SK17397A3 - Dimer dtpa derivatives and their metal complexes, pharmaceuticals containing the same, their use in diagnosis and therapy and process for preparing said complexes and pharmaceuticals - Google Patents

Description

Vynález sa týka nových dimérnych derivátov kyseliny dietyléntriamínpentaoctovej (DTPA - derivátov) a ich kovových komplexov, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto komplexy, ich použitia v diagnostike a terapii a spôsobu výroby týchto komplexov a prostriedkov.

Doterajší stav techniky

Kontrastné prostriedky sú nevyhnutné pomocné prostriedky v modernej diagnostike, lebo mnoho ochorení nie je možné bez použitia kontrastných prostriedkov diagnostikovať. Kontrastné prostriedky nachádzajú použitie vo všetkých oblastiach diagnostiky, ako je napríklad rentgenová diagnostika, rádiodiagnostika, ultrazvuková diagnostika alebo magnetická rezonančná tomografia. Voľba zodpovedajúcej výhodnej metódy sa riadi okrem iného podľa diagnostického problému, je ale tiež určovaná aparatívnymi možnosťami, ktoré sú vyšetrujúcemu k dispozícii. Tak nedosiahla obzvlášť jadrová spinová tomografia vzhľadom k značným technickým a s tým spojeným finančným nákladom ešte veľké rozšírenie iných metód, ako sú rentgenové diagnostické metódy.

Tiež voľba vhodného kontrastného prostriedku sa odlišuje v závislosti od zodpovedajúceho problému. Tak sa spôsobilosť kontrastného prostriedku pre určitú úlohu určuje nie v poslednom rade jeho obohacovacími a roztyľovacími schopnosťami v organizme.

Hoci boli dosiahnuté ako na strane prístrojov, tak tiež na strane kontrastných prostriedkov veľké pokroky, ešte nie sú k dispozícii pre všetky problémy uspokojivé riešenia.

Tak nie sú k dispozícii pre rôzne obraz poskytujúce spôsoby pre všetky indikácie vhodné kontrastné prostriedky. Toto platí obzvlášť pre počítačovú tomografiu.

Paramagnetické kovové komplexy s aminopolykarboxylovými kyselinami sú navrhnuté v US patentovom spise 4 647 447 (Gries a kol.) ako kontrastné činidlá pre NMR diagnostiku, z ktorých sa obzvlášť osvedčil gadolíniový komplex dietyléntriamínpentaoctovej kyseliny (Gd-DTPA) ako diagnostikum Magnevist’R (H. P. Niendorf a kol., Advances in MRI Contrast (1993), 2, 12 19). Navrhlo sa tiež už použitie tohto jednojadrového kovového komplexu ako rentgenového kontrastného prostriedku 18:34:40, Zwicker a kol., Fortschr. Rôntgenstr. 158, 3 (1993), 255 - 259), obzvlášť pre pacientov, ktorí majú zvýšenú citlivosť voči konvenčné používaným jód obsahujúcim kontrastným prostriedkom (Y. Kinno a koľ, A. J. R. (1993), 160, 1293 - 1294). So zreteľom na vyšší hmotový zoslabovací koeficient, napríklad lantanidov proti jódu, ale nižšiu absorpciu atómu lantanidu v porovnaní s trijódaromátom sa javí obzvlášť * významná syntéza ligandov, ktoré sú schopné stabilne viazať viac ako jeden kovový atóm pre molekulu. Doterajšie pokusy v tomto smere neviedli doteraz k uspokojivým výsledkom. Tie majú zlúčeniny, popisované vo WO 91/05762 (D. Love a kol.) nedostatočnú tepelnú a skladovaciu stabilitu roztokov komplexných solí. Tiež zaostávajú tieto komplexy za očakávaním so zreteľom na rozpustnosť vo vode. Toto platí tiež pre zlúčeniny navrhované vo WO 88/07521 (J. Deutsch a kol.), ktorých prijateľnosť nie je ešte uspokojivá.

V Journal of General Chemistry USSR, Viol. 60, č.2,1990, 309-313 je popísanéstanovenie konštánt stability komplexov kyseliny {[(2hydroxytrimetylén)-dinitrilo]-tertakis(etyléndinitrilo)}oktaoctovej s rôznymi kovmi. V tomto dokumente sa nenachádza žiadny odkaz na to, že by sa s týmito zlúčeninami, ktoré nie sú zahrnuté v definícii zlúčenín všeobecného vzorca I, mohola vyriešiť úloha podľa predloženého vynálezu.

Podstata vynálezu

V súčasnosti bolo zistené, že vo svojej štruktúre nové ligandy podľa predloženého vynálezu tvoria kovové komplexy, ktoré majú nielen vysokú rozpustnosť vo vode, ale okrem toho vykazujú prekvapujúco vysokú znášanlivosť, a tým spĺňajú predpoklady, obzvlášť pre rentgenové kontrastné prostriedky, vhodné pre bolus - injekcie. Sú ale výborne vhodné ako kontrastné prostriedky tiež pre NMR - diagnostiku a pre rádiodiagnostiku a rádioterapiu.

Predmetom predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, pozostávajúce z inkrementov A a B

YOOC— CH₂ \

XOC ^R\Z

A ¹ 11 I 13

R R

C—COOY /1«

N — C —C —N ^{R 1} Vu R CH₂ —COX (A)

4·

C / \ XOC N /

YOOC— CH₂

7' /^CH\ 3/ \ 2

R R (I)

2'

15· \ / e· CH

10·

T Z' ¹ /1.· >—C—N —C—c—N R ” I 13· I 14* I ’2· \~CJ ? P r, R CH,

-COOY

-COX (B) pričom inkrementy A a B sú navzájom spojené cez páry substituentov R”* a Rľ, R² a R²', R15 a R1⁵', R¹ a R²', R¹' a R², Rľ a R¹⁵, R¹ a R¹⁵', r2 _a r15' _a R²' a R15, pričom zodpovedajúci spojovaný pár substituentov znamená heterocyklus, fenylénový zvyšok, alkylénový reťazec s 0 až 30 uhlíkovými atómami alebo aralkylénový reťazec so 7 až 30 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované 1 až 4 hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atómami, karboxyskupinami alebo merkaptoskupinami a/alebo prerušené 1 až 6 atómami kyslíka, dusíka alebo síry, sulfinylovými skupinami a/alebo sulfonylovými skupinami, a pre spojenie nepotrebné substituenty R\ Rľ, r15 _a r15' znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú 1 až 4 hydroxyskupinami alebo merkaptoskupinami, a pre spojenie nepotrebné substituenty r2 a r2' znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu (CH2)nOH alebo -(CH2)bSH, pričom n = 1 alebo 2, a substituenty R³ a R³' znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, skupinu COOY, alkylénový reťazec s 0 až 30 uhlíkovými atómami alebo aralkylénový reťazec so 7 až 30 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované 1 až 4 hydroxyskupinami alebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atómami a/alebo prerušené 1 až 6 atómami kyslíka, dusíka a/alebo síry, alebo znamenajú skupinu CONR⁵R⁶, pričom R³ a R⁶ znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 4 hydroxyskupinami alebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atómami a/alebo prerušená 1 až 6 atómami kyslíka, dusíka a/alebo síry, alebo spoločne tvoria za použitia dusíkového atómu päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje kyslíkový atóm, ďalší acylovaný dusíkový atóm alebo sulfonylovú skupinu a/alebo je prípadne substituovaný 1 až 3 hydroxyskupinami, a substituenty R⁴ a R⁴' znamenajú vodíkový atóm a/alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, a substituenty R⁷ až R¹⁴ a R⁷' až R¹⁴' znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, alkylénový reťazec s 0 až 30 uhlíkovými atómami alebo aralkylénový reťazec so 7 až 30 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované 1 až 4 hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo merkaptoskupinami a/alebo sú prerušené 1 až 6 atómami kyslíka, dusíka a/alebo síry, alebo substituenty R? a R⁸, r7' a R⁸' alebo R⁸ a R*lO a R⁸' a R^O' tvoria spoločne trimetylénovú alebo tetrametylénovú skupinu, a Y znamená vodíkový atóm a/alebo ekvivalent kovového iónu prvku poradového čísla 21 - 32, 37 - 39, 42 - 51 a 57 - 83, a X a X' znamenajú skupinu -OY alebo -CONR⁸R⁶, pričom Y, R⁸ a R⁶ majú vyššie uvedený význam, ako i ich soli s anorganickými a/alebo organickými bázami alebo aminokyselinami.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, pozostávajúce z inkrementov A a B, v ktorom znamená Y vodíkový atóm, sa označujú ako komplexotvorné látky a zlúčeniny, v ktorých aspoň dva zo substituentov Y znamenajú ekvivalent kovového iónu, sa označujú ako kovové komplexy.

Pod pojmom alkylénový reťazec s 0 uhlíkovými atómami sa chápe priama väzba.

Prvky uvedených poradových čísel zahrňujú tiež (vždy podľa požadovaného účelu použitia) ich rádioaktívne izotopy.

Keď je prostriedok podľa predloženého vynálezu určený na použitie v NMR - diagnostike, tak musí byť kovový ión komplexnej soli paramagnetický. Toto sú obzvlášť dvojmocné a trojmocné ióny prvkov poradových čísel 21 - 29, 42, 44 a 58 - 70. Vhodné ióny sú napríklad chromité, železnaté, kobaltnaté, nikelnaté, meďnaté, prazeodymité, samarité a yterbité. Kvôli svojmu silnému magnetickému momentu sú obzvlášť vhodné ióny gadolinité, terbité, dyzprozité, holmité, erbité, železité a manganaté.

Pre použitie prostriedkov podľa predloženého vynálezu v nukleárnej medicíne musí byť kovový ión rádioaktívny. Vhodné sú napríklad rádioizotopy prvkov, ako je napríklad meď, kobalt, gálium, geránium, ytrium, stroncium, technécium, indium, yterbium, gadolínium, samárium, irídium, rénium a bizmut, obzvlášť technécia, gália, india a rénia.

Keď je prostriedok podľa predloženého vynálezu určený pre použitie v rentgenovej diagnostike, tak sa kovový ión výhodne odvodzuje od prvku s vyšším poradovým číslom, aby sa dosiahla dostatočná adsorpcia rentgenových lúčov. Zistilo sa, že na tento účel sú vhodné diagnostické prostriedky, ktoré obsahujú fyziologicky prijateľnú komplexnú soľ s kovovými iónmi prvkov poradových čísel 25, 26 a 57 až 83.

Ako výhodné je možné uviesť ióny manganaté, železnaté, železité, prazeodymité, neodymité, samarité, gadolinité, yterbité alebo bizmutité, obzvlášť dyzprozité.

Spojenie inkrementov A a B je vykonané cez páry substituentov R^ a Rľ, R² a R²', r15 _a r15\ r1 _a r2\ _Rľ _a r2_ _Rľ _a r15₍ r1 _a rIS^ r2 _{a R}15' a R²' a R¹⁵.

Výhodne je vykonané spojenie týchto inkrementov cez páry substituentov R1 a Rľ, R² a R²' a R^ a R²'.

Tieto mostíkové členy pozostávajú z alkylénových reťazcov s 0 až 30 uhlíkovými atómami alebo aralkylénových reťazcov so 7 až 30 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované 1 až 4 hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atómami, karboxyskupinami alebo merkaptoskupinami a/alebo môžu byť prerušené 1 až 6 atómami kyslíka, dusíka alebo síry, sulfinylovými skupinami a/alebo sulfonylovými skupinami.

Pre pár substituentov R² a R²' je výhodná priama väzba, metylénová skupina, dimetylénová skupina, trimetylénová skupina, benzylmetylénová skupina a benzyléterová skupina.

Substituenty R*·, Rľ RÍŠ a Rl5'_t ktoré nie sú potrebné pre spojenie, môžu byť nezávisle od seba vodíkové atómy a/alebo alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituované 1 až 4 hydroxyskupinami alebo merkaptoskupinami, substituenty R2 a R2' môžu dodatočne znamenať skupiny -(CH2)nOH alebo -(CH2)nSH, pričom n = 1 alebo 2.

Substituenty R³ a R³' môžu nezávisle od seba znamenať vodíkový atóm, skupinu COOY, alkylénový reťazec s 0 až 30 uhlíkovými atómami alebo aralkylénový reťazec so 7 až 30 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované 1 až 4 hydroxyskupinami alebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atómami a/alebo prerušené 1 až 6 atómami kyslíka, dusíka a/alebo síry, alebo znamenajú skupinu CONR⁵R⁸, pričom R⁵ a R⁶ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 4 hydroxyskupinami alebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atómami a/alebo prerušená 1 až 6 atómami kyslíka, dusíka a/alebo síry, alebo spoločne za zahrnutia dusíkového atómu môžu tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje kyslíkový atóm, ďalší acyiovaný dusíkový atóm alebo sulfonylovú skupinu a/alebo je substituovaný 1 až 4 hydroxyskupinami. Ako príklad je možné uviesť 3,4dihydroxypyrolidín alebo (S,S-dioxo)-tiomorfolín.

Výhodné substituenty R³/R³' sú karboxylové skupiny a karboxamidové skupiny.

Skupiny R⁴ a R⁴' znamenajú vodíkový atóm a/alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom výhodný je vodíkový atóm a metylová skupina.

Substituenty R? R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹1, R12 r13 _{a R}14 _a r7\ r8'₍ r^ RIO', Ríf _R12'₍ r13' _a r14' znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, alkylénový reťazec s 0 až 30 uhlíkovými atómami alebo aralkylénový reťazec so 7 až 30 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované 1 až 4 hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo merkaptoskupinami a/alebo sú prerušené 1 až 6 atómami kyslíka, dusíka a/alebo síry.

Substituenty R? a R⁸, R⁷' a R⁸' alebo R⁹ a R1° a R⁸' a R*· θ' môžu okrem toho tvoriť spoločne trimetylénovú alebo tetrametylénovú skupinu.

Výhodné substituenty R⁷ až R*·⁴ a R⁷' až R“!⁴' sú vodíkový atóm, metylová skupina, etylová skupina a/alebo hydroxymetylová skupina.

Substituenty X a X' znamenajú skupinu -OY alebo -CONR⁸R®, pričom Y, R⁸ a R® majú vyššie uvedený význam.

Y znamená vodíkový atóm a/alebo ekvivalent kovového iónu prvku poradového čísla 21 - 32, 37 - 39, 42 - 51 a 57 - 83.

