CN107812200B - Bsa-钆离子络合物包载的空心金纳米壳及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了BSA‑钆离子络合物包载的空心金纳米壳及制备方法,制备步骤包括：(1)介孔二氧化硅纳米粒子的制备；(2)氨基化介孔二氧化硅纳米粒子的制备；(3)金壳包载的介孔二氧化硅纳米粒子的制备；(4)空心金纳米壳的制备；(5)羧基修饰的空心金纳米壳的制备；(6)BSA‑钆离子络合物的制备；(7)BSA‑钆离子络合物包载的空心金纳米壳的制备；本发明的BSA‑钆离子络合物包载的空心金纳米壳具有多孔的表面和内部空心结构，可直接用于对癌症的诊断和治疗，还可作为药物载体制备成诊断癌症药或抗癌药；具有三模态成像(CT/PA/MR)介导的光热治疗作用，实现对癌症的可视化监测。性质稳定，分散性和生物相容性好。
Description
技术领域
本发明属于纳米药物领域，具体涉及一种BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳、制备方法及应用。
背景技术
癌症是21世纪威胁人类健康的恶性疾病之一。过去的几十年里，尽管人类对癌症的认知和攻克取得了一定成就，但癌症的有效治疗仍然面临巨大挑战。近红外光诱导的光热疗法是近年来新兴的一种非侵入型肿瘤微创治疗技术，主要利用具有光热转化作用的纳米粒子将近红外光能量转化成局部热能来杀死癌症细胞从而大大降低对正常组织细胞的损害，因此在癌症治疗方面具有广阔的应用前景。此外，肿瘤诊断是其治疗的前提，选择合适的诊断剂，将肿瘤精确定位及可视化对癌症的治疗具有重要意义。生物医学成像技术能够为癌症的综合诊断提供指导，并针对癌症提供具有更高特异性和敏感性的方法。因为每种成像方式都有其独特的优势，所以结合多种成像方式的多模态成像可以为癌症的精准治疗提供更为准确、全面的信息。
空心金纳米壳由于其可调节的近红外吸收，易于修饰及表面多孔和内部空心结构而被广泛用于光热治疗和药物传递系统中。除此之外，它还具备电子计算机断层扫描(Computed Tomography,CT)成像和光声成像(photoacoustic,PA)的特点。
近年来，白蛋白介导的生物矿质法以其温和的反应条件，“绿色”过程及合成的纳米粒子良好的稳定性和生物相容性等特点引起了广泛兴趣。其中，牛血清蛋白(BSA)络合的钆离子复合物因具有良好的核磁成像(Magnetic Resonance,MR)作用而被应用癌症诊断中，且能很好地弥补CT和PA成像的不足。
目前，尚未有将BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳的报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳。
本发明的第二个目的是提供一种BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳在制备癌症诊断剂或制备癌症治疗药物中的应用。
本发明的技术方案概述如下：
BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳的制备方法，包括如下步骤：
(1)介孔二氧化硅纳米粒子(mSiO2)的制备：
A.按比例，取0.08～0.12g模板剂十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)加入到50mL去离子水中，加热至70～90℃，调节pH至9～11,加入240～400μL正硅酸乙酯(TEOS)与60～100μL的N-(3-三甲氧基甲硅烷基乙基)乙二胺(APTES)，加入2.5～3.5mL乙酸乙酯，反应2.5～3.5小时，离心，沉淀用无水乙醇洗涤3～5次；
B.向步骤A获得的沉淀中加入50mL无水乙醇，在55～65℃下加热除掉模板剂十六烷基三甲基溴化铵，离心，沉淀用无水乙醇洗涤3～5次；
C.重复步骤B 3～5次，得到介孔二氧化硅纳米粒子(mSiO2)；
(2)氨基化介孔二氧化硅纳米粒子(NH2-mSiO2)的制备：
将步骤(1)获得的介孔二氧化硅纳米粒子分散到50mL无水乙醇中，加入200～300μL3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)，在70～90℃下反应4～8小时，离心，沉淀用去离子水洗涤，冻干，得氨基化介孔二氧化硅纳米粒子(NH2-mSiO2)；
