CN105641717B - 一种超稳定单分散的荧光磁性纳米探针及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种超稳定单分散的荧光磁性纳米探针及其制备和应用，荧光磁性纳米探针包括由羧基化四氧化三铁磁性纳米粒子、PEG和靶分子组成的载体，以及负载在载体上的光敏剂；制备方法具体为：(1)将抗坏血酸置于铁盐溶液中，调节溶液pH至为9～12，搅拌，水热反应，得到MNPs‑COOH分散液；(2)取MNPs‑COOH分散液离心后，活化MNPs‑COOH分散液的羧基，再加入PEG，混合反应，得到MNPs‑PEG分散液；(3)取活化后的靶分子加入到MNPs‑PEG分散液中，混合反应，得到带靶分子的MNPs‑PEG分散液；(4)将带靶分子的MNPs‑PEG分散液与光敏剂溶液搅拌混合反应，即得到目的产物；上述纳米探针用于在动物体内的双模态成像。与现有技术相比，本发明具有靶向效率高，肿瘤部位滞留时间长，制备工艺简单等优点。
Description
技术领域
本发明涉及纳米探针材料领域，尤其是涉及一种超稳定单分散超顺磁性的荧光磁性纳米探针及制备和在动物体内靶向双模态成像应用。
背景技术
统计数据表明，胃癌死亡率占全球第二，在我国恶性瘤中排名第三。由于胃癌没有指定的位置，它可以发生在胃的任何一部分，胃癌及癌前病变的症状具有隐匿性和无特异性，且潜伏期较长，一旦发现已到晚期或者转移，导致患者无法治愈而死亡。因此，早期预警及体内胃癌细胞示踪对潜伏期病人至关重要。
随着近现代医学技术的发展，纳米材料在医学中的应用已进入一个新的发展时期。尤其是在肿瘤学科的研究不断加深，在靶向给药、成像检测、肿瘤热疗等领域具有广泛的应用前景。
分子显像是在人体或其他生物体内，在细胞或分子水平上对细胞或分子生物学过程进行无创和重复的显像。磁共振显像相对于其它的无创伤显像技术，如:核医学显像、光学显像、超声显像等，具有高空间分辨力、软组织对比度好等优点，非常适合应用于分子显像学的研究。但MR成像在肿瘤切除过程中随着非切除部分的减少，其检测的精确度也逐渐降低。
电子激发态光敏剂不仅能产生细胞毒性作用，还能在转变为基态过程时发出荧光，形成光学图像。因此光敏剂既能作为光动力疗法用药，又能作为成像造影剂。光敏剂荧光检测是一种较为灵敏的技术，能够识别组织的微细结构，且精确度不会随着非切除部分的减少而降低。但不具有高空间分辨力、软组织对比度等特点。
目前，有研究者将磁共振显像与光敏剂荧光显像的优势结合设计出荧光磁性纳米探针，但其在正常组织(如：肝，脾等)损害、肿瘤部位的滞留时间等方面仍然很难做到尽如人意。为了减小荧光磁性纳米探针对正常组织(如：肝，脾等)的损害，增长在肿瘤部位的滞留时间，需要在不影响分散性的前提下，减小纳米探针的粒径大小及分布，充分发挥其在生物医学领域的应用潜力。
中国专利201210233952.9公开了一种靶向顺磁性稀土离子光敏探针的制备方法，包括以下步骤：(1)称取氧化钆、氧化铕和氟化钠，置于烧杯中，加入油酸、乙醇和水，反应得NaGdF4:Eu纳米颗粒；(2)称取NaGdF4:Eu纳米颗粒溶于异丙醇中，加入H2O和浓氨水及光敏剂TMPyP，经反应制备得到表面氨基修饰的稀土光敏纳米颗粒；(3)取氨基修饰后的稀土光敏纳米颗粒分散于PBS缓冲溶液中，依次加入NHS、EDC和转铁蛋白溶液，制得靶向顺磁性稀土离子光敏探针。该专利制备的光敏探针的粒径较大，对正常组织的损害较大，并影响了其在肿瘤部位的滞留时间。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种超稳定单分散超顺磁性的荧光磁性纳米探针及制备和在动物体内靶向双模态成像应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种超稳定单分散超顺磁性的荧光磁性纳米探针，包括由羧基化四氧化三铁磁性纳米粒子、PEG(聚乙二醇)和靶分子组成的载体，以及负载在载体上的光敏剂药物，所述的PEG用于将羧基化四氧化三铁磁性纳米粒子与靶分子连结。
所述的载体中，羧基化四氧化三铁纳米粒子、PEG与靶分子的质量比为：(4～10):(6～20):(2～6)；所述的光敏剂药物与载体的质量比为(1～5):(4～12)。
所述的PEG的分子量为1000～40000，其两端为氨基；
所述的光敏剂药物选自Ce6(二氢卟吩e6)、ICG(吲哚菁绿)、DOX(阿霉素)或Cy5.5(青色素5.5)中的一种。
所述的荧光磁性纳米探针的平均尺寸为8～10nm。
超稳定单分散超顺磁性的荧光磁性纳米探针的制备方法，包括以下步骤：