Výroba kovových komplexov podľa predloženého vynálezu sa vykonáva spôsobom, popísaným v DE-OS 34 01 052 tak, že sa kovový oxid alebo kovová soľ (napríklad dusičnan, octan, uhličitan, chlorid alebo síran) prvku poradového čísla 21 - 32, 37 - 39, 42-51 a 57 - 83 rozpustí alebo suspenduje vo vode a/alebo polárnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid a/alebo metylalkohol, etylalkohol alebo izopropylalkohol a nechá sa reagovať s roztokom alebo suspenziou ekvivalentného množstva komplexotvornej kyseliny všeobecného vzorca I, v ktorom znamená Y vodíkový atóm a potom sa podľa potreby prítomné azidové vodíkové atómy substituujú katiónmi anorganických a/alebo organických báz alebo aminokyselín.

Neutralizácia sa pritom vykonáva pomocou anorganických báz (napríklad hydroxidov, uhličitanov alebo hydrogénuhličitanov) napríklad sodných, draselných, vápenatých alebo zinočnatých a/alebo pomocou organických báz, ako sú okrem iného primárne, sekundárne alebo terciárne amíny, napríklad morfolín, etanolamín, glukamín, N-metylglukamín a N,Ndimetylglukamín, ako i bázických aminokyselín, ako je napríklad lyzín, arginín a omitín.

Na výrobu neutrálnych komplexných zlúčenín sa môže ku kyslým komplexným soliam vo vodnom roztoku alebo suspenzii pridať toľko požadovanej bázy, aby sa dosiahol bod neutrality. Získaný roztok sa môže potom vo vákuu zahustiť do sucha. Často býva výhodné vyzrážať vytvorené neutrálne soli prídavkom s vodou miešateľných rozpúšťadiel, ako sú napríklad nižšie alkoholy (metylalkohol, etylalkohol, izopropylalkohol a podobne), nižšie ketóny (acetón a podobne), polárne étery (tetrahydrofurán, dioxán, 1,2dimetoxyetán a podobne) a tak získať ľahko izolovateľné a dobre čistiteľné kryštalizáty. Ako obzvlášť výhodné sa ukázalo pridávanie požadovanej bázy do reakčnej zmesi už počas tvorby komplexu, čím sa ušetrí jeden krok postupu.

Keď obsahujú kyslé komplexné zlúčeniny viacero voľných azidových skupín, tak je často účelné vyrobiť neutrálne zmesné soli, ktoré obsahujú ako anorganické, tak tiež organické katióny ako protiióny.

To sa môže napríklad vykonať tak, že sa komplexotvorná kyselina vo vodnej suspenzii alebo roztoku nechá reagovať s oxidom alebo soľou prvku, poskytujúceho centrálny ión a s polovicou množstva organickej bázy, potrebného pre neutralizáciu, vytvorená komplexná soľ sa izoluje, podľa potreby sa čistí a potom sa kvôli úplnej neutralizácii zmieša s potrebným množstvom anorganickej bázy. Poradie prídavku báz môže byť tiež opačné.

V prípade použitia komplexných zlúčenín obsahujúcich rádioizotopy môže byť ich príprava vykonaná podľa metódy, popísanej v Radiotracers for Medical Applications, vol. 1, CRC-Press, Boca Raton, Florida.

Výroba zlúčenín podľa predloženého vynálezu, v ktorých Y znamená vodíkový atóm, môže prebiehať pomocou rôznych spôsobov, ktoré sú všetky pre odborníkov v princípe známe.

Tak sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I napríklad získať tak, že sa obidve primárne aminoskupiny diaminodikarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II

ZOC— CH —R

NH₂

2'

R —CH —COZ

I nh₂ (II) v ktorom

R²R²' znamená priamu väzbu, alkylénový reťazec s 1 až 30 uhlíkovými atómami alebo aralkylénový reťazec so 7 až 30 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo merkaptoskupinami a/alebo sú prerušené heteroatómami a

Z znamená skupinu -NR®R®, pričom R® a R⁶ majú vyššie uvedený význam alebo znamená skupinu -OG, pričom

G znamená vodíkový atóm alebo ochrannú skupinu, ako je napríklad terc.-butylová skupina alebo benzylová skupina, pričom prípadne prítomné hydroxyskupiny sú chránené napríklad ako acetaly, nechajú zreagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca III /CH ₂ —COZ'

Nf —CH₂ —CH₂ —N ch₂ —COZ (III) v ktorom

Nf znamená nukleofúg, ako je napríklad chlorid, bromid alebo jodid a

Z' a Z majú nezávisle od seba význam uvedený pre Z a po odštiepení ochranných skupín sa získa polykarboxylová kyselina všeobecných vzorcov IV hooc α-ς ch,—_C0QH

N -CHj -CHj— N—CH₂—CK₂ -f/

HOOC CHj HC—R³ 'cHj-COOH

R²

R² (A) \ 3

HOOC CHj HC R —_C0QH /N-CH—CH,—N—CH₂—CH,-/

HOOC CH, 'cHj-COOH (B) (IV) v ktorých

R²r2' znamená alkylénový reťazec s 0 až 30 uhlíkovými atómami alebo aralkylénový reťazec so 7 až 30 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované 1 až 4 hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atómami, karboxyskupinami alebo merkaptoskupinami a/alebo sú prerušené atómami kyslíka, dusíka a/alebo síry alebo sulfinylovou alebo sulfonylovou skupinou a

R³ a R³' majú vyššie uvedený význam, a zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa potom podľa potreby premenia na soľ anorganickej a/alebo organickej bázy alebo aminokyseliny. Podľa potreby je možné časť karboxylových skupín po ich aktivácii a reakcii s amínom všeobecného vzorca V

HNR⁵R⁶ (V) v ktorom majú R³ a R® vyššie uvedený význam, previesť na amidoskupiny.

Keď sa syntéza vykonáva s použitím východiskových látok síru obsahujúcich diaminodikarboxylových kyselín všeobecného vzorca II vo význame napríklad cystationínu alebo lantionínu, potom sa môžu tioéterové skupiny podľa potreby previesť známym spôsobom pomocou vhodných oxidačných činidiel, ako je peroxid vodíka alebo perkyseliny, výhodne pred odštiepením prípadne prítomných ochranných skupín, na zodpovedajúce sulfinylové alebo sulfonylové zlúčeniny.

K zlúčeninám všeobecného vzorca IV sa dôjde tiež tak, že sa nechá známym spôsobom reagovať dikarboxylová kyselina všeobecného vzorca VI

GOOC CH —R² R²—CH —COOG

I I

Nf‘ Nf (VI) v ktorom majú r2r2' a G vyššie uvedený význam a

Nf znamená nukleofúg, ako je napríklad chlorid, bromid, jodid, 0mezylát, O-tozylát alebo O-triflát, s bis-(2-ftalimidoetyl)-amínom na tetraftalimidozlúčeninu všeobecného vzorca VII

2· —R R —CH—COOG

I

N — CH —CH, NPht

I

CH₂— CH₂“NPht

GOOC —ch I

Pht N —H₂ C—H₂ C—N Pht N — H₂C —H₂C (VII) v ktorom má r2r2' vyššie uvedený význam a

NPht znamená ftalimidoskupinu.

Po odštiepení týchto ochranných skupín sa získa dipiperazinoderivát všeobecného vzorca VIII

CH.

NH-CO

CH —R² R—CH •CH -N

CO-NH / \

CH, \ /

N-CH , 2

H N-H C—CH

Z 2

CH —CH — NH

2 2 (VIII) v ktorom má r2r2' vyššie uvedený význam, z ktorého sa s reaktantom všeobecného vzorca IX

Nf-CH₂-COOG' (IX) v ktorom

Nf znamená chlorid, bromid alebo jodid a

G má významy uvedené u G s výnimkou vodíka, získa po odštiepení ochranných skupín zlúčenina všeobecného vzorca X

HOOC—CH.

ch₂cooh

X

CH.

-CO

CO-N

CH —R² R²—CH

CH.

•CH -N' .

-CH.

HOOC-CH₂ | n—ch₂-ch₂ z

HOOC—CH_Z ² CH — COOH X ² čh₂ —ch_z —n \h-COOH (X) v ktorom má r2r2' vyššie uvedený význam.

Získaná hexánkarboxylová kyselina sa potom postupne podrobí laktámovému štiepeniu a N-alkylácii s reaktantom všeobecného vzorca XI

Nf-CH₂-COOH v ktorom má Nf vyššie uvedený význam, (XI) pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IV, v ktorom má R²R²' vyššie uvedený význam a R³ a R³' znamenajú karboxylovú skupinu.

Ďalšia možnosť vedenia reakcie spočíva v tom, že sa vychádza z aminokyseliny, nesúcej hydroxyskupinu alebo skupiny alebo merkaptoskupinu alebo skupiny, vyskytujúce sa prípadne ako ester, ako je napríklad Ltyrozínbenzylester, z ktorej sa vyrobí alkyláciou so zlúčeninou všeobecného vzorca III zlúčenina všeobecného vzorca XII

2'03-CH

Z OC—CH,

R—CH - CH

N—CH —CH —N —CH —CH-^N

2 * ^c

CH— COZ' / ²

CH—COZ¹' 2 (ΧΠ) v ktorom majú R³, Z' a Z vyššie uvedený význam, potom sa O-alkyláciou s bifunkčným alkylačným činidlom, ako je napríklad 1,8dijódoktán, vždy dve molekuly všeobecného vzorca XII formou éteru spoja a nakoniec sa odštiepia prípadne prítomné ochranné skupiny.

U iného typu vedenia syntézy sa vychádza z diamínu všeobecného vzorca XIII

H₂N—ch₂—CH —U CH —ch₂—nh₂ ch₂og· ch₂og· (XIII) v ktorom má G' vyššie uvedený význam ochrannej skupiny pre hydroxyfunkcie a

U znamená priamu väzbu, alkylénový reťazec s 1 až 30 uhlíkovými atómami alebo aralkylénový reťazec so 7 až 30 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované 1 až 4 hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo merkaptoskupinami a/alebo sú prerušené 1 až 6 atómami kyslíka, dusíka a/alebo síry, tento sa alkyluje elektrofilom všeobecného vzorca III a nakoniec sa bežným spôsobom odštiepia prípadne prítomné ochranné skupiny.

Pri ďalšom variante vedenia syntézy sa v prípade, že sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom majú R²R²' a Z vyššie uvedený význam, alkyláciou so zlúčeninou všeobecného vzorca XIV

R

Nf (XIV) v ktorom

R”* 3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

V znamená skupinu R¹¹, R¹¹', R¹² alebo R¹²'^θ

Nf má vyššie uvedený význam, získa tetraoxazolínový derivát.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XIV sa dajú získať napríklad zo serinol derivátu všeobecného vzorca XV

ch₂oh (XV) v ktorom má V vyššie uvedený význam.

Z tetrazolínového derivátu sa získa hydrolýzou hexamín všeobecného vzorca XVI .10

H N_C-CH —N-CH,-C—NH.

2 (A)

7'

R—CH

R²

2' (XVI)

R—CH

10· h₂n_c-ch₂—N ch₂-C —nh₂ (B)

11'

12' v ktorom

R2r2' znamená priamu väzbu, alkylénový reťazec s 1 až 30 uhlíkovými atómami alebo aralkylénový reťazec so 7 až 30 uhlíkovými atómami, ktoré sú pripadne substituované hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo merkaptoskupinami a/alebo sú prerušené 1 až 6 atómami kyslíka, dusíka a/alebo síry a

R³, R³', R? R?', RÍO, R1O', r11, rH', r12 _a r12' _majú vyššie uvedený význam.

Hexamín všeobecného vzorca XVI sa potom alkyluje halogénoctovou kyselinou, ktorá sa prípadne vyskytuje v chránenej forme, napríklad ako butylester. Prítomné ochranné skupiny sa potom známym spôsobom odštiepia..

Pri inom druhu vedenia reakcie sa vychádza z diamínu všeobecného vzorca II a získa sa reakciou aminoskupín s aromatickým aldehydom, ako je napríklad benzaldehyd, a nasledujúcou redukciou, napríklad pomocou kyanobórhydridu sodného, N,N'/chr8n2n7 diamín typu, ktorý je možné získať napríklad tiež reakciou α,α'-dihalogéndikarboxylovej kyseliny s napríklad benzylamínom. Po Ν,Ν'-dialkylácii rezultuje so zlúčeninou všeobecného vzorca III a po hydrogenolytickom odštiepení aromatických ochranných skupín zlúčenina všeobecného vzorca XVII

ZOC-CH —R² R²'-CH-COZ

NH

I (CH,)

NH ₂/₂

Γ²

COZ'

Γ²

COZ /^N\ ^xoh₂

COZ COZ (XVII) v ktorom majú R², R²', Z, Z' a Z vyššie uvedený význam.

Zlúčenina všeobecného vzorca XVII sa s vhodnými ligandmi, ktoré sú dostupné z C-substituovaného β-aminoalkoholu, ktorý sa najprv známym spôsobom N-alkyluje halogénoctovou kyselinou a jeho hydroxyskupiny sa známym spôsobom prevedú napríklad na bromid, nechá zreagovať na komplexotvorné zlúčeniny.

Pri inom variante syntézy sa vychádza zo substituovanej kyseliny dietyléntriamínpentaoctovej (DTPA) všeobecného vzorca XVIII

ZOC ÍCH ) -OH \ Z ²ⁿ

CH \

CH —COZ , 2

ZOC—CH.

N—CH —CH 2 2 .N —-CH —CH,

2

CH -COZ X ² N \CH —COZ 2 (XVIII) v ktorom majú Z a n vyššie uvedený význam.

Takéto zlúčeniny sú napríklad dostupné spôsobom pre odborníkov známym hydrogenolytickým štiepením benzyléteru, popísaného v pr. 4b) EPA 0 230 893. Po premene hydroxylovej skupiny na nukleofúg Nf, ako napríklad bromid, mezylát alebo tozylát, sa získa alkylujúci reaktant, ktorý sa nechá reagovať s fenolom všeobecného vzorca XII alebo s alkoholom všeobecného vzorca XVIII. Po odštiepení prípadne prítomných ochranných skupín sa získa komplexotvorná látka podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená vodíkový atóm.

K ďalším zlúčeninám všeobecného vzorca sa dospeje tak, že sa nechá reagovať diaminozlúčenina všeobecného vzorca II, XIII alebo XVII s prípadne R? r8, r13, prípadne R^, r10 alebo r13 substituovaným nitroeténom v zmysle Michaelovej adície, nitroskupiny sa redukujú napríklad jodidom samarnatým (M. A. Sturgess a kol., Tetrahedron Lett. 34 (1993), 4743 - 4746) a získané aminoskupiny sa zvyčajným spôsobom alkylujú zvyčajnými reaktantmi všeobecného vzorca IX a nakoniec sa prípadne prítomné ochranné skupiny odštiepia.