(3)金壳包载的介孔二氧化硅纳米粒子(mSiO2@Au shells)的制备：
A.金种子包载的介孔二氧化硅纳米粒子(mSiO2@Au seeds)的制备：取0.8～1.2mL0.01M的氯金酸水溶液加入到30mL去离子水中,调节pH至8.5～9.5，加入步骤(2)获得的氨基化介孔二氧化硅纳米粒子5～10mg，搅拌20～40分钟，逐滴加入1.25～1.75mL 0.01M的硼氢化钠水溶液，反应5～7小时，离心，沉淀用去离子水洗涤，得到金种子包载的介孔二氧化硅纳米粒子，复溶在4mL去离子水中，得到金种子包载的介孔二氧化硅纳米粒子分散液，保存；
B.金壳包载的介孔二氧化硅纳米粒子(mSiO2@Au shells)的制备:取8～15mg碳酸钾溶解到40mL去离子水中，搅拌8～15分钟，加入1.2～1.8mL 0.01M氯金酸水溶液,继续搅拌20～50分钟，加入400～600μL金种子包载的介孔二氧化硅纳米粒子分散液和400～600μL浓度为78.8mM的抗坏血酸水溶液，得到金壳包载的介孔二氧化硅纳米粒子，离心，用去离子水洗涤，冻干；
(4)空心金纳米壳(HAuNs)的制备：将冻干的金壳包载的介孔二氧化硅纳米粒子分散到30mL浓度为0.3～0.9M的碳酸钠水溶液中，在60～90℃反应1.5～2.5小时，离心，用去离子水洗涤，冻干，得到空心金纳米壳；
(5)羧基修饰的空心金纳米壳的制备:将空心金纳米壳分解到30mL无水乙醇中，加入相当于空心金纳米壳质量8～12倍的硫辛酸，反应10～15小时，离心，用去离子水洗涤，冻干，得到羧基修饰的空心金纳米壳；
(6)BSA-钆离子络合物的制备：称取0.2～0.3g BSA溶解到9mL37℃去离子水中，加入1mL浓度为45～55mM硝酸钆水溶液，反应4～6分钟，加入1mL浓度为1.8～2.2M的氢氧化钠水溶液，继续反应10～15小时；置于透析袋中，去离子水透析36h以除去未反应的物质，BSA为牛血清蛋白的缩写；
(7)BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳的制备：
取步骤(5)获得的羧基修饰的空心金纳米壳2.5～3.5mg分散于30mL去离子水中，加入4～6mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和3～4mg N-羟基丁二酰亚胺,反应1.5～2.5小时，离心2～3次除去未反应的物质，加入0.4～0.6mL步骤(6)获得的BSA-钆离子络合物，反应20-28h，得到BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳。
上述方法制备的BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳。
上述BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳在制备癌症诊断剂或制备癌症治疗药物中的应用。
本发明的优点：
(1)本发明的BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳具有多孔的表面和内部空心结构，除可直接用于对癌症的诊断和治疗外，还可以作为药物载体制备成诊断癌症药物或抗癌药物。
(2)本发明的BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳性质稳定，且具有良好的分散性和生物相容性。
(3)本发明中的BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳制备方法稳定可靠、反应可控性强，所用原料易得、价格便宜；
(4)BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳成具有三模态成像(CT/PA/MR)介导的光热治疗作用，可实现对癌症的可视化监测。
附图说明
图1为实施例1中制备的空心金纳米壳HAuNs电镜图；
图2为实施例1中所制备BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳Au@BSA-Gd电镜图；