(1)将抗坏血酸置于铁盐溶液中，再调节溶液pH至为9～12，搅拌混合后，水热反应，反应完成后透析得到MNPs-COOH分散液；
(2)取MNPs-COOH分散液离心后，去除上清液，加硼酸酸盐缓冲液定容至原体积，活化MNPs-COOH分散液中的羧基，再加入PEG，混合反应，得到MNPs-PEG分散液(羧基化磁性粒子分散液)；
(3)取活化后的靶分子加入到MNPs-PEG分散液中，混合反应，得到带靶分子的MNPs-PEG分散液；
(4)将带靶分子的MNPs-PEG分散液与光敏剂药物溶液搅拌混合反应，离心去除未负载药物，即得到荧光磁性纳米粒子。
优选的，步骤(1)中所述的铁盐溶液由摩尔比(1～2)：(1～4)的有机铁盐和无机铁盐加水搅拌溶解而成，铁盐溶液中，Fe2+和Fe3+的摩尔比1:1～4；
优选的，有机铁盐选自柠檬酸铁、乙酰丙酮铁、右旋糖酐铁或葡萄糖酸亚铁中的一种或几种；
无机铁盐选自硫酸亚铁、硫酸铁、氯化亚铁或氯化铁中的一种或几种；
抗坏血酸与铁盐溶液的添加量满足抗坏血酸与铁盐溶液中的Fe3+的摩尔比为1：(3～9)；
水热反应的工艺条件为在150～230℃的温度下保温4～15h；
溶液pH的调节是采用浓度为0.4～5M的氢氧化钠溶液进行的。
优选的，步骤(2)中离心通常在冷冻离心机上进行，其工艺条件为：在4℃下，以10000～14000rpm的转速离心3～30min；
活化的工艺步骤为：在MNPs-COOH分散液中加入EDC/NHS，使其满足与MNPs-COOH上的羧基的摩尔比为1：(1～1.5)，在旋转振荡器(可采用XH-1T型多管可调式旋转混合器)上旋转20～50min，转速为2.5～30转/分；
PEG的添加量满足其与MNPs-COOH上的羧基的摩尔比为1：(1～1.5)；
混合反应的工艺条件为：在37℃下振荡30～50min或室温下在旋转振荡器上旋转12～24h；
硼酸盐缓冲液优选pH为7.2的硼酸盐缓冲液。
优选的，步骤(3)中所述的靶分子为叶酸(FA)；
叶酸活化的工艺步骤为：往叶酸的分散液中加入EDC/NHS，使其与叶酸中的羧基的摩尔比为1：(1～1.5)，在旋转振荡器上旋转20～50min，转速为2.5～30转/分，即得；
活化后的靶分子与MNPs-PEG分散液的添加量满足靶分子与MNPs-PEG的摩尔比为1：(1～1.5)；
混合反应的工艺条件为：37℃下在旋转振荡器上旋转30～50min，转速为2.5～30转/分。
优选的，步骤(4)中搅拌混合反应的工艺条件为：以200～500rpm的转速搅拌20～24h；
离心通常在冷冻离心机上进行，其工艺条件为：在4℃下，以10000～14000rpm的转速离心3～30min；
带靶分子的MNPs-PEG分散液与光敏剂药物溶液的添加量满足光敏剂药物与带靶分子的MNPs-PEG的质量比为(2～6)：(4～12)。
超稳定单分散超顺磁性的荧光磁性纳米探针用于在动物体内靶向双模态成像。
本发明通过水热法制备尺寸小、水溶性好、磁性能优异的羧基化四氧化三铁磁性纳米粒子，以其为探针核，再通过两端为氨基的PEG将羧基化四氧化三铁磁性纳米粒子与靶分子连结，并负载光敏剂药物，即构成靶向效率高、正常组织(如肝、脾等)不易富集、肿瘤部位滞留时间长的荧光磁性纳米探针。
相比于传统方法仅使用无机铁盐作为前驱体，有机铁盐不仅提供反应所必需的铁离子，其有机铁盐的阴离子在水热反应条件下还可通过化学络合的方式连接到磁性粒子表面，提高磁性粒子的水溶性和功能性。而抗坏血酸又称维生素C，是人体等其他许多动物必不可少的营养素，在生物体内主要起到一种抗氧化的作用。将抗坏血酸引入反应体系，在高温水热条件下，抗坏血酸起到还原剂的作用，使得Fe2+离子不被密封反应釜中的空气氧化，与体系中Fe3+离子充分反应，形成四氧化三铁磁性纳米粒子；同时还通过化学络合使得磁性纳米粒子表面连接上羧基，进一步增强了磁性纳米粒子的水溶性和功能性。
通过共价偶联，将两端为氨基的PEG一端与一步法羧基化的四氧化三铁磁性纳米粒子连结，PEG另一端的氨基与靶分子连结，得到药物载体，即：MNPs-PEG-FA，其中，PEG外壳阻止磁性纳米颗粒的团聚和蛋白质吸附，增加磁性纳米颗粒血液循环时间和体内靶细胞的内在化效率。癌细胞表面富含叶酸受体，将靶分子叶酸偶联在纳米探针上，可高效地结合癌细胞表面的靶点，定向地进入细胞，准确地示踪癌细胞或肿瘤的位置，为后续诊断和治疗奠定良好的基础。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)制备简单、快捷、合成尺度大，只需使用少量几种试剂即可制得；
(2)通过磁性纳米粒子与PEG一端的氨基、PEG另一端氨基与羧基活化的叶酸共价偶联可以直接制得超稳定单分散生物相容性优良的荧光纳米探针；
