CN101912623B

CN101912623B - 具有靶向功能铁-钆双模式磁共振造影剂的制备及应用

Info

Publication number: CN101912623B
Application number: CN2010102613670A
Authority: CN
Inventors: 杨仕平; 庄业明; 杨红
Original assignee: Shanghai Normal University
Current assignee: Shanghai Normal University
Priority date: 2010-08-24
Filing date: 2010-08-24
Publication date: 2012-06-06
Anticipated expiration: 2030-08-24
Also published as: CN101912623A

Abstract

本发明涉及靶向纳米造影材料的制备和应用，一种具有靶向功能铁-钆双模式磁共振造影剂的制备及应用。现有临床磁共振造影剂的缺点是：不具有靶向性，无法准确的使造影材料进入肿瘤细胞，使得正常组织与肿瘤组织不能区分开来。本发明通过氨基偶联活性基团的方法，使得水溶性四氧化三铁纳米材料具有T ₁和T ₂双模式成像和靶向功能；通过靶向分子，对肿瘤细胞和组织实现特异性识别。本发明的优点是：制备方法容易；造影剂具有T ₁、T ₂双模式磁共振成像和靶向功能；肿瘤诊断准确；在医药和生物领域应用广泛。

Description

具有靶向功能铁-钆双模式磁共振造影剂的制备及应用

技术领域

本发明涉及靶向纳米造影材料的制备和应用，具体地说是一种具有靶向功能铁-钆双模式磁共振造影剂的制备及应用。

背景技术

肿瘤疾病是威胁人类健康的重大疾病，彻底治愈肿瘤疾病，是当代医药、化学和生物技术领域迫切需要解决的重大课题。随着对肿瘤研究的不断深入，人们对肿瘤的认识逐步加深，许多癌症的治疗效果已经有了明显提高，但是彻底治疗癌症仍然是一个世界性难题。核磁共振成像是准确诊断肿瘤的重要手段，它对于脑内血肿、脑外血肿、脑肿瘤、颅内动脉瘤、动静脉血管畸形、脑缺血、椎管内肿瘤、脊髓空洞症和脊髓积水等颅脑常见疾病的检测准确；对原发性肝癌等肿瘤组织的诊断准确。多平面直接成像可直观地了解病变的范围、起源和侵犯的结构,对肿瘤的定位、定性、手术方案的制订及预后都有重要的意义。同时操作中人为影响因素少，可重复性大，便于会诊、对比和随访。

传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，获得疗效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用。选择肿瘤细胞特异的靶点，针对靶点进行药物治疗，避免对正常细胞的伤害，是高效低副作用的肿瘤治疗模式。随着分子生物技术的提高和从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的深刻认识，现在开始了针对细胞受体、关健基因和调控分子为靶点的治疗。称之为“靶向治疗”。靶向治疗是利用靶向药物封闭肿瘤发展过程中的关键受体并纠正其病理过程, 对肿瘤细胞起调节作用和稳定性作用。靶向治疗应用，将会对原有肿瘤药物治疗的模式和思路产生深远的影响。

现有临床磁共振造影剂的缺点是：

1.只通过一种T ₁或T ₂加权成像磁共振成像模式进行检测疾病；

2.菲力磁Feridex是氧化铁磁性纳米粒子，通过降低信号造影，局部磁性较大时，会使图像扭曲；马格维纤Magnevist是钆的配合物，通过增强信号造影，图像清晰，但代谢速度过快，不能充分检测；

3.不具有靶向性，无法准确的使造影材料进入肿瘤细胞，使得正常组织与肿瘤组织不能区分开来。

由于现有磁共振造影剂的上述缺点，无法满足生化及医学等领域的应用条件，限制了磁共振造影剂的应用效果，使造影剂对肿瘤组织的检测受到限制。因此，发明一种新的多功能或多模式靶向磁共振造影剂，通过靶向分子准确进入肿瘤细胞，对于正确诊断肿瘤组织，对于提高肿瘤治疗效果是十分有价值的。

本发明的目的在于通过氨基偶联其他活性基团的方法，使得复合的纳米材料同时具有双模式磁共振造影和靶向功能。通过靶向分子，对肿瘤组织实现特异性识别，介导进入肿瘤组织，通过T ₁、T ₂两种成像模式对病变位置或肿瘤进行双重检测，从而实现靶向功能的双模式磁共振造影剂对肿瘤组织检测的目的。