图3为实施例1制备的HAuNs和Au@BSA-Gd的粒径分布图；
图4为实施例2中pH＝7.4的磷酸缓冲液和不同浓度的Au@BSA-Gd水分散液的光热升温曲线图；
图5为实施例3中MTT法测试的不同组别(pH 7.4的磷酸缓冲液组、激光组,Au@BSA-Gd组和Au@BSA-Gd+激光组)的4T1细胞存活率。
图6a为实施例4中的Au@BSA-Gd在不同时间点的光声成像图；图6b为实施例4中的Au@BSA-Gd在注射前和注射12小时后的的CT成像图；图6c为实施例4中的Au@BSA-Gd在注射前和注射12小时后的核磁成像图；
图7为实施例4中，在pH 7.4的磷酸缓冲液和Au@BSA-Gd分别注射12小时后，于肿瘤局部施加NIR光照5分钟后的近红外成像图；
图8a和8b为实施例5中,pH 7.4的磷酸缓冲液组和Au@BSA-Gd加激光(NIR)组的小鼠肿瘤体积、体重曲线变化图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。除特别标明外，所用试剂和测试设备均为市售。
4T1细胞购买于武汉普诺赛生命科技有限公司；
裸鼠(无胸腺，雌性，6～8周)购自北京华阜康生物科技股份有限公司。
实施例1
BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳的制备方法，包括如下步骤：
(1)介孔二氧化硅纳纳米粒子(mSiO2)的制备：
A.取0.1g模板剂十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)加入到50mL去离子水中，加热至80℃，调节pH至9,加入320μL正硅酸乙酯(TEOS)与80μL的N-(3-三甲氧基甲硅烷基乙基)乙二胺(APTES)，加入3mL乙酸乙酯，反应3小时，离心，沉淀用无水乙醇洗涤4次；
B.向步骤A获得的沉淀中加入50mL无水乙醇，在60℃下加热除掉模板剂十六烷基三甲基溴化铵，离心，沉淀用无水乙醇洗涤4次；
C.重复步骤B 4次，得到介孔二氧化硅纳米粒子(mSiO2)；
(2)氨基化介孔二氧化硅纳米粒子(NH2-mSiO2)的制备：
将步骤(1)获得的全部介孔二氧化硅纳米粒子分散到50mL无水乙醇中，加入240μL3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)，在80℃下反应6小时，离心，沉淀用去离子水洗涤，冻干，得氨基化介孔二氧化硅纳米粒子(NH2-mSiO2)；
(3)金壳包载的介孔二氧化硅纳米粒子(mSiO2@Au shells)的制备：
A.金种子包载的介孔二氧化硅纳米粒子(mSiO2@Au seeds)的制备：取1mL 0.01M的氯金酸水溶液加入到30mL去离子水中,调节pH至9，加入步骤(2)获得的氨基化介孔二氧化硅纳米粒子7.5mg，搅拌30分钟，逐滴加入1.5mL 0.01M的硼氢化钠水溶液，反应6小时，离心，沉淀用去离子水洗涤，得到金种子包载的介孔二氧化硅纳米粒子，复溶在4mL去离子水中，得到金种子包载的介孔二氧化硅纳米粒子分散液，保存；
B.金壳包载的介孔二氧化硅纳米粒子(mSiO2@Au shells)的制备:取12mg碳酸钾溶解到40mL去离子水中，搅拌10分钟，加入1.5mL 0.01M氯金酸水溶液,继续搅拌30分钟，加入500μL金种子包载的介孔二氧化硅纳米粒子分散液和500μL浓度为78.8mM的抗坏血酸水溶液，得到金壳包载的介孔二氧化硅纳米粒子，离心，用去离子水洗涤，冻干；
(4)空心金纳米壳(HAuNs)的制备：将冻干的金壳包载的介孔二氧化硅纳米粒子分散到30mL浓度为0.6M的碳酸钠水溶液中，在80℃反应2小时，离心，用去离子水洗涤，冻干，得到空心金纳米壳；
所制备的空心金纳米壳透射电镜下微观形态如图1所示,该图表明空心金纳米壳具有完整的壳层结构且大小相对均一，粒径大约125nm。
(5)羧基修饰的空心金纳米壳的制备:将空心金纳米壳分解到30mL无水乙醇中，加入相当于空心金纳米壳质量10倍的硫辛酸，反应12小时，离心，用去离子水洗涤，冻干，得到羧基修饰的空心金纳米壳；
(6)BSA-钆离子络合物的制备：称取0.25g BSA溶解到9mL 37℃去离子水中，加入1mL浓度为50mM硝酸钆水溶液，反应5分钟，加入1mL浓度为2M的氢氧化钠水溶液，继续反应12小时；置于透析袋中，去离子水透析36h以除去未反应的物质，BSA为牛血清蛋白的缩写；