K zlúčeninám všeobecného vzorca I, obsahujúcim tiolové skupiny, sa dospeje pomocou vyššie popísaných spôsobov, pričom v predstupňoch obsiahnuté tiolové skupiny sa spravidla vyskytujú v chránenej forme a v niektorom z posledných reakčných stupňov sa uvoľnia (pozri T. W. Green a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, Inc., New York).

Výroba farmaceutických prostriedkov podľa predloženého vynálezu prebieha rovnako pomocou známych metód tak, že sa komplexné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, prípadne za prídavku v galenike bežných prísad, suspendujú alebo rozpustia vo vodnom médiu a potom sa suspenzia alebo roztok prípadne sterilizuje. Vhodné prísady sú napríklad fyziologicky neškodné pufre (ako je napríklad trometaníri), nepatrné prídavky komplexotvorných činidiel (ako je napríklad DTPA alebo zodpovedajúca zlúčenina podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená vodíkový atóm) a/alebo ich vápenatých, horečnatých alebo zinočnatých solí alebo prípadne elektrolytov (ako je napríklad chlorid sodný), ako i antioxidantov (ako je napríklad kyselina askorbová).

Keď sú požadované pre enterálnu aplikáciu alebo iné účely suspenzie alebo roztoky prostriedkov podľa predloženého vynálezu vo vode alebo vo fyziologickom roztoku, zmieša sa s jedným alebo niekoľkými v galenike bežnými pomocnými prostriedkami (napríklad metylcelulózou, laktózou alebo manitom) a/alebo tenzidmi (napríklad lecitínom, Tweenom^, Myrj^) a/alebo aromatickými látkami kvôli korektúre chuti (napríklad éterickými olejmi).

Principiálne je tiež možné vyrobiť farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu tiež bez izolácie komplexnej soli. V každom prípade sa musí obzvlášť starostlivo dbať na to, aby sa tvorba chelátov vykonala tak, aby soli a roztoky solí podľa predloženého vynálezu boli prakticky zbavené nekomplexných toxicky pôsobiacich kovových iónov.

Toto sa môže zaistiť napríklad s pomocou farebných indikátorov, ako je xylenolová oranžová, pri kontrolných titráciách počas procesu výroby. Vynález sa teda tiež týka spôsobu výroby komplexných zlúčenín a ich solí. Ako posledné zabezpečenie zostáva čistenie izolovanej komplexnej soli.

Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu obsahujú výhodne 1 pmól až 20 mmól/l komplexnej soli a dávkujú sa spravidla v množstve 0,001 až 20 mmól/kg. Sú určené pre enterálnu a parenterálnu aplikáciu.

Komplexné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú použiteľné:

1. pre NMR-diagnostiku a rentgenovú diagnostiku vo forme svojich komplexov s iónmi prvkov s poradovými číslami 21 až 29, 42, 44 a 57 až 83,

2. pre rádiodiagnostiku a rádioterapiu vo forme svojich komplexov s rádioizotopmi prvkov poradových čísel 27, 29, 31, 32, 37 až 39, 43, 49, 62, 64, 70, 75, 77 a 83,

3. pre neutrónovú vstupnú terapiu.

Prostriedky podľa predloženého vynálezu sú obzvlášť výborne vhodné ako rentgenové kontrastné prostriedky, pričom obzvlášť je potrebné vyzdvihnúť to, že sa s nimi nedajú pozorovať žiadne príznaky anafylaxačných reakcií v biochemicko - farmakologických skúškach, známych u jód obsahujúcich kontrastných činidiel. Látky podľa predloženého vynálezu spĺňajú všetky predpoklady, kladené na kontrastné činidlá v modernej diagnostike. Tieto zlúčeniny a z nich vyrobené prostriedky sa vyznačujú

- vysokým absorpčným koeficientom pre rentgenové žiarenie,

- dobrou znášanlivosťou, ktorá je potrebná na to, aby bol zachovaný neinvazívny charakter skúšok,

- vysokou účinnosťou, ktorá je potrebná na to, aby bolo telo zaťažované pokiaľ možno malým množstvom cudzích látok,

- dobrou rozpustnosťou vo vode (toto dovoľuje výrobu vysoko koncentrovaných roztokov, čo je potrebné obzvlášť pre použitie ako rentgenových kontrastných prostriedkov, pričom môže byť udržané objemové zaťaženie obehu v zastupiteľných hraniciach),

- nepatrnou viskozitou,

- nepatrnou osmolalitou a

- dobrou kinetikou vylučovania.

Okrem prekvapujúco vysokej rozpustnosti vo vode prípadne paramagnetických komplexov ťažkých kovov, ktorá môže byť zvýšená do oblasti, potrebnej pre rentgenovú diagnostiku, pôsobia zlúčeniny podľa predloženého vynálezu v rentgenovej diagnostike pozitívne tým, že komplexné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu dovoľujú obzvlášť tiež skúšky pri krátkodobejšom rentgenovom ožiarení, ako je možné s konvenčnými kontrastnými činidlami. Tým je podstatne znížené zaťaženie pacientov žiarením, lebo ako je známe, je mäkké žiarenie oveľa viac absorbované tkanivami ako tvrdé (R. Felix, Das Rôntgenbild, Thieme - Verlag, Stuttgart (1980)).

Kvôli dobrým absorpčným vlastnostiam kontrastných činidiel podľa predloženého vynálezu v oblasti tvrdého rentgenového žiarenia sú tieto prostriedky tiež obzvlášť vhodné pre digitálne substrakčné techniky (ktoré pracujú s vyšším napätím v trubici).

Detaily použitia rentgenových kontrastných činidiel sú diskutované napríklad v publikáciách Bárke, Róntgenkontrastmittei, G. Thieme, Leipzig (1970) a P. Thurn, E. Bucheler, Einfuhrung in die Róntgendiagnostik, G. Thieme, Stuttgart, New York (1977)).

Všeobecne sa prostriedky podľa predloženého vynálezu dávkujú pre použitie ako rentgenové kontrastné činidlá v množstve 0,1 až 20 mmól/kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,25 až 5 mmól/kg telesnej hmotnosti.

Prostriedky podľa predloženého vynálezu spĺňajú, pokiaľ sú paramagnetické, tiež najrôznejšie predpoklady pre vhodnosť ako kontrastné činidlá pre jadrovú spinovú tomografiu. Tak sú výborne vhodné na to, aby po orálnej alebo parenterálnej aplikácii zvýšením intenzity signálu výrazne zlepšovali obraz, získaný pomocou jadrovej spinovej tomografie. Ďalej vykazujú vysokú účinnosť, ktorá je potrebná na to, aby sa telo zaťažovalo pokiaľ možno nepatrnými množstvami cudzích látok a tiež dobrou prijateľnosťou, ktorá je nevyhnutná na to, aby sa zachoval neinvazívny charakter skúšok.

Všeobecne sa prostriedky podľa predloženého vynálezu dávkujú pre použitie ako NMR - diagnostika v množstve 0,001 až 5 mmól/kg, výhodne 0,005 až 0,5 mmól/kg. Detaily použitia sú napríklad diskutované v publikácii H. J. Weinmann a kol., Am. J. of Roentgenology 142, 619 (1984).

Obzvlášť nízke dávky (pod 1 mg/kg telesnej hmotnosti) organošpecifických NMR - diagnostík sú použiteľné napríklad pre dôkaz tumorov a srdečného infarktu.

Ďalej môžu byť komplexné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu výhodne použité ako susceptibilitné reagencie a ako shift - reagencie pre invivo-NMR-spektroskopiu.

Keď sú prostriedky podľa predloženého vynálezu rádioaktívne, tak sú na základe svojich dobrých vlastností a dobrej stability v nich obsiahnutých komplexných zlúčenín vhodné ako rádiodiagnostiká. Detaily o ich použití a dávkovaní sú popísané napríklad v publikácii Radiotracers for Medical Applications, CRC - Press, Boca Raton, Florida.

Ďalší obraz poskytujúci metódou s rádioizotopmi, je pozitrónová emisná tomografia, ktorá využíva pozitróny emitujúce izotopy, ako je napríklad ⁴³Sc, ⁴⁴Sc, 52ρ_βι 55q_{0 a} 68g_a (Heiss W. D., Phelps, M. E.: Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlín, Heidelberg, New York, 1983).

Látky podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť tiež v rádioimunoterapii a ožarovacej terapii. Toto sa odlišuje od zodpovedajúcej diagnostiky iba množstvom a druhom použitého izotopu. Cieľom je pritom rozrušenie buniek tumoru na energiu bohatým krátkovlnným žiarením s pokiaľ možno nepatrným dosahom. Vhodné β-emitujúce ióny sú napríklad ⁴⁶Sc, ⁴⁷Sc, ⁴⁸Sc, ⁷²Ga, ⁷³Ga a ⁹⁰Y. Vhodné α-emitujúce ióny s nepatrnými polčasmi rozpadu sú napríklad 211 Bi, 212bí, 213βί _a 21 4b;, pričom výhodný je

Vhodný fotóny a elektróny emitujúci ión je 158q_c,_i ktorý sa môže získať zo bombardovaním neutrónmi.

Keď je prostriedok podľa predloženého vynálezu určený na použitie vo variante ožarovacej terapie, navrhnutej R. L. Millsom a kol. (Náture Vol. 336, (1988), str. 787), tak musí byť centrálny ión odvodený od Môpbauerovho izotopu, ako je napríklad ⁵?Fe alebo 151e_Uí

Detaily použitia rádioterapeutík sú diskutované napríklad v publikácii R. W. Kozaka a kol., TIBETIC, Október 1982, 262.

Fluorescenčné vlastnosti, najmä Eu-komplexov a Tb-kompiexov podľa predloženého vynálezu, môžu byť využité pre blízke infračervené zobrazenie.

Aplikácie vodných roztokov rentgenových a NMR-kontrastných prostriedkov podľa predloženého vynálezu sa môžu vykonávať enterálne alebo parenterálne, teda orálne, rektálne, intravenózne, intraarteriálne, intravazálne, intrakutánne, subkutánne (lymfografia) alebo subarachnoidálne (myelografia), výhodne intravenózne.

Prostriedky podľa predloženého vynálezu majú nielen vysokú stabilitu in vitro, ale vykazujú tiež prekvapujúco vysokú stabilitu in vivo, takže uvoľňovanie alebo výmena v komplexoch nie kovalentne viazaných - samo o sebe jedovatých - iónov v priebehu času, v ktorom sa nové kontrastné prostriedky úplne opäť vylučujú, neprebieha.

Vcelku sa podarilo syntetizovať nové kompiexotvorné látky, kovové komplexy a kovové komplexné soli, ktoré otvárajú nové možnosti v diagnostickej a terapeutickej medicíne.

Nasledujúce príklady vyhotovenia slúžia na bližšie objasnenie predmetu vynálezu.

Príklady vyhotovenia vynálezu

Príklad 1

Digadolíniový komplex tetrasodnej soli kyseliny N,N,N',N^,-tetrakis-{2-[N₁N^,,-bis(karboxymetyl)-amino]- etyl)-mezo-2,3-diaminojantárovej

a) Di-terc.-butylester kyseliny N.N.N'.N'-tetrakis-fZ- [N,N-bis-(karboxymetyl)amino]-etyl}-mezo-2,3- diaminojantárovej

10,9 g (32,7 mmól) dihydrochloridu di-terc.-butyl-esteru kyseliny mezo2.3- diaminojantárovej (Biernat, Rose. Chem. 43, 421 (1969)) a 51,8 g (147 mmól) N,N-bis-[(terc.-butoxykarbonyl)- metyl]-2-brómetylamínu (M. Williams a H. Rapoport, J. Org. Chem. 58,1151 (1993)) sa predloží do 50 ml acetonitrilu a zmieša sa so 40 ml 2 N roztoku fosfátového pufra (pH 8,0). Vsádzka sa pri teplote miestnosti silne mieša po dobu 24 hodín, pričom sa vodná fáza fosfátového pufra po 2 a 8 hodinách vymieňa proti čerstvému roztoku pufra. Potom sa organická fáza vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikageli za použitia zmesi hexánu, etylesteru kyseliny octovej a trietylamínu (3:1: 0,01). Produkt obsahujúci frakcie sa vo vákuu odparí. Výťažok: 35,4 g (82,3 % teórie) bezfarebnej olejovitej látky.

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez rozpúšťadla):

Vypočítané: C 60,69 H 9,29 N 6,24

Zistené: C 60,58 H 9,44 N 6,11

b) Kyselina N,N,N^,,N'-tetrakis-{2-[N,N-bis- (karboxymetyl)-amino]-etyl}-mezo2.3- diaminojantárová

26,6 g (19,8 mmól) dekaesteru, popísaného v príklade 1a) sa rozpustí v 150 ml metylalkoholu a zmieša sa so 119 ml 2 N hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa varí po dobu asi 2 hodiny pod spätným chladičom, metylalkohol sa vo vákuu odtiahne a zmes sa mieša ďalšie 3 hodiny pri teplote 60 °C. Potom sa hodnota pH upraví pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 1, vo vákuu sa odparí do sucha a získaný zvyšok sa rozmieša s izopropylalkoholom. Po filtrácii a odparení filtrátu vo vákuu sa získa bezfarebná olejovitá kvapalina. Výťažok: 14,0 g (90,3 % teórie)

Analýza (vzťahujúc na bezvodú substanciu):

Vypočítané: C 42,86 H 5,65 N 10,71

Zistené: C 42,92 H 5,81 N 10,57

c) Digadolíniový komplex tetrasodnej soli kyseliny

Ν,Ν,Ν',Ν' - tetrakis - {2 - [N,N - bis - (karboxymetyl) - amino] - etyl) - mezo2,3-diaminojantárovej

10,1 g (12,9 mmól) dekakyseliny, popísanej v príklade 1b) sa vyberie do 100 ml vody, zmieša sa so 4,67 g (12,9 mmól) oxidu gadolínia a mieša sa po dobu 3 hodiny pri teplote 60 °C. Potom sa hodnota pH upraví pomocou zriedeného hydroxidu sodného na 7,2, prefiltruje sa a filtrát sa lyofilizuje. Výťažok: 14,7 g (96,7 % teórie) bezfarebného lyofilizátu.

