CN108837161B - 一种聚多巴胺包裹的金核/中空硅壳纳米材料及其制备和应用 - Google Patents
一种聚多巴胺包裹的金核/中空硅壳纳米材料及其制备和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种聚多巴胺包裹的金核/中空硅壳纳米材料及其制备和应用，纳米材料为中空介孔二氧化硅内部空腔中包裹入金纳米颗粒和全氟己烷PFH，中空介孔二氧化硅表面包裹聚多巴胺。用柠檬酸钠稳定还原HAuCl4得到金纳米颗粒，以正硅酸乙酯为硅源，在乙醇、超纯水和氨水混合液中形成介孔实心硅包裹的金纳米颗粒，再用碳酸钠刻蚀成金核/中空硅壳纳米颗粒，接着在其表面修饰氨基，并包裹全氟己烷，最后在纳米颗粒的表面包覆一层聚多巴胺，即得。本发明制备得到的纳米平台具备良好的稳定性以及优异的生物相容性，具有良好的US/CT/PA成像和光热治疗效果，为多模态成像造影剂和诊疗一体化平台的开发提供了一种新方法，应用前景广阔。
Description
技术领域
本发明属于中空介孔纳米复合材料及其制备和应用领域，特别涉及一种聚多巴胺包裹的金核/中空硅壳纳米材料及其制备和应用。
背景技术
常见的分子影像学手段包括超声成像(Ultrasound Imaging，US)、X-射线断层扫描(X-ray computed tomography imaging，CT)和光声成像(Photoacoustic Imaging，PA)等。超声成像具有连续动态成像，但其分辨率和灵敏度低；CT成像具有采集图像时间短、空间分辨率高、价格低廉、具有灵活重建3D图像的技术等优势，但存在重建图像伪影多；光声成像抗干扰性好，但深层组织成像受吸收影响大。这三种成像模式各自存在着优势和不足，如果将多种不同类型的成像元件纳入单一的纳米颗粒系统中，就可以获取更丰富和更准确的影像信息。因此，发展多模态成像技术将成为提高肿瘤诊断准确度的一种趋势。造影剂作为分子影像学重要组成部分，通过适当的选择可以大大地加大病变组织和正常组织的对比度，从而提高成像诊断的灵敏性、特异性、安全性以及分辨率。目前临床常用的造影剂有：超声成像造影剂声诺维，CT成像造影剂Omnipaque。但是这些小分子造影剂都存在不可克服的缺陷，如一种造影剂只适应于一种成像模式，血液循环时间过短、无组织特应性和肾脏毒性大。近年来，随着纳米技术的发展，研究者发现基于纳米颗粒的造影剂可以克服以上小分子造影剂的内在缺陷。因此，开发一种新型、高效的多功能纳米颗粒造影剂，尤其是既能提高成像诊断的精准度，又能减小对机体的伤害的多模态成像造影剂变得非常有必要。
传统的肿瘤治疗手段有手术切除、化学治疗和放射治疗等，但这几种肿瘤治疗方法都存在毒副作用大和给药效率低等不足。光热治疗属于物理疗法，具有较强光吸收的材料能在近红外光下将光能转化为热能从而杀死癌细胞，达到肿瘤治疗的效果。其具有治疗时间短、疼痛少、副作用小和治疗特异性好等特点，是一种具有潜在广泛应用前景的肿瘤治疗方法。因此，开发研制新型安全的能够诱导肿瘤光热治疗的生物材料是当前推广光热治疗的必要前提。近年来纳米技术在生物医学领域尤其是在癌症的早期诊断和治疗方面得到了广泛的研究。通过对纳米材料的合理设计，开发一种集多模态成像和治疗为一体的新型、高效、多功能纳米平台成为可能，从而实现癌症的诊断和治疗的时空统一。
中空介孔二氧化硅具有尺寸均一、空腔结构和表面易功能化等特点。Wang等(WangX.et al.,Biomaterials,2013,34:2057-2068)制备中空介孔二氧化硅颗粒，在其表面负载了金纳米颗粒，其内部空腔中包裹PFH，得到了可以用于动物体内肿瘤超声成像的造影剂，然而该造影剂缺乏治疗功能。为此，Li等(Li et al.,ACS Appl.Mater.Interfaces,2017,9,5817-5827)制备了金星负载的中空介孔二氧化硅纳米颗粒，在内部包封PFH用于肿瘤的US/CT/PA成像和光热治疗，结果表明纳米材料具有很好的US/CT/PA成像和光热治疗效果。然而，该材料的主要缺点是纳米金星的负载不够均一，其形貌难以控制。
用于肿瘤光热治疗的纳米材料，除了纳米金星(Li et al.,J.Mater.Chem.B,2016,4,4216-4226)、MoS2纳米片(Kong et al.,ACS Appl.Mater.Interfaces,2017,9,15995-16005)、CuS超结构(Tian et al.,Adv.Mater.,2011,23,3542-3547)等，聚多巴胺材料也引起了科研者的重视，这主要是由于聚多巴胺具有较强近红外吸收和光热转换性能(Liu et al.,Adv.Mater.,2013,25,1353-1359)。然而，将聚多巴胺和中空介孔二氧化硅相结合实现肿瘤模型US/CT/PA成像和光热治疗，至今没有文献报道。
