CN114042165A - 一种胱氨酸修饰介孔二氧化硅的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种胱氨酸修饰介孔二氧化硅的制备方法，包括以下步骤：(1)将十六烷基三甲基溴化铵溶于去离子水中，滴加氢氧化钠溶液，调节pH值至10‑11，滴加原硅酸四乙酯，得到硅溶胶，对产物进行离心、洗涤、干燥、烧结，得到介孔二氧化硅；(2)将3‑氨丙基三乙氧基硅烷和介孔二氧化硅分别分散至无水乙醇中，得到两种溶液，将两种溶液混合，搅拌一段时间后，对产物进行离心、洗涤、干燥，得到产物氨基化的介孔二氧化硅；(3)向氨基化的介孔二氧化硅中加入去离子水和胱氨酸，搅拌一段时间后，进行陈化，最后离心、洗涤、干燥，得到胱氨酸修饰的介孔二氧化硅。与现有技术相比，本发明解决了现有介孔二氧化硅作为药物载体不易降解的问题。
Description
技术领域
本发明涉及纳米生物医学材料技术领域，具体涉及一种胱氨酸修饰介孔二氧化硅的制备方法。
背景技术
介孔材料是一种孔径介于微孔与大孔之间的新型材料。国际纯粹和应用化学协会(IUPAC)对介孔材料的定义，介于2-50nm的为介孔(mesoporous)材料。介孔二氧化硅材料具有较高的比表面积和较大的孔体积、形貌可控、表面易功能化等优异性能，在医药、催化、化工、电学、光学、环保等许多领域具有广泛应用前景。
在生物医学领域，介孔二氧化硅纳米粒因比表面积和孔容积大，表面易修饰及对药物缓控释等优势，已成为热门的递药载体。同时，二氧化硅还具有制备简单、可规模生产、成本低廉等特点。因此，介孔二氧化硅纳米材料构成的药物缓释给药系统是一种极具临床应用前景的药物递送系统。
然而，介孔二氧化硅稳定的-Si-O-Si-骨架结构造成其在体内降解十分缓慢(大于3周)，并且容易在肝、肾、脾、肺和膀胱等机体重要器官聚集，继而引发严重的炎症反应、氧化损伤及器官纤维化等不良反应。
现有报道的生物可降解介孔硅纳米粒是在原来的-Si-O-Si-骨架中共价掺入生物体内环境可切割的化学基团，或在Si-O-Si-骨架形成过程中非共价掺入有机化合物分子，从而导致所构建的介孔硅纳米粒骨架结构缩合度降低，孔隙度增加，加速纳米粒在生物体内环境中的溶蚀速度，最终导致其迅速降解。
常用的方法有金属氧化物掺杂(如氧化钙、氧化锰、氧化铁)和有机物掺杂(亚甲蓝非共价掺杂、二硫键和酰胺键共价掺杂等)。由于有机物共价掺杂介孔硅纳米粒中环境敏感可切割键的数量远高于金属氧化物掺杂的介孔硅纳米粒中的金属-氧键的数量，因此前者的降解速率一般高于后者。有机物非共价掺杂法制备的可降解介孔硅纳米粒因有机物/药物的溶出而产生了大量结构缺陷，从而加速了纳米骨架的降解，其降解速率与掺杂有机物/药物的溶解性与掺杂的量有关。通过该方法制备的纳米递药系统能够使大部分药物避免肾小球滤过，使有机物/药物在血流中的滞留时间延长。最终，介孔硅纳米粒降解生成的硅酸盐副产物基本能通过肾脏等排泄器官排出体外，对机体不产生不良反应。
二硫键掺杂是实现介孔二氧化硅降解的一种方法，但是二硫键是无法直接对介孔二氧化硅直接修饰的，这制约了它的应用与推广，因此研究二硫键掺杂介孔二氧化硅成为其应用的关键。
发明内容
本发明的目的是提供一种胱氨酸修饰介孔二氧化硅的制备方法，以解决现有介孔二氧化硅作为药物载体不易降解的问题。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种胱氨酸修饰介孔二氧化硅的制备方法，包括以下步骤：
(1)将十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)溶于去离子水中，然后滴加氢氧化钠溶液，调节pH值至10-11，逐滴滴加原硅酸四乙酯，得到硅溶胶，然后对产物进行离心、洗涤、干燥、烧结，得到介孔二氧化硅(MSNs)；
(2)将3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)和步骤(1)得到的介孔二氧化硅分别分散至无水乙醇中，得到两种溶液，将两种溶液混合，搅拌一段时间后，对产物进行离心、洗涤、干燥，得到产物氨基化的介孔二氧化硅(MSN-NH2)；
