CN110357828A - 一种核磁共振造影剂及其制备方法和用途 - Google Patents

一种核磁共振造影剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

提供一种核磁共振造影剂，其结构如式I所示，其中n选自1至20的整数；所述化合物具有较高的水溶性，弛豫率高，并且具有优异的对超声的显影效果，尤其适合超声诊断和核磁共振成像的联合应用。

Description

一种核磁共振造影剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明一种高水溶性且超声显影效果优异的核磁共振造影剂及其制备和用途。
背景技术
很多重大疾病的早起发现很大程度依赖于医学影像技术的发展，它们为临床医生获取解剖学和生理学提供了强有力的手段。然而，各种医学影像技术在成像分辨率等方面有着各自的优缺点，目前为止还没有任何一种成像方式能获取完整的生物学信息，因此，医学影像的联合应用应运而生。超声诊断和核磁共振成像的联合应用在临床应用上有着重要的意义。超声成像有着灵敏度高、直观、无辐射、无实时显像等优势，同时也有着较低的图像分辨率的缺点；核磁共振成像则有着分辨率高、成像参数多等优点，但其灵敏度低、成像速度慢。超声诊断和核磁诊断成像的联合应用，能够形成互补，得到更多的诊断信息，尤其在乳腺癌、前列腺癌诊断方面有着突出的优势。
核磁共振成像(MRI)是一种利用生物体内水分子氢核在磁场中的共振作用而产生信号，经空间编码、重建而获得图像的技术。作为无创伤诊断方法，MRI不仅能够极好地提供软组织3D图像，也能展现生物体内部器官生理过程的功能和生理学状态。相比于其他诊断方法，MRI的灵敏度较低，在检测中需要多次累加来克服这个缺点，但在医用MRI中，不可能进行长时间的累加测试。而采用核磁共振成像造影剂(MRI contrast agent，MRI CAs)，则能够改变质子的弛豫率以提高对病变的诊断能力。
目前用于核磁共振成像的造影剂从化学组成上可分为两大类型：过渡金属配合物类型和磁性氧化铁纳米颗粒类型。过渡金属配合物类型主要为钆配合物类型。在当前的商业造影剂中，钆(III)配合物应用最为广泛，这类配合物的配体多为氨基羧酸类化合物，其中以二乙三胺五乙酸(DTPA)，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)和乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物为主。提高造影剂弛豫率主要有两种途径：提高水合常数q以及增大旋转相关时间τR。通过增大τR来提高弛豫率是一种比较容易实现的途径，通常采用的策略是提高分子量来减缓整个造影剂分子的反转速度，其具体的实现方式通常是设计钆(III)配合物形成胶束结构或者与大分子结合。CN101845112A公开了一种基于Gd-DOTA衍生物的造影剂，配体DOTA中在一个氮原子上引出一条长烷烃链，使其成为具有两亲性的金属表面活性剂。而这种长链结构的配合物在水溶性方面并不理想。CN102772807A中在此基础上设计了一种新的Gd-DOTA衍生物造影剂，在DOTA中的一个氮原子引出一条包含季铵盐的长链烷烃，在水溶性上得到很大的提高，但是我们通过实际实验发现其对于超声的显影效果一般，往往需要提高造影剂的使用量，不适合超声诊断和核磁共振成像联用。
锰(II)离子具有5个不成对电子，可通过缩短水质子的纵向弛豫时间到达增强MRI的成像对比效果，且锰元素与钆相比毒性较低。研究表明氧化锰纳米粒可在脑造影中显示出良好的解剖学特性，但是目前所报道的氧化锰纳米粒造影剂弛豫率都较低(0.1-2mM-1s-1)。
因此，丞待开发一种能克服上述缺陷的新的水溶性高、弛豫率高、超声显影效果好的核磁共振成像造影剂。
发明内容
本发明的目的之一，在于提供一种具有良好水溶性、弛豫率高、显影效果好的稳定的小分子造影剂。为了达到这个目的，本发明提供一种锰金属的DOTA类衍生物配体的金属配合物造影剂。本发明制备的造影剂配体结构由两部分组成，一部分是三-N-羧甲基化的1,4,7,10-四氮杂环十二烷(DO3A)，另一部分是含有醇羟基的烷烃侧链。所述的配合物结构如下：
n选自1至20的整数。
本发明的另一目的在于提供一种所述化合物的制备方法。
本发明涉及的水溶性核磁共振成像造影剂的制备过程包括如下步骤：
按照Tetrahedron Letters 2011,52(17),2058-2061的方法制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯氢溴酸盐；结构如下：
进一步地包括如下步骤：
(1)将如式II所示的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯氢溴酸盐与溶剂混合，加入适量缚酸剂，在60-90℃的温度下反应半小时后，加入式III所示的氯代烷基二醇化合物，式II化合物与式III化合物二者的摩尔比例为1:1.1-1.5，氮气或氩气保护下反应20-36小时；减压蒸馏除去溶剂，得到的粗产物加入低级醇和醚类溶剂的混合溶剂进行重结晶，干燥，得到如式IV所示的叔丁基保护的配体前驱体；
