CN106010501B - 二氧化硅包覆量子点的多功能纳米复合材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种二氧化硅包覆量子点的多功能纳米复合材料，该纳米复合材料为核壳结构，其中核由量子点形成，壳由钆掺杂的二氧化硅形成。本发明的二氧化硅包覆量子点的多功能纳米复合材料具有近红外发射、高荧光强度、高量子效率、良好的生物相容性、深的组织穿透性、低背景干扰以及无毒/低毒性，同时兼具荧光、MRI显影的功能，在生物荧光成像技术领域有着非常广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于多功能纳米复合材料领域，特别涉及一种同时兼具荧光和MRI显影的多功能二氧化硅包覆量子点的纳米复合材料及其制备方法。
背景技术
生物荧光成像技术可以在三维尺度上对生物分子、细胞、组织器官等进行实时、可视化的无损检测，已经成为当前生物医学领域的一个重要工具，近年来得到了迅猛的发展，尤其在肿瘤诊断、生物分子检测等诸多领域有着非常广泛的应用。由于生物体本身缺乏可供有效分析的信号，通常需要借助外来的标记材料对生物样品进行分析。
相比于可见光区的生物成像，近红外光区除了对组织的散射和吸收较小，自发荧光背景较低外，还能够获得最大的组织穿透深度，进行深层的组织成像，在生物成像领域有着越来越广泛的应用。目前，适用于近红外区域的有机荧光染料只有少数几种(例如cy5.5等)，并且这些有机荧光染料普遍具有一些无法克服的缺点，如激发谱较窄、成像时不易被分辨、抗光漂白的能力较差等。相对于传统的有机荧光染料，量子点具有其独特的优点，比如窄而对称的发射光谱、宽而连续的激发光谱、较高的荧光强度和量子效率以及良好的稳定性和抗光漂白能力。近红外的量子点由于能够很好的克服上述问题而受到研究人员越来越多的关注。
然而目前常用的量子点一般为油溶性量子点，在用于生物成像中需要先通过配体交换转换为水溶性量子点，但是在相转移的过程中往往出现量子效率大幅降低。如果在量子点表面包覆二氧化硅壳层,不仅能够保持较高的量子效率,而且可以解决生物相容性以及生物毒性的问题。
随着现代医学的快速发展，单一功能性的纳米粒子在实际应用中无法应对复杂的应用要求，因此研究人员将荧光纳米颗粒与磁性粒子复合，能够同时实现荧光和磁共振的双模式成像，大大提高了成像的灵敏度和准确度。核磁共振成像(MRI)是一种无损伤、无电离辐射的非侵入式影像学检查方法，是目前疾病诊断最为成熟、有效的方法。MRI显影最大的优势就是可以对深层组织进行成像，钆(Gd)及其络合物(例如Gd-DTPA、Gd-TOPA等)是目前临床上使用的MRI造影剂。但是由于其在人体内滞留时间较短，肝肾毒副作用较大，严重影响其临床应用。
因此，本领域的技术人员致力于开发一种荧光磁性多功能纳米复合材料，使其具有高荧光强度、高量子效率、良好的生物相容性、深组织成像、低背景干扰、无毒/低毒，同时兼具荧光、MRI显影的功能。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明的目的在于提供一种二氧化硅包覆量子点的多功能纳米复合材料及其制备方法，通过反相微乳液聚合反应在油溶性量子点的表面生长一层二氧化硅壳层，然后通过掺杂一定量的钆，制备出一种具有近红外发射、高荧光强度、高量子效率、良好的生物相容性、深的组织穿透性、低背景干扰以及无毒/低毒性，同时兼具荧光、MRI显影的多功能二氧化硅包覆量子点的纳米复合材料。
一方面，本发明提供了一种二氧化硅包覆量子点的多功能纳米复合材料，所述纳米复合材料为核壳结构，其中所述核由量子点形成，所述壳由钆掺杂的二氧化硅形成。