(3)向氨基化的介孔二氧化硅(MSN-NH2)中加入去离子水和胱氨酸，搅拌一段时间后，移入反应釜进行陈化，最后离心、洗涤、干燥，得到胱氨酸修饰的介孔二氧化硅。
其中，介孔二氧化硅的氨基化改性是以3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)为原料,通过与硅微球表面硅羟基的硅烷化反应直接接枝在硅微球的表面和孔道内。将介孔二氧化硅氨基化是便于后续对介孔二氧化硅更好地修饰与改性。胱氨酸修饰介孔二氧化硅制备的过程中移入反应釜陈化目的是为了使产物的粒径细化。选用胱氨酸修饰介孔二氧化硅是由于胱氨酸中含有二硫键，最终制备的胱氨酸修饰的介孔二氧化硅既可以做胱氨酸的药物载体，又可以使介孔二氧化硅更好地生物降解。
优选地，步骤(1)所述的十六烷基三甲基溴化铵、去离子水、氢氧化钠溶液与原硅酸四乙酯的添加量之比为(2.98-3.24)g：240mL：(2-3)mL：(7.2-7.5)mL，滴加的氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L。
其中，球状介孔二氧化硅规则的介孔结构和球型外貌的获得很大程度上取决于表面活性剂模板与无机硅源的投放比例。优选地，选用CTAB、TEOS的质量比为0.45。
优选地，步骤(1)所述的过程在水浴锅中进行，水浴温度为40-60℃，滴加原硅酸四乙酯后，反应时间为20h-24h，得到硅溶胶。
优选地，步骤(1)所述的干燥温度为60-80℃，干燥时间为16-24h。
优选地，步骤(1)所述的烧结温度为550-600℃，烧结时间为6-7h。
优选地，步骤(2)所述的3-氨丙基三乙氧基硅烷与无水乙醇的添加量之比为(0.5-1)mL：7mL；介孔二氧化硅纳米粒子与无水乙醇的添加量之比为(0.05-0.15)g：30mL。
优选地，步骤(2)所述的搅拌过程在水浴锅中进行，水浴温度为40-60℃，搅拌时间为2-5h。
优选地，步骤(2)所述的干燥温度为60-80℃，干燥时间为12-20h。
优选地，步骤(3)所述的氨基化的介孔二氧化硅、去离子水和胱氨酸的添加量之比为(0.5-1)g：100mL：(0.1-0.15)g。
优选地，步骤(3)所述的陈化温度为100℃-140℃，陈化时间为20-24h；
所述的干燥过程采用真空干燥，干燥温度为70-80℃，干燥时间为16-24h。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.本发明提供了一种胱氨酸修饰介孔二氧化硅的制备方法，通过采用3-氨丙基三乙氧基硅烷得到产物氨基化的介孔二氧化硅(MSN-NH2)，使得介孔二氧化硅表面易于改性，并改变陈化温度，提高了晶粒细化程度，实现了胱氨酸修饰介孔二氧化硅的目的，解决了现有介孔二氧化硅作为药物载体不易降解的问题；
2.本发明在制备介孔二氧化硅时，以十六烷基三甲基溴化铵为模板，将pH值控制在10-11，可控制介孔二氧化硅的形貌和粒径大小；
3.本发明在添加胱氨酸以修饰介孔二氧化硅时，同时添加去离子水，可使得介孔二氧化硅更好地吸附胱氨酸；
4.本发明选择胱氨酸修饰介孔二氧化硅，胱氨酸具有人体所必须的氨基酸之一并含有二硫键，在修饰二氧化硅后，在介孔二氧化硅骨架中形成了大量的二硫键，可促使介孔二氧化硅在酸性还原型环境中快速降解；
5.本发明制备方法操作简单，制作成本低，易于产业化，且制备的产物纯度高。
附图说明
图1为本发明实施例1所合成的介孔二氧化硅纳米材料的XRD谱图；
图2为本发明实施例1所合成的介孔二氧化硅纳米材料的扫描电子显微镜图一；
图3为本发明实施例1所合成的介孔二氧化硅纳米材料的扫描电子显微镜图二；
图4为本发明实施例1所合成的介孔二氧化硅纳米材料、氨基化的介孔二氧化硅、胱氨酸修饰介孔二氧化硅的粒径分布图；
图5为本发明实施例1所合成的介孔二氧化硅纳米材料、氨基化的介孔二氧化硅、胱氨酸修饰介孔二氧化硅的FTIR光谱；
图6为实施例1所合成的胱氨酸修饰介孔二氧化硅的降解情况图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。以下各实施例中，如无特别说明的原料或处理技术，则表明其均为本领域的常规市售原料或常规处理技术。