(2)向式IV所示的前驱体中加入适量的稀酸溶液，氮气氛围中反应5-20小时，反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，将所得到的配体溶于适量超纯水中，调节溶液pH为6-7.5，加入锰盐水溶液，再次调节pH至6-7.5，反应24-36小时后，加入碱溶液将pH调节至9-11，沉淀游离的锰离子，离心，过微孔过滤，收集得到锰配合物水溶液，结构式如式I所示。
进一步地，所述步骤(1)中的缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺；所述溶剂选自乙腈、DMF或二氧六环；所述的低级醇优选为甲醇或乙醇，所述醚类溶剂优选选自乙醚、THF或二氧六环。
进一步地，所述步骤(2)中的锰盐为氯化锰或硫酸锰；所述步骤(2)中的稀酸溶液优选TFA溶液、稀盐酸或稀硫酸。
本发明的又一目的在于提供所述化合物在作为核磁共振造影剂的用途。
附图说明
图1为实施例1制备的化合物1的造影剂的超声显影图；
图2为Gd-DO3A系列造影剂(n为9)的超声显影图。
具体实施方式
尽管在本申请中示出和描述了本发明优选的实施方案，但是对本领域技术人员而言明显的是，该实施方案仅以实例的方式提供。本领域技术人员将想起大量的变更、变换和置换，这些均在本发明范围内。应理解的是，在实践本发明中，可以使用本申请所述的本发明实施方案的各种备选方案。意在所附权利要求限定了本发明范围并且由此覆盖了在这些权利要求范围内的方法和结构及它们的等同形式。
除非另外定义，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解相同的含义。将本申请提及的所有专利和出版物通过引用的方式并入本文。
实施例1：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯氢溴酸盐的制备：
将1,4,7,10-四氮杂环十二烷(5g)和无水乙酸钠(6.8g)溶解于DMF(50ml)中。然后，在-15℃下加入溴乙酸叔丁酯(15ml)的N,N-二甲基乙酰胺(30ml)溶液。加完后在室温下反应1-2天得到粗产物。将其倒入去离子水(500ml)中，加入适量碳酸氢钠，调节溶液pH值至8-9。期间，有大量白色固体析出，过滤除去滤液。用二氯甲烷溶解白色固体，后用无水硫酸镁干燥，然后浓缩至20-25ml,加入200ml左右的无水乙醚，有白色固体析出，过滤，收集产物。
实施例2：化合物1(n为9)的制备：
(1)将1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯氢溴酸盐(0.5g)溶于乙腈(30ml)中，加入0.2g碳酸钠，在80℃下反应半小时后，加入1-氯-2,13-十二烷烃二醇，两者的摩尔当量比为1：1.2，氮气保护下反应30h，减压蒸馏除去溶剂，得到的粗产物加入乙醇和THF的混合溶剂进行重结晶，干燥，得到如式IV所示的叔丁基保护的配体前驱体。
(2)加入适量10％稀盐酸到(3)制得的前躯体中，氮气氛围中室温下反应15h。反应完成后，抽干得到脱去叔丁基的配体。将配体溶解在适量超纯水中，用盐酸和氢氧化钠调节pH为7左右，之后加入氯化锰水溶液，再次调节pH为7左右，反应28小时后，加入40％的NaOH溶液将pH调节至10，将游离的锰离子沉淀下来，离心，过微孔滤膜，最后收集到钆配合物水溶液。
实施例3：
核磁共振成像及弛豫率测试：成像效果及弛豫率用西门子Trio 3T磁共振成像设备进行测定，先将钆配合物按浓度梯度稀释，盛放在1.5ml的离心管中，在3T场强下采用反转恢复法进行核磁共振成像，通过图像的亮度可以计算出每个浓度溶液的纵向弛豫时间(T1)，再通过公式：
c.r1+1/TW＝1/T1
计算出每个浓度下的T1(其中c为钆含量，TW为水分子的纵向弛豫时间)，最后通过计算机拟合得到造影剂的弛豫率r1。其中钆含量利用全谱直读等离子体发射光谱(ICP-AES)进行测定。
通过核磁共振成像实验测得的Mn-DO3A的弛豫率均大大高于CN102772807A中的Gd-DO3A系列造影剂，以化合物1为例，其弛豫率为13.5mM-1s-1，为Gd-DO3A系列造影剂(最高为8.7mM-1s-1)的1.5倍，是为商用Gd-HP-DO3A(Pror1＝3.7mM-1s-1)的三倍多，通过这种配合物的长链和一些大分子物质连接形成大分子造影剂将可获得更加可观的弛豫率。所述的小分子造影剂的稳定性较[Mn-DO3A]这类q＝2造影剂提升巨大，在水溶液中可长时间保存而不析出，更为重要的是这种造影剂有着优异水溶性，室温下即表现出了良好的溶解性。
实施例4：实施例1的化合物1(n为9)和Gd-DO3A系列造影剂(n为9)的体外核磁共振成像：
以0.5g超声-核磁共振双模态造影剂添加生理盐水配制成10mL溶液，造影剂使图像区域变暗，以增强成像对比度，从图1和图2可见，在相同的浓度下，化合物1相较于Gd-DO3A系列造影剂对超声的显影功能大大提高。

