CN102166182A - 纳米探针及其在肿瘤诊断组合物和光动力疗法中的应用 - Google Patents
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Abstract
一种纳米探针，先采用共沉淀方法或高温分解法合成四氧化三铁磁性纳米粒子，然后对其表面进行表面修饰，使磁性纳米粒子表面带有羟基、氨基、羧基或巯基等功能基团，再利用化学共价反应将光动力药物与磁性纳米颗粒的表面的功能基团进行偶联而制得。本发明制得的纳米探针呈球形，粒度均一，平均粒径小于50nm，能稳定地分散于水溶液中，用合适波长的光照射该制剂可产生光动力学作用。磁性纳米颗粒可以提供磁靶向药物运输、核磁共振成像和热疗，光敏剂药物可以提供近红外成像和光动力学治疗，是一种集磁靶向、热疗和光动力学治疗结合和兼具影像学效应的新型复合纳米探针。
Description
技术领域
本发明属于纳米探针制备和生物医学应用领域，尤其涉及一种集肿瘤的靶向、影像和治疗于一体的多功能纳米探针。
背景技术
肿瘤已成为严重威胁人类生命的常见病、多发病。据WHO统计数据，全球共有3710万人患恶性肿瘤，每年约870万人新发肿瘤，每年肿瘤死亡人数约690万，占发病人数的79.3％；也就是说每隔6秒钟，世界上就有一个人被癌症夺去生命。我国每年肿瘤发病人数180万，每年死亡人数120万，占我国人口总死亡数的15％，癌症死亡在我国城镇地区已经成为第一位的致死因素，也是我国20-64岁人口的第一位死因。
目前肿瘤临床诊治存在的主要问题是：肿瘤的诊断与治疗分离，在治疗的同时不能充分反映肿瘤个体患者临床的全部动态过程，不能够完全预测肿瘤的治疗效果；临床绝大多数抗癌制剂仍不能有效区分癌细胞和正常细胞，结果导致了系统性的毒性与不良反应。虽然使用靶向药物递送系统，并尽可能地降低药物的毒副作用，但没有内在的磁性和光学特性监测药物的体内分布及疾病的治疗进展。同时，在肿瘤治疗中，抗肿瘤药物的亚治疗浓度具有引起肿瘤复发的潜在危险，以及引起肿瘤抗药性的产生。
根据美国国立癌症研究院调查表明：纳米技术在癌症的预防、诊断、影像和治疗领域具有潜在的巨大贡献。纳米生物医学的快速发展为开发安全、高效、特异、智能化的纳米探针提供了新思路。纳米颗粒比癌细胞小100倍，甚至1000倍，因此他们很容易通过细胞屏障。另外他们优先聚集在肿瘤部位，这是由于肿瘤组织微血管通透性亢进和不健全的淋巴引流系统产生的高通透高滞留效应(Enhanced Permeability andRetention effect，EPR)。随着纳米颗粒材料、高生物兼容性表面修饰处理技术和手段的快速发展，如何应用纳米特性如小尺寸效应、纳米表面效应、量子效应、纳米结构独特声、光、电、热、磁等特殊性质来提高肿瘤的靶向成像和选择性治疗，是目前生命科学对纳米科技提出的最具挑战性的问题，也是纳米科技发展面临的一项重大国家需求。因而，构建集肿瘤靶向、影像和选择性治疗于一体的纳米技术有望成为攻克肿瘤的有效手段。
磁性纳米颗粒(10-100nm)具有良好的磁导向性、生物相容性和磁场响应性等特点，因而在生物医学领域有着广泛的应用，如：细胞标记或细胞分选、磁转染、载药与缓释、核磁共振对比剂及在交变磁场下对肿瘤靶向热疗等方面。
由于大多数抗肿瘤药物选择性低，对健康组织的毒副作用大。将药物分子包裹在纳米颗粒之中或吸附在其表面，通过靶向分子与细胞表面特异性受体结合，在细胞摄取作用下进入细胞内，有助提高药物疗效和降低毒副作用，从而实现安全有效的靶向药物输送。在纳米靶向递送技术中，磁靶向给药系统占了很大的比例。利用外加磁场对磁性纳米颗粒的吸引，能显著提高治疗药物的定点输送。磁性纳米颗粒是一种实现抗肿瘤药物有效输送的可靠载体。