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez rozpúšťadla):

Vypočítané: C 28,47 H 2,90 Gd 26,63 N 7,12 Na 7,79

Zistené: C 28,64 H 2,98 Gd 26,53 N 7,08 Na 7,89

Príklad 2

Digadolíniový komplex tetrasodnej soli kyseliny N,N,N',N'-tetrakis-{2-[N,N-bis(karboxymetyl)-aminoj- etyl)-mezo-2,3-diaminopimelovej

a) Di-terc.-butylester kyseliny N,N,N',N'-tetrakis-{2- [N,N-bis-(karboxymetyl)amino]-etyl}-mezo-2,3- diaminopimelovej

11,3 g (30,1 mmól) dihydrochloridu di-terc.-butyl-esteru kyseliny mezo2,6-diaminopimelovej (Bricas a kol., Bull. Soc. Chim. Fr. (1965) 1813) a 47,7 g (135 mmól) N,N-bis-[(terc.-butoxykarbonyl)-metyl]-2-brómetylamínu (M. Williams a H. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)) sa predloží do 50 ml acetonitrilu a zmieša sa so 40 ml 2 N roztoku fosfátového pufra (pH 8,0).

Vsádzka sa pri teplote miestnosti silne mieša po dobu 24 hodín, pričom sa vodná fáza fosfátového pufra po 2 a 8 hodinách vymieňa proti čerstvému roztoku pufra. Potom sa organická fáza vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikageli za použitia zmesi hexánu, etylesteru kyseliny octovej a trietylamínu (3:1: 0,01). Produkt obsahujúci frakcie sa vo vákuu odparí.

Výťažok: 33,7 g (80,6 % teórie) bezfarebnej olejovitej látky.

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez rozpúšťadla):

Vypočítané: C 61,45 H 9,44 N 6,06

Zistené: C 61,54 H 9,63 N 5,92

b) Kyselina N,N,N',N'-tetrakis-{2-[N,N-bis-(karboxymetyl)-amino]-etyl}-mezo2,6-diaminopimelová

30,6 g (22,0 mmól) dekaesteru, popísaného v príklade 2a) sa rozpustí v 150 ml metylalkoholu a zmieša sa so 132 ml 2 N hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa varí po dobu asi 2 hodiny pod spätným chladičom, metylalkohol sa vo vákuu odtiahne a zmes sa mieša ďalšie 3 hodiny pri teplote 60 °C. Potom sa hodnota pH upraví pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 1, vo vákuu sa odparí do sucha a získaný zvyšok sa rozmieša s izopropylalkoholom. Po filtrácii a odparení filtrátu vo vákuu sa získa bezfarebná olejovitá kvapalina. Výťažok: 17,3 g (94,8 % teórie)

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez kyseliny chlorovodíkovej):

Vypočítané: C 45,04 H 6,10 N 10,17

Zistené: C 44,95 H 5,92 N 10,20

c) Digadolíniový komplex tetrasodnej soli kyseliny N,N,N',N'-tetrakis-{2-[N,Nbis-(karboxymetyl)- amino]-etyl}-mezo-2,6-diaminopimelovej

15,4 g (18,6 mmól) dekakyseliny, popísanej v príklade 2b) sa vyberie do 100 ml vody, zmieša sa so 6,75 g (18,6 mmól) oxidu gadolínia a mieša sa po dobu 3 hodiny pri teplote 60 °C. Potom sa hodnota pH upraví pomocou zriedeného hydroxidu sodného na 7,2, prefiltruje sa a filtrát sa lyofilizuje. Výťažok: 20,3 g (89,3 % teórie) bezfarebného lyofilizátu.

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez rozpúšťadla):

Vypočítané: C 30,44 H 3,30 Gd 25,71 N 6,87 Na 7,52

Zistené: C 30,41 H 3,41 Gd 25,66 N 6,93 Na 7,48

Príklad 3

Diyterbiový komplex tetrasodnej soli kyseliny 3-{4-[2-[N,N-bis-[2-[N^,,N'-bis(karboxymetyl)-amino]-etyl]]- amino-2-karboxyetyl]-fenoxy)-2-N-(2-[N^,[2-[N,Nbis - ( karboxymetyl) - amino ] - etyl ] - N' - ( karboxymetyl) - amino ] - etyl} N-(karboxymetyl)-amino)-propiónovej

a) Terc.-butylester kyseliny 3-{4-[2-[N,N-bis-[2-[N',N'-bis-(karboxymetyl)-amino]etyl]]- amino-2-karboxyety l]-fenoxy}-2-N-{2-[N'[2-[N, N- bis-(karboxymetyl)amino] -etyl] - N' - (karboxymetyl) - amino] - etyl} - N - (karboxymetyl) - amino} propiónovej

10,15 g (10,7 mmól) zlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 5a) sa rozpustí v 50 ml bezvodého N,N-dimetylformamidu a pri teplote 0 °C sa pod argónovou atmosférou zmieša s 0,47 g (11,75 mmól) suspenzie hydridu sodného (60 % v oleji). Reakčná zmes sa nechá miešať po dobu 15 minút a potom sa pridá 9,18 g (10,7 mmól) tozylátu, vyrobeného podľa príkladu 7c). Keď teplota reakčnej zmesi dosiahne teplotu miestnosti, nechá sa táto ešte miešať po dobu 7 hodín. Pre spracovanie sa vsádzka vyberie do toluénu a niekoľkokrát sa vytrepe s vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltruje sa a odparí. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikageii za použitia zmesi hexánu, dietyléteru a trietylamínu (30 : 80 : 1) a produkt obsahujúci frakcie sa spojí a odparí.

Výťažok: 12,8 g (73 % teórie) nažltlej olejovitej látky.

Analýza (za zohľadnenia obsahu rozpúšťadla): Vypočítané: C 66,81 H 7,52 N 5,14 Zistené: C 66,68 H 7,70 N 5,21

b) Kyselina 3-{4-[2- -[N.N-bis-p-JN'.N'-bis-XkarboxymetylJ-aminopetyl]]- amino 2-karboxyetyl]-fenoxy}-2-N-{2-[N'[2-[N,N- bis-(karboxymetyl)-amino]-etyl]-N'(karboxymetyl)- amino]-etyl}-N-(karboxymetyl)-amino}-propiónovej

12,5 g (7,6 mmól) dekaesteru, popísaného v príklade 3a) sa rozpustí v 110 ml metylalkoholu a zmieša sa so 105 ml 2 N hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa varí po dobu asi 3,5 hodiny pod spätným chladičom, metylalkohol sa vo vákuu odtiahne a zmes sa mieša ďalšie 4 hodiny pri teplote 60 °C. Potom sa hodnota pH upraví pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 1, vo vákuu sa odparí do sucha a získaný zvyšok sa rozmieša s etylalkoholom. Po filtrácii a odparení filtrátu vo vákuu sa získa bezfarebná pevná látka.

Výťažok: 6,2 g (90 % teórie).

Analýza (za zohľadnenia obsahu rozpúšťadla):

Vypočítané: C 47,79 H 5,79 N 9,29

Zistené: C 47,87 H 5,80 N 9,14

c) Diyterbiový komplex tetrasodnej soli kyseliny 3-í4-[2-[N,N-bis-[2-[N',N'-bis(karboxymetyl)-aminoj-etyl]]- amino-2-karboxyetyl]-fenoxy}-2-N-{2-[N^,[2-[N,Nbis - (karboxymetyl) - amino] - etyl] - N' - (karboxymetyl) - amino] - etyl) - N (karboxymetyl)-amino}-propiónovej

5,9 g (6,5 mmól) dekakyseliny, popísanej v príklade 3b) sa vyberie do 90 ml vody, zmieša sa s 1,28 g (3,25 mmól) oxidu yterbia a mieša sa po dobu 8 hodín pri teplote 65 °C. Potom sa hodnota pH upraví pomocou zriedeného hydroxidu sodného na 7,2, prefiltruje sa a filtrát sa lyofilizuje.

Výťažok: 7,9 g (91,2 % teórie) bezfarebného lyofilizátu.

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez rozpúšťadla):

Vypočítané: C 32,44 H 3,18 Yb 25,97 N 6,31 Na 6,90

Zistené: C 32,28 H 3,40 Yb 25,78 N 6,21 Na 6,73

Príklad 4

Digadolíniový komplex dvojsodnej soli N',N^,-bis -(2-metoxyetyl)-diamidu kyseliny N,N,N',N'-tetrakis- {2-[N,N-bis-(karboxymetyl)-amino]-etyl}-mezo2,3-diaminojantárovej

a) Diacetát N,N'-bis-(2-metoxyetyl)-diamidu kyseliny mezo-2,3diaminojantárovej

Suspenzia 13,9 g (50,1 mmól) dihydrochloridu dietylesteru kyseliny mezo-2,3-diaminojantárovej (Tamura, J. Biochem., Tokyo 27 (1938) 339) v 50 ml etylalkoholu sa zmieša so 38,7 g (0,51 mmóf) 2-metoxyetylamínu a reakčná zmes sa varí po dobu 12 hodín pod spätným chladičom. Potom sa úplne odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikageli za použitia zmesi dichlórmetánu, metylalkoholu a kyseliny octovej. Po odparení produkt obsahujúcich frakcií sa získa ľahko nažitia olejovitá látka.

Výťažok: 17,2 g (88,2 % teórie).

Analýza

Vypočítané: C 43,97 H 7,91 N 14,96

Zistené: C 44,04 H 8,01 N 14,83

b) N^,,N^,-bis-(2-metoxyetyl)-diamid kyseliny N,N,N^l,N'-tetrakis-{2-[N,N-bis((benzyloxy- karbonyl)-metyl)-amino]-etyl}-mezo-2,3- diaminojantárovej

14,2 g (37,1 mmól) zlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 4a) a 70,2 g (167 mmól) N,N-bis-[(benzyloxykarbonyl)-metyl]-2-bróm- etylamínu (M. Williams a H. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)) sa predloží do 70 ml acetonitrilu a zmieša sa so 60 ml 2 N roztoku fosfátového pufra (pH 8,0). Vsádzka sa pri teplote miestnosti silne mieša po dobu 24 hodín, pričom sa vodná fáza fosfátového pufra po 2 a 8 hodinách vymieňa za čerstvý roztok pufra. Potom sa organická fáza vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikageli za použitia zmesi hexánu, etylesteru kyseliny octovej a trietylamínu (3 : 1 : 0,01). Produkt obsahujúci frakcie sa vo vákuu odparí.

Výťažok: 46,6 g (77,3 % teórie) bezfarebnej olejovitej látky.

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez rozpúšťadla):

Vypočítané: C 66,73 H 6,60 N 6,92

Zistené: C 66,59 H 6,65 N 6,87

c) N^,,N^,-bis-(2-metoxyetyl)-diamid kyseliny N,N,N^,,N^,-tetrakis-{2-[N,N-bis(karboxymetyl)- amino]-etyl}-mezo-2,3-diaminojantárovej

33,6 g (20,7 mmól) dekaesteru, popísaného v príklade 4b) sa rozpustí v 150 ml metylalkoholu a zmieša sa so 104 ml 2 N hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa varí po dobu asi 2 hodiny pod spätným chladičom, metylalkohol sa vo vákuu odtiahne a zmes sa mieša ďalšie 3 hodiny pri teplote 60 °C. Potom sa hodnota pH upraví pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 1, vo vákuu sa odparí do sucha a získaný zvyšok sa rozmieša s izopropylalkoholom. Po filtrácii a odparení filtrátu vo vákuu sa získa bezfarebná olejovitá látka. Výťažok: 17,4 g (93,4 % teórie).

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez kyseliny chlorovodíkovej)

Vypočítané: C 45,43 H 6,50 N 12,47

Zistené: C 45,35 H 6,61 N 12,34

d) Digadolíniový komplex dvojsodnej soli N^,,N'-bis -(2-metoxyetyl)-diamidu kyseliny Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis- {2-[N,N-bis-(karboxymetyl)-amino]-etyl}-mezo2,3-diaminojantárovej

16,8 g (18,7 mmól) oktakyseliny, popísanej v príklade 4c) sa vyberie do

150 ml vody, zmieša sa so 6,78 g (18,7 mmól) oxidu gadolínia a mieša sa po dobu 3 hodiny pri teplote 80 °C. Potom sa hodnota pH upraví pomocou zriedeného hydroxidu sodného na 7,2, prefiltruje sa a filtrát sa lyofilizuje.

Výťažok: 22,3 g (95,3 % teórie) bezfarebného lyofilizátu.

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez rozpúšťadla):

Vypočítané: C 32,64 H 4,03 Gd 25,13 N 8,95 Na 3,68

Zistené: C 32,65 H 4,09 Gd 25,06 N 9,04 Na 3,59

Príklad 5

Digadolíniový komplex tetrasodnej soli 1,8-bis-{4-[2- N,N-bis-(2-(N',N'-bis(karboxymetyl)-amino)-etyl)-amino)—2-karboxyetyl]-fenoxy}-oktánu

a) N,N - bis - {2 - [Ν',N' - bis - [(benzyloxykarbonyl) - metyl] - amino] - etyl]L-tyrozínbenzylester

15,5 g (35,0 mmól) L-tyrozínbenzylester-4-metyl-benzén- sulfonátu a

66,2 g (158 mmól) N,N-bis-[(benzyloxykarbonyl) -metyl]-2-brómetylamínu (M. Williams a H. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)) sa predloží do 70 ml acetonitrilu a zmieša sa so 60 ml 2 N roztoku fosfátového pufra (pH 8,0). Vsádzka sa pri teplote miestnosti silne mieša po dobu 24 hodín, pričom sa vodná fáza fosfátového pufra po 2 a 8 hodinách vymieňa za čerstvý roztok pufra. Potom sa organická fáza vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikageli za použitia zmesi hexánu, etylesteru kyseliny octovej a trietylamínu (3:1: 0,01). Produkt obsahujúci frakcie sa vo vákuu odparí.

Výťažok: 23,4 g (70,3 % teórie) bezfarebnej oíejovitej látky.

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez rozpúšťadla):

Vypočítané: C 70,79 H 6,26 N 4,42

Zistené: C 70,69 H 6,33 N 4,51

b) 1 .e-bis^-IZ-IN.N-bis-p^N'.N'-bis-^benzyloxy- karbonyl)-metyl)-amino)-etyl)amino)-2-(benzyloxy-karbonyl)-etyl]-fenoxy}-oktán

20,3 g (21,4 mmól) zlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 5a) sa rozpustí v 50 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu a pri teplote 0 °C sa pod argónovou atmosférou zmieša s 0,94 g (23,5 mmól) suspenzie hydridu sodného (60 % v oleji). Reakčná zmes sa nechá miešať po dobu 15 minút a potom sa pridá 3,91 g (10,7 mmól) 1,8-dijódoktánu. Keď teplota reakčnej zmesi dosiahne teplotu miestnosti, nechá sa táto ešte miešať po dobu 5 hodín. Pre spracovanie sa vsádzka vyberie do toluénu a niekoľkokrát sa vytrepe s vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiitruje sa a odparí. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikageli za použitia zmesi hexánu, dietyléteru a trietylamínu (30 : 80 :1) a produkt obsahujúci frakcie sa spojí a odparí.