其中，所述量子点为近红外量子点，例如可选自CdTe、Ag2S、Ag2Se、InAs、InP、HgTe、PbS、PbSe、CuInS2、CuInSe2、CdSeTe、CdHgTe、InP/ZnS、InAs/CdSe、CdTe/CdS、CdTe/ZnS、CdTe/CdSe、ZnTe/CdTe、ZnTe/CdSe、ZnTe/CdS、CdSeTe/CdS、Cu:CdS/ZnS、CuInS2/ZnS、CuInSe2/ZnS中的一种或多种，所述量子点的尺寸在1～10nm范围内。
另一方面，本发明提供了上述二氧化硅包覆量子点的多功能纳米复合材料的制备方法，该方法包括以下步骤：
步骤一：将量子点分散于环己烷中，形成量子点溶液；
步骤二：在步骤一得到的所述量子点溶液中，加入硅源、钆源、催化剂和表面活性剂，在搅拌下进行反相微乳液反应；
步骤三：反应一段时间后，滴加丙酮终止反应，得到所述二氧化硅包覆量子点的多功能纳米复合材料。
其中，步骤一中所述量子点为近红外量子点，其选自CdTe、Ag2S、Ag2Se、InAs、InP、HgTe、PbS、PbSe、CuInS2、CuInSe2、CdSeTe、CdHgTe、InP/ZnS、InAs/CdSe、CdTe/CdS、CdTe/ZnS、CdTe/CdSe、ZnTe/CdTe、ZnTe/CdSe、ZnTe/CdS、CdSeTe/CdS、Cu:CdS/ZnS、CuInS2/ZnS、CuInSe2/ZnS中的一种或多种，所述量子点的尺寸在1～10nm的范围内。
步骤二中所述硅源为正硅酸四乙酯(TEOS)。所述钆源选自钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)、钆特酸葡胺(Gd-DOTA)、钆双胺(Gd-DTPA-BMA)、钆贝葡胺(Gd-BOPTA)中的一种或多种。所述的催化剂选自氨水、甲胺(MA)、二甲胺(DMA)中一种或多种。所述表面活性剂选自NP9、NP5、Triton X-100中一种或多种。所述搅拌机械搅拌或磁力搅拌，优选为磁力搅拌。
步骤三中所述二氧化硅包覆量子点的多功能纳米复合材料优选是经过纯化的，所述纯化是指对反应后的溶液进行离心，将离心得到的纳米粒子重新分散于无水乙醇中，再离心处理，如此重复分散、离心多次，得到经过纯化的二氧化硅包覆量子点的多功能纳米复合材料。
当选用的量子点为含有Cd的量子点时，所述钆源中的Gd与所述量子点中的Cd摩尔比Gd/Cd在0～2范围内(不含0)。
当选用的钆源为Gd-DTPA时，由于Gd-DTPA中氨基本身就可以用来催化TEOS的水解，实验过程中可将部分甲胺溶液用等体积的医用Gd-DTPA溶液替代。Gd-DTPA倾向于溶解在微乳液的水相中，在TEOS水解并缩合的过程中，会将Gd-DTPA和量子点同时包裹在形成的二氧化硅微球中，从而实现钆的掺杂。与目前最为常用的通过酰胺键缩合反应将Gd-DTPA连接在纳米颗粒或二氧化硅表面的方法相比，该路线在二氧化硅包覆的过程中同时实现Gd-DTPA的掺入，大大简化了实验流程。
本发明的有益效果在于，提供了一种二氧化硅包覆量子点的多功能纳米复合材料及其制备方法，本发明首先制备具有较高荧光强度和量子效率的近红外量子点，掺杂一定量的钆，并通过反相微乳液聚合反应在油溶性量子点的表面生长一层二氧化硅壳层，这样就有效解决了油溶性量子点生物相容性差、生物毒性的问题，同时也避免了相转移过程中量子效率的大幅下降，并且解决了钆在人体内滞留时间较短，对肝肾毒副作用较大等问题。制备出的二氧化硅包覆量子点的多功能纳米复合材料具有近红外发射、高荧光强度、高量子效率、良好的生物相容性、深的组织穿透性、低背景干扰以及无毒/低毒性，同时兼具荧光、MRI显影的功能，在生物荧光成像技术领域有着非常广泛的应用前景。
附图说明
图1是本发明一个较佳实施例中得到的纳米复合材料Gd,Cu:CdS/ZnS@SiO2的结构模型(a)和透射电镜照片(b)；
图2是本发明一个较佳实施例中制备纳米复合材料Gd,Cu:CdS/ZnS@SiO2的路线示意图；
图3是Cu:CdS/ZnS量子点和本发明一个较佳实施例中得到的纳米复合材料Gd,Cu:CdS/ZnS@SiO2的荧光图谱；