(3)制得的荧光纳米探针平均尺寸为8-10nm，且粒径分布均匀；
(4)制得的荧光纳米探针靶向效率高、正常组织(如肝、脾等)不易富集、肿瘤部位滞留时间长达8天。
附图说明
图1为本发明制得的荧光磁性纳米探针的光学照片；
图2为本发明的荧光磁性纳米探针的透射电镜图片；
图3为本发明的荧光磁性纳米探针的高分辨透射电镜图片；
图4为本发明的荧光磁性纳米探针的磁滞曲线；
图5为本发明的荧光磁性纳米探针的荧光光谱图；
图6为本发明的荧光磁性纳米探针的在动物体内的荧光成像照片；
图7为本发明的荧光磁性纳米探针在荷瘤小鼠组和空白对照组的核磁成像照片。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
下述实施例中的旋转振荡器为XH-1T型多管可调式旋转混合器。
实施例1
(1)羧基化磁性粒子制备：称取摩尔比1:1的柠檬酸铁和硫酸亚铁，分别溶于去离子水中，以300rpm的速度搅拌使其充分溶解，并混匀；加入一定量的抗坏血酸，使其与Fe3+离子的摩尔比为1:3，采用0.4M的氢氧化钠溶液调pH值为9，搅拌30min后，将混合溶液转移至水热反应釜中，以150℃的温度保温4h；透析1天，置于4℃冰箱长期保存，得到MNPs-COOH分散液；
(2)PEG修饰磁性纳米粒子：移取500微升的MNPs-COOH的分散液，于10K的超滤管中离心，去除上清液，冷冻离心机的参数设为：4℃、10000rpm、3min；然后用pH为7.2的硼酸盐缓冲液定容到原体积，加入一定量的EDC/NHS活化MNPs-COOH上的羧基，使其与羧基量的摩尔比为1:1，再在旋转振荡器上旋转20min后，加入一定量的PEG，使其与羧基量的摩尔比为1:1，置于37℃的孵箱中震荡30min，得到MNPs-PEG分散液；
(3)偶联靶分子叶酸：再称取叶酸溶液，加入EDC/NHS活化叶酸上的羧基，使其与叶酸的羧基的摩尔比为1:1，再在旋转振荡器上旋转20min后，得到活化后的叶酸；将活化后的叶酸加到一定量的MNPs-PEG分散液中，使其与MNPs-PEG的摩尔比为1:1，置于室温下旋转器上旋转12h，得到MNPs-PEG-FA分散液；
(4)负载光敏剂药物：称取的MNPs-PEG-FA分散液与Ce6光敏剂溶液，使得MNPs-PEG-FA与Ce6光敏剂的质量比为2:1，以200rpm的速度搅拌使其充分混匀，搅拌时间为20h；用10K超滤管离心，去除未负载上的药物，冷冻离心机的参数设为：4℃、10000rpm、3min，然后定容到原体积，重复三次离心，将未负载上的药物去除完全，得到MNPs-PEG-FA@Ce6。
对上述制得的MNPs-PEG-FA@Ce6进行检测，图1为本实施例制得的荧光纳米探针的光学照片，可知，荧光纳米探针静置一年后，仍然分散均匀，且具有很强的荧光；图2为本实施例制得的荧光纳米探针的透射电镜图片，可知，荧光纳米探针具有良好的分散性，经过共价偶联后，没出现团聚现象；图3为本实施例制得的荧光纳米探针的高分辨透射电镜图片，可知，荧光纳米探针的晶格条纹与四氧化三铁的完全符合，且经PEG包被后，外壳厚度增加了1.5nm，从而减少荧光纳米探针的团聚；图4为本实施例制得的荧光纳米探针的磁滞曲线，可知，经PEG、FA分子修饰后，磁饱和强度虽有所减弱，但仍可以作为体内核磁成像造影剂进行示踪；图5为本实施例制得的荧光纳米探针的荧光光谱图，可知，在探针载体MNPs-PEG-FA中包裹光敏剂后，具有很强的荧光强度，可以用于体内荧光成像。
将上述制得的荧光纳米探针尾静脉注射于种有皮下瘤的雌裸鼠体内，进行靶向双模态成像，注射后不同时间内，观察探针在裸鼠体内的分布情况，核磁成像与荧光成像进行肿瘤共定位，更准确的示踪为后续诊断和治疗奠定良好基础，图6显示了荧光纳米探针在其体内的荧光成像照片，可知，经过8天后，荧光纳米探针还依旧能在肿瘤部位滞留，起到良好的示踪效果，图7显示了荧光纳米探针在荷瘤小鼠组(图7a所示)和空白对照组(图7b所示)的核磁成像照片，可知，荧光纳米探针具有良好的T2造影效果，辨识度高，能清晰地识别肿瘤的位置和大小。
实施例2
(1)羧基化磁性粒子制备：称取Fe2+和Fe3+的摩尔比1:4的氯化亚铁和柠檬酸铁，分别溶于去离子水中，以500rpm的速度搅拌使其充分溶解，并混匀；加入一定量的抗坏血酸，使其与Fe3+离子的摩尔比为1:9，采用0.4M的氢氧化钠溶液调pH值为12，搅拌30min后，将混合溶液转移至水热反应釜中，以200℃的温度保温12h；透析1天，置于4℃冰箱长期保存，得到MNPs-COOH分散液；