Výťažok: 15,3 g (71,1 % teórie) bezfarebnej olejovitej látky.

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez rozpúšťadla):

Vypočítané: C 71,69 H 6,62 N 4,18

Zistené: C 71,53 H 6,78 N 4,07

c) l.e-bis^-p-tN.N-bis-IZ-ÍN'.N'-bis-íkarboxymetylJ-aminoJ-etyO-aminoJ-Zkarboxyetyl]-fenoxy}-oktán

14,5 g (7,21 mmól) dekaesteru, popísaného v príklade 5b), sa rozpustí v 145 ml metylalkoholu a po prídavku 1,4 g paládia (10 %) na aktívnom uhlí sa hydrogenuje pod vodíkovou atmosférou až do skončenia spotreby vodíka. Po filtrácii a odparení filtrátu vo vákuu sa získa bezfarebná olejovitá kvapalina. Výťažok: 7,95 g (99,4 % teórie).

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez rozpúšťadla):

Vypočítané: C 54,15 H 6,54 N 7,58

Zistené: C 54,00 H 6,62 N 7,47

d) Digadolíniový komplex tetrasodnej soli l.e-bis^-p-EN.N-bis-p-fN'.N'-bis(karboxymetyl)- -amino)-etyl)-amino)-2-karboxyetyl]-fenoxy}-oktánu

7,87 g (7,10 mmól) dekakyseliny, popísanej v príklade 5c), sa vyberie do ml vody, zmieša sa s 2,57 g (7,10 mmól) oxidu gadolínia a mieša sa po dobu 3 hodiny pri teplote 60 °C. Potom sa hodnota pH upraví pomocou zriedeného hydroxidu sodného na 7,2, prefiitruje sa a filtrát sa lyofilizuje.

Výťažok: 10,5 g (98,6 % teórie) bezfarebného lyofilizátu.

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez rozpúšťadla):

Vypočítané: C 39,89 H 4,15 Gd 20,89 N 5,58 Na 6,11

Zistené: C 39,88 H 4,23 Gd 20,78 N 5,62 Na 6,18

Príklad 6

Didyzproziový komplex tetrasodnej soli kyseliny N,N'-bis-{2-IN,N-bis(karboxymetyl)-amino]-3- [(4-metoxy)-fenyl]-propyl}-N,N'-bis-{2-[N^,,N^,-bis(karboxymetyl)-amino]-etyl}-mezo-2,3-diaminojantárovej

a) Di-terc.-butylester kyseliny Ν,Ν'-dibenzyl-mezo- 2,3-diaminojantárovej

11,9 g (35,7 mmól) dihydrochloridu di-terc.-butyl-esteru kyseliny mezo2,3-diaminojantárovej (Biernat, Rose. Chem. 43, 421 (1969)) a 8,33 g (78,6 mmól) benzaldehydu sa mieša v 50 ml metylalkoholu po dobu 3 hodiny pri teplote 24 °C a potom sa zmieša s 3,37 g (53,6 mmól) kyanobórhydridu sodného. Po 48 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa hodnota pH reakčnej zmesi upraví opatrným prídavkom polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 2, potom sa zneutralizuje koncentrovaným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a po úplnom odparení metylalkoholu sa vytrepe etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltruje a odparí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikageli za použitia zmesi dietyléteru, hexánu a trietylamínu (70 : 30 : 1) a produkt obsahujúci frakcie sa spojí a odparí.

Výťažok: 9,69 g (61,1 % teórie) bezfarebnej olejovitej látky.

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez rozpúšťadla):

Vypočítané: C 70,88 H 8,24 N 6,36

Zistené: C 70,72 H 8,33 N 6,41

b) Di-terc.-butylester kyseliny N,N^,-dibenzyl-N,N'-bis-{2-[N,N-bis-((terc.butoxykarbonyl)-metyl)- amino]-etyl}-mezo-2,3-diaminojantárovej

9,21 g (20,9 mmól) zlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 6a) a 10,2 g (52,3 mmól) N,N-bis-[(terc.-butoxykarbonyl)-metyl]-2-brómetylamínu (M.

Williams a H. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)) sa predloží do 30 ml acetonitrilu a zmieša sa s 20 ml 2 N roztoku fosfátového pufra (pH 8,0). Vsádzka sa pri teplote miestnosti silne mieša po dobu 24 hodín, pričom sa vodná fáza fosfátového pufra po 2 a 8 hodinách vymieňa za čerstvý roztok pufra. Potom sa organická fáza vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikageli za použitia zmesi hexánu, etylesteru kyseliny octovej a trietylamínu (3:1: 0,01). Produkt obsahujúci frakcie sa vo vákuu odparí.

Výťažok: 16,2 g (78,9 % teórie) bezfarebnej olejovitej látky.

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez rozpúšťadla):

Vypočítané: C 65,96 H 8,82 N 5,70

Zistené: C 66,07 H 8,74 N 5,77

c) Di-terc.-butylester kyseliny N,N'-bis-{2-[N,N- bis-((terc.-butoxykarbonyl)metyl)-amino]-etyl}- mezo-2,3-diaminojantárovej

15,3 g (15,6 mmól) zlúčeniny, popísanej v príklade 6b), sa rozpustí v 75 ml etylalkoholu a po prídavku 1,5 g paládia (10 %) na aktívnom uhlí sa hydrogenuje pod vodíkovou atmosférou až do skončenia spotreby vodíka. Po filtrácii a odparení filtrátu vo vákuu sa získa bezfarebná olejovitá kvapalina. Výťažok: 12,5 g (100 % teórie).

Analýza

Vypočítané: C 59,83 H 9,29 N 6,98

Zistené: C 59,96 H 9,15 N 6,88

d) 2-[N,N-bis-((terc.-butyloxykarbonyl)-metyl)-amino]- 3-[(4-metoxy)-fenyl]propanol

18,1 g (100 mmól) 2-amino-3-[(4-metoxy)-fenyl]-propanolu (L. Berlinguet, Can. J. Chem., 32, 31 (1954)) sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu a zmieša sa s 10 ml vody a 20,7 g (150 mmól) uhličitanu draselného. Po prikvapkaní 42,9 g (220 mmól) terc.-butylesteru kyseliny brómoctovej sa reakčná zmes mieša po dobu 3 dni pri teplote 60 °C. Po ochladení sa prefiltruje, vo vákuu sa zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikageli za použitia zmesi dietyléteru, hexánu a trietylamínu (70 : 20 : 5). Produkt obsahujúci frakcie sa vo vákuu odparí a usuší.

Výťažok: 36,7 g (89,6 % teórie) bezfarebnej olejovitej látky.

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez rozpúšťadla):

Vypočítané: C 64,52 H 8,61 N 3,42

Zistené: C 64,55 H 8,50 N 3,51

e) 1-bróm-2-2-[N,N-bis-((terc.-butyloxykarbonyl)- metyl)-amino]-3-[(4-metoxy)fenylj-propán

Roztok 35,8 g (75,8 mmól) zlúčeniny z príkladu 6d) a 22,9 g (87,1 mmól) trifenylfosfínu v 400 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C po častiach zmieša s

15,5 g (87,1 mmól) N-brómsukcinimidu a potom sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Roztok sa potom odparí a získaný zvyšok sa rozotrie s terc.-butylmetyléterom. Vytvorená zrazenina sa oddelí, premyje sa terc.-butyl metyléterom, spojené filtráty sa odparia a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikageli za použitia zmesi hexánu a dietyléteru (2 : 1). Po odparení produkt obsahujúcich frakcií sa získa produkt vo forme bezfarebnej olejovitej látky. Výťažok: 32,6 g (91,0 % teórie).

Analýza

Vypočítané: C 55,93 H 7,25 Br 16,91 N 2,97

Zistené: C 56,12 H 7,26 Br 16,97 N 2,83

f) Di-terc.-butylester kyseliny Ν,Ν'4)ί3-{2-[Ν,Ν- bis-((terc.-butoxykarbonyl)metyl)-amino]-3- [(4-metoxy)-fenyl]-propyl}-N_IN'-bis-{2-[N^,IN^,- bis-((terc.butoxykarbonyl)-metyl)-amino]-etyl}- mezo-2,3-diaminojantárovej

8,34 g (10,4 mmól) zlúčeniny z príkladu 6c) a 10,8 g (22,8 mmól) zlúčeniny z príkladu 6e) sa predloží do 20 ml acetonitrilu a zmieša sa s 15 ml 2 N roztoku fosfátového pufra (pH 8,0). Vsádzka sa pri teplote miestnosti silne mieša po dobu 24 hodín, pričom sa vodná fáza fosfátového pufra po 2 a 8 hodinách vymieňa za čerstvý roztok pufra. Potom sa organická fáza vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikageli za použitia zmesi hexánu, etylesteru kyseliny octovej a trietylamínu (3 : 1 : 0,01). Produkt obsahujúci frakcie sa vo vákuu odparí.

Výťažok: 10,8 g (65,6 % teórie) bezfarebnej olejovitej látky.

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez rozpúšťadla):

Vypočítané: C 51,56 H 5,90 N 8,20

Zistené: C 51,49 H 6,01 N 8,33

g) Kyselina N,N'-bis-{2-[N,N-bis-(karboxymetyl)- amino]-3-[(4-metoxy)-fenyl]propyl}-N,N'-bis-{2-[N^,,N^,-bis-(karboxymetyl)-amino]-etyl}-mezo-2,3diaminojantárová

10,1 g (6,36 mmól) zlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 6f), sa rozpustí v 20 ml metylalkoholu a za miešania sa po kvapkách zmieša s 80 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po trojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes vo vákuu odparí a usuší sa.

Výťažok: 6,53 g (100 % teórie) bezfarebnej olejovitej látky.

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez kyseliny chlorovodíkovej):

Vypočítané: C 51,56 H 5,90 N 8,20

Zistené: C 51,67 H 5,95 N 8,11

h) Didyzproziový komplex tetrasodnej so,i kyseliny

N,N'-bis-{2-[N,N-bis-(karboxymetyl)-arnino]-3- [(4-metoxy)-fenyl]-propyl}-N,N'bis-{2-[N^,,N^, -bis-(karboxymetyl)-amino]-etyl}-mezo-2,3- diaminojantárovej

5,95 g (5,80 mmól) dekakyseliny, popísanej v príklade 6g), sa vyberie do 20 ml vody, zmieša sa s 2,17 g (5,80 mmól) oxidu dyzprózia a mieša sa po dobu 3 hodiny pri teplote 60 °C. Potom sa hodnota pH upraví pomocou zriedeného hydroxidu sodného na 7,2, prefiltruje sa a filtrát sa lyofilizuje. Výťažok: 7,76 g (93,4 % teórie) bezfarebného lyofilizátu.

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez rozpúšťadla): Vypočítané: C 36,91 H 3,52 Dy 22,70 N 5,87 Na 6,42 Zistené: C 37,10 H 3,55 Dy 22,59 N 5,92 Na 6,38

Príklad 7

Digadolíniový komplex tetrasodnej soli kyseliny 3,6,9,15,18,21-hexaaza-10,14bis - karboxy - 3,6,9,15,18,21 - hexakis - (karboxymetyl) - 12-oxa-trikozan-1,23dikarboxylovej

a) Kyselina 3-(fenylmetoxy)-2-{N-{2-[N^,-[2-[N,N- bis-(terc.-butyloxykarbonylmetyl) - amino]-etyl]] - N'-(terc.-butyloxykarbonylmetyl) - amino] - etyl)-N-(terc.butyloxykarbonylmetyl)-amino)-propiónová

5,13 g (10 mmól) kyseliny S-fenylmetoxy^-N-^'-N'-P -N,N-bis(karboxymetyl)-aminoetylj] - N' - (karboxymetyl) - aminopropiónovej (príklad 4B EP 230 893) sa v 60 ml terc.-butylesteru kyseliny octovej zmieša pri teplote miestnosti s 0,8 ml (9 mmól) kyseliny chloristej (70 %) a mieša sa po dobu 3 dni. Po skončení reakcie sa reakčná zmes vleje do zmesi ľadu a vody a kyselina sa neutralizuje. Potom sa extrahuje niekoľkokrát dietyléterom, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a dietyléter sa odparí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikageli.

Výťažok: 5,4 g (68 % teórie) bezfarebnej olejovitej látky.

Analýza (za zohľadnenia obsahu rozpúšťadla):

Vypočítané: C 63,53 H 9,01 N 5,29

Zistené: C 63,29 H 9,24 N 5,24

b) Kyselina 3-(hydroxy)-2-{N-{2-[N^,-[2-[N,N- bis-(terc.-butyloxykarbonylmetyl)amino] - etyl]]-N'-(terc.-butyloxykarbonylmetyl) - amino]-etyl}-N-(terc.- butyloxykarbonylmetyl)-amino)-propiónová

4,95 g (6,2 mmól) benzyléteru, popísaného v príklade 7a), sa rozpustí v 30 ml metylalkoholu a po prídavku 1,4 g paládia (10 %) na aktívnom uhlí sa hydrogenuje pod vodíkovou atmosférou až do skončenia spotreby vodíka. Po filtrácii a odparení filtrátu vo vákuu sa získa bezfarebná olejovitá kvapalina. Výťažok: 4,1 g (94 % teórie).

Analýza (za zohľadnenia obsahu rozpúšťadla):

Vypočítané: C 59,72 H 9,31 N 5,97

Zistené: C 59,65 H 9,14 N 6,11

c) Kyselina 3-(4-metylbenzénsulfonyloxy)-2-{N-(2-[N'- [2-[N,N-bis-(terc.butyloxykarbonylmetyl)-amino]- etyl]]-N'-(terc.-butyloxykarbonylmetyl)-amino]etyl}- N-(terc.-butyloxykarbonylmetyl)-amino)-propiónová

3,8 g (5,4 mmól) alkoholu z príkladu 7b) sa v 40 ml dichlórmetánu a 0,84 ml (6,5 mmól) trietylamínu mieša pri teplote 0 °C pod dusíkovou atmosférou a po kvapkách sa zmieša s 1,13 g (6 mmól) chloridu kyseliny metánsulfónovej. Reakčná teplota sa nechá v priebehu 3 hodín stúpnuť na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa vytrepe nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje a odparí.