图4是医用钆喷酸葡胺注射液(马根维显，Magnevist)和本发明一个较佳实施例中得到的纳米复合材料Gd,Cu:CdS/ZnS@SiO2的MRI的T1显影图片、365nm便携式紫外灯下的荧光照片(a)以及MRI的T1显影的弛豫率(b)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的详细描述。
实施例1
本实施例制备的多功能纳米复合材料为Gd,Cu:CdS/ZnS@SiO2，其中选用的近红外量子点为Cu:CdS/ZnS，钆源为钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)，具体制备步骤为：
步骤一：将Cu:CdS/ZnS量子点溶于10mL环己烷中，形成量子点浓度为1mM的Cu:CdS/ZnS量子点溶液；
步骤二：在步骤一得到的量子点溶液中，在磁力搅拌条件下加入0.1mL正硅酸四乙酯(TEOS)，磁力搅拌10min后加入1mL聚氧代乙烯(5)壬基苯基醚(NP5)，30min后逐滴加入0.05mL催化剂甲胺(MA)和一定量的钆喷酸葡胺注射液(Gd-DTPA，Gd/Cd＝0.5)；
步骤三：在磁力搅拌条件下反应24h后，滴加丙酮终止反应；对反应溶液进行离心，得到Gd,Cu:CdS/ZnS@SiO2纳米粒子；将Gd,Cu:CdS/ZnS@SiO2纳米粒子重新分散于无水乙醇中，再离心处理，对其进行纯化，重复清洗三次，最终得到纯化后的Gd,Cu:CdS/ZnS@SiO2多功能纳米复合材料。
实施例1的制备路线如图2所示，其中Cu:CdS/ZnS量子点是根据现有技术公开的方法制得的，其先形成Cu:CdS内核，然后加入锌源和硫源反应，形成具有核壳结构的Cu:CdS/ZnS量子点。然后通过本发明的反相微乳液法在Cu:CdS/ZnS量子点表面形成钆掺杂的二氧化硅壳层，从而得到Gd,Cu:CdS/ZnS@SiO2多功能纳米复合材料。
实施例1得到的Gd,Cu:CdS/ZnS@SiO2多功能纳米复合材料的结构模型如图1(a)所示，其透射电镜照片如图1(b)，可以看到通过本发明的反相微乳液法得到的纳米复合材料粒子具有均一的形貌和尺寸，实施例1得到的纳米复合材料的粒径约为20nm左右。
Cu:CdS/ZnS量子点、无钆的Cu:CdS/ZnS@SiO2纳米复合材料和实施例1得到的钆掺杂的Gd,Cu:CdS/ZnS@SiO2纳米复合材料的荧光图谱如图3所示。可以看到，对Cu:CdS/ZnS量子点包覆SiO2壳层后，无钆的Cu:CdS/ZnS@SiO2荧光强度下降为45％，而钆掺杂的Gd,Cu:CdS/ZnS@SiO2荧光强度下降为64％，相比无钆的Cu:CdS/ZnS@SiO2复合材料而言，Gd,Cu:CdS/ZnS@SiO2在包覆完SiO2壳层之后依然可以保持较高的荧光强度。这是由于在SiO2壳层的形成过程中，同时将Gd-DTPA包覆到壳层中，可以在一定程度上减少量子点与硅烷前体及水解产物的接触，从而实现复合材料荧光性能更好的保持。
不同掺杂Gd浓度下，Gd,Cu:CdS/ZnS@SiO2纳米复合材料的MRI的T1显影图片、365nm便携式紫外灯下的荧光照片以及MRI的T1显影的弛豫率分别如图4(a)和图4(b)所示。可以看到，T1显影信号的强度与Gd浓度呈正相关。与医用的Gd-DTPA溶液相比，相同的Gd浓度下，Gd,Cu:CdS/ZnS@SiO2纳米复合颗粒的T1显影信号明显地增强，具有更高的弛豫率，也即是具有更好的T1显影性能。
实施例2
本实施例制备的多功能纳米复合材料为Gd,CuInS2/ZnS@SiO2，其中选用的近红外量子点为CuInS2/ZnS，钆源为钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)，具体制备步骤为：
步骤一：将CuInS2/ZnS量子点溶于10mL环己烷中，形成量子点浓度为1mM的CuInS2/ZnS量子点溶液；