实施例1
称取2.98g的十六烷基三甲基溴化铵粉末(CTAB)倒入烧杯中，量取240ml的去离子水加入烧杯中，置于水浴锅内以40℃搅拌溶解，随后向烧杯中滴加1mol/L的氢氧化钠调pH值，控制反应液pH值为10，在水浴锅中继续搅拌3小时后逐滴滴加7.2mL原硅酸四乙酯(TEOS)，反应24小时后，得到所需的硅溶胶。将反应所得的硅溶胶进行离心、洗涤、干燥、烧结，最后得到介孔二氧化硅纳米粒子。从扫描电镜图和XRD图可知，此时得到的是介孔二氧化硅纳米粒子，呈纳米球状，分布较均匀。
称取0.05g介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)于烧杯中，加入30mL的无水乙醇，置于水浴锅中40℃下搅拌。用移液枪量取0.5mL的3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)加入到7mL乙醇中，放入超声清洗器中超声1小时。之后将上述两种溶液混合，于水浴锅中40℃搅拌反应4小时。
反应结束后，将上述产物进行离心留沉淀，用无水乙醇反复洗涤三次后，放置烘箱中干燥，即得到氨基化的介孔二氧化硅(MSN-NH2)。
称取0.5gMSN-NH2加入到100mL浓度为1mg/mL胱氨酸的去离子水溶液中，于磨口烧瓶中密闭搅拌24小时后移入反应釜中，置烘箱中100℃下陈化24小时。最后产物用去离子水洗涤多次，然后在70℃下真空干燥16小时，得到样品。从红外光谱看到，出现此时得到的胱氨酸修饰的介孔二氧化硅明显有二硫键的特征峰。
图1为本实施例1所合成的介孔二氧化硅纳米粒子的XRD图谱，从图中可以看出，合成的介孔二氧化硅纳米粒子显示出二氧化硅特有的特征衍射峰。
图2～3为本实施例1所合成的介孔二氧化硅纳米粒子的扫描电子显微镜图，由图可知所合成介孔二氧化硅纳米粒子的形貌，其颗粒分布均匀，形貌为纳米球结构，同时从图中可看出纳米晶粒直径为400nm左右。
图4为实施例1所合成的介孔二氧化硅纳米材料、氨基化的介孔二氧化硅、胱氨酸修饰介孔二氧化硅的粒径分布图；
图5为实施例1所合成的介孔二氧化硅纳米粒子、氨基化的介孔二氧化硅、胱氨酸修饰的介孔二氧化硅的红外光谱。
本发明将制备得到的胱氨酸修饰的介孔二氧化硅纳米粒子溶于含10mm/L的谷胱甘肽的磷酸缓冲液(PBS pH＝5.7)溶液，通过恒重法，称取不同时间段纳米粒子的质量来计算该纳米材料的降解速率。结果如图6所示，可以看出，纳米材料在反应24小时后，降解率为12.8％。
实施例2
称取3.12g CTAB于烧杯中，加入240mL去离子水，置于水浴锅以50℃搅拌溶解，随后向烧杯中逐滴滴加1mol/L的氢氧化钠调pH值，控制反应液pH值为11，在水浴锅中继续搅拌3.5小时后逐滴滴加7.5mL原硅酸四乙酯(TEOS)，反应24小时后，得到所需的硅溶胶。其他的同实施例1。此时得到的复合纳米材料在反应24小时后的降解率为8.0％。
实施例3
称取0.1g介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)于烧杯中，加入30mL的无水乙醇，置于水浴锅中50℃下搅拌。用移液枪量取1mL的3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)加入到7mL乙醇中，放入超声清洗器中超声2小时。之后将上述两种溶液混合，于水浴锅中60℃搅拌反应4小时。反应结束后，将上述产物进行离心留沉淀，用无水乙醇反复洗涤三次后，放置烘箱中干燥，即得到氨基化的介孔二氧化硅(MSN-NH2)，其他的同实施例1。此时得到的复合纳米材料在反应24小时后的降解率为13.2％。
实施例4
称取1gMSN-NH2加入到50mL浓度为1.5mg/mL胱氨酸的去离子水溶液中，于磨口烧瓶中密闭搅拌24小时后移入反应釜中，置烘箱中120℃下陈化20小时。最后产物用去离子水洗涤多次，然后在80℃下真空干燥16小时，得到胱氨酸修饰的介孔二氧化硅样品，其他的同实施例1。此时得到的复合纳米材料在反应24小时后的降解率为14.7％。
实施例5