(2)PEG修饰磁性纳米粒子：移取500微升的MNPs-COOH的分散液，置于10K的超滤管，再在冷冻离心机中离心，去除上清液，冷冻离心机的参数设为：4℃、14000rpm、10min；然后用pH为7.2的硼酸盐缓冲液定容到原体积，加入一定量的EDC/NHS活化MNPs-COOH上的羧基，使其与羧基的摩尔比为1:1.5，旋转振荡器上旋转30min后，加入一定量的PEG，使其与羧基的摩尔比为1:1.5，置于室温下旋转器上旋转24h，得到MNPs-PEG分散液；
(3)偶联靶分子叶酸：再称取叶酸溶液，加入EDC/NHS活化叶酸上的羧基，使其与叶酸的羧基的摩尔比为1:1.5，再在旋转振荡器上旋转30min后，得到活化后的叶酸；将活化后的叶酸加到一定量的MNPs-PEG分散液中，使其与MNPs-PEG的摩尔比为1:1.5，置于37℃的孵箱中震荡30min，得到MNPs-PEG-FA分散液；
(4)负载光敏剂药物：称取一定比例的MNPs-PEG-FA分散液与DOX光敏剂溶液，使得MNPs-PEG-FA与DOX光敏剂的质量比为6:1，以500rpm的速度搅拌使其充分混匀，搅拌时间为24h；用10K超滤管在冷冻离心机中离心，去除未负载上的药物，冷冻离心机的参数设为：4℃、12000rpm、5min，然后定容到原体积，重复三次离心，将未负载上的药物去除完全，得到荧光磁性纳米粒子MNPs-PEG-FA@DOX。
实施例3：
(1)羧基化磁性粒子制备：称取Fe2+和Fe3+的摩尔比1:2的氯化亚铁和乙酰丙酮铁，分别溶于去离子水中，以300rpm的速度搅拌使其充分溶解，并混匀；加入一定量的抗坏血酸，使其与Fe3+离子的摩尔比为1:4.5，采用0.4M的氢氧化钠溶液调pH值为10，搅拌30min后，将混合溶液转移至水热反应釜中，以230℃的温度保温10h；透析2天，置于4℃冰箱长期保存，得到MNPs-COOH分散液；
(2)PEG修饰磁性纳米粒子：移取500微升的MNPs-COOH的分散液，置于10K的超滤管中，在冷冻离心机中离心，去除上清液，冷冻离心机的参数设为：4℃、12000rpm、15min；然后用pH为7.2的硼酸盐缓冲液定容到原体积，加入一定量的EDC/NHS活化MNPs-COOH上的羧基，使其与羧基量的摩尔比为1:1.25，旋转振荡器上旋转30min后，加入一定量的PEG，使其与羧基量的摩尔比为1:1.25，置于室温下旋转器上旋转22h，得到MNPs-PEG分散液；
(3)偶联靶分子叶酸：按照(2)中相同的活化步骤活化叶酸，加到一定量的MNPs-PEG分散液中，使其与MNPs-PEG的摩尔比为1:1.25，置于室温下旋转器上旋转22h，得到MNPs-PEG-FA分散液；
(4)负载光敏剂药物：称取一定比例的MNPs-PEG-FA分散液与ICG光敏剂溶液，使得MNPs-PEG-FA与ICG光敏剂的质量比为2:3，以500rpm的速度搅拌使其充分混匀，搅拌时间为20h；用10K超滤管在冷冻离心机中离心，去除未负载上的药物，冷冻离心机的参数设为：4℃、10000rpm、15min，然后定容到原体积，重复三次离心，将未负载上的药物去除完全，得到荧光磁性纳米粒子(MNPs-PEG-FA@ICG)。
实施例4：
(1)羧基化磁性粒子制备：称取Fe2+和Fe3+的摩尔比1:3的葡萄糖酸亚铁和氯化铁，分别溶于去离子水中，以300rpm的速度搅拌使其充分溶解，并混匀；加入一定量的抗坏血酸，使其与Fe3+离子的摩尔比为1:6，采用0.4M的氢氧化钠溶液调pH值为9，搅拌30min后，将混合溶液转移至水热反应釜中，以210℃的温度保温10h；透析2天，置于4℃冰箱长期保存，得到MNPs-COOH分散液；
(2)PEG修饰磁性纳米粒子：移取500微升的MNPs-COOH的分散液，置于10K的超滤管中，在冷冻离心机中离心，去除上清液，冷冻离心机的参数设为：4℃、13000rpm、10min；然后用pH为7.2的硼酸盐缓冲液定容到原体积，加入一定量的EDC/NHS活化MNPs-COOH上的羧基，使其与羧基量的摩尔比为1:1，旋转振荡器上旋转30min后，加入一定量的PEG，使其与羧基量的摩尔比为1:1，置于室温下旋转器上旋转20h，得到MNPs-PEG分散液；
(3)偶联靶分子叶酸：按照(2)中相同的活化步骤活化叶酸，加到一定量的MNPs-PEG分散液中，使其与MNPs-PEG的摩尔比为1:1，置于室温下旋转器上旋转20h，得到MNPs-PEG-FA分散液；
