktandikarboxylové

17,4 g (10,4 mmol) oktaesteru, popsaného v příkladě

13d) , se rozpustí v 80 ml methylalkoholu a smísí se se 62 ml 2 N hydroxidu sodného. Rozrok se vaří po dobu 1,5 hodiny pod zpětným chladičem, potom se methylalkohol ve vakuu odtáhne a míchá se další 3 hodiny při teplotě 60 °C . \potom se hodnota pH upraví pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 1 , ve vakuu se odpaří do sucha a získaný zbytek se rozmíchá s isopropylalkoholem. Po filtraci a odpaření filtrátu ve vakuu se získá bezbarvá olejovitá látka, která se vyjme do 80 ml vody a smísí se s 5,1 g (20,8 mmol) hydroxidu hafnia (vyrobeného z oktahydrátu oxychloridu hafnia podle předpisu D. J. Williamse a kol., J. Chem. Soc. Dalton Trans. 2475, 1992) . Reakční směs se vaří po dobu 72 hodin pod zpětným chladičem, načež se ochlazený vodný roztok smíchá se 3,5 g aktivního uhlí a přefiltruje se. Filtrát se poněkud zahustí a lyofilisuje.

Výtěžek : 12,3 g (90,7 % teorie) bezbarvého lyofilisátu.

Analysa (vztaženo na substanci bez rozpouštědla)

vypočteno: C 35,00 zjištěno : C 34,86	H 4,48 N 8,59 H 4,69 N 8,37	0 24,54 Hf 27,38 Hf 27,11
Příklad 14
Diytterbiový komplex N	’ ’ ' ',N' ' '-bís-	(2-methoxyethyl)-
-diamidu kyseliny N,N'·	-bis-{2-[N'',N''	-bis-(karboxymethyl)

-amino]-3-[(4-ethoxy)-fenyl]-propyl}-N,N'-bis-{2-[Ν''',N''' -bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl}-meso-2,3-diaminoj antarové

Ň,Ν'-bis-(2-methoxyethyl)-diamid kyseliny meso-2,3-diaminojantarové, diacetát (sloučenina podle příkladu 4a)) se za podmínek, popsaných v příkladě 6a) , převede na N',N'-bis-(2-methoxyethyl)-diamid kyseliny meso-2,3-di-(benzyl69 amino)-jantarové a za podmínek, popsaných v příkladě 6b), se dialkyluje s N,N-bis-[(terč.-butoxykarbonyl)-methyl]-2-bromethylaminem. Produkt alkylace se hydrogenolyticky debenzyluje za podmínek, popsaných v příkladě 6c) a potom se za pomoci l-brom-2-[N,N-bis-((terc.-butoxykarbonyl)-methyl)-amino]-3-[(4-ethoxy)-fenyl]-propanu, připraveného podle příkladů 6d) a 6e) , dialkyluje za podmínek, popsaných v příkladě 6f) . Takto získaný oktaester se nyní za podmínek, popsaných v příkladě 6g) a 6h) , hydrolysuje a za použití uhličitanu ytterbia se převede na v názvu uvedenou sloučeninu.

Analysa (vztaženo na bezvodnou substanci) vypočteno:C 40,26 H 4,55 O 22,69 N 7,22 Na 2,96 Yb 22,31 zjištěno :C 40,30 H 4,53 O 22,77 N 7,09 Na 3,12 Yb 22,15

Claims (26)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučeniny obecného vzorce I , sestávající z inkre· mentů A a B .15

   YOOC— CH.

   R⁷ R⁸ _9 ΓΑ¹⁰

   R R _c—COOY

   -N ^xoc

   R.

   4' \Z

   C .1' / \ XCv N

   Z

   YOOC— CH₂ (A)

   R¹¹ ή¹³

   R 'R² .14

   CH₂ —COX

   CH

   3/ \_2 .3'
2. 2' .15'

   Ob

   7' 8' CH 9’ 10'

   R R

   R R

   I I

   -C-c —N l·'· !'=

   R R

   C-c — N ^R l 1 4'

   R

   4’