本发明提供了一种具有靶向功能的铁-钆T ₁和T ₂双模式磁共振造影剂。T ₁、T ₂双模式靶向造影剂具有双重磁学性能和靶向功能，可以通过T ₁、T ₂两种成像模式对病变位置或肿瘤进行检测。双重模式检测病变或肿瘤可以大大降低检测失误率，更准确的确定病变位置。同时由于该造影剂是纳米粒子，代谢速度不会过快，能够进行充分检测。该种靶向造影材料双模式成像效果明显，通过靶向分子能更准确的检测肿瘤，本发明意义深远，在生物、医药领域具有极大的的应用价值和广阔的应用前景。

经广泛检索国内外专利文件和国内外公开出版物未见有与本发明技术相同的文献报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备具有靶向功能的铁-钆T ₁和T ₂双模式磁共振造影剂的方法。

本发明的另一目的是提供具有靶向功能的铁-钆T ₁和T ₂双模式磁共振造影剂在肿瘤检测中的应用。

本发明的目的是这样实现的。

具有靶向功能铁-钆双模式磁共振造影剂的制备，步骤如下：

（1）将6.0毫摩尔α-(4-壬基苯基)-ω-羟基-聚(氧化-1,2-联乙烷)表面活性剂，加入到60毫升环己烷溶液中，150W 超声波处理10分钟溶解；

（2）取油溶性四氧化三铁纳米粒子真空干燥，加入到步骤（1）制得的溶液中，制成浓度为120毫克/升的四氧化三铁环己烷溶液；

（3）将步骤（1）、（2）制得的溶液混合，150W 超声波处理10分钟溶解，置入容器中，依次加入浓氨水、正硅酸四乙酯、3-氨基丙基-三乙氧基硅烷，常温搅拌20-24小时，离心分离；分别用乙醇和水各洗涤四次，制得二氧化硅包覆表面氨基的水溶性四氧化三铁纳米粒子；

（4）制备连接二乙烯五胺乙酸配体的四氧化三铁磁性纳米粒子：

取步骤（3）产物20毫克溶解于20毫升无水二甲基甲酰胺中；加入0.45毫升三乙胺和3-5毫克二亚乙基三胺五乙酸二酐；磁力搅拌，密封抽空，氮气保护；缓慢加热至80℃，搅拌1小时，室温静置10小时；12000转/分离心分离；用含1%三乙胺的二甲基甲酰胺洗涤两次，再用乙醇洗涤三次，得连接二乙烯五胺乙酸配体的四氧化三铁磁性纳米粒子；

（5）制备连接二乙烯五胺乙酸钆Gd-DTPA的四氧化三铁纳米粒子：

取步骤（4）产物20毫克，溶解于10毫升0.05摩尔/升的三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲溶液中，加入20毫克六水合硝酸钆Gd(NO₃)₃×6H₂O，磁力搅拌，油浴加热35℃，12小时；12000转/分离心；蒸馏水洗涤三遍，得连接二乙烯五胺乙酸钆的四氧化三铁磁性纳米粒子；

（6）将步骤（5）产物置入10毫升0.05摩尔pH值为8.0的4-羟乙基哌嗪乙磺酸、N-(2-羟乙基)哌嗪-N'-2-乙烷磺酸HEPES缓冲溶液中，加入10 mg 6-马来酰亚氨己酸羟基琥珀酰亚胺酯，常温充分混合，氮气氛围下搅拌6小时；将反应液离心，用水洗涤两遍，再次离心得固体沉淀；

（7）将步骤（6）产物和10毫升0.05摩尔pH值为7.3的4-羟乙基哌嗪乙磺酸;N-(2-羟乙基)哌嗪-N'-2-乙烷磺酸HEPES缓冲溶液混合；加入巯基环状精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-D-脯氨酸-赖氨酸短肽cRGDFK，常温，氮气氛围下搅拌8小时，离心分离，用水洗涤两遍，继续离心分离，得固体沉淀，制成具有靶向功能的铁-钆双模式磁共振造影剂；