作为空白对照组，将制备的介孔二氧化硅纳米粒子溶于含10mm/L的谷胱甘肽的磷酸缓冲液(PBS pH＝5.7)溶液，通过恒重法，称取不同时间段纳米粒子的质量来计算该纳米材料的降解速率。其他的同实施例1。此时得到的复合纳米材料在反应24小时后的降解率为2.25％。
实施例6
将制备得到的胱氨酸修饰的介孔二氧化硅纳米粒子溶于含10mm/L的谷胱甘肽的磷酸缓冲液(PBS pH＝7.4)溶液，通过恒重法，称取不同时间段纳米粒子的质量来计算该纳米材料的降解速率。其他同实施例1。此时得到的复合纳米材料在反应24小时后的降解率为2.0％。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种胱氨酸修饰介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将十六烷基三甲基溴化铵溶于去离子水中，然后滴加氢氧化钠溶液，调节pH值至10-11，滴加原硅酸四乙酯，得到硅溶胶，干燥、烧结得到介孔二氧化硅；
(2)将3-氨丙基三乙氧基硅烷和步骤(1)得到的介孔二氧化硅分别分散至无水乙醇中，得到两种溶液，将两种溶液混合，搅拌一段时间后，干燥得到氨基化的介孔二氧化硅；
(3)向氨基化的介孔二氧化硅中加入去离子水和胱氨酸，搅拌一段时间后，进行陈化、干燥，得到胱氨酸修饰的介孔二氧化硅。
2.根据权利要求1所述的胱氨酸修饰介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的十六烷基三甲基溴化铵、去离子水、氢氧化钠溶液与原硅酸四乙酯的添加量之比为(2.98-3.24)g：240mL：(2-3)mL：(7.2-7.5)mL，滴加的氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L。
3.根据权利要求1所述的胱氨酸修饰介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的过程在水浴锅中进行，水浴温度为40-60℃，滴加原硅酸四乙酯后，反应时间为20h-24h，得到硅溶胶。
4.根据权利要求1所述的胱氨酸修饰介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的干燥温度为60-80℃，干燥时间为16-24h。
5.根据权利要求1所述的胱氨酸修饰介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的烧结温度为550-600℃，烧结时间为6-7h。
6.根据权利要求1所述的胱氨酸修饰介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的3-氨丙基三乙氧基硅烷与无水乙醇的添加量之比为(0.5-1)mL：7mL；介孔二氧化硅纳米粒子与无水乙醇的添加量之比为(0.05-0.15)g：30mL。
7.根据权利要求1所述的胱氨酸修饰介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的搅拌过程在水浴锅中进行，水浴温度为40-60℃，搅拌时间为2-5h。
8.根据权利要求1所述的胱氨酸修饰介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的干燥温度为60-80℃，干燥时间为12-20h。
9.根据权利要求1所述的胱氨酸修饰介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的氨基化的介孔二氧化硅、去离子水和胱氨酸的添加量之比为(0.5-1)g：100mL：(0.1-0.15)g。
10.根据权利要求1所述的胱氨酸修饰介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的陈化温度为100℃-140℃，陈化时间为20-24h；
所述的干燥过程采用真空干燥，干燥温度为70-80℃，干燥时间为16-24h。
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