(4)负载光敏剂药物：称取一定比例的MNPs-PEG-FA分散液与Cy5.5光敏剂溶液，使得MNPs-PEG-FA与Cy5.5光敏剂的质量比为1:1，以400rpm的速度搅拌使其充分混匀，搅拌时间为20h；用10K超滤管在冷冻离心机中离心，去除未负载上的药物，冷冻离心机的参数设为：4℃、11000rpm、15min，然后定容到原体积，重复三次离心，将未负载上的药物去除完全，得到荧光磁性纳米粒子(MNPs-PEG-FA@Cy5.5)。
实施例5
(1)羧基化磁性粒子制备：称取Fe2+和Fe3+的摩尔比1:2的硫酸亚铁和右旋糖酐铁，分别溶于去离子水中，以200rpm的速度搅拌使其充分溶解，并混匀；加入一定量的抗坏血酸，使其与Fe3+离子的摩尔比为1:3，采用0.4M的氢氧化钠溶液调pH值为9，搅拌30min后，将混合溶液转移至水热反应釜中，以150℃的温度保温15h；透析2天，置于4℃冰箱长期保存，得到MNPs-COOH分散液；
(2)PEG修饰磁性纳米粒子：移取500微升的MNPs-COOH的分散液，置于10K的超滤管中，在冷冻离心机中离心，去除上清液，冷冻离心机的参数设为：4℃、10000rpm、30min；然后用pH为7.2的硼酸盐缓冲液定容到原体积，加入一定量的EDC/NHS活化MNPs-COOH上的羧基，使其与羧基量的摩尔比为1:1，旋转振荡器上旋转20min后，加入一定量的分子量为1000的PEG，使其与羧基量的摩尔比为1:1，置于室温下旋转器上旋转12h，得到MNPs-PEG分散液；
(3)偶联靶分子叶酸：按照(2)中相同的活化步骤活化叶酸，再加到MNPs-PEG分散液中，使其与MNPs-PEG的摩尔比为1:1，置于室温下旋转器上旋转12h，得到MNPs-PEG-FA分散液
(4)负载光敏剂药物：称取一定比例的MNPs-PEG-FA分散液与Cy5.5光敏剂溶液，使得MNPs-PEG-FA与Cy5.5光敏剂的质量比为6:1，以200rpm的速度搅拌使其充分混匀，搅拌时间为24h；用10K超滤管在冷冻离心机中离心，去除未负载上的药物，冷冻离心机的参数设为：4℃、10000rpm、30min，然后定容到原体积，重复三次离心，将未负载上的药物去除完全，得到荧光磁性纳米粒子(MNPs-PEG-FA@Cy5.5)。检测其平均尺寸为8～10nm。检测后可知，荧光磁性纳米粒子中，羧基化四氧化三铁纳米粒子、PEG与靶分子的质量比为4:6:2，光敏剂药物与载体MNPs-PEG-FA的质量比为1:12。
实施例6
(1)羧基化磁性粒子制备：称取Fe2+和Fe3+的摩尔比1:4的葡萄糖酸亚铁和硫酸铁，分别溶于去离子水中，以200rpm的速度搅拌使其充分溶解，并混匀；加入一定量的抗坏血酸，使其与Fe3+离子的摩尔比为1:9，采用5M的氢氧化钠溶液调pH值为9，搅拌30min后，将混合溶液转移至水热反应釜中，以230℃的温度保温4h；透析1天，置于4℃冰箱长期保存，得到MNPs-COOH分散液；
(2)PEG修饰磁性纳米粒子：移取500微升的MNPs-COOH的分散液，置于10K的超滤管中，在冷冻离心机中离心，去除上清液，冷冻离心机的参数设为：4℃、14000rpm、3min；然后用pH为7.2的硼酸盐缓冲液定容到原体积，加入一定量的EDC/NHS活化MNPs-COOH上的羧基，使其与羧基量的摩尔比为1:1.5，旋转振荡器上旋转50min后，加入一定量的分子量为40000的PEG，使其与羧基量的摩尔比为1:1.5，置于37℃的孵箱中震荡50min，得到MNPs-PEG分散液；
(3)偶联靶分子叶酸：按照(2)中相同的活化步骤活化叶酸，再加到MNPs-PEG分散液中，使其与MNPs-PEG的摩尔比为1:1.5，置于37℃的孵箱中震荡50min，得到MNPs-PEG-FA分散液
(4)负载光敏剂药物：称取一定比例的MNPs-PEG-FA分散液与Cy5.5光敏剂溶液，使得MNPs-PEG-FA与Cy5.5光敏剂的质量比为2:3，以500rpm的速度搅拌使其充分混匀，搅拌时间为20h；用10K超滤管在冷冻离心机中离心，去除未负载上的药物，冷冻离心机的参数设为：4℃、14000rpm、10min，然后定容到原体积，重复三次离心，将未负载上的药物去除完全，得到平均尺寸为8～10nm的荧光磁性纳米粒子(MNPs-PEG-FA@Cy5.5)。检测后可知，荧光磁性纳米粒子中，羧基化四氧化三铁纳米粒子、PEG与靶分子的质量比为4:20:2，光敏剂药物与载体MNPs-PEG-FA的质量比为5:4。
实施例7
(1)羧基化磁性粒子制备：称取亚铁离子和铁离子的摩尔比为1:2的柠檬酸铁和硫酸亚铁，分别溶于去离子水中，以300rpm的速度搅拌使其充分溶解，并混匀；加入一定量的抗坏血酸，使其与Fe3+离子的摩尔比为1:3，采用1M的氢氧化钠溶液调pH值为10，搅拌30min后，将混合溶液转移至水热反应釜中，以180℃的温度保温10h；透析1.5天，置于4℃冰箱长期保存，得到MNPs-COOH分散液；