（8）将步骤（7）产物保存在10毫升0.05摩尔pH值为7.3的HEPES缓冲溶液中。

钆元素与铁元素的摩尔比为1。

步骤（5）所述的磁性纳米粒子粒径为27纳米。

具有靶向功能铁-钆双模式磁共振造影剂在肿瘤检中的应用。

用于双模式磁共振造影，对肿瘤组织有T ₁和T ₂双模式成像效果，达到靶向肿瘤组织。

本发明的要点是：通过氨基偶联活性基团的方法，使得水溶性四氧化三铁纳米材料具有T ₁和T ₂双模式成像和靶向功能；通过靶向分子，对肿瘤细胞和组织实现特异性识别；通过具有靶向功能的四氧化三铁纳米造影材料在活体层次进行T ₁和T ₂双模式磁共振成像及肿瘤靶向等生物应用来实现发明目的。

本发明首先制备出单分散、水溶、氨基功能化的四氧化三铁/二氧化硅核壳结构的磁性纳米材料；然后经氨基密度测试方法定量检测出纳米粒子表面的氨基数量；固定二乙烯五胺乙酸钆Gd-DTPA和环状精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-D-脯氨酸-赖氨酸短肽cRGDFK；靶向分子在纳米粒子表面连接数量和比例，制备出具有具有靶向功能的铁-钆T ₁和T ₂双模式磁共振造影剂。本发明造影材料不但具有双模式磁共振成像的应用，而且还可以通过靶向分子进入肿瘤组织的特向异性，应用于肿瘤组织的T ₁和T ₂双模式磁共振造影领域。本发明显著的特征是世界上首次创造性的制备出表面连接有二乙烯五胺乙酸钆Gd-DTPA和环状精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-D-脯氨酸-赖氨酸短肽cRGDFK靶向分子的硅包的四氧化三铁纳米粒子，使其成为具有靶向功能的铁-钆T ₁和T ₂双模式磁共振造影剂。本发明方法首先利用在其表面包裹二氧化硅外壳，制备出氨基功能化的水溶性的四氧化三铁纳米粒子；然后通过氨基定量的连接二乙烯五胺乙酸钆和靶向分子。本发明利用材料具有T ₁、T ₂双模式磁共振造影和靶向功能在活体层次进行实验，开发出了良好的生物应用前景和医用价值。该材料不但可以作为磁共振成像的T ₁造影剂，还可以作为磁共振成像的T ₂造影剂；也可以通过靶向分子cRGDFK介导进入裸鼠肿瘤组织的特向异性，通过T ₁和T ₂双模式磁共振成像，达到用双模式成像对肿瘤组织进行双重检测的目的。

本发明方法中，在将二乙烯五胺乙酸钆Gd-DTPA连接到四氧化三铁磁性纳米之前，测试纳米粒子表面的氨基数量，以此确定投入二乙烯五胺乙酸的量，这样不但可以产生一部分氨基偶联靶向分子cRGDFK，而且可以很好的控制两种基团的数量和比例。

本发明方法中，在接靶向分子cRGDFK之前，把连接有二乙烯五胺乙酸的四氧化三铁纳米粒子置于10毫升0.05摩尔pH值为8.0的4-羟乙基哌嗪乙磺酸; N-(2-羟乙基)哌嗪-N'-2-乙烷磺酸HEPES缓冲溶液中，再加入10 mg 6-马来酰亚氨己酸羟基琥珀酰亚胺酯，常温充分混合，氮气氛围下搅拌6 小时，保证靶向分子cRGDFK更有效的偶联到纳米粒子表面的氨基上。

本发明首先制备出单分散的、水溶性的、氨基功能化的四氧化三铁/二氧化硅核壳结构的磁性纳米粒子，然后通过氨基密度测试方法定量检测出纳米粒子表面的氨基数量，确定连接二乙烯五胺乙酸钆Gd-DTPA和环状精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-D-脯氨酸-赖氨酸短肽cRGDFK靶向分子到纳米粒子表面的数量和比例，制备出具有靶向功能的铁-钆T ₁和T ₂双模式磁共振造影剂。本发明材料具有靶向功能和T ₁、T ₂双模式磁共振成像功能，该造影剂中钆元素与铁元素的摩尔比为1，生物兼容性很好，可以通过靶向分子接到进入肿瘤组织，并能通过T ₁、T ₂双模式磁共振成像对肿瘤组织进行双重的检测。本发明利用材料的双模式磁共振成像的性质在活体层次进行实验，开发出了该材料良好的生物和医药的应用价值。