光动力学疗法(Photodynamic Therapy，PDT)又称光辐射疗法或光化学疗法，指特定波长的光照射在一定的光敏物质后产生的一系列化学、物理和生物等反应以诊断和治疗疾病的一种新方法。它是一种无创或微创性、非产热性的利用光化学反应引起靶组织和靶细胞破坏的治疗方法。它与传统的医疗方法相比，它具有疗效快、副作用小和方法简便等优点。PDT是一冷光化学反应，其中光动力药物(光敏剂)、照射光和氧构成光动力效应的三要素。
光动力学疗法广泛应用于多种疾病(如：癌症、心血管疾病、皮肤病和眼病等)的治疗和研究，作为一种微创疗法，备受亲睐，但其临床广泛应用，存在诸多问题，如：(1)皮肤光毒作用；(2)现有的大多数光敏剂为疏水性分子，在水溶液中容易团聚导致量子产率降低；(3)光敏剂的靶向选择性不高。因而构建高效的光敏剂药物的载体成为研究的热点。
近年来，研究人员在磁靶向光动力学治疗领域进行了大量的工作，如：通过实验证实了ZnPC与磁流体(magnetic fluid，MF)直接复合后，ZnPC药物的光动力作用没有被明显削弱(J.Magn.Magn.Mater.2005，289，476-479)，将ZnPC药物成功地装载在磁性纳米乳剂中，后来又用第三代光敏剂二氢卟吩e6包覆生物相容性磁流体，均用于癌症的治疗(IEEE Transactions ON Magnetics，2005，41，4105-4107；IEEETransactions ON Magnetics，2006，42，3596-3598)。再如：用光敏剂血卟啉包覆磁性的纳米粒子用于肿瘤的治疗(J.Magn.Magn.Mater.2004，272-276；2340-2342)。又如：将光敏剂共价锚定在超顺磁性纳米四氧化三铁表面，实验发现易被癌细胞吸收，光照后能诱导细胞凋亡(Chem.Commun.，2005，4270-4272)。又如：以高聚物聚丙烯酰胺(PAA)为核，内夹杂光敏剂和核磁共振成像造影剂，表面包覆PEG和靶向分子功能团的纳米载体能有效治疗老鼠脑癌(J.Magn.Magn.Mater.2005，293，404-410)，动物实验还表明，将一起装载有光敏剂metal phthalocyanines和磁性纳米颗粒的脂质体能成功实现药物磁靶向运输(J.Magn.Magn.Mater.2001，225，95-100)。表面包覆有磷酸盐和光敏剂的磁性纳米粒子，可在磁致热疗法和光动力疗法中实现联用(J.Magn.Magn.Mater.2007，310，2838-2840)。一种采用聚合物PE-PEG包覆光敏剂HPPH和磁性Fe3O4纳米颗粒，具有优越的稳定性和活性，很好地适应了靶向光动力治疗的需求(Mol.Pharma.，2007，3，415-423)。一种颗粒表面预包裹光敏剂亚甲基蓝的复合颗粒，其粒径约30nm，通过化学方法检测，其能很好的释放单线态氧(Singlet Oxygen，1O2)(Langmuir，2007，23，8194-8199)。
分别利用油包水(W/O)和水包油(O/W)两种微乳液体系结合溶胶凝胶法，已经成功制备出装载光敏剂的磁性二氧化硅纳米颗粒，并用于靶向光动力学研究。通过细胞实验证实，此颗粒大大提高了光敏剂药物的生物利用度(Nanoscale Res Lett.2009，4，400-408；Mater.Lett.，2008，62，2844-2847)。另外，具有良好生物相容性的装载有光敏剂的磁性壳聚糖纳米颗粒被制备出来，细胞水平和动物水平的实验都证实该纳米药物载体具有良好的靶向性和优越的生物活性(Nanotechnology，2009，20，135102)。但是这些制备方法相对非常复杂，流程较长，产品产量相对较低，因而发展一种简单高效的制备光敏剂药物载体的方法是非常有必要的。