(2)PEG修饰磁性纳米粒子：移取500微升的MNPs-COOH的分散液，于10K的超滤管中在冷冻离心机中离心，去除上清液，冷冻离心机的参数设为：4℃、12000rpm、15min；然后用pH为7.2的硼酸盐缓冲液定容到原体积，加入一定量的EDC/NHS活化MNPs-COOH上的羧基，使其与羧基量的摩尔比为1:1.2，再在旋转振荡器上旋转35min后，加入一定量的分子量为20000的PEG，使其与羧基量的摩尔比为1:1.3，置于37℃的孵箱中震荡40min，得到MNPs-PEG分散液；
(3)偶联靶分子叶酸：再称取叶酸溶液，加入EDC/NHS活化叶酸上的羧基，使其与叶酸的羧基的摩尔比为1:1.1，再在旋转振荡器上旋转50min后，得到活化后的叶酸；将活化后的叶酸加到一定量的MNPs-PEG分散液中，使其与MNPs-PEG的摩尔比为1:1.2，置于室温下旋转器上旋转18h，得到MNPs-PEG-FA分散液；
(4)负载光敏剂药物：称取一定比例的MNPs-PEG-FA分散液与Ce6光敏剂溶液，使得MNPs-PEG-FA与Ce6光敏剂的质量比为2:1，以300rpm的速度搅拌使其充分混匀，搅拌时间为21h；用10K超滤管在冷冻离心机中离心，去除未负载上的药物，冷冻离心机的参数设为：4℃、11000rpm、20min，然后定容到原体积，重复三次离心，将未负载上的药物去除完全，得到MNPs-PEG-FA@Ce6。检测后可知，荧光磁性纳米粒子中，羧基化四氧化三铁纳米粒子、PEG与靶分子的质量比为6:18:4，光敏剂药物与载体MNPs-PEG-FA的质量比为1:4。
实施例8
(1)羧基化磁性粒子制备：称取Fe2+和Fe3+的摩尔比1:2.5的葡萄糖酸亚铁和硫酸铁，分别溶于去离子水中，以400rpm的速度搅拌使其充分溶解，并混匀；加入一定量的抗坏血酸，使其与Fe3+离子的摩尔比为1:5，采用3M的氢氧化钠溶液调pH值为9，搅拌30min后，将混合溶液转移至水热反应釜中，以200℃的温度保温4h；透析1天，置于4℃冰箱长期保存，得到MNPs-COOH分散液；
(2)PEG修饰磁性纳米粒子：移取500微升的MNPs-COOH的分散液，置于10K的超滤管中，在冷冻离心机中离心，去除上清液，冷冻离心机的参数设为：4℃、12000rpm、10min；然后用pH为7.2的硼酸盐缓冲液定容到原体积，加入一定量的EDC/NHS活化MNPs-COOH上的羧基，使其与羧基量的摩尔比为1:1.2，旋转振荡器上旋转50min后，加入一定量的分子量为10000的PEG，使其与羧基量的摩尔比为1:1.5，置于室温下旋转器上旋转12h，得到MNPs-PEG分散液；
(3)偶联靶分子叶酸：按照(2)中相同的活化步骤活化叶酸，再加到MNPs-PEG分散液中，使其与MNPs-PEG的摩尔比为1:1.5，置于室温下旋转器上旋转12h，得到MNPs-PEG-FA分散液
(4)负载光敏剂药物：称取一定比例的MNPs-PEG-FA分散液与ICG光敏剂溶液，使得MNPs-PEG-FA与ICG光敏剂的质量比为1:1，以500rpm的速度搅拌使其充分混匀，搅拌时间为20h；用10K超滤管在冷冻离心机中离心，去除未负载上的药物，冷冻离心机的参数设为：4℃、14000rpm、10min，然后定容到原体积，重复三次离心，将未负载上的药物去除完全，得到平均尺寸为8～10nm的荧光磁性纳米粒子(MNPs-PEG-FA@ICG)。检测后可知，荧光磁性纳米粒子中，羧基化四氧化三铁纳米粒子、PEG与靶分子的质量比为7:14:4，光敏剂药物与载体MNPs-PEG-FA的质量比为2:3。
实施例9
(1)羧基化磁性粒子制备：称取摩尔比为1:1:1:1的葡萄糖酸亚铁、柠檬酸铁、硫酸铁和硫酸亚铁，分别溶于去离子水中，以400rpm的速度搅拌使其充分溶解，并混匀；加入一定量的抗坏血酸，使其与Fe3+离子的摩尔比为1:5，采用3M的氢氧化钠溶液调pH值为9，搅拌30min后，将混合溶液转移至水热反应釜中，以200℃的温度保温4h；透析1天，置于4℃冰箱长期保存，得到MNPs-COOH分散液；
(2)PEG修饰磁性纳米粒子：移取500微升的MNPs-COOH的分散液，置于10K的超滤管中，在冷冻离心机中离心，去除上清液，冷冻离心机的参数设为：4℃、12000rpm、10min；然后用pH为7.2的硼酸盐缓冲液定容到原体积，加入一定量的EDC/NHS活化MNPs-COOH上的羧基，使其与羧基量的摩尔比为1:1.2，旋转振荡器上旋转50min后，加入一定量的分子量为6000的PEG，使其与羧基量的摩尔比为1:1.5，置于室温下旋转器上旋转20h，得到MNPs-PEG分散液；
