CN102908634A - 一种双链季铵型核磁共振成像造影剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及核磁共振成像造影剂,具体涉及一种通过有机合成制备的双链季铵型表面活性剂,附着在高分子纳米粒子表面,与特定金属配位后具有核磁共振成像功能。
背景技术
表面活性剂(surfactant)是一类重要的精细化学品,具有亲水亲油的特性,易于吸附、定向于物质表界面上,在加入量很少时即能明显降低溶剂(通常为水)的表面张力,改变物系的界面状态,能够产生润湿、乳化、起泡、增溶及分散等一系列作用。
烷基季铵盐是阳离子表面活性剂的重要品种之一,已作为杀菌剂、纤维柔软剂、乳化剂等被广泛应用。
核磁共振成像(简称MRI)是一项先进的医学影像诊断技术,它利用生物体不同组织在外磁场影响下,产生不同的共振信号来成像。磁共振信号的轻若取决于组织内水的含量、水分子中质子的弛豫时间。造影剂(MRI contrast agent)是用来缩短成像生物体不同组织在外磁场下产生不同的共振时间、增强对比信号差异、提高成像对比度和清晰度的一种试剂,它能让您更改变体内组织中局部水质子的弛豫速率、提高水分子质子的弛豫时间,从而有效地检测出正常组织与患病部位的成像差异,进而显示体内器官或组织的功能状态。
目前临床研究较多的是水溶性顺磁造影剂,由顺磁性金属离子和配体组成。顺磁性金属离子主要为Fe2+、Fe3+、Mn2+、Gd3+、Dy3+。Gd3+电子自旋磁矩大、弛豫率高、电场对称、易与水配位,是MRI造影剂中金属离子的最佳选择。DOTA和DTPA与钆形成的配合物具有较高的热力学和动力学稳定性,通常用它们做为钆离子的配体。
提高造影剂弛豫率主要有两种途径:提高水合常数q以及增大旋转相关时间τR。关于前者的工作已经开展了很多,实验结果发现q=2造影剂的弛豫率约为q=1造影剂的两倍。到目前为止,由于这类配合物没有足够的动力学稳定性,其临床实际应用收到很大限制。通过增大τR来提高弛豫率是一种比较容易实现的途径,通常采用的策略是提高分子量来减缓整个造影剂分子的翻转速度。通过设计两亲性钆(III)配合物形成胶束结构或者与大分子结合都可能成为其具体的实现方式。CN 101845112A公开了一种基于Gd-DTPA衍生物的造影剂,其设计的配体包括DTPA躯干以及在一个氮原子上引出的一条长烷烃链,使其成为具有两亲性的金属表面活性剂。运用细乳液聚合聚合技术,依靠长烷烃链与高分子的疏水-疏水相互作用使得这种表面活性剂负载在高分子纳米球表面,从而形成一种高效核磁共振成像造影剂。但是,这种长链结构的配合物在水溶性方面并不理想,且在使用时需要添加其它表面活性剂,制约了其进一步应用。
发明内容
本发明目的在于制备了一种水溶性非常好的表面活性剂,当其与钆配位后,可直接作为乳化剂,通过细乳液聚合使其附着在高分子纳米球上,此高分子纳米球可用作核磁共振成像的造影剂。
具体的技术方案是:
一种双链季铵型核磁共振成像造影剂,其结构式如下:
式1
其中n的值为4-20。
上述本发明从DTPA中两个氮原子上各引出一条长烷烃链,为了增加其水溶性,在长烷基链上引入季铵盐结构,整个分子就具有亲水亲油的双亲性质,因此可以做为表面活性剂使用。这种表面活性剂与一些油性高分子单体一起时,可单独作为乳化剂直接进行乳液聚合。依靠长烷烃链与高分子的疏水-疏水相互作用使得其负载在高分子纳米球表面。由于高分子纳米球具有很大的分子量,所以可以降低整个球体的旋转速率,提高了每个分子的旋转相关时间τR,从而提高了其驰豫率。此外,可以通过控制高分子的分子量来调节其在人体中的排泄速度。