肿瘤细胞的标记和可视化研究是肿瘤生物学行为研究的重要技术手段。对恶性肿瘤的早期特异性诊断是提高生存率、改善生活质量的关键所在，影像诊断在其中发挥着举足轻重的作用。目前有几种影像方法可为研究者提供无创活体监测细胞的手段，主要是核素、荧光或萤光显像和MRI。理想的影像示踪方法应具备以下特点：(1)高空间分辨率；(2)高敏感性；(3)高特异性；(4)可进行定量分析和(5)临床应用安全。放射性核素显像方法可以用来评价移植细胞的活性功能，敏感性极高，但空间分辨率太低，而且安全性有待深入评估。荧光或萤光显像是光学成像技术，因其背景干净，敏感性极高，因此研究应用较为广泛。目前只能用于动物实验研究、空间分辨率差，光线的探测深度较浅，因此临床应用受限。近年来，近红外成像技术是新发展起来的新型荧光成像手段并一度成为研究的热点。该技术所应用的近红外波段(650-900nm)避开了很多内源性物质(有氧血红蛋白、去氧血红蛋白、水等)的主要吸收区，因而在生物组织中的穿透深度较大(可达10cm)，并且该波段荧光受生物组织本低的影响较少，其在位无损连续监测生物组织特性的潜力在生命科学的前沿领域得到了充分地重视。例如，Martin Hintersteiner等利用近红外成像技术对导致阿耳茨海默(氏)病的淀粉状蛋白聚合物进行在位分析(Nature biotechnol.，2005，23，577-583)。此外，近红外系统能在短期(10s内)捕捉瞬时的荧光信号，适合于活体实时监测研究，克服了常规方法取样需耗时而无法进行短期测定的缺陷。目前研究表明，MRI是无创活体示踪肿瘤细胞的最佳方法，使用MRI进行细胞示踪需要使用特定标记物标记细胞，可根据靶器官的信号改变直观了解肿瘤细胞的空间位置、移行距离和方向及分化和增值能力等情况。MRI最大的缺点是对信号探测的敏感性较低，一般只检测到组织中μmol级的顺磁性成分含量。因而构建同时具有近红外成像和核磁共振成像功能的复合纳米探针是非常有意义的。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种纳米探针，制得的纳米探针能使疏水的光敏剂均匀分散于水溶液中，采用合适波长的光照射该纳米探针可产生光动力学作用，提高光动力疗法的效果。
本发明的另一个目的在于提供一种肿瘤诊断的组合物，该组合物中含有纳米探针，能使得肿瘤诊断和治疗实现同步实施。
本发明的又一个目的在于提供一种用于光动力疗法的纳米探针。
本发明提供的纳米探针，是磁性纳米二氧化硅复合颗粒载体，该载体制备方法的基本特点是基本特点是先采用共沉淀方法或高温分解法合成四氧化三铁磁性纳米粒子(～10nm)，然后对其表面进行表面修饰，使磁性纳米粒子表面带有羟基、氨基、羧基或巯基等功能基团，再利用化学共价反应将光动力药物与磁性纳米颗粒的表面的功能基团进行偶联，最终获得光动力药物偶联的磁性纳米探针。该方法制备出的多功能纳米探针呈球形，粒度均一，平均粒径小于50nm，能稳定地分散于水溶液中，用合适波长的光照射该制剂可产生光动力学作用。磁性纳米颗粒可以提供磁靶向药物运输、核磁共振成像和热疗，光敏剂药物可以提供近红外成像和光动力学治疗。最终构建集磁靶向、热疗和光动力学治疗结合和兼具影像学效应的新型复合纳米探针。本发明工艺简单，设备数量少，能耗低，便于推广等。
另一种纳米探针，采用如下方法制备：
第一步，合成磁性纳米粒子；
第二步，对第一步所得到的磁性纳米粒子表面进行羟基、氨基、羧基或巯基修饰保存备用；
第三步，通过共价化学反应将光动力药物与第二步所得到的磁性纳米粒子表面的基团偶联；
第四步，使用磁分离技术对第三步所制备的多功能纳米探针进行分离洗涤纯化。
本发明中，磁性纳米粒子采用共沉淀法或高温分解法合成。