Výťažok: 3,5 g (75,5 % teórie) slabo nažltlej olejovitej látky.

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez rozpúšťadla):

Vypočítané: C 58,79 H 8,34 N 4,90 S 3,74

Zistené: C 58,63 H 8,51 N 4,73 S 3,60

d) Di-terc.-butylester kyseliny 3,6,9,15,18,21- hexaaza-10,14-bis-(terc.butoxykarbonyl)- 3,6,9,15,18,21 -hexakis-(terc.-butoxykarbonylmetyl)- 12-oxatrikozan-1,23-dikarboxylovej

Roztok 5,36 g (7,61 mmól) alkoholu, vyrobeného podľa príkladu 7b), v 20 ml bezvodého N,N-dimetylformamidu, sa pri teplote 0 °C zmieša s 0,33 g (8,25 mmól) hydridu sodného (60 % v oleji) a pod argónovou atmosférou sa mieša po dobu 15 minút. Potom sa pridá 6,53 g (7,61 mmól) tozylátu, vyrobeného podľa príkladu 7c) a 0,13 g (0,76 mmól) jodidu draselného a reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote 0 ’C a po dobu 8 hodín pri teplote miestnosti. Pre spracovanie sa reakčná zmes vyberie do 100 ml etylesteru kyseliny octovej a vytrepe sa vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a odparí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikageli a produkt obsahujúci frakcie sa spojí a vo vákuu sa odparí.

Výťažok: 6,7 g (63,3 % teórie) bezfarebnej olejovitej látky.

Analýza (za zohľadnenia obsahu rozpúšťadla):

Vypočítané: C 60,50 H 9,28 N 6,05

Zistené: C 60,38 H 9,33 N 6,21

e) Digadolíniový komplex tetrasodnej soli kyseliny 3,6,9,15,18,21-hexaaza10,14-bis-karboxy- 3,6,9,15,18,21 -hexakis-(karboxymetyl)-12-oxa- trikozan1,23-dikarboxylovej

6,65 g (4,8 mmól) dekaesteru, popísaného v príklade 7d), sa rozpustí v 30 ml 2 N hydroxidu sodného a roztok sa varí po dobu 3 hodiny pod spätným chladičom. Metylalkohol sa potom vo vákuu odtiahne a reakčná zmes sa mieša ďalšie 3 hodiny pri teplote 60 °C. Hodnota pH sa potom upraví pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 1, odparí a vo vákuu do sucha a získaný zvyšok sa rozmieša s etylalkoholom. Po filtrácii a odparení filtrátu vo vákuu sa získa bezfarebná pevná látka, ktorá sa suspenduje vo vode a ligandy sa komplexujú postupom podľa príkladu 1c) oxidom gadolínia. Po vykonaní komplexácie sa hodnota pH upraví pomocou 2 N hydroxidu sodného na 7,3 a vodný roztok sa lyofilizuje.

Výťažok: 5,2 g (88,4 % teórie) bezfarebného lyofilizátu.

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez rozpúšťadla):

Vypočítané: C 29,41 H 3,13 Gd 25,67 N 6,86 Na 7,51

Zistené: C 29,34 H 3,41 Gd 25,59 N 6,64 Na 7,24

Príklad 8

Didyzproziový komplex kyseliny Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis- -{2-[[N-(karboxymetyl)-N((N^,-metyl-karbamoyl- metyl)-amino]-etyl}-mezo-2,3-diaminopimelovej

a) Kyselina N,N,N^,,N'-tetrakis-[2-(2,6-dioxomorfolino)-etyl}-mezo-2₁6diaminopimelová

8,27 g (10,0 mmól) dekakyseliny, vyrobenej podľa príkladu 1b), sa v 50 ml anhydridu kyseliny octovej varí za zamedzenia prístupu vlhkosti po dobu 5 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes úplne odparí a získaný zvyšok sa usuší za vákua olejovej vývevy.

Výťažok: 75,5 g (100 % teórie) bezfarebnej olejovitej látky.

Analýza

Vypočítané: C 49,34 H 5,61 N 11,14

Zistené: C 49,44 H 5,75 N 11,06

b) Kyselina N,N,N^,,N'-tetrakis-{2-[[N-(karboxymetyl)-N-((N^,,,-metyl-karbamoylmetyl)-amino]-etyl}-mezo- 2,6-diaminopimelová

Do roztoku 7,43 g (9,84 mmól) zlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 8a), v bezvodom tetrahydrofuráne sa pri teplote 0 °C zavádza plynný metylamín až do nasýtenia roztoku. Potom sa nechá reakčná zmes miešať po dobu 2 hodiny pri teplote miestnosti, odparí sa vo vákuu a získaný zvyšok sa usuší za vákua olejovej vývevy.

Výťažok: 8,65 g (100 % teórie) žltavej olejovitej látky.

Analýza

Vypočítané: C 47,83 H 7,11 N 15,94

Zistené: C 47,94 H 7,24 N 16,10

c) Didyzproziový komplex kyseliny N,N,N^,,N^,-tetrakis42-[[N-(karboxymetyl)-N((N'-metyl-karbamoyl- metyl)-amino]-etyl}-mezo-2,3-diaminopimelovej

8,51 g (9,69 mmól) tetraamidu, vyrobeného podľa príkladu 8b), sa rozpustí v 30 ml vody a zmieša sa s 3,61 g (9,69 mmól) oxidu dizprózia.

Suspenzia sa zahrieva tak dlho na teplotu 80 °C, až vznikne roztok, ktorý sa úplne odsolí malým množstvom kyslého a bázického iónomeniča a potom sa prefiltruje a lyofilizuje.

Výťažok: 11,24 g (96,9 % teórie) bezfarebného lyofilizátu.

Analýza (vzťahujúc na bezvodú substanciu):

Vypočítané: C 35,09 H 4,71 N 11,69 Dy 27,13

Zistené: C 35,18 H 4,81 N 11,78 Dy 27,04

Príklad 9

Digadolíniový komplex tetrasodnej soli kyseliny N,N,N^,,N^,-tetrakis-{2-[N,N-bis(karboxymetyl)-aminoj- 2-(hydroxymetyl)-propyl)-mezo-2,3-diaminojantárovej

a) 2,4-dimetyl-4-brómmetyl-2-oxazolidín

Roztok 40,1 g (310 mmól) 2,4-dimetyl-4-hydroxymetyl-2- oxazolínu (J. Nys a J. Libeer, Bull. Soc. Chim. Belg., 65, 377 (1956)) a 85,5 g (326 mmól) trifenylfosfínu v 400 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C po častiach zmieša s 58,0 g (326 mmól) N-brómsukcinimidu a potom sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Roztok sa potom odparí a získaný zvyšok sa rozotrie s terc.-butylmetyléterom. Vytvorená zrazenina sa oddelí a premyje sa terc.-butylmetyléterom. Spojené filtráty sa podrobia za normálneho tlaku frakcionovanej destilácii, pričom sa najprv odtiahne rozpúšťadlo a potom pri teplote olejového kúpeľa 200 °C destiluje v názve uvedená zlúčenina.

Výťažok: 53,2 g (89,3 % teórie) bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

Analýza

Vypočítané: C 37,52 H 5,25 N 7,29 Br 41,60

Zistené: C 37,49 H 5,31 N 7,34 Br 41,50

b) Kyselina N,N,Ν',N' - tetrakis - [(2,4-dimetyl - 4,5 - dihydrooxazol-4-yl)-metyl]mezo-2,3-diaminojantárová

11,6 g (78,3 mmól) kyseliny 2,3-diaminojantárovej a 72,2 g (375 mmól) bromidu, vyrobeného podľa príkladu 9a), sa vnesie do suspenzie 80 ml tetrahydrofuránu a 40 ml 2 N roztoku fosfátového pufra (pH 8,0) a pri teplote miestnosti sa silne mieša po dobu 24 hodín, pričom sa hodnota pH vodnej fázy fosfátového pufra nastaví na východiskovú hodnotu po 2 a 8 hodinách. Potom sa hodnota pH vodnej fázy zníži pomocou polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 2, organická fáza sa oddelí a vo vákuu sa odparí. Získaný olejovitý zvyšok sa usuší za vákua olejovej vývevy pri teplote 50 °C a bez ďalšieho čistenia sa nechá ďalej reagovať.

Výťažok: 47,8 g surového produktu.

c) Hexahydrochlorid kyseliny Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis - [(2-amino-3-hydroxy-2-metyl)propyl]-mezo-2,3-diaminojantárovej

47,8 g surového tetraoxazolínového derivátu, vyrobeného podľa príkladu 9b), sa vyberie do 150 ml metylalkoholu a zmieša sa s 50 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa varí po dobu 3 hodiny pod spätným chladičom a potom sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa bez ďalšieho čistenia nechá ďalej reagovať.

Výťažok: 57,4 g surového produktu.

d) Dibenzylester-hexa-p-toluénsulfonát kyseliny N,N,N',N'-tetrakis-[(2-amino-3hydroxy-2-metyl)-propyl]-mezo-2,3-diaminojantárovej

57,4 g surového hexahydrochloridu, vyrobeného podľa príkladu 9c), 65,6 g (345 mmól) kyseliny p-toluénsulfónovej a 84,7 g (783 mmól) benzylalkoholu sa v 300 ml 1,2-dichlóretánu varí na odlučovači vody jeden deň pod spätným chladičom. Vytvorená zrazenina sa oddelí, premyje sa dietyléterom a vo vákuu sa usuší. Surový produkt sa bez čistenia nechá ďalej reagovať.

Výťažok: 135,4 g

e) Dibenzylester kyseliny N,N,N',N'-tetrakis-{2- [N,N-bis-(benzyloxykarbonyl)metyl)-amino]-2-(hydroxymetyl)-propyl}-mezo-2,3-diaminojantárovej

60,0 g (asi 35 mmól) surového p-toluénsulfonátu, vyrobeného podľa príkladu 9d) a 79,0 g (345 mmól) benzylesteru kyseliny brómoctovej sa predloží do 100 ml tetrahydrofuránu a zmieša sa so 71,7 g (517 mmól) trietylamínu. Vsádzka sa mieša pri teplote 60 °C po dobu 24 hodín, načo sa odparí, vyberie sa do etylesteru kyseliny octovej a vytrepe sa koncentrovaným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého, vo vákuu sa odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikageli za použitia zmesi hexánu, etylesteru kyseliny octovej a trietylamínu (3:1: 0,01). Produkt obsahujúci frakcie sa odparí vo vákuu.

Výťažok: 27,0 g (42,1 % teórie cez 4 stupne) bezfarebnej olejovitej látky. Analýza (vzťahujúc na bezvodú substanciu)

Vypočítané: C 67,37 H 6,50 N 4,51 Zistené: C 68,41 H 6,55 N 4,48

f) Kyselina Ν,Ν,Ν',Ν' - tetrakis - {2-[N,N-bis-(karboxymetyl) - amino] - 2(hydroxymetyl)-propyl}-mezo-2,3-diaminojantárová

25,8 g (13,8 mmól) benzylesteru, popísaného v príklade 9e), sa rozpustí v 150 ml metylalkoholu a po prídavku 2,6 g paládia (10 %) na aktívnom uhlí sa hydrogenuje pod vodíkovou atmosférou pri teplote miestnosti až do skončenia spotreby vodíka. Po filtrácii a odparení filtrátu vo vákuu sa získa bezfarebná olejovitá kvapalina.

Výťažok: 13,3 g (100 % teórie).

Analýza

Vypočítané: C 45,00 H 6,50 N 8,75

Zistené: C 45,12 H 6,61 N 8,69

g) Digadolíniový komplex tetrasodnej soli kyseliny N,N,N',N'-tetrakis-{2-[N,Nbis-(karboxymetyl)-amino]-2-(hydroxymetyl)-propyl}-mezo-2,3diaminojantárovej

10,5 g (10,9 mmól) dekakyseliny, popísanej v príklade 9f), sa vyberie do 100 ml vody, zmieša sa s 3,96 g (12,9 mmól) oxidu gadolínia a mieša sa po dobu 3 hodiny pri teplote 60 °C. Potom sa hodnota pH upraví pomocou zriedeného hydroxidu sodného na 7,2, prefiltruje sa a filtrát sa lyofilizuje.

Výťažok: 14,4 g (97,4 % teórie) bezfarebného lyofilizátu.

Analýza (vzťahujúc na bezvodú substanciu):

Vypočítané: C 31,86 H 3,71 Gd 23,17 N 6,19 Na 6,78

Zistené: C 31,95 H 3,84 Gd 23,05 N 6,22 Na 6,63

Príklad 10

Digadolíniový komplex dvojsodnej soli kyseliny 3,6,11,14-tetraaza-3,14-bis(karboxymetylJ-e.H-bis-p-ÍN.N-bis-íkarboxymetylJ-aminoJ-etylj-e.g-dihydroxyhexadekán-1,16-dikarboxylovej

a) 4,5-bis - {Ν,Ν,Ν',Ν' - tetrakis - [2-[(N,N - bis-(terc. - butyloxykarbonylmetyl)amino]-etyl]-aminometyl}-2,2-dimetyl-1,3-dioxolan

8,05 g (50,2 mmól) 4,5-bis-(aminometyl)-2,2-dimetyl-1,3- dioxolanu a 79,3 g (225 mmól) N,N-bis-[(terc.-butoxykarbonyl)- metyl]-2-brómetylamínu (M. Williams a H. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)) sa predloží do 90 ml acetonitrilu a zmieša sa so 70 ml 2 N roztoku fosfátového pufra (pH 8,0). Vsádzka sa pri teplote miestnosti silne mieša po dobu 30 hodín, pričom sa vodná fáza fosfátového pufra po 2 a 8 hodinách vymieňa za čerstvý roztok pufra. Potom sa organická fáza vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikageli za použitia zmesi hexánu, etylesteru kyseliny octovej a trietylamínu (3:1: 0,01). Produkt obsahujúci frakcie sa vo vákuu odparí.

Výťažok: 36,9 g (59 % teórie) bezfarebnej pevnej látky.