步骤二：在步骤一得到的量子点溶液中，在磁力搅拌条件下加入0.1mL正硅酸四乙酯(TEOS)，磁力搅拌10min后加入1mL聚氧代乙烯(5)壬基苯基醚(NP5)，30min后逐滴加入0.05mL催化剂二甲胺(DMA)和一定量的钆喷酸葡胺注射液(Gd-DTPA，Gd/Cd＝0.5)；
步骤三：在磁力搅拌条件下反应24h后，滴加丙酮终止反应；对反应溶液进行离心，得到Gd,CuInS2/ZnS@SiO2纳米粒子；将Gd,CuInS2/ZnS@SiO2纳米粒子重新分散于无水乙醇中，再离心处理，对其进行纯化，重复清洗三次，最终得到纯化后的Gd,CuInS2/ZnS@SiO2多功能纳米复合材料。
实施例3
本实施例制备的多功能纳米复合材料为Gd,CuInSe2/ZnS@SiO2，其中选用的近红外量子点为CuInSe2/ZnS，钆源为钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)，具体制备步骤为：
步骤一：将CuInSe2/ZnS量子点溶于10mL环己烷中，形成量子点浓度为1mM的CuInSe2/ZnS量子点溶液；
步骤二：在步骤一得到的量子点溶液中，在磁力搅拌条件下加入0.1mL正硅酸四乙酯(TEOS)，磁力搅拌10min后加入1mL聚氧代乙烯(9)壬基苯基醚(NP9)，30min后逐滴加入0.05mL催化剂甲胺(MA)和一定量的钆喷酸葡胺注射液(Gd-DTPA，Gd/Cd＝0.3)；
步骤三：在磁力搅拌条件下反应24h后，滴加丙酮终止反应；对反应溶液进行离心，得到Gd,CuInSe2/ZnS@SiO2纳米粒子；将Gd,CuInSe2/ZnS@SiO2纳米粒子重新分散于无水乙醇中，再离心处理，对其进行纯化，重复清洗三次，最终得到纯化后的Gd,CuInSe2/ZnS@SiO2多功能纳米复合材料。
实施例4
本实施例制备的多功能纳米复合材料为Gd,Cu:CdS/ZnS@SiO2，其中选用的近红外量子点为Cu:CdS/ZnS，钆源为钆贝葡胺(Gd-BOPTA)，具体制备步骤为：
步骤一：将Cu:CdS/ZnS量子点溶于10mL环己烷中，形成量子点浓度为1mM的Cu:CdS/ZnS量子点溶液；
步骤二：在步骤一得到的量子点溶液中，在磁力搅拌条件下加入0.1mL正硅酸四乙酯(TEOS)，磁力搅拌10min后加入1mL Triton X-100，30min后逐滴加入0.05mL催化剂二甲胺(DMA)和一定量的钆贝葡胺注射液(Gd-BOPTA，Gd/Cd＝1)；
步骤三：在磁力搅拌条件下反应24h后，滴加丙酮终止反应；对反应溶液进行离心，得到Gd,Cu:CdS/ZnS@SiO2纳米粒子；将Gd,Cu:CdS/ZnS@SiO2纳米粒子重新分散于无水乙醇中，再离心处理，对其进行纯化，重复清洗三次，最终得到纯化后的Gd,Cu:CdS/ZnS@SiO2多功能纳米复合材料。
实施例5
本实施例制备的多功能纳米复合材料为Gd,CdSeTe/CdS@SiO2，其中选用的近红外量子点为CdSeTe/CdS，钆源为钆特酸葡胺(Gd-DOTA)，具体制备步骤为：
步骤一：将CdSeTe/CdS量子点溶于10mL环己烷中，形成量子点浓度为1mM的CdSeTe/CdS量子点溶液；
步骤二：在步骤一得到的量子点溶液中，在磁力搅拌条件下加入0.1mL正硅酸四乙酯(TEOS)，磁力搅拌10min后加入1mL聚氧代乙烯(5)壬基苯基醚(NP5)，30min后逐滴加入0.05mL催化剂氨水和一定量的钆特酸葡胺注射液(Gd-DOTA，Gd/Cd＝1)；
步骤三：在磁力搅拌条件下反应24h后，滴加丙酮终止反应；对反应溶液进行离心，得到Gd,CdSeTe/CdS@SiO2纳米粒子；将Gd,CdSeTe/CdS@SiO2纳米粒子重新分散于无水乙醇中，再离心处理，对其进行纯化，重复清洗三次，最终得到纯化后的Gd,CdSeTe/CdS@SiO2多功能纳米复合材料。
实施例6