本发明中，使用柠檬酸钠磁性纳米颗粒表面进行羧基化修饰。利用正硅酸乙酯对磁性纳米粒子表面包覆的二氧化硅层进行水解，然后加入硅烷偶联剂分别进行氨基化修饰和巯基化修饰。硅烷偶联剂，如：但不仅限于，(3-氨丙基)三乙氧基硅烷、N-(3-(三甲氧基硅基)丙基)-1，2-乙二胺和3-巯丙基三乙氧基硅烷之一种或几种。
本发明中，光动力药物是带有能与磁性纳米颗粒表面羟基、氨基、羧基或巯基共价偶联的化合物，如：但不仅限于，
之一种或几种，其中基团R独立的选自于H或甲基；Ar为
本发明优选的光动力药物为Ce6。
本发明纳米探针结合有光动力药物后，可用于光动力治疗。
本发明纳米探针与其它试剂，如：但不仅限于，缓冲液、生理盐水和助剂等，共同组成组合物，用于NIR成像、MRI、靶向光动力学治疗和靶向热疗等领域，使得肿瘤诊断和治疗实现同步实施。
本发明技术方案实现的有益效果：
本发明提供的纳米探针，光动力学药物不需要药物直接与病灶作用，而是利用激光照射后产生的单态氧与病灶作用，另外，这种新颖的共价连接，使得药物在体内递送循环中不易泄漏。
与传统的包埋方式相比，本发明纳米探针解决了包封率低，包埋后壳层会影响光敏剂对光的吸收的缺陷。此外，该探针还解决了在治疗过程中，由于所产生的单态氧弥散出壳层的过程中，可能会与壳层的物质发生反应，尤其的高分子物质，使得治疗的作用明显降低的缺陷。
本发明的纳米探针有效地提高了光动力药物(如：Ce6)在水中的分散性和稳定性，磁性纳米颗粒经硅烷偶联剂修饰后，具有良好的亲水性。还具有制备方法简单，探针的生物相容性和安全性更好，同时具备如：NIR成像、MRI、靶向光动力学治疗和靶向热疗的功能，最终实现了肿瘤诊断和治疗的同步实施。
附图说明
图1为本发明提供的方法制备出的纳米探针的透射电镜图；
图2为本发明提供的方法制备出的纳米探针的粒径分布图；
图3为本发明提供的方法制备出的纳米探针的X衍射图谱；
图4为本发明提供的方法制备出的纳米探针的磁滞曲线图谱；
图5为本发明提供的方法制备出的纳米探针的ZETA电位图谱；
图6为本发明提供的方法制备出的纳米探针的紫外吸收谱图，图中a表示表面带有氨基基团的纳米微颗粒，b表示与Ce6共价结合的纳米微颗粒，c表示Ce6化合物；
图7为本发明提供的方法制备出的纳米探针的荧光光谱图，图中a表示表面带有氨基基团的纳米微颗粒，b表示与Ce6共价结合的纳米微颗粒，c表示Ce6化合物。
具体实施方式
以下结合附图详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
实施例1
a)称取2.51g(0.0093mol)FeCl3·6H2O和1.25g(0.0045mol)FeSO4·7H2O溶于600ml去离子水中，在室温氮气保护下，向上述溶液中逐点加入24ml浓度为1.5mol/l的氨水得到黑色沉淀。借助磁分离用去离子水洗涤5次，将纳米磁性粒子分散在12ml的0.3M的柠檬酸钠溶液中反应30分钟，得磁性纳米颗粒。
或者采用高温分解法，称取0.706g(0.002mol)乙酰丙酮合铁(Fe(acac)3)溶解在10ml二苄醚和10ml油胺110度脱水1小时，快速加热到300度反应2小时，冷却后加入50ml乙醇，加入0.015mol的柠檬酸钠溶液中反应30分钟，得磁性纳米颗粒。
b)取1ml的浓度为0.25mM的步骤a)制得的纳米磁性粒子溶于乙醇中，超声30min，加入过量的3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTS)，剧烈搅拌反应7h，磁分离洗涤五次，得到表面氨基化的Fe3O4，保存在乙醇溶液中。