(3)偶联靶分子叶酸：按照(2)中相同的活化步骤活化叶酸，再加到MNPs-PEG分散液中，使其与MNPs-PEG的摩尔比为1:1.5，置于室温下旋转器上旋转24h，得到MNPs-PEG-FA分散液
(4)负载光敏剂药物：称取一定比例的MNPs-PEG-FA分散液与ICG光敏剂溶液，使得MNPs-PEG-FA与ICG光敏剂的质量比为1:1，以500rpm的速度搅拌使其充分混匀，搅拌时间为20h；用10K超滤管在冷冻离心机中离心，去除未负载上的药物，冷冻离心机的参数设为：4℃、14000rpm、10min，然后定容到原体积，重复三次离心，将未负载上的药物去除完全，得到平均尺寸为8～10nm的荧光磁性纳米粒子(MNPs-PEG-FA@ICG)。检测后可知，荧光磁性纳米粒子中，羧基化四氧化三铁纳米粒子、PEG与靶分子的质量比为5:12:3，光敏剂药物与载体MNPs-PEG-FA的质量比为1:2。
实施例10
(1)羧基化磁性粒子制备：称取摩尔比为1:1:1:2的葡萄糖酸亚铁、柠檬酸铁、乙酰丙酮铁和氯化亚铁，分别溶于去离子水中，以400rpm的速度搅拌使其充分溶解，并混匀；加入一定量的抗坏血酸，使其与Fe3+离子的摩尔比为1:5，采用3M的氢氧化钠溶液调pH值为9，搅拌30min后，将混合溶液转移至水热反应釜中，以200℃的温度保温4h；透析1天，置于4℃冰箱长期保存，得到MNPs-COOH分散液；
(2)PEG修饰磁性纳米粒子：移取500微升的MNPs-COOH的分散液，置于10K的超滤管中，在冷冻离心机中离心，去除上清液，冷冻离心机的参数设为：4℃、12000rpm、10min；然后用pH为7.2的硼酸盐缓冲液定容到原体积，加入一定量的EDC/NHS活化MNPs-COOH上的羧基，使其与羧基量的摩尔比为1:1.2，旋转振荡器上旋转50min后，加入一定量的分子量为6000的PEG，使其与羧基量的摩尔比为1:1.5，置于室温下旋转器上旋转20h，得到MNPs-PEG分散液；
(3)偶联靶分子叶酸：按照(2)中相同的活化步骤活化叶酸，再加到MNPs-PEG分散液中，使其与MNPs-PEG的摩尔比为1:1.5，置于室温下旋转器上旋转24h，得到MNPs-PEG-FA分散液
(4)负载光敏剂药物：称取一定比例的MNPs-PEG-FA分散液与ICG光敏剂溶液，使得MNPs-PEG-FA与ICG光敏剂的质量比为3:1，以500rpm的速度搅拌使其充分混匀，搅拌时间为20h；用10K超滤管在冷冻离心机中离心，去除未负载上的药物，冷冻离心机的参数设为：4℃、14000rpm、10min，然后定容到原体积，重复三次离心，将未负载上的药物去除完全，得到平均尺寸为8～10nm的荧光磁性纳米粒子(MNPs-PEG-FA@ICG)。检测后可知，荧光磁性纳米粒子中，羧基化四氧化三铁纳米粒子、PEG与靶分子的质量比为10:20:6，光敏剂药物与载体MNPs-PEG-FA的质量比为1:5。
实施例11
(1)羧基化磁性粒子制备：称取摩尔比为1:1:1:1的葡萄糖酸亚铁、硫酸铁、氯化铁和氯化亚铁，分别溶于去离子水中，以400rpm的速度搅拌使其充分溶解，并混匀；加入一定量的抗坏血酸，使其与Fe3+离子的摩尔比为1:5，采用3M的氢氧化钠溶液调pH值为9，搅拌30min后，将混合溶液转移至水热反应釜中，以200℃的温度保温4h；透析1天，置于4℃冰箱长期保存，得到MNPs-COOH分散液；
(2)PEG修饰磁性纳米粒子：移取500微升的MNPs-COOH的分散液，置于10K的超滤管中，在冷冻离心机中离心，去除上清液，冷冻离心机的参数设为：4℃、12000rpm、10min；然后用pH为7.2的硼酸盐缓冲液定容到原体积，加入一定量的EDC/NHS活化MNPs-COOH上的羧基，使其与羧基量的摩尔比为1:1.2，旋转振荡器上旋转50min后，加入一定量的分子量为6000的PEG，使其与羧基量的摩尔比为1:1.5，置于室温下旋转器上旋转20h，得到MNPs-PEG分散液；
(3)偶联靶分子叶酸：按照(2)中相同的活化步骤活化叶酸，再加到MNPs-PEG分散液中，使其与MNPs-PEG的摩尔比为1:1.5，置于室温下旋转器上旋转24h，得到MNPs-PEG-FA分散液