   14' \ή

   -COOY

   -COX (B) přičemž inkrementy A a B jsou navzájem spojené přes páry substituentů R¹ a R¹ , R² a R² , a R¹^ , R³ a R²’, R¹’ a R² , R¹ a R¹⁵ , R¹ a R¹⁵ , R² a R¹⁵’ a R²’ a R¹⁵ , přičemž odpovídající spojovaný pár substituentů značí heterocyklus, fenylenový zbytek, alkylenový řetězec s 0 až 30 uhlíkovými atomy nebo aralkylenový řetězec se 7 až 30 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované 1 až 4 hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, karboxyskupinami nebo merkaptoskupinami a/nebo přerušené 1 až 6 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, sulfinylovými skupinami a/nebo sulfonylovými skupinami, a pro spojení nepotřebné substituenty R , R , R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou 1 až 4 hydroxyskupinami nebo merkaptoskupinami, a pro spojení nepotřebné substituenty R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu -(CH2)_nOH nebo -(CH2)_nSH , přičemž η = 1 nebo 2 , a 9 ’ a substituenty R a R značí nezávisle na sobe skupinu COOY nebo značí skupinu CONR^R^ , přičemž R^ a značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná 1 až 4 hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy a/nebo přerušená 1 až 6 atomy kyslíku, dusíku a/nebo síry, nebo společně tvoří za použití dusíkového atomu pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje kyslíkový atom, další acylovaný dusíkový atom nebo sulfonylovou skupinu a/nebo je popřípadě substituovaný 1 až 3 hydroxyskupinami , a substituenty R a R značí vodíkový atom a/nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a substituenty R⁷ až R¹⁴ a R⁷ až R¹⁴ značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, alkylenový řetězec s 0 až 30 uhlíkovými atomy nebo aralkylenový řetězec se 7 až 30 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované 1 až 4 hydroxyskupinami , alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo merkaptoskupinami a/nebo jsou přerušené 1 až 6 atomy kyslíku, dusíku a/nebo síry, nebo substituenty R⁷ a R& , R⁷ a R& nebo a R³^ a R^

   1 Π ’ ϊ a R tvoří společně trimethylenovou nebo tetramethylenovou skupinu, a Y značí vodíkový atom a/nebo ekvivalent kovového iontu prvku pořadového čísla 21-32, 37-39, 42-51 a 57-83, a X a X’ značí skupinu -0Y nebo -CONR^R^ , přičemž Y, R$ a R° maj i výše uvedený význam, jakož i jejich soli s anorganickými a/nebo organickými basemi nebo aminokyselinami.

   2. Sloučeniny podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém Y značí vodíkový atom.
3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém alespoň dva ze substituentů Y značí ekvivalent • kovového iontu prvku pořadového čísla 21-32, 37-39, 42-51 a 57-83.
4. 4. Sloučeniny podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém inkrementy A a B jsou navzájem spojené přes páry substituentů R³ a R³ , R² a R² , a , R³ a R² nebo
5. 5. Sloučeniny podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém páry substituentů R² a R² značí přímou vazbu, alkylenový řetězec s 1 až 30 uhlíkovými atomy, aralkylenový řetězec se 7 až 30 uhlíkovými atomy, který je přerušen dvěma kyslíkovými atomy nebo fenylenový zbytek.
6. 6. Sloučeniny podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém páry substituentů R a R značí alkylenový řetězec se 2 až 30 uhlíkovými atomy, přerušený kyslíkovým atomem.
7. 7. Sloučeniny podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém páry substituentů R a R značí kyslíkovým atomem přerušený aralkylenový řetězec se 7 až 30 uhlíkovými atomy.
8. 8. Diagnostický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu komplaxní sloučeninu podle nároku 1 , popřípadě s přísadami, obvyklými v galenice.
9. 9. Způsob výroby sloučenin podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém Y značí ekvivalent kovového iontu prvku pořadového čísla 21-32, 37-39, 42-51 a 57-83, vyznačující se tím, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 , ve kterém značí Y vodíkový atom, se solí nebo oxidem kovu výše uvedeného pořadového čísla.
10. 10. Použití alespoň jednoho kovového komplexu podle náro ku 1 pro výrobu prostředků pro NMR-diagnostiku a/nebo rentgenovou diagnostiku.