本实施例制备的多功能纳米复合材料为Gd,Cu:CdS/ZnS,CdSeTe/CdS@SiO2，其中选用的近红外量子点为Cu:CdS/ZnS和CdSeTe/CdS混合量子点，钆源为钆双胺(Gd-DTPA-BMA)，具体制备步骤为：
步骤一：将Cu:CdS/ZnS和CdSeTe/CdS量子点溶于10mL环己烷中，形成总的量子点浓度约为1mM的Cu:CdS/ZnS和CdSeTe/CdS量子点溶液；
步骤二：在步骤一得到的量子点溶液中，在磁力搅拌条件下加入0.1mL正硅酸四乙酯(TEOS)，磁力搅拌10min后加入1mL Triton X-100，30min后逐滴加入0.05mL催化剂甲胺(MA)和一定量的钆双胺注射液(Gd-DTPA-BMA，Gd/Cd＝1.5)；
步骤三：在磁力搅拌条件下反应24h后，滴加丙酮终止反应；对反应溶液进行离心，得到Gd,Cu:CdS/ZnS,CdSeTe/CdS@SiO2纳米粒子；将Gd,Cu:CdS/ZnS,CdSeTe/CdS@SiO2纳米粒子重新分散于无水乙醇中，再离心处理，对其进行纯化，重复清洗三次，最终得到纯化后的Gd,Cu:CdS/ZnS,CdSeTe/CdS@SiO2多功能纳米复合材料。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的试验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种二氧化硅包覆量子点的多功能纳米复合材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
步骤一：将量子点分散于环己烷中，形成量子点溶液；
步骤二：在步骤一得到的所述量子点溶液中加入硅源、钆源、催化剂和表面活性剂，在搅拌条件下进行反相微乳液反应；
步骤三：反应一段时间后，滴加丙酮终止反应，得到所述二氧化硅包覆量子点的多功能纳米复合材料。
2.如权利要求1所述的二氧化硅包覆量子点的多功能纳米复合材料的制备方法，其中所述硅源为正硅酸四乙酯。
3.如权利要求1所述的二氧化硅包覆量子点的多功能纳米复合材料的制备方法，其中所述钆源选自钆喷酸葡胺、钆特酸葡胺、钆双胺、钆贝葡胺中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的二氧化硅包覆量子点的多功能纳米复合材料的制备方法，其中所述催化剂选自氨水、甲胺、二甲胺中一种或多种。
5.如权利要求1所述的二氧化硅包覆量子点的多功能纳米复合材料的制备方法，其中所述表面活性剂选自NP9、NP5、Triton X-100中一种或多种。
6.如权利要求1所述的二氧化硅包覆量子点的多功能纳米复合材料的制备方法，其中所述量子点为含有Cd的量子点，所述钆源中的Gd与所述量子点中的Cd摩尔比Gd/Cd大于0且小于等于2。
7.由权利要求1-6中任一项所述的制备方法制备得到的二氧化硅包覆量子点的多功能纳米复合材料，其特征在于，所述纳米复合材料为核壳结构，其中所述核由所述量子点形成，所述壳由钆掺杂的二氧化硅形成。
8.如权利要求7所述的二氧化硅包覆量子点的多功能纳米复合材料，其中所述量子点为近红外量子点。
9.如权利要求8所述的二氧化硅包覆量子点的多功能纳米复合材料，其中所述近红外量子点选自CdTe、Ag2S、Ag2Se、InAs、InP、HgTe、PbS、PbSe、CuInS2、CuInSe2、CdSeTe、CdHgTe、InP/ZnS、InAs/CdSe、CdTe/CdS、CdTe/ZnS、CdTe/CdSe、ZnTe/CdTe、ZnTe/CdSe、ZnTe/CdS、CdSeTe/CdS、Cu:CdS/ZnS、CuInS2/ZnS、CuInSe2/ZnS中的一种或多种。
10.如权利要求7所述的二氧化硅包覆量子点的多功能纳米复合材料，其中所述量子点的尺寸为1～10nm。
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