(7)BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳的制备：
取步骤(5)获得的羧基修饰的空心金纳米壳3mg分散于30mL去离子水中，加入5mg1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和3.6mg N-羟基丁二酰亚胺,反应2小时，离心3次除去未反应的物质，加入0.5mL步骤(6)获得的BSA-钆离子络合物，反应24h，得到BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳(Au@BSA-Gd)。
制备得的Au@BSA-Gd透射电镜下微观形态如图2所示,由该图可知，空心金纳米壳外成功包载了BSA-Gd离子络合物。
空心金纳米壳和Au@BSA-Gd的粒径见图3。
实施例2-5的效果实验所采用的BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳(Au@BSA-Gd)均为实施例1制备。
实施例2
测试Au@BSA-Gd的光热升温曲线：
取pH＝7.4的磷酸缓冲液，并取0.5ml的不同浓度(17.5，35，70和140μg/mL)的Au@BSA-Gd水分散液到EP管中，用808nm，1.5W/cm2功率的激光照射5分钟，并利用配有热电偶微探针(φ＝0.5mm)的温度监测器记录下0-5分钟内的温度变化。如图4所示为Au@BSA-Gd的光热升温曲线，可见Au@BSA-Gd在光照下可以快速升温，以达到光热治疗目的，并且随着浓度增加，升温效果增强。
实施例3
MTT法测试的不同组别(pH＝7.4的磷酸缓冲液组、激光组,Au@BSA-Gd组和Au@BSA-Gd+激光组)的4T1细胞存活率：取对数生长期的4T1细胞以5×104个/孔接种于96孔板，同时分为四组：空白pH为7.4的磷酸缓冲液(PBS)组、激光(NIR)组,Au@BSA-Gd组和Au@BSA-Gd+NIR组。待细胞生长24小时后，各组分别吸出原有细胞培养液，磷酸缓冲液(PBS)组加入100μL含有10μL PBS(pH＝7.4)的4T1细胞培养液,激光(NIR)组加入100μL4T1细胞培养液，Au@BSA-Gd组和Au@BSA-Gd+NIR组分别加入100μL含浓度为100μg/mL的Au@BSA-Gd的4T1细胞培养液。各组孵育6h后，激光组和Au@BSA-Gd+NIR分别给予808nm，1.5W/cm2功率的激光照射5分钟，继续孵育18h。各组均加入20μL四甲基偶氮唑盐溶液(5mg/mL)，孵育4h后，吸出孔内培养液，每孔加入200μL二甲基亚砜，置摇床上振荡10min，使结晶物充分溶解，用酶联免疫检测仪在490nm处测量各孔的吸光值。所述的4T1细胞培养液为还有10％胎牛血清的DMEM(dulbecco's modified eagle medium)培养基。图5中，激光组的肿瘤细胞保持了很好的存活率，说明近红外光对细胞基本没有损伤作用；单纯给予Au@BSA-Gd，细胞也能保持很好的活性，证明了Au@BSA-Gd的安全性；而给予激光照射时，Au@BSA-Gd+NIR组可明显抑制4T1细胞的生长，证明Au@BSA-Gd具有光热治疗作用。
实施例4
Au@BSA-Gd的体内肿瘤部位三模态(PA/CT/MR)成像及对肿瘤细胞的热疗作用：
Au@BSA-Gd(200μL，1mg/mL)水分散液通过尾静脉注射到接种有4T1细胞的裸鼠体内，并在注射后1h，6h，12h和24h记录其光声成像，以观察各个时间点小鼠肿瘤部位的成像变化。发现注射12小时后，Au@BSA-Gd在肿瘤部位达到最大聚集，且24小时后仍有部分未被代谢掉(图6a)。同时选择在Au@BSA-Gd注射12小时后，对小鼠分别进行CT和核磁成像扫描，图6b和6c均显示Au@BSA-Gd注射后，能够成功在肿瘤部位聚集。另在注射12小时后，对肿瘤局部施加NIR照射，并用近红外成像仪观察5分钟内肿瘤局部的升温情况。图7显示，Au@BSA-Gd在短时间内具有良好的体内升温效果。以上结果均表明Au@BSA-Gd能够有效用于肿瘤部位成像和光热治疗，对肿瘤的精准治疗起指导作用。
实施例5