本发明创造性在于：先制备出氨基功能化的水溶性四氧化三铁纳米粒子；再在其表面连接二乙烯五胺乙酸钆和靶向分子，使其成为具有靶向功能和T ₁、T ₂双模式磁共振成像造影剂。

本克服克服了人们对于造影剂的技术偏见，使肿瘤诊断取得了意料不到的准确效果；本发明是一项解决了人们长期渴望解决，而又始终未能获得成功的技术难题的发明；本发明具有创造性、新颖性和在肿瘤检测技术中的广泛实用性。

本发明的优点是：

1.制备方法容易；制备设备简单；

2.本发明造影剂具有T ₁、T ₂双模式磁共振成像和靶向功能；肿瘤诊断准确；

3.代谢速度不过快，使肿瘤诊断充分、彻底；

4.造影材料粒径均匀、分散性、水溶性、生物相容性好；

5.具有T ₁、T ₂双模式磁共振成像功能的造影剂在医药和生物等领域应用前景广泛。

附图说明

图1是实施例4合成的具有靶向功能的铁-钆双模式磁共振造影剂的透射电子显微镜图片TEM图。表明具有靶向功能的铁-钆双模式磁共振造影剂在PBS中具有较好的单分散性，平均粒径为27纳米，近似球形。

图 2是实施例1合成的包覆二氧化硅外壳后的四氧化三铁纳米粒子(1)、实施例2合成的连接二乙烯五胺乙酸DTPA的纳米粒子(2)、实施例3合成的表面二乙烯五胺乙酸与钆离子配位的纳米粒子(3)以及实施例4合成的连接靶向分子的铁-钆纳米粒子的红外线图谱IR图。包覆二氧化硅以后，可以明显看到1053cm^-1为Si-O-Si不对称伸缩振动，1384cm^-1为纳米粒子表面的氨基的 N-H 的弯曲振动；连接二乙烯五胺乙酸DTPA以后，纳米粒子表面会有大量羧基，新出现的1636cm^-1即为C=O的伸缩振动峰；二乙烯五胺乙酸与钆离子配位以后，C=O向低波数移动，伸缩振动峰为1595cm^-1；连接靶向分子c(RGDFK)以后，1203cm^-1和1668cm^-1分别为c(RGDFK)中的C-N伸缩振动峰和酰胺键伸缩振动峰。红外图证明，本发明每一步的反应是成功的。

图3 是实施例4制备的具有靶向功能的造影剂不同浓度、不同时间孵育U87MG神经胶质瘤细胞，下同。将U87MG神经胶质瘤细胞系接入50毫升的细胞培养瓶中，在37℃、饱和湿度、5% CO₂孵箱中培养而得，培养体系为含10% 胎牛血清FCS的达尔伯克(氏)必需基本培养基DMEM，pH7.2～7.4。图3表明：当实施例4制备的具有靶向功能的造影剂达到较高组分浓度100微克/毫升时，细胞的平均存活率仍为86.5 %，证明实施例4制备的具有靶向功能的造影剂在不同浓度的样品培养24小时后，U87MG细胞成活率很高，对细胞的毒性很小。

图4是实施例4制备的造影剂注入实施例5接种肿瘤的裸鼠体内的T ₁加权成像图。由3.0 T的磁共振成像仪测试而得，参数为：TR/TE=500/11毫秒，选层厚度2.2毫米，带宽BW=140赫兹/像素，Fov=80×80毫米。图4表明：实施例4制备的造影材料通过尾静脉注入肿瘤裸鼠体内，各正常组织肾和脾在注射造影剂前（A）、后（B）信号有明显变亮，在90分钟时，肿瘤处可以看见明显的信号变亮，说明达到了靶向效果，肿瘤边缘处在注射造影剂前（C）、后（D）信号有明显变亮，证明造影剂达到了T ₁磁共振成像效果和靶向肿瘤组织的效果。