(4)负载光敏剂药物：称取一定比例的MNPs-PEG-FA分散液与ICG光敏剂溶液，使得MNPs-PEG-FA与ICG光敏剂的质量比为1:1，以500rpm的速度搅拌使其充分混匀，搅拌时间为20h；用10K超滤管在冷冻离心机中离心，去除未负载上的药物，冷冻离心机的参数设为：4℃、14000rpm、10min，然后定容到原体积，重复三次离心，将未负载上的药物去除完全，得到平均尺寸为8～10nm的荧光磁性纳米粒子(MNPs-PEG-FA@ICG)。检测后可知，荧光磁性纳米粒子中，羧基化四氧化三铁纳米粒子、PEG与靶分子的质量比为4:10:2，光敏剂药物与载体MNPs-PEG-FA的质量比为2:3。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种超稳定单分散的荧光磁性纳米探针的制备方法，其特征在于，所述的荧光磁性纳米探针包括由羧基化四氧化三铁磁性纳米粒子、PEG和靶分子组成的载体，以及负载在载体上的光敏剂药物，所述的PEG用于将羧基化四氧化三铁磁性纳米粒子与靶分子连结；
荧光磁性纳米探针的制备方法包括以下步骤：
(1)将抗坏血酸置于铁盐溶液中，再调节溶液pH至为9～12，搅拌混合后，水热反应，反应完成后透析得到MNPs-COOH分散液；
(2)取MNPs-COOH分散液离心后，去除上清液，加硼酸盐缓冲液定容至原体积，活化MNPs-COOH分散液中的羧基，再加入PEG，混合反应，得到MNPs-PEG分散液；
(3)取活化后的靶分子加入到MNPs-PEG分散液中，混合反应，得到带靶分子的MNPs-PEG分散液；
(4)将带靶分子的MNPs-PEG分散液与光敏剂药物溶液搅拌混合反应，离心去除未负载药物，即得到荧光磁性纳米粒子；
步骤(4)中搅拌混合反应的工艺条件为：以200～500rpm的转速搅拌20～24h；
带靶分子的MNPs-PEG分散液与光敏剂药物溶液的添加量满足光敏剂药物与带靶分子的MNPs-PEG的质量比为(2～6)：(4～12)。
2.根据权利要求1所述的一种超稳定单分散的荧光磁性纳米探针的制备方法，其特征在于，所述的载体中，羧基化四氧化三铁纳米粒子、PEG与靶分子的质量比为：(4～10):(6～20):(2～6)；所述的光敏剂药物与载体的质量比为(1～5):(4～12)。
3.根据权利要求1所述的一种超稳定单分散的荧光磁性纳米探针的制备方法，其特征在于，所述的PEG的分子量为1000～40000，其两端为氨基；
所述的光敏剂药物选自Ce6、ICG、DOX或Cy5.5中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种超稳定单分散的荧光磁性纳米探针的制备方法，其特征在于，所述的荧光磁性纳米探针的平均尺寸为8～10nm。
5.根据权利要求1所述的一种超稳定单分散的荧光磁性纳米探针的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的铁盐溶液由摩尔比(1～2)：(1～4)的有机铁盐和无机铁盐加水搅拌溶解而成，铁盐溶液中，Fe2+和Fe3+的摩尔比1:1～4；
有机铁盐选自柠檬酸铁、乙酰丙酮铁、右旋糖酐铁或葡萄糖酸亚铁中的一种或几种；
无机铁盐选自硫酸亚铁、硫酸铁、氯化亚铁或氯化铁中的一种或几种；
抗坏血酸与铁盐溶液的添加量满足抗坏血酸与铁盐溶液中的Fe3+的摩尔比为1：(3～9)；
水热反应的工艺条件为在150～230℃的温度下保温4～15h。
6.根据权利要求1所述的一种超稳定单分散的荧光磁性纳米探针的制备方法，其特征在于，步骤(2)中活化的工艺步骤为：在MNPs-COOH分散液中加入EDC/NHS，使其满足与MNPs-COOH上的羧基的摩尔比为1：(1～1.5)，在旋转振荡器上旋转20～50min；
PEG的添加量满足其与MNPs-COOH上的羧基的摩尔比为1：(1～1.5)；
混合反应的工艺条件为：在37℃下振荡30～50min或室温下在旋转振荡器上旋转12～24h。
7.根据权利要求1所述的一种超稳定单分散的荧光磁性纳米探针的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的靶分子为叶酸；
叶酸活化的工艺步骤为：往叶酸的分散液中加入EDC/NHS，使其与叶酸中的羧基的摩尔比为1：(1～1.5)，在旋转振荡器上旋转20～50min，转速为2.5～30转/分，即得；
活化后的靶分子与MNPs-PEG分散液的添加量满足靶分子与MNPs-PEG的摩尔比为1：(1～1.5)；
混合反应的工艺条件为：37℃下在旋转振荡器上振荡30～50min，转速为2.5～30转/分。
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105641717A (zh) | 2016-06-08 |
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