Claims (8)

1.一种式I所示的化合物：
其中，所述n选自1-20的整数。
2.一种如权利要求1所述的式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(1)将如式II所示的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯氢溴酸盐与溶剂混合，加入适量缚酸剂，在60-90℃的温度下反应半小时后，加入式III所示的氯代烷基二醇化合物，式II化合物与式III化合物二者的摩尔比例为1:1.1-1.5，氮气或氩气保护下反应20-36小时；减压蒸馏除去溶剂，得到的粗产物加入低级醇和醚类溶剂的混合溶剂进行重结晶，干燥，得到如式IV所示的叔丁基保护的配体前驱体；
(2)向式IV所示的前驱体中加入适量的稀酸溶液，氮气氛围中反应5-20小时，反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，将所得到的配体溶于适量超纯水中，调节溶液pH为6-7.5，加入锰盐水溶液，再次调节pH至6-7.5，反应24-36小时后，加入碱溶液将pH调节至9-11，沉淀游离的锰离子，离心，过微孔过滤，收集得到锰配合物水溶液，结构式如式I所示。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的溶剂选自乙腈、DMF或二氧六环。
5.如权利要求2-4任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的低级醇选自甲醇或乙醇；所述醚类溶剂选自乙醚、THF或二氧六环。
6.如权利要求2-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的锰盐为氯化锰或硫酸锰。
7.如权利要求2-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的稀酸溶液选自TFA溶液、稀盐酸或稀硫酸。
8.一种如权利要求1所述的如式I所示的化合物或如权利要求2-6任一项所述方法制备得到的式I化合物作为核磁共振造影剂的用途。
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