又一方案,一种双链季铵型核磁共振成像造影剂的制备方法,将带有季铵型双链的DTPA衍生物先与高分子单体进行细乳液聚合再与钆配位制备得到;所述季铵型双链烷烃的DTPA衍生物(简称DTPA衍生物)结构式如下:
式2
其中n的值为4-20。
上述表面活性剂由两部分合成制得:
第一部分为二乙三胺五乙酸酐(简称DTPA),结构如下:
式3
第二部分为带有季铵结构的长链烷烃,结构如下:
式4
整个制备过程有两种方案,其一包含以下步骤:
(1)、Gd-DTPA衍生物的制备(Mag.Reson.Chem.2004,42:329-336,Angew.Chem.2008,47:8856-8858):
(2)、细乳液聚合:量取3-10ml已测定钆浓度的Gd-DTPA衍生物水溶液,然后加入100mg-500mg高分子单体、十六醇和偶氮二异丁腈的混合物,搅拌10-30分钟,再超声5-10分钟,通氮气后,迅速升温至60-90℃,反应6-8小时,冷却过滤,得稳定的高分子乳液。
(3)、透析除去小分子:将聚合得到的乳液装入水性透析袋中(最高透过分子量为7000左右),在去离子水中搅拌下透析3-5天,最后所得乳液即可用来测试。
(4)、驰豫率测定:驰豫率及成像效果用西门子Trio 3T磁共振成像设备进行测定,先将造影剂乳液稀释成若干不同浓度的溶液,盛放在1.5毫升的离心管中,在3T磁共振成像仪上采用反转恢复法进行成像操作,通过图象的亮度可以计算出每个浓度溶液的横向驰豫时间(T1),再通过公式:
c.r1+1/TW=1/T1
计算出每个浓度下的T1(其中c为钆含量,TW为水分子的横向驰豫时间),最后通过计算机拟合得到造影剂的驰豫率r1。其中钆含量利用全谱直读等离子体发射光谱(ICP-AES)进行测定。
其二包括以下步骤:
(1)、DTPA衍生物的制备(Mag.Reson.Chem.2004,42:329-336,Angew.Chem.2008,47:8856-8858)
(2)、细乳液聚合:称取100mg-200mgDTPA衍生物,加入10-50ml去离子水,搅拌至完全溶解,然后加入100毫克-500毫克高分子单体、十六醇和偶氮二异丁腈的混合物,搅拌10-30分钟,再超声5-10分钟,通氮气后,迅速升温至60-90℃,反应6-8小时,冷却过滤,得稳定的高分子乳液。
(3)、与钆进行配位:取一定量的聚合后乳液,将PH用盐酸和氢氧化钠调至5-9,然后缓慢滴加氯化钆水溶液,滴加完后30-50℃下反应24小时。
(4)、透析除去小分子:将配位后的乳液装入水性透析袋中(最高透过分子量为7000左右),在去离子水中搅拌下透析3-5天,除去多余的钆离子及其它小分子量物质,最后所得乳液即可用于测试。
(5)、驰豫率测定:驰豫率及成像效果用西门子Trio 3T磁共振成像设备进行测定,先将造影剂乳液稀释成若干不同浓度的溶液,盛放在1.5毫升的离心管中,在3T磁共振成像仪上采用反转恢复法进行成像操作,通过图象的亮度可以计算出每个浓度溶液的横向驰豫时间(T1),再通过公式:
c.r1+1/TW=1/T1
计算出每个浓度下的T1(其中c为钆含量,TW为水分子的横向驰豫时间),最后通过计算机拟合得到造影剂的驰豫率r1。其中钆含量利用全谱直读等离子体发射光谱(ICP-AES)进行测定。
通过DLS测得高分子为载体的造影剂的直径在20-30纳米之间,呈现较好的均匀性和稳定性。磁共振成像实验测得Gd-DTPA系列的以高分子为载体的造影剂驰豫率为11.5mMS-1,比临床应用值(4.3mMS-1)提高超过1.5倍。
附图说明