Analýza (za zohľadnenia obsahu rozpúšťadla):

Vypočítané: C 60,75 H 9,39 N 6,75

Zistené: C 60,53 H 9,55 N 6,49

b) Kyselina 3,6,11,14-tetraaza-3,14-bis-(karboxymetyl)-6,11-bis-[2-((N,N-bis(karboxymetyl)-amino)-etyl]-8,9-dihydroxy-hexadekán-1,16-dikarboxylová

12,8 g (10,3 mmól) oktaesteru z príkladu 10a) sa rozpustí v 80 ml metylalkoholu a pri teplote miestnosti sa zmieša s 5,27 g (132 mmól) hydroxidu sodného v 8 ml vody. Potom sa reakčná zmes zahreje na teplotu 60 °C a mieša sa po dobu 5 dní. Po úplnom zmydelnení sa rozpúšťadlo oddestiluje a získaný zvyšok sa vyberie do 150 ml vody. Hodnota pH sa upraví pomocou kyslého iónomeniča na 1 a reakčná zmes sa mieša po dobu 2 hodiny pri teplote 50 °C až do úplného prebehnutia reakcie. Po filtrácii sa číry vodný roztok odparí a získaný produkt sa rozmieša s izopropylalkoholom. Po filtrácii a odparení filtrátu vo vákuu sa získa produkt vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny. Výťažok: 6,8 g (90 % teórie).

Analýza (za zohľadnenia obsahu rozpúšťadla):

Vypočítané: C 44,44 H 6,39 N 11,11

Zistené: C 44,21 H 6,51 N 10,98

c) Digadolíniový komplex dvojsodnej soli kyseliny 3,6,11,14-tetraaza-3,14-bis(karboxymetyl)-6,11-bis-[2-(N,N-bis-(karboxymetyl)-amino)-etyl]-8,9-dihydroxyhexadekán-1,16-dikarboxylovej

5,9 g (7,8 mmól) dekakyseliny, popísanej v príklade 10b), sa vyberie do 100 ml vody, zmieša sa s 1,4 g (3,9 mmól) oxidu gadolínia a mieša sa po dobu 5 hodín pri teplote 55 °C. Potom sa hodnota pH upraví pomocou zriedeného hydroxidu sodného na 7,2, prefiltruje sa a filtrát sa lyofilizuje.

Výťažok: 8,2 g (94,8 % teórie) bezfarebného lyofilizátu.

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez rozpúšťadla):

Vypočítané: C 30,32 H 3,64 Gd 28,35 N 7,58 Na 4,15

Zistené: C 30,21 H 3,88 Gd 28,09 N 7,43 Na 4,04

Príkladu

a) 1,4-bis-[1 -etoxykarbonyl-2-(2-ftalimidoetyl)-4-(N-ftaloyl)-amino-2-aza-butyl]benzén

109,52 g (301,4 mmól) bis-(2-ftalimidoetyl)-amínu, vyrobeného podľa E. V. Gramina, J. Org. Chem. USSR 23 (1987) 330, sa zahrieva so 41 g (100,5 mmól) etylesteru kyseliny 1,4-fenylén-bis-(oírbrómoctovej), 41,66 g (301,4 mmól) uhličitanu draselného a malého množstva jodidu sodného v 600 ml dimetylformamidu po dobu 5 hodín na teplotu 100 °C.

Reakčná zmes sa potom odparí, vyberie sa do 800 ml vody a extrahuje sa dvakrát 500 ml etylesteru kyseliny octovej. Organická fáza - sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikageli za použitia zmesi hexánu a acetónu (3:1).

Výťažok: 36,17 g (37 % teórie).

Analýza

Vypočítané: C 66,66 H 4,97 N 8,64

Zistené: C 66,59 H 5,04 N 8,58

b) 1,4-bis-[3-oxo-1-(2-aminoetyl)-piperazín-2-yl]-benzén

36,0 g (37 mmól) zlúčeniny z príkladu 11a) sa v 350 ml metylalkoholu zmieša s 22,2 ml (370 mmól) 80 % roztoku hydrazínhydrátu a mieša sa po dobu 8 hodín za varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom ochladí v ľadovom kúpeli na teplotu 0 °C a vytvorená zrazenina sa odsaje. Fiitrát sa odparí do sucha a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikageli za použitia zmesi metylénchloridu, metylalkoholu a 33 % vodného roztoku amoniaku (4 : 2 :1).

Výťažok: 10,94 g (82 % teórie) svetlo žltej olejovitej kvapaliny.

Analýza

Vypočítané: C 59,98 H 7,83 N 23,31

Zistené: C 59,93 H 7,75 N 23,25

c) 1,4-bis-[3-oxo-4-terc.-butoxykarbonylmetyl-1-(2-N,N-bis-(terc.butoxykarbonylmetyl)-aminoetyl)-piperazín-2-yl]-benzén

10.5 g (29,13 mmól) zlúčeniny z príkladu 11b) sa rozpustí v 400 ml tetrahydrofuránu pod ochrannou argónovou atmosférou, načo sa pridá 21,84 g (728,2 mmól) 80 % hydridu sodného a 142,1 g (728,2 mmól) terc.-butylesteru kyseliny brómoctovej a zahrieva sa po dobu 2 dni na teplotu 60 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí v ľadovom kúpeli a opatrne sa pridá voda. Potom sa vo vákuu odparí do sucha a získaný zvyšok sa vyberie do 400 ml vody. Ďalej sa extrahuje trikrát 150 ml metylénchloridu, organická fáza sa vysuší a vo vákuu sa zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikageli za použitia zmesi metylénchloridu a metylalkoholu (20 : 1).

Výťažok: 19,49 g (64 % teórie) bezfarebnej olejovitej látky.

Analýza

Vypočítané: C 62,05 H 8,48 N 8,04

Zistené: C 61,97 H 8,53 N 8,00

d) 1,4-bis-[3 - oxo - 4 - karboxymetyl - 1-(2-N,N-bis- karboxymetyl) - aminoetyl)piperazín-2-yl]-benzén

19.5 g (18,65 mmól) zlúčeniny z príkladu 11c) sa rozpustí v 150 ml kyseliny trifluóroctovej a mieša sa po dobu jednu hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa vo vákuu odparí do sucha a získaný zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi metylalkoholu a acetónu.

Výťažok: 11,77 g (89 % teórie) krémovo sfarbenej práškovitej látky.

Analýza

Vypočítané: C 50,84 H 5,69 N 11,86

Zistené: C 50,78 H 5,73 N 11,81

e) 1,4-bis-[1 -karboxy-2-(2-N,N-bis-(karboxymetyl)-aminoetyl)-5,5-bis-(karboxymetyl)-2,5-diazapentyl]- benzén

11.5 g (16,23 mmól) v názve príkladu 11 d) uvedenej zlúčeniny sa rozpustí v 300 ml 5 N hydroxidu sodného a zahrieva sa po dobu 12 hodín k varu pod spätným chladičom. Potom sa ochladí na teplotu 50 °C a zmieša sa s

244 ml 1 N kyseliny brómoctovej v tetrahydrofuráne, načo sa mieša po dobu 24 hodín pri teplote 50 °C. Roztok sa potom odparí do sucha a nakoniec sa získaný zvyšok chromatografuje na silikageli za použitia zmesi etylalkoholu, kone. vodného amoniaku a vody (4 : 1 : 1). Po odparení hlavných frakcií sa amóniová soľ vedie cez stĺpec s kyslým iónomeničom a eluát sa lyofilizuje. Výťažok: 8,66 g (62 % teórie) bezfarebnej amorfnej práškovitej látky.

Analýza (korigované na vodu):

Vypočítané: C 47,44 H 5,62 N 9,76

Zistené: C 47,40 H 5,69 N 9,71

f) Digadolíniový komplex 1,4-bis-[1-karboxy-2-(2-N,N-bis-(karboxymetyl)aminoetyl)-5,5-bis-(karboxymetyl)-2,5-diazapentyl]-benzénu (ako tetrasodná soľ)

8,5 g (9,87 mmól) zlúčeniny, popísanej v príklade 11 e) a 3,58 g (9,87 mmól) oxidu gadolínia sa rozpustí v 80 ml vody a mieša sa po dobu 30 minút pri teplote 80 °C. Potom sa ochladí na teplotu miestnosti a hodnota pH upraví pomocou 2 N hydroxidu sodného na 7,2. Ďalej sa mieša po dobu 30 minút pri teplote miestnosti s aktívnym uhlím, prefiltruje sa a filtrát sa lyofilizuje.

Výťažok: 12,41 g (100 % teórie) bezfarebnej amorfnej práškovitej látky.

Analýza (korigované na vodu):

Vypočítané: C 32,84 H 3,05 Gd 25,02 N 6,68 Na 7,31

Zistené: C 32,43 H 3,11 Gd 24,96 N 6,63 Na 7,36

g) Diyterbiový komplex 1,4-bis - [1 - karboxy - 2 - (2-N,N-bis-(karboxymetyl)aminoetyl)-5,5-bis-(karboxymetyl)-2,5-diazapentyl]-benzénu (ako tetrasodná soľ)

8,5 g (9,87 mmól) zlúčeniny, popísanej v príklade 11 e) a 3,89 g (9,87 mmól) oxidu yterbia sa rozpustí v 80 ml vody a mieša sa po dobu 4 dni pri teplote 80 °C. Potom sa ochladí na teplotu miestnosti a hodnota pH upraví pomocou 2 N hydroxidu sodného na 7,2. Ďalej sa mieša po dobu 30 minút pri teplote miestnosti s aktívnym uhlím, prefiltruje sa a filtrát sa lyofiiizuje.

Výťažok: 12,72 g (100 % teórie) bezfarebnej amorfnej práškovitej látky.

Analýza (korigované na vodu):

Vypočítané: C 31,69 H 2,97 Yb 26,85 N 6,52 Na 7,14

Zistené: C 31,43 H 3,10 Yb 26,71 N 6,48 Na 6,98

g) Dimangánový komplex 1,4-bis-[1-karboxy-2-(2-N,N-bis-(karboxymetyI)aminoetyO-S.S-bis-íkarboxymetylJ-Z.S-diazapentylj-benzénu (ako hexasodná soľ)

8,5 g (9,87 mmól) zlúčeniny, popísanej v príklade 11 e) a 1,13 g (9,87 mmól) uhličitanu manganatého sa rozpustí v 80 ml vody a mieša sa po dobu 2 hodiny pri teplote 80 °C. Potom sa ochladí na teplotu miestnosti a hodnota pH upraví pomocou 2 N hydroxidu sodného na 7,2. Ďalej sa mieša po dobu 30 minút pri teplote miestnosti s aktívnym uhlím, prefiltruje sa a filtrát sa lyofiiizuje. Výťažok: 10,84 g (100 % teórie) bezfarebnej amorfnej práškovitej látky.

Analýza (korigované na vodu):

Vypočítané: C 37,18 H 3,49 Mn 10,00 N 7,65 Na 12,56

Zistené: C 37,03 H 3,58 Mn 9,89 N 7,55 Na 12,40

Príklad 12

Výroba kontrastného prostriedku pre použitie v nukleárnej medicíne lndium-111-komplex kyseliny N,N'-bis-{2-[N,N-bis-(karboxymetyl)-amÍno]-3[(4-metoxy)-fenyl]-propyl}-N,N'-bis-{2-[N^,,N^,-bis-(karboxymetyl)-aminoJ-etyl}mezo-2,3-diaminojantárovej

1,0 ml kyselinou chlorovodíkovou okysleného roztoku 1,0 mCi indium111-chloridu sa upraví pomocou nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného na pH 7,5. K tomuto roztoku sa pridá 2,0 mg (2,0 pmól) dekakazelíny, vyrobenej podľa príkladu 6g), vzorka sa prefiltruje cez membránový filter a filtrát sa autoklávuje v uzatvorenej sklenenej ampulke.

Roztok je takto pripravený na použitie.

Analytika:

Pomocou HPLC hotovej vzorky na silikageli RP-18 s roztokom fosfátového pufra môže byť pomocou detektora gama - žiarenia ukázané, že prakticky 100 % dodanej aktivity je obsiahnuté v komplexe.

Príklad 13

Dihafniový komplex N^,IN-bis-(2-metoxyetyl)-diamidu kyseliny Ν,Ν,Ν',Ν'tetrakis-(2-[N,N^,,-bis-(karboxymetyl)-amino]-etyl}-2,7diaminooktándikarboxylovej

a) Dimetylester kyseliny 2,7-di-(benzyloxykarbonylamino)-oktándikarboxylovej

9,45 g (20 mmól) kyseliny 2,7-di-(benzyloxykarbonylamino)oktándikarboxylovej (P. M. Fischer a kol., TH 50, 2277 (1994)) sa rozpustí v 100 ml metylalkoholu, pri teplote 0 °C sa zmieša so 14,6 ml (200 mmól) tionylchloridu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa odparí do sucha a získaný zvyšok sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej. Pri teplote 0 °C sa potom zmieša s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a organická fáza sa oddelí. Vodná fáza sa trikrát extrahuje vždy 50 ml etylesteru kyseliny octovej, spojené organické fázy sa vysušia pomocou uhličitanu draselného, prefiltrujú a zahustia.

Výťažok: 9,2 g (91,9 % teórie).

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez rozpúšťadla):

Vypočítané: C 62,39 H 6,44 N 5,60 O 25,57

Zistené: C 62,21 H 6,60 N 5,73

b) Bis - (2 - metoxyetyl) - diamid kyseliny 2,7 - di - (benzyloxykarbonylamino)oktándikarboxylovej

Roztok 9,05 g (18,1 mmól) dimetylesteru kyseliny 2,7-di(benzyloxykarbonylamino)-oktándikarboxylovej v 30 ml etylalkoholu sa zmieša so 6,79 g (90,4 mmól) 2-metoxy-etylamínu a varí sa po dobu 14 hodín pod spätným chladičom. Potom sa úplne odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikageli za použitia zmesi dichlórmetánu a metylalkoholu. Po odparení produkt obsahujúcich frakcií sa získa produkt vo forme ľahko nažltlej olejovitej kvapaliny.

Výťažok: 9,1 g (86,7 % teórie).

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez rozpúšťadla):

Vypočítané: C 61,42 H 7,22 N 9,55 O 21,82

Zistené: C 61,28 H 7,42 N 9,62

c) Bis-(2-metoxyetyl)-diamid kyseliny 2,7-diaminooktán-dikarboxyIovej

8,9 g (15 mmól) diamidu z príkladu 13b) sa rozpustí v 30 ml metylalkoholu a hydrogenuje sa po dobu 2 hodiny pri teplote miestnosti za normálneho tlaku s 0,9 g Pd/C (10 %). Po skončení reakcie sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa vo vákuu odparí do sucha.

Výťažok: 4,3 g (90 % teórie) žltavej olejovitej látky.