图5是实施例4制备的具有靶向功能的造影剂注入实施例5接种肿瘤的裸鼠体内的T ₂加权成像图。由3.0 T的磁共振成像仪测试而得，参数为：TR/TE=4000/89毫秒，选层厚度2.2毫米，带宽BW=220赫兹/像素，Fov=80×80毫米。图5表明：实施例4制备的造影材料通过尾静脉注入肿瘤裸鼠体内，各正常组织肾和脾的在注射造影剂前（A）、后（B）信号有明显变亮，90分钟时，肿瘤处可以看见明显的信号变暗，说明达到了靶向效果，在肿瘤边缘处，注射造影剂前（C）、后（D）信号有明显变暗，证明造影剂达到了T ₂磁共振成像效果和靶向肿瘤组织的效果。

具体实施方式

下面通过实施例来详细说明本发明的技术内容，但本发明并不受此限制。

实施例1

制备二氧化硅包覆的表面有大量氨基的水溶性四氧化三铁纳米粒子。

称取表面活性剂α-(4-壬基苯基)-ω-羟基-聚(氧化-1,2-联乙烷)表面活性剂（Igepal CO-520）3.5克，放入100毫升烧杯中，加入60毫升环己烷，150W超声10分钟溶解。取实施例2制备的油溶性四氧化三铁纳米粒子7.2毫克与环己烷溶液混合，150W超声10分钟溶解均匀，置入100毫升的三颈烧瓶中，依次加入300微升的浓氨水，220微升正硅酸四乙酯TEOS，60微升3-氨基丙基-三乙氧基硅烷APS，常温搅拌24小时，离心分离，用乙醇和水分别洗涤4次，即得到二氧化硅包覆的表面有大量氨基的水溶性四氧化三铁超顺磁性纳米粒子。

实施例2

制备连接二乙烯五胺乙酸DTPA配体的四氧化三铁磁性纳米粒子。

取步骤实施例1制备的二氧化硅包覆的水溶性四氧化三铁纳米粒子20毫克，溶解于20毫升无水二甲基甲酰胺中；加入0.45毫升三乙胺和5毫克二亚乙基三胺五乙酸二酐（diethylenetriaminepentaacetic acid dianhydride）；磁力搅拌，将装置密封抽真空，氮气保护；缓慢加热到80摄氏度搅拌1小时，然后室温静置10小时；12000转/分离心分离，用含1%三乙胺的二甲基甲酰胺洗涤两次，再用乙醇洗涤三次，得到连接二乙烯五胺乙酸配体的四氧化三铁纳米粒子。

实施例3

制备连接二乙烯五胺乙酸钆Gd-DTPA的四氧化三铁磁性纳米粒子。

取实施例2制备的连接二乙烯五胺乙酸DTPA配体的四氧化三铁磁性纳米粒子20毫克，将其溶解在10毫升0.05摩尔/升的三羟甲基氨基甲烷-盐酸Tris-HCl缓冲溶液中，加入5或20毫克六水合硝酸钆Gd(NO₃)₃×6H₂O ,磁力搅拌，油浴加热35摄氏度12小时以上；反应液12000转/分离心；蒸馏水洗涤三次，制得连接有二乙烯五胺乙酸钆的四氧化三铁磁性纳米粒子，即铁-钆T ₁、T ₂双模式磁共振造影剂，其钆元素与铁元素的摩尔比为1。

实施例4

制备连接靶向分子cRGDFK的铁-钆双模式造影剂。

取实施例3中得到的纳米粒子20毫克，置于10毫升0.05摩尔pH值为8.0的4-羟乙基哌嗪乙磺酸; N-(2-羟乙基)哌嗪-N'-2-乙烷磺酸HEPES缓冲溶液中，再加入10 mg 6-马来酰亚氨己酸羟基琥珀酰亚胺酯，避光，常温充分混合，氮气氛围下搅拌6 小时。将反应液离心，用水洗涤两遍，离心得到固体沉淀中间产物。取中间产物固体沉淀10毫克溶解于10毫升0.05摩尔pH值为7.3的4-羟乙基哌嗪乙磺酸; N-(2-羟乙基)哌嗪-N'-2-乙烷磺酸HEPES缓冲溶液中；加入15毫克巯基环状精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-D-脯氨酸-赖氨酸短肽即 cRGDFK；常温下，氮气氛围搅拌8小时，离心分离，用水洗涤两遍，继续离心分离，得到的固体沉淀就是具有靶向功能的铁-钆T ₁和T ₂双模式磁共振造影剂，将其保存在10毫升0.05摩尔pH值为7.3的HEPES缓冲溶液中。