pH＝7.4的磷酸缓冲液组和Au@BSA-Gd加激光(NIR)组的小鼠肿瘤体积、体重曲线变化
把负荷肿瘤的裸鼠随机分为两组(每组5只)：(a)空白pH为7.4的磷酸缓冲液(PBS)组；(b)Au@BSA-Gd+激光照射(NIR)组。
两组老鼠每天通过尾静脉分别注入200μL的7.4的磷酸缓冲液和浓度为1mg/mL的Au@BSA-Gd水分散液，且(b)组老鼠注射药物6小时后给予10分钟的激光照射(1.5W/cm2功率)。持续21天，且每隔3天记录各组老鼠的体重和肿瘤体积变化情况。从图8a和8b可以看出，Au@BSA-Gd组呈现出明显的肿瘤生长抑制作用，且该组的小鼠体重变化情况并未表现异常。表明本发明制备的Au@BSA-Gd具备良好的肿瘤治疗效果且对系统的毒副作用较小。
实施例6
BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳的制备方法，包括如下步骤：
(1)介孔二氧化硅纳米粒子(mSiO2)的制备：
A.按比例，取0.08g模板剂十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)加入到50mL去离子水中，加热至70℃，调节pH至9,加入240μL正硅酸乙酯(TEOS)与60μL的N-(3-三甲氧基甲硅烷基乙基)乙二胺(APTES)，加入2.5mL乙酸乙酯，反应2.5小时，离心，沉淀用无水乙醇洗涤3次；
B.向步骤A获得的沉淀中加入50mL无水乙醇，在55℃下加热除掉模板剂十六烷基三甲基溴化铵，离心，沉淀用无水乙醇洗涤3次；
C.重复步骤B 3次，得到介孔二氧化硅纳米粒子(mSiO2)；
(2)氨基化介孔二氧化硅纳米粒子(NH2-mSiO2)的制备：
将步骤(1)获得的全部介孔二氧化硅纳米粒子分散到50mL无水乙醇中，加入200μL3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)，在70℃下反应4小时，离心，沉淀用去离子水洗涤，冻干，得氨基化介孔二氧化硅纳米粒子(NH2-mSiO2)；
(3)金壳包载的介孔二氧化硅纳米粒子(mSiO2@Au shells)的制备：
A.金种子包载的介孔二氧化硅纳米粒子(mSiO2@Au seeds)的制备：取0.8mL0.01M的氯金酸水溶液加入到30mL去离子水中,调节pH至8.5，加入步骤(2)获得的氨基化介孔二氧化硅纳米粒子5mg，搅拌20分钟，逐滴加入1.25mL 0.01M的硼氢化钠水溶液，反应5小时，离心，沉淀用去离子水洗涤，得到金种子包载的介孔二氧化硅纳米粒子，复溶在4mL去离子水中，得到金种子包载的介孔二氧化硅纳米粒子分散液，保存；
B.金壳包载的介孔二氧化硅纳米粒子(mSiO2@Au shells)的制备:取8mg碳酸钾溶解到40mL去离子水中，搅拌8分钟，加入1.2mL 0.01M氯金酸水溶液,继续搅拌20分钟，加入400μL金种子包载的介孔二氧化硅纳米粒子分散液和400μL浓度为78.8mM的抗坏血酸水溶液，得到金壳包载的介孔二氧化硅纳米粒子，离心，用去离子水洗涤，冻干；
(4)空心金纳米壳(HAuNs)的制备：将冻干的金壳包载的介孔二氧化硅纳米粒子分散到30mL浓度为0.3M的碳酸钠水溶液中，在60℃反应1.5小时，离心，用去离子水洗涤，冻干，得到空心金纳米壳；
(5)羧基修饰的空心金纳米壳的制备:将空心金纳米壳分解到30mL无水乙醇中，加入相当于空心金纳米壳质量8倍的硫辛酸，反应10小时，离心，用去离子水洗涤，冻干，得到羧基修饰的空心金纳米壳；
(6)BSA-钆离子络合物的制备：称取0.2g BSA溶解到9mL37℃去离子水中，加入1mL浓度为45mM硝酸钆水溶液，反应4分钟，加入1mL浓度为1.8M的氢氧化钠水溶液，继续反应10小时；置于透析袋中，去离子水透析36h以除去未反应的物质，BSA为牛血清蛋白的缩写；
(7)BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳的制备：
取步骤(5)获得的羧基修饰的空心金纳米壳2.5mg分散于30mL去离子水中，加入4mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和3mg N-羟基丁二酰亚胺,反应1.5小时，离心2次除去未反应的物质，加入0.4mL步骤(6)获得的BSA-钆离子络合物，反应20h，得到BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳。