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez rozpúšťadla):

Vypočítané: C 52,81 H 9,50 N 17,59 O 20,10

Zistené: C 52,68 H 9,62 N 17,33

d) N^,,N-bis-(2-metoxyetyl)-diamid kyseliny N,N_IN^,,N^,-tetrakis-{2-[N,N-bis(benzyloxy- karbonylmetyl)-aminoj-etyl}-2,7-diaminooktán- dikarboxylovej

4,2 g (13,2 mmól) zlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 13c) a 24,9 g (59,4 mmól) N,N-bis-[(benzyloxykarbonyl)-metyl-2-bróm- etylamínu (M. Williams a H. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)) sa predloží do 30 ml acetonitrilu a zmieša sa s 22 ml 2 N roztoku fosfátového pufra (pH 8,0). Vsádzka sa pri teplote miestnosti silne mieša po dobu 20 hodín, pričom sa vodná fáza fosfátového pufra po 2 a 8 hodinách vymieňa za čerstvý roztok pufra. Potom sa organická fáza vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikageli za použitia zmesi hexánu, etylesteru kyseliny octovej a trietylamínu (3:1: 0,01). Produkt obsahujúci frakcie sa vo vákuu odparí.

Výťažok: 17,6 g (79,5 % teórie) bezfarebnej olejovitej látky.

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez rozpúšťadla):

Vypočítané: C 67,37 H 6,86 N 6,69 O 19,09

Zistené: C 67,19 H 6,92 N 6,74

e) Dihafniový komplex N^,,N-bis-(2-metoxyetyl)-diamidu kyseliny Ν,Ν,Ν',Ν'tetrakis-{2-[N,N^,,-bis-(karboxymetyl)-amino]-etyl}-2,7-diaminooktánd (karboxylovej

17,4 g (10,4 mmól) oktaesteru, popísaného v príklade 13d), sa rozpustí v 80 ml metylalkoholu a zmieša sa so 62 ml 2 N hydroxidu sodného. Roztok sa varí po dobu 1,5 hodiny pod spätným chladičom, potom sa metylalkohol vo vákuu odtiahne a mieša sa ďalšie 3 hodiny pri teplote 60 °C. Potom sa hodnota pH upraví pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 1, vo vákuu sa odparí do sucha a získaný zvyšok sa rozmieša s izopropylalkoholom. Po filtrácii a odparení filtrátu vo vákuu sa získa bezfarebná olejovitá látka, ktorá sa vyberie do 80 ml vody a zmieša sa s 5,1 g (20,8 mmól) hydroxidu hafnia (vyrobeného z oktahydrátu oxychloridu hafnia podľa predpisu D. J. Williamsa a kol., J. Chem. Soc. Dalton Trans. 2475, 1992). Reakčná zmes sa varí po dobu 72 hodín pod spätným chladičom, načo sa ochladený vodný roztok zmieša s

3,5 g aktívneho uhlia a prefiltruje sa. Filtrát sa trochu zahustí a lyofilizuje.

Výťažok: 12,3 g (90,7 % teórie) bezfarebného lyofilizátu.

Analýza (vzťahujúc na substanciu bez rozpúšťadla):

Vypočítané: C 35,00 H 4,48 N 8,59 O 24,54 Hf 27,38

Zistené: C 34,86 H 4,69 N 8,37 Hf 27,11

Príklad 14

Diyterbiový komplex N^,,,N'-bis-(2-metoxyetyl)- diamidu kyseliny N,N'-bis-{2[N,N-bis-(karboxymetyl)-amino]-3-[(4-etoxy)-fenyl]-propyl]-N,N'-bis-{2bis-(karboxymetyl)-amino]-etyl}-mezo- 2,3-diaminojantárovej

N_IN'-bis-(2-metoxyetyl)-diamid kyseliny mezo-2,3-diamino- jantárovej, diacetát (zlúčenina podľa príkladu 4a)) sa za podmienok, popísaných v príklade 6a), prevedie na N', N'-bis-(2- metoxyetyl)-diamid kyseliny mezo-2,3-di(benzylamino)-jantárovej a za podmienok, popísaných v príklade 6b) sa dialkyluje s N,N- bis-[(terc.-butoxykarbonyl)-metyl]-2-brómetylamínom. Produkt alkylácie sa hydrogenolyticky debenzyluje za podmienok, popísaných v príklade 6c) a potom sa s pomocou 1-bróm -2-[N,N-bis-((terc.-butoxykarbonyl)metyl)-amino]-3-[(4-etoxy)- fenylj-propánu pripraveného podľa príkladov 6d) a 6e), dialkyluje za podmienok, popísaných v príklade 6f). Takto získaný oktaester sa teraz za podmienok, popísaných v príklade 6g) a 6h), hydrolyzuje a za použitia uhličitanu yterbia sa prevedie na v názve uvedenú zlúčeninu. Analýza (vzťahujúc na bezvodú substanciu):

Vypočítané: C 40,26 H 4,55 O 22,69 N 7,22 Na 2,96 Yb 22,31

Zistené: C 40,30 H 4,53 O 22,77 N 7,09 Na 3,12 Yb 22,15

R' ¢7-/75 - 72

Claims (26)

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, pozostávajúce z inkrementov A a B

YOOC— CH, \

4 N ^R\/ .C

XOC h

R

I

-C >11 I 13

R R , C —COOY ¹ Zi.

C —N — C —c —N ^R

I-* i- \

CH, — COX (A) .CH v

3/ \ 2

R R (I)

ΣΙ 5' \ / e· CH io·

-COOY \ ^{1 1 11} /k

X OC^ N —C —C —N — C —C —N ^R / I IV Ιΐ3· I 14* Ι’2· \

YOOC—CH, R R R R (B)

CH,

-COX pričom inkrementy A a B sú navzájom spojené cez páry substituentov R¹ a R¹', R² a R²', R¹⁵ a R1⁵', R¹ a R²', Rľ a R², R¹' a R15 r1 _a r15', r2 _a r15‘ _a R²'a R¹⁵, pričom zodpovedajúci spojovaný pár substituentov znamená heterocyklus, fenylénový zvyšok, alkylénový reťazec s 0 až 30 uhlíkovými atómami alebo aralkylénový reťazec so 7 až 30 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované 1 až 4 hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atómami, karboxyskupinami alebo merkaptoskupinami a/alebo prerušené 1 až 6 atómami kyslíka, dusíka alebo síry, sulfinylovými skupinami a/aiebo sulfonylovými skupinami, a pre spojenie nepotrebné substituenty R\ Rľ, r15 a R^S' znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú 1 až 4 hydroxyskupinami alebo merkaptoskupinami, a pre spojenie nepotrebné substituenty R^ a r2' znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu (θ^Η2)ηθ^{Η a}l®bo (^CH2)n^SH· pričom n = 1 alebo 2, a substituenty R³ a R³' znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, skupinu COOY, alebo znamenajú skupinu CONR⁵R⁶, pričom R⁵ a R⁶ znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 4 hydroxyskupinami alebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atómami a/alebo prerušená 1 až 6 atómami kyslíka, dusíka a/alebo síry, alebo spoločne tvoria za použitia dusíkového atómu päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje kyslíkový atóm, ďalší acylovaný dusíkový atóm alebo sulfonylovú skupinu a/alebo je prípadne substituovaný 1 až 3 hydroxyskupinami, a substituenty R⁴ a R⁴' znamenajú vodíkový atóm a/alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, a substituenty až R¹⁴ a R⁷' až r14' znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, alkylénový reťazec s 0 až 30 uhlíkovými atómami alebo aralkylénový reťazec so 7 až 30 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované 1 až 4 hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo merkaptoskupinami a/alebo sú prerušené 1 až 6 atómami kyslíka, dusíka a/alebo síry, alebo substituenty R⁷ a R⁸, R⁷' a R⁸' alebo R⁹ a R¹⁰ a R⁹' a R¹⁰' tvoria spoločne trimetylénovú alebo tetrametylénovú skupinu, a Y znamená vodíkový atóm a/alebo ekvivalent kovového iónu prvku poradového čísla 21 - 32, 37 - 39, 42-51 a 57 - 83,

I a X a X* znamenajú skupinu -OY alebo -CONr5r6, pričom Y, R® a R® majú vyššie uvedený význam, ako i ich soli s anorganickými a/alebo organickými bázami alebo aminokyselinami.

2. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená vodíkový atóm.

3. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom aspoň dva zo substituentov Y znamenajú ekvivalent kovového iónu prvku poradového čísla 21 - 32, 37 - 39, 42 - 51 a 57 - 83.

4. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom inkrementy A a B sú navzájom spojené cez páry substituentov R^ a Rľ, R² a R²', r15 _a Rl5'_t R*! a R²' alebo R¹' a R².

5. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom páry substituentov R² a R²' znamenajú priamu väzbu, alkylénový reťazec s 1 až 30 uhlíkovými atómami, aralkylénový reťazec so 7 až 30 uhlíkovými atómami, ktorý je prerušený dvoma kyslíkovými atómami alebo fenylénový zvyšok.

6. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom páry substituentov R¹ a R¹' znamenajú alkylénový reťazec s 2 až 30 uhlíkovými atómami, prerušený kyslíkovým atómom.

7. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom páry substituentov R*· a R²' znamenajú kyslíkovým atómom prerušený aralkylénový reťazec so 7 až 30 uhlíkovými atómami.

8. Diagnostický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu komplexnú zlúčeninu podľa nároku 1, prípadne s prísadami, bežnými v galenike.

9. Spôsob výroby zlúčenín podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená ekvivalent kovového iónu prvku poradového čísla 21 - 32, 37 - 39, 42

- 51 a 57 - 83, vyznačujúci sa tým, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom znamená Y vodíkový atóm, so soľou alebo oxidom kovu vyššie uvedeného poradového čísla.

10. Použitie aspoň jedného kovového komplexu podľa nároku 1 pre NMR diagnostiku a/alebo rentgenovú diagnostiku.

11. Použitie aspoň jedného kovového komplexu podľa nároku 1 pre rádiodiagnostiku a a/alebo rádioterapiu.

12. Kovový komplex podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je digadolíniový komplex tetrasodnej soli kyseliny N,N,N',N^,-tetrakis-{2-[N,N-bis(karboxymetyl)-amino]-etyl}- mezo-2,3-diaminojantárovej.

13. Kovový komplex podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je digadolíniový komplex tetrasodnej soli kyseliny N,N,N^,,N^,-tetrakis-{2-[N,N-bis(karboxymetyl)-aminoj-etyl}- mezo-2,6-diaminopimelovej.

14. Kovový komplex podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je diyterbiový komplex tetrasodnej soli kyseliny 344-[2-[N,N-bis-[2-[N',N'-bis(karboxymetyl)-amino]-etyl]]- amino-2-karboxyetyl]-fenoxy}-2-N-{2-[N^,-[2-[N,Nbis- (karboxymetyl)-amino]-etyl]-N'-(karboxymetyl)-amino]-etyl}-N-(karboxymetyl)-amino}-propiónovej.

15. Kovový komplex podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je digadolíniový komplex dvojsodnej soli kyseliny N^,,N-bis-(2-metoxyetyl)diamidu kyseliny N,N,Ν',N'- tetrakis-{2-[N₁N-bis-(karboxymetyl)-amino]-etyl}mezo-2,3- diaminojantárovej.

16. Kovový komplex podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je digadolíniový komplex tetrasodnej soli 1,8-bis-{4-[2- (N,N-bis-(2-(N',N'-bis(karboxymetyl)-amino-etyl)-amino)-2- karboxyetyl]-fenoxy}-oktánu.

17. Kovový komplex podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je didyzproziový komplex tetrasodnej soli kyseliny N',N'-bis-{2-[N,N-bis58 (karboxymetyl)-amino]-3-[(4-metoxy)-fenyl]-propyl}-N,N'-bis-{2-[N^,,N^,-bis(karboxymetyl)- amino]-etyl}-mezo-2,3-diaminojantárovej.

18. Kovový komplex podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je digadolíniový komplex tetrasodnej soli kyseliny 3,6,9,15,18,21-hexaaza-10,14bis-karboxy-3,6,9,15,18,21 -hexakis- (karboxymetyl)-l 2-oxa-trikozan-1,23dikarboxylovej.

19. Kovový komplex podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je didyzproziový komplex kyseliny N,N,N',N'-tetrakis-{2- [[N-(karboxymetyI)-N(N^,-metyl)-karbamoylmetyl)-amino]- etyl}-mezo-2,6-diaminopimelovej.

20. Kovový komplex podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je digadolíniový komplex tetrasodnej soli kyseliny N,N,N',N'-tetrakis-{2-[N,N-bis(karboxymetyl)-amino]-2- (hydroxymetyl)-propyl}-mezo-2,3-diaminojantárovej.

21. Kovový komplex podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je digadolíniový komplex tetrasodnej soli 1,4-bis-[1- karboxy-2-(2-N,N-bis(karboxymetyl)-aminoetyl)-5,5-bis-(karboxymetyl)-2,5-diazapentyl]-benzénu.

22. Kovový komplex podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je diyterbiový komplex tetrasodnej soli 1,4-bis-[1- karboxy-2-(2-N,N-bis(karboxymetyl)-aminoetyl)-5,5-bis-(karboxymetyl)-2,5-diazapentyl]-benzénu.

23. Kovový komplex podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je dimangánový komplex hexasodnej soli 1,4-bis-[1- karboxy-2-(2-N,N-bis(karboxymetyl)-aminoetyl)-5,5-bis-(karboxymetyl)-2,5-diazapentyl]-benzénu.

24. Kovový komplex podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je indium111-komplex kyseliny N,N'-bis-{2-[N,N-bis- (karboxymetyl)-amino]-3-[(4metoxy) - fenyl] - propyl} - N,N'-bis-{2- [Ν',N' - bis-(karboxymetyl)-amino]-etyl}mezo-2,3-diamino- jantárovej.

25. Kovový komplex podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je dihafniový komplex N^,,N-bis-(2-metoxyetyl)-diamidu kyseliny N,N,N',N^,-tetrakis-(2-[N,Nbis-(karboxymetyl)-amino]-etyl}-2,7-diaminooktándikarboxylovej

26.Kovový komplex podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, ktorým je diyterbiový komplex dvojsodnej soli N^,,N-bis-(2-metoxyetyl)-diamidu kyseliny N,N' - bis - {2 - [ N,N - bis - (karboxymetyl) - amino]-3-[(4-etoxy)-fenyl]-N,N'-bis-{2[N',N^,-bis-(karboxymetyl)-amino]-etyl}-mezo-2_I3-diaminojantárovej.