实施例5

裸鼠接种神经胶质瘤U87MG。

选用在上海斯莱克实验动物有限责任公司购买的20克左右裸鼠，在前左腿腋下注入200微升2×10⁶/毫升的U87MG神经胶质瘤细胞，cRGDFK高表达细胞的磷酸盐缓冲溶液，三周左右，生长的肿瘤直径为3厘米。然后进行体内靶向磁共振成像检测，检测结果如图4、图5所示，证明证明造影剂达到了T ₁、T ₂磁共振成像效果和靶向肿瘤组织的效果。

以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、改进等，均应包括在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种具有靶向功能铁-钆双模式磁共振造影剂的制备，步骤如下：

(1)将6.0毫摩尔α-(4-壬基苯基)-ω-羟基-聚(氧化-1，2-联乙烷)表面活性剂，加入到60毫升环己烷溶液中，150W超声波处理10分钟溶解；

(2)取油溶性四氧化三铁纳米粒子真空干燥，加入到步骤(1)制得的溶液中，制成浓度为120毫克/升的四氧化三铁环己烷溶液；

(3)将步骤(1)、(2)制得的溶液混合，150W超声波处理10分钟溶解，置入容器中，依次加入浓氨水、正硅酸四乙酯、3-氨基丙基-三乙氧基硅烷，常温搅拌20-24小时，离心分离；分别用乙醇和水各洗涤四次，制得二氧化硅包覆表面氨基的水溶性四氧化三铁纳米粒子；

(4)制备连接二乙烯五胺乙酸配体的四氧化三铁磁性纳米粒子：

取步骤(3)产物20毫克溶解于20毫升无水二甲基甲酰胺中；加入0.45毫升三乙胺和3-5毫克二亚乙基三胺五乙酸二酐；磁力搅拌，密封抽空，氮气保护；缓慢加热至80℃，搅拌1小时，室温静置10小时；12000转/分离心分离；用含1％三乙胺的二甲基甲酰胺洗涤两次，再用乙醇洗涤三次，得连接二乙烯五胺乙酸配体的四氧化三铁磁性纳米粒子；

(5)制备连接二乙烯五胺乙酸钆Gd-DTPA的四氧化三铁纳米粒子：

取步骤(4)产物20毫克，溶解于10毫升0.05摩尔/升的三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲溶液中，加入20毫克六水合硝酸钆Gd(NO₃)₃·6H₂O，磁力搅拌，油浴加热35℃，12小时；12000转/分离心；蒸馏水洗涤三遍，得连接二乙烯五胺乙酸钆的四氧化三铁磁性纳米粒子；

(6)将步骤(5)产物置入10毫升0.05摩尔pH值为8.0的4-羟乙基哌嗪乙磺酸、N-(2-羟乙基)哌嗪-N′-2-乙烷磺酸HEPES缓冲溶液中，加入10mg 6-马来酰亚氨己酸羟基琥珀酰亚胺酯，常温充分混合，氮气氛围下搅拌6小时；将反应液离心，用水洗涤两遍，再次离心得固体沉淀；

(7)将步骤(6)产物和10毫升0.05摩尔pH值为7.3的4-羟乙基哌嗪乙磺酸；N-(2-羟乙基)哌嗪-N′-2-乙烷磺酸HEPES缓冲溶液混合；加入巯基环状精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-D-脯氨酸-赖氨酸短肽cRGDFK，常温，氮气氛围下搅拌8小时，离心分离，用水洗涤两遍，继续离心分离，得固体沉淀，制成具有靶向功能的铁-钆双模式磁共振造影剂；

(8)将步骤(7)产物保存在10毫升0.05摩尔pH值为7.3的HEPES缓冲溶液中。

2.根据权利要求1所述的具有靶向功能铁-钆双模式磁共振造影剂的制备，其特征在于：钆元素与铁元素的摩尔比为1。

3.根据权利要求1所述的具有靶向功能铁-钆双模式磁共振造影剂的制备，其特征在于：步骤(5)所述的磁性纳米粒子粒径为27纳米。