    _t
11. 11. Použití alespoň jednoho kovového komplexu podle náro ku 1 pro výrobu prostředků pro radiodiagnostiku a/nebo _# radioterapii .
12. 12. Kovový komplex podle nároku 1 , obecného vzorce I , kterým je digadoliniový komplex tetrasodné soli kyseliny Ν,Ν,Ν’,N’-tetrakis-{2-[N’’,N’’-bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl}-meso-2,3-diaminoj antarové.
13. 13. Kovový komplex podle nároku 1 , obecného vzorce I , kterým je digadoliniový komplex tetrasodné soli kyseliny Ν,Ν,Ν’,N’-tetrakis-{2-[Ν’’,N’’-bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl}-meso-2,6-diaminopimelové.
14. 14. Kovový komplex podle nároku 1 , obecného vzorce I , kterým je diytterbiový komplex tetrasodné soli kyseliny * 3-{4-[2-[N,N-bis-[2-[N’,N’-bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl ] ] -amino-2-karboxyethyl]-fenoxy}-2-N-{2-[N’[2-[N’’,N’’» -bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl]-N’-(karboxymethyl)-amino]-ethyl}-N-(karboxymethyl)-amino}-propionové.
15. 15. Kovový komplex podle nároku 1 , obecného vzorce I , kterým je digadoliniový komplex dvoj sodné soli N’’’,N’’’’-bis-(2-methoxyethyl)-diamidu kyseliny Ν,Ν,Ν’,N’-tetrakis-{2-[Ν’’,N’’-bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl}-meso-2,3-diaminoj antarové.
16. 16. Kovový komplex podle nároku 1 , obecného vzorce I , kterým je digadoliniový komplex tetrasodné soli 1,8-bis-{4-[2-(N,N-bis-(2-(N’,Ν’-bis-(karboxymetyl)-amino)-ethyl)-amino) -2-karboxyethyl]-fenoxy}-oktanu.
17. 17. Kovový komplex podle nároku 1 , obecného vzorce I , kterým je didysprosiový komplex tetrasodné soli kyseliny N,N’-bis-{2-[N’’,N’’-bis-(karboxymethyl)-amino]-3-[(4-methoxy) -fenyl]-propyl}-N,N’-bis-{2-[N’’’, N’’’-bis-(karboxymethyl) -amino]-ethyl}-meso-2,3-diaminoj antarové.
18. 18. Kovový komplex podle nároku 1 , obecného vzorce I , kterým je digadoliniový komplex tetrasodné soli kyseliny 3,6,9,15,18,21-hexaaza-10,14-bis-karboxy-3,6,9,15,18,21-hexakis-(karboxymethyl)-12-oxa-trikosan-l,23-dikarboxylové.
19. 19. Kovový komplex podle nároku 1 , obecného vzorce I , kterým je didysprosiový komplex kyseliny Ν,Ν,Ν’,N’-tetrakis-{2-[[Ν’’-(karboxymethyl)-N’’-((Ν’’’-methyl)-karbamoylmethyl)-amino]-ethyl}-meso-2,6-diaminopimelové.
20. 20. Kovový komplex podle nároku 1 , obecného vzorce I , kterým je digadoliniový komplex tetrasodné soli kyseliny Ν,Ν,Ν’,N’-tetrakis-{2-[Ν’’,N’’-bis-(karboxymethyl)-amino]-2-(hydroxymethyl}-propyl}-meso-2,3-diaminojantarové.
21. 21. Kovový komplex podle nároku 1 , obecného vzorce I , kterým je digadoliniový komplex tetrasodné soli 1,4-bis-[l-karboxy-2-(2-N,N-bis-(karboxymethyl)-aminoethyl)-5,5-bis-(karboxymethyl)-2,5-diazapentyl]-benzenu.
22. 22. Kovový komplex podle nároku 1 , obecného vzorce I , kterým je diytterbiový komplex tetrasodné soli 1,4-bis-[l-karboxy-2-(2-N,N-bis-(karboxymethyl)-aminoethyl)-5,5-bis-(karboxymethyl)-2,5-diazapentyl]-benzenu.
23. 23. Kovový komplex podle nároku 1 , obecného vzorce I , kterým je dimanganový komplex hexasodné soli 1,4-bis-[l-karboxy-2-(2-N,N-bis-(karboxymethyl)-aminoethyl)-5,5-bis-(karboxymethyl)-2,5-diazapentyl]-benzenu.
24. 24. Kovový komplex podle nároku 1 , obecného vzorce I , kterým je indium-lll-komplex kyseliny N,N’-bis-{2-[N’’, N’’-bis-(karboxymethyl)-amino]-3-[(4-methoxy)-fenyl]-propyl}-N,N’-bis-{2-[N’’’, N’’’-bis-(karboxymethyl) -amino] -ethyl}-meso-2,3-diaminoj antarové.
25. 25. Kovový komplex podle nároku 1 , obecného vzorce I , kterým je dihafniový komplex N’’’,N’’’’-bis-(2-methoxyethyl)-diamidu kyseliny N,N,N’,N’-tetrakis-{2-[N’’,N’’-bis

    -(karboxymethyl)-amino]-ethyl}-2,7-diaminooktandikarboxylové.
26. 26. Kovový komplex podle nároku 1 , obecného vzorce I , kterým je diytterbiový komplex dvoj sodné soli N’’’,N’’’’-bis-(2-methoxyethyl)-diamidu kyseliny

    N,N’-bis-{2-[N’’,N’’-bis-(karboxymethyl)-amino]-3-[(4-ethoxy) -fenyl]-N,N’-bis-{2-[N’’’,N’’’-bis-(karboxymethyl)-amino]-ethyl}-meso-2,3-diaminojantarové.