c)取125mg的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和125mg的N-羟基丁二酰亚胺(NHS)溶于超纯水中，加入1mg光敏剂药物二氢卟吩e6(Ce6)，活化反应30分钟，然后加入氨基化的Fe3O4，旋转反应过夜，得纳米探针。
d)磁分离洗涤步骤c)合成的纳米探针，样品保存在水溶液中。
经透射电镜观察，将所得的纳米探针的粒径呈球形，粒度均一(见图2)，平均粒径小于50nm(见图1)，为16.4±3.9nm。X衍射图谱、磁滞曲线图谱、ZETA电位图谱、紫外吸收谱图和荧光光谱图，分别见图3至图4。
所得的纳米探针还需要进行活性测试后才能使用，测试包括：
①纳米探针的体外单线态氧测试
单线态氧活性很强，在体内和体外半衰期很短，因此很难检测。我们选用绿色单线态氧探针(singlet oxygen sensor green，SOSG)作为单线态氧的捕获剂，将一定量纳米探针加入1μM的SOSG，采用632.8nm的He-Ne激光器照射整个体系10min，快速磁分离检测SOSG溶液的紫外和荧光变化。
②纳米探针的细胞实验
(1)纳米探针的细胞毒作用：取不同浓度的纳米探针与MGC803胃癌细胞孵育后，观察细胞的形态变化，用CCK-8法测定纳米探针的细胞毒作用。
(2)细胞对纳米探针的摄取实验：取不同浓度的纳米探针与MGC803胃癌细胞孵育后，通过细胞荧光显微镜和透射电子显微镜观察纳米探针的亚细胞定位。
(3)荧光信号强度检测：体外细胞和不同浓度的纳米探针孵育后，通过小动物活体成像仪对细胞的荧光信号进行检测。
(4)纳米探针对肿瘤细胞的光动力学治疗效应：将MGC803胃癌细胞与纳米探针共同种植在96孔培养板上，孵育12h，采用632.8nm的He-Ne激光器照射培养板的小孔，照射后在培养12h，采用CCK-8法检测细胞的存活率。
③纳米探针的动物体内实验
(1)荷瘤动物模型的制备：将培养的MGC803胃癌细胞皮下注射入裸鼠制备肿瘤模型。
(2)荷瘤动物的MRI检测：将纳米探针悬液通过尾静脉注射入荷瘤小鼠体内，利用MRI仪检测不同时间纳米的探针的体内分布，在实体瘤上外加磁场，检测肿瘤的成像效果以及用纳米探针悬液治疗后肿瘤体积的变化。
(3)荷瘤动物的近红外(NIR)成像检测：将纳米探针悬液通过尾静脉注射入荷瘤小鼠体内，利用小动物活体成像仪检测不同时间纳米的探针的体内分布，检测肿瘤的成像效果以及用纳米探针悬液治疗后肿瘤体积的变化。
(4)纳米探针对荷瘤裸鼠的光动力学治疗效应：将纳米探针悬液通过尾静脉注射入荷瘤小鼠体内，在纳米探针到达肿瘤部位后，采用632.8nm的He-Ne激光器照射肿瘤组织10min，每周照射一次，重复照射四次，观察肿瘤体积的变化，动物的生存时间。
实施例2
a)称取2.51g(0.0093mol)FeCl3·6H2O和1.25g(0.0045mol)FeSO4·7H2O溶于600ml去离子水中，在室温氮气保护下，向上述溶液中逐点加入24ml浓度为1.5mol/l的氨水得到黑色沉淀。借助磁分离用去离子水洗涤5次，将纳米磁性粒子分散在12ml的0.3M的柠檬酸钠溶液中反应30分钟，得磁性纳米颗粒。
或者采用高温分解法，称取0.706g(0.002mol)乙酰丙酮合铁(Fe(acac)3)溶解在10ml二苄醚和10ml油胺110度脱水1小时，快速加热到300度反应2小时，冷却后加入50ml乙醇，加入0.015mol的柠檬酸钠溶液中反应30分钟，得磁性纳米颗粒。
b)取1ml的浓度为0.25mM的纳米磁性粒子溶于乙醇中，超声30min，加入过量的3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTS)，剧烈搅拌反应7h，磁分离洗涤五次，得到表面氨基化的Fe3O4，保存在乙醇溶液中。