实施例7
BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳的制备方法，包括如下步骤：
(1)介孔二氧化硅纳米粒子(mSiO2)的制备：
A.按比例，取0.12g模板剂十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)加入到50mL去离子水中，加热至90℃，调节pH至11,加入400μL正硅酸乙酯(TEOS)与100μL的N-(3-三甲氧基甲硅烷基乙基)乙二胺(APTES)，加入3.5mL乙酸乙酯，反应3.5小时，离心，沉淀用无水乙醇洗涤5次；
B.向步骤A获得的沉淀中加入50mL无水乙醇，在65℃下加热除掉模板剂十六烷基三甲基溴化铵，离心，沉淀用无水乙醇洗涤5次；
C.重复步骤B 5次，得到介孔二氧化硅纳米粒子(mSiO2)；
(2)氨基化介孔二氧化硅纳米粒子(NH2-mSiO2)的制备：
将步骤(1)获得的全部介孔二氧化硅纳米粒子分散到50mL无水乙醇中，加入300μL3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)，在90℃下反应8小时，离心，沉淀用去离子水洗涤，冻干，得氨基化介孔二氧化硅纳米粒子(NH2-mSiO2)；
(3)金壳包载的介孔二氧化硅纳米粒子(mSiO2@Au shells)的制备：
A.金种子包载的介孔二氧化硅纳米粒子(mSiO2@Au seeds)的制备：取1.2mL0.01M的氯金酸水溶液加入到30mL去离子水中,调节pH至9.5，加入步骤(2)获得的氨基化介孔二氧化硅纳米粒子10mg，搅拌40分钟，逐滴加入1.75mL 0.01M的硼氢化钠水溶液，反应7小时，离心，沉淀用去离子水洗涤，得到金种子包载的介孔二氧化硅纳米粒子，复溶在4mL去离子水中，得到金种子包载的介孔二氧化硅纳米粒子分散液，保存；
B.金壳包载的介孔二氧化硅纳米粒子(mSiO2@Au shells)的制备:取15mg碳酸钾溶解到40mL去离子水中，搅拌15分钟，加入1.8mL 0.01M氯金酸水溶液,继续搅拌50分钟，加入600μL金种子包载的介孔二氧化硅纳米粒子分散液和600μL浓度为78.8mM的抗坏血酸水溶液，得到金壳包载的介孔二氧化硅纳米粒子，离心，用去离子水洗涤，冻干；
(4)空心金纳米壳(HAuNs)的制备：将冻干的金壳包载的介孔二氧化硅纳米粒子分散到30mL浓度为0.9M的碳酸钠水溶液中，在90℃反应2.5小时，离心，用去离子水洗涤，冻干，得到空心金纳米壳；
(5)羧基修饰的空心金纳米壳的制备:将空心金纳米壳分解到30mL无水乙醇中，加入相当于空心金纳米壳质量12倍的硫辛酸，反应15小时，离心，用去离子水洗涤，冻干，得到羧基修饰的空心金纳米壳；
(6)BSA-钆离子络合物的制备：称取0.3g BSA溶解到9mL37℃去离子水中，加入1mL浓度为55mM硝酸钆水溶液，反应6分钟，加入1mL浓度为2.2M的氢氧化钠水溶液，继续反应15小时；置于透析袋中，去离子水透析36h以除去未反应的物质，BSA为牛血清蛋白的缩写；
(7)BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳的制备：
取步骤(5)获得的羧基修饰的空心金纳米壳3.5mg分散于30mL去离子水中，加入6mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4mg N-羟基丁二酰亚胺,反应2.5小时，离心3次除去未反应的物质，加入0.6mL步骤(6)获得的BSA-钆离子络合物，反应28h，得到BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳。
实验证明，实施例6和实施例7制备的BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳与实施例1制备的BSA-钆络合物包载的空心金纳米壳的表征、光热升温实验、细胞毒实验、体内成像和体内升温实验及药效学检测等结果相似。
Claims (3)