图1为按照实施例3得到的高分子核磁共振成像造影剂横向驰豫时间(T1)的倒数随钆浓度的变化图。图中,■为本发明的造影剂;●为现有的造影剂。
图2为按照实施例3得到的高分子核磁共振成像造影剂成像效果随钆浓度的变化图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详述。
实施例1
(1)DTPA衍生物的制备:取二乙三胺五乙酸1.9g,在乙腈和吡啶中加入3g乙酸酐,在50℃下反应24小时,停止反应后,抽滤掉溶剂,分别用乙酸酐和乙醚洗涤滤渣,将所得白色粉末真空烘干备用。
(2)称取8g N,N-二甲基乙二胺,加入12g重蒸的碳酸二乙酯,60-90℃下反应48小时,80℃减压蒸馏,除去多余的碳酸二乙酯,得到黄棕色液体。
(3)称取10g N,N-二甲基乙二酰胺乙酯,加入16g溴代十六烷,调节温度至60-100℃,反应72小时。
(4)反应完成后,配制体积比为HBr:H2O=1:1的溶液100ml,加入反应瓶中,100℃下回流24小时。除去体系中的水,得到带有端基胺的长链季铵盐。
(5)将二乙三胺五乙酸酐与带有端基胺的长链季铵盐在N,N-二甲基乙酰胺中50℃下反应24小时后,减压蒸馏除去溶剂,有淡棕色固体生成,即为DTPA衍生物(式2)。
实施例2
Gd-DTPA的衍生物的制备:取600mg的DTPA衍生物溶于5ml水中,PH调至5-8,加入1.2当量的氯化钆,50-100℃下反应24小时,再讲PH调至9左右,用微孔滤膜过滤,即得与Gd-DTPA衍生物水溶液(式1)。
实施例3
按照测量浓度量取一定体积的Gd-DTPA水溶液,加入0.1-0.4g的苯乙烯、0.01-0.02g的二乙烯基苯、10-20毫克的十六醇、5-10毫克的AIBN,50-100℃氮气保护下反应6-8小时,过滤后透析3-5天,所得乳液分散均匀,配制不同浓度的溶液(如图2所示),采用磁共振成像仪进行驰豫速率测定,横向驰豫时间与钆离子浓度呈良好的线性关系(如图1所示),最终计算得横向驰豫速率r1=11.5mM-1S-1。
Claims (5)
4.根据权利要求1所述造影剂的制备方法,其特征在于,包含以下步骤:
(1)、Gd-DTPA衍生物的制备:
(2)、细乳液聚合:量取3-10ml已测定钆浓度的Gd-DTPA衍生物水溶液,然后加入100mg-500mg高分子单体、十六醇和偶氮二异丁腈的混合物,搅拌10-30分钟,再超声5-10分钟,通氮气后,迅速升温至60-90℃,反应6-8小时, 冷却过滤,得稳定的高分子乳液;
(3)、透析除去小分子:将聚合得到的乳液装入水性透析袋中,最高透过分子量为7000左右,在去离子水中搅拌下透析3-5天,最后所得乳液为造影剂。
5.根据权利要求1所述造影剂的制备方法,其特征在于,包含以下步骤:
(1)、DTPA衍生物的制备;
(2)、细乳液聚合:称取100mg-200mgDTPA衍生物,加入10-50ml去离子水,搅拌至完全溶解,然后加入100毫克-500毫克高分子单体、十六醇和偶氮二异丁腈的混合物,搅拌10-30分钟,再超声5-10分钟,通氮气后,迅速升温至60-90℃,反应6-8小时,冷却过滤,得稳定的高分子乳液;
(3)、与钆进行配位:取一定量的聚合后乳液,将PH用盐酸和氢氧化钠调至5-9,然后缓慢滴加氯化钆水溶液,滴加完后30-50℃下反应24小时;
(4)、透析除去小分子:将配位后的乳液装入水性透析袋中,最高透过分子量为7000左右,在去离子水中搅拌下透析3-5天,除去多余的钆离子及其它小分子量物质,最后所得乳液为造影剂。
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