c)取125mg的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和125mg的N-羟基丁二酰亚胺(NHS)溶于超纯水中，加入1mg光敏剂药物血卟啉甲醚，活化反应30分钟，然后加入氨基化的Fe3O4，旋转反应过夜，得纳米探针。
d)磁分离洗涤上面合成的纳米探针，样品保存在水溶液中。
所得的纳米探针还需要进行活性测试后才能使用，测试包括：
①纳米探针的体外单线态氧测试
单线态氧活性很强，在体内和体外半衰期很短，因此很难检测。我们选用绿色单线态氧探针(singlet oxygen sensor green，SOSG)作为单线态氧的捕获剂，将一定量纳米探针加入1μM的SOSG，采用632.8nm的He-Ne激光器照射整个体系10min，快速磁分离检测SOSG溶液的紫外和荧光变化。
②纳米探针的细胞实验
(1)纳米探针的细胞毒作用：取不同浓度的纳米探针与MGC803胃癌细胞孵育后，观察细胞的形态变化，用CCK-8法测定纳米探针的细胞毒作用。
(2)细胞对纳米探针的摄取实验：取不同浓度的纳米探针与MGC803胃癌细胞孵育后，通过细胞荧光显微镜和透射电子显微镜观察纳米探针的亚细胞定位。
(3)荧光信号强度检测：体外细胞和不同浓度的纳米探针孵育后，通过小动物活体成像仪对细胞的荧光信号进行检测。
(4)纳米探针对肿瘤细胞的光动力学治疗效应：将MGC803胃癌细胞与纳米探针共同种植在96孔培养板上，孵育12h，采用632.8nm的He-Ne激光器照射培养板的小孔，照射后在培养12h，采用CCK-8法检测细胞的存活率。
③纳米探针的动物体内实验
(1)荷瘤动物模型的制备：将培养的MGC803胃癌细胞皮下注射入裸鼠制备肿瘤模型。
(2)荷瘤动物的MRI检测：将纳米探针悬液通过尾静脉注射入荷瘤小鼠体内，利用MRI仪检测不同时间纳米的探针的体内分布，在实体瘤上外加磁场，检测肿瘤的成像效果以及用纳米探针悬液治疗后肿瘤体积的变化。
(3)荷瘤动物的近红外(NIR)成像检测：将纳米探针悬液通过尾静脉注射入荷瘤小鼠体内，利用小动物活体成像仪检测不同时间纳米的探针的体内分布，检测肿瘤的成像效果以及用纳米探针悬液治疗后肿瘤体积的变化。
(4)纳米探针对荷瘤裸鼠的光动力学治疗效应：将纳米探针悬液通过尾静脉注射入荷瘤小鼠体内，在纳米探针到达肿瘤部位后，采用632.8nm的He-Ne激光器照射肿瘤组织10min，每周照射一次，重复照射四次，观察肿瘤体积的变化，动物的生存时间。
Claims (7)
1.一种纳米探针，其特征在于采用如下方法制备，先采用共沉淀方法或高温分解法合成四氧化三铁磁性纳米颗粒，然后对所述磁性纳米颗粒表面进行修饰，使其带有羟基、氨基、羧基或巯基基团，再通过化学共价反应将光动力药物与磁性纳米颗粒的表面的功能基团进行偶联，最终获得光动力药物偶联的磁性纳米探针。
2.根据权利要求1所述的纳米探针，其特征在于使用柠檬酸钠对所述磁性纳米颗粒表面进行羧基化修饰。
3.根据权利要求1所述的纳米探针，其特征在于使用正硅酸乙酯对所述磁性纳米粒子表面包覆的二氧化硅层进行水解后，加入硅烷偶联剂分别进行氨基化修饰和巯基化修饰。
4.根据权利要求3所述的纳米探针，其特征在于所述硅烷偶联剂选自于(3-氨丙基)三乙氧基硅烷、N-(3-(三甲氧基硅基)丙基)-1，2-乙二胺和3-巯丙基三乙氧基硅烷之一种或几种。
5.根据权利要求1所述的纳米探针，其特征在于所述光动力药物选自于
6.根据权利要求1-5之一所述的纳米探针，在光动力疗法中的应用。
7.一种用于肿瘤诊断的组合物，包括权利要求1-5之一所述的纳米探针。
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