1.BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳的制备方法，其特征是包括如下步骤：
(1)介孔二氧化硅纳米粒子的制备：
A.按比例，取0.08～0.12g模板剂十六烷基三甲基溴化铵加入到50mL去离子水中，加热至70～90℃，调节pH至9～11,加入240～400μL正硅酸乙酯与60～100μL的N-(3-三甲氧基甲硅烷基乙基)乙二胺，加入2.5～3.5mL乙酸乙酯，反应2.5～3.5小时，离心，沉淀用无水乙醇洗涤；
B.向步骤A获得的沉淀中加入50mL无水乙醇，在55～65℃下加热除掉模板剂十六烷基三甲基溴化铵，离心，沉淀用无水乙醇洗涤；
C.重复步骤B 3～5次，得到介孔二氧化硅纳米粒子；
(2)氨基化介孔二氧化硅纳米粒子的制备：
将步骤(1)获得的介孔二氧化硅纳米粒子分散到50mL无水乙醇中，加入200～300μL3-氨丙基三乙氧基硅烷，在70～90℃下反应4～8小时，离心，沉淀用去离子水洗涤，冻干，得氨基化介孔二氧化硅纳米粒子；
(3)金壳包载的介孔二氧化硅纳米粒子的制备：
A.金种子包载的介孔二氧化硅纳米粒子的制备：取0.8～1.2mL 0.01M的氯金酸水溶液加入到30mL去离子水中,调节pH至8.5～9.5，加入步骤(2)获得的氨基化介孔二氧化硅纳米粒子5～10mg，搅拌20～40分钟，逐滴加入1.25～1.75mL 0.01M的硼氢化钠水溶液，反应5～7小时，离心，沉淀用去离子水洗涤，得到金种子包载的介孔二氧化硅纳米粒子，复溶在4mL去离子水中，得到金种子包载的介孔二氧化硅纳米粒子分散液，保存；
B.金壳包载的介孔二氧化硅纳米粒子的制备:取8～15mg碳酸钾溶解到40mL去离子水中，搅拌8～15分钟，加入1.2～1.8mL 0.01M氯金酸水溶液,继续搅拌20～50分钟，加入400～600μL金种子包载的介孔二氧化硅纳米粒子分散液和400～600μL浓度为78.8mM的抗坏血酸水溶液，得到金壳包载的介孔二氧化硅纳米粒子，离心，用去离子水洗涤，冻干；
(4)空心金纳米壳的制备：将冻干的金壳包载的介孔二氧化硅纳米粒子分散到30mL浓度为0.3～0.9M的碳酸钠水溶液中，在60～90℃反应1.5～2.5小时，离心，用去离子水洗涤，冻干，得到空心金纳米壳；
(5)羧基修饰的空心金纳米壳的制备:将空心金纳米壳分解到30mL无水乙醇中，加入相当于空心金纳米壳质量8～12倍的硫辛酸，反应10～15小时，离心，用去离子水洗涤，冻干，得到羧基修饰的空心金纳米壳；
(6)BSA-钆离子络合物的制备：称取0.2～0.3g BSA溶解到9mL37℃去离子水中，加入1mL浓度为45～55mM硝酸钆水溶液，反应4～6分钟，加入1mL浓度为1.8～2.2M的氢氧化钠水溶液，继续反应10～15小时；置于透析袋中，去离子水透析36h以除去未反应的物质，BSA为牛血清蛋白的缩写；
(7)BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳的制备：
取步骤(5)获得的羧基修饰的空心金纳米壳2.5～3.5mg分散于30mL去离子水中，加入4～6mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和3～4mg N-羟基丁二酰亚胺,反应1.5～2.5小时，离心2～3次除去未反应的物质，加入0.4～0.6mL步骤(6)获得的BSA-钆离子络合物，反应20-28h，得到BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳。
2.权利要求1的方法制备的BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳。
3.权利要求2的BSA-钆离子络合物包载的空心金纳米壳在制备诊断癌症药物或抗癌药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| CN201710988021.2A CN107812200B (zh) | 2017-10-21 | 2017-10-21 | Bsa-钆离子络合物包载的空心金纳米壳及制备方法 |
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