检索国内外有关多模态成像和治疗一体化纳米平台方面的文献和专利结果表明：目前还没有发现基于聚多巴胺包裹的金核/中空硅壳的US/CT/PA多模态成像和光热治疗为一体的多功能纳米颗粒的制备与应用方面的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种聚多巴胺包裹的金核/中空硅壳纳米材料及其制备和应用，克服现有材料纳米金星的负载不够均一，其形貌难以控制的缺陷，该方法制备得到的纳米平台具备优异的生物相容性和稳定性，具有良好的US/CT/PA成像和光热治疗效果，为多模态成像造影剂和诊疗一体化平台的开发提供了一种新方法，应用前景广阔。
本发明的一种聚多巴胺包裹的金核/中空硅壳纳米材料，其特征在于，所述纳米材料为中空介孔二氧化硅内部空腔中包裹入金纳米颗粒和全氟己烷PFH，中空介孔二氧化硅表面包裹聚多巴胺。
所述纳米材料中聚多巴胺层的负载量为33.6％-40％，优选负载量为33.6％。
本发明的一种所述聚多巴胺包裹的金核/中空硅壳纳米材料的制备方法，包括：
(1)取氯金酸溶液，并在搅拌的条件下加热到100℃，接着注入柠檬酸钠溶液，持续加热并回流反应20-30min，冷却至室温，得到金胶体溶液，然后将聚乙烯吡咯烷酮PVP溶液加入金胶体溶液中，室温搅拌，得到PVP修饰的金纳米颗粒；
(2)将上述PVP修饰的金纳米颗粒离心并分散到氨水、无水乙醇和水的混合液中，超声分散，在搅拌的条件下加入正硅酸乙酯TEOS的乙醇溶液，持续反应0.5-1h，得到Au/SiO2，接着加入TEOS和碳十八烷基三甲氧基硅烷C18TMS的混合液，并进一步持续反应0.5-1h，得到介孔实心硅包裹的金纳米颗粒Au/SiO2/mSiO2；
(3)将Au/SiO2/mSiO2离心并分散在Na2CO3溶液中，在80℃下搅拌10-20min，离心收集，洗涤，冷冻干燥，煅烧，得到金核/中空硅壳纳米颗粒Au/mSiO2；
(4)将Au/mSiO2超声分散在溶剂中，加入3-氨基丙基三甲氧基硅烷APTES，在50℃下水浴回流5-6h，离心收集，洗涤，冷冻干燥，得到氨基修饰的金核/中空硅壳纳米颗粒Au/mSiO2-NH2；
(5)将Au/mSiO2-NH2中滴加入全氟己烷PFH，密封条件下，在冰水中超声2-3min，离心收集，得到包裹PFH的金核/中空硅壳纳米颗粒Au/mSiO2-PFH；
(6)将Au/mSiO2-PFH超声分散在缓冲溶液中，加入盐酸多巴胺，30℃水浴下搅拌反应8-12h，离心收集，洗涤，冷冻干燥，得到聚多巴胺包裹的金核/中空硅壳纳米材料Au/mSiO2-PFH-pD，即ASPP。
上述制备方法的优选方式如下：
所述步骤(1)中氯金酸溶液的浓度为1mM；柠檬酸钠溶液的浓度为1.0wt％，其中氯金酸溶液和柠檬酸钠溶液的体积比为10:1。
所述步骤(1)中聚乙烯吡咯烷酮的相对分子质量为10000；聚乙烯吡咯烷酮溶液和金胶体溶液的体积比为1:125-128。
所述步骤(1)中聚乙烯吡咯烷酮溶液的浓度为12.8g/L。
所述步骤(1)中室温搅拌12-24h。
所述步骤(2)中氨水、无水乙醇和水的混合液中无水乙醇、水和氨水的体积比为20-22:5-6:1；正硅酸乙酯TEOS的乙醇溶液中：TEOS与乙醇的体积比为1:10-12；TEOS和碳十八烷基三甲氧基硅烷C18TMS的混合液中TEOS与C18TMS的体积比为2-3:1。
所述步骤(2)中超声分散5-10min。
所述步骤(3)中Na2CO3溶液的浓度为0.1-0.2M。
所述步骤(3)中煅烧为550℃下煅烧3-6h。
所述步骤(3)、(5)、(6)中洗涤为去离子水和乙醇各洗涤1-3次。
所述步骤(4)中溶剂为乙醇。
所述步骤(4)中Au/mSiO2与APTES的质量比为1:1-1.5，进一步优选质量比为1:1。
所述步骤(4)中加入APTES溶液的体积为2ml。
所述步骤(5)全氟己烷PFH和Au/mSiO2-NH2的比值为2-4μL：1mg。
所述步骤(6)中Au/mSiO2-PFH与盐酸多巴胺的质量比为1:2-3，进一步优选质量比为1:3。
所述步骤(6)中缓冲溶液为Tris缓冲溶液pH＝8.5，缓冲液的体积为30ml。
所述步骤(1)-(6)中离心速度均为3000r/min。
本发明的一种聚多巴胺包裹的金核/中空硅壳纳米材料在制备US/CT/PA成像和光热治疗药物中的应用。
本发明使用透射电子显微镜(TEM)、电势粒径、热重分析(TGA)、紫外-可见分光光度计(UV-Vis)、氮吸附-脱附等温曲线、全反射红外吸收光谱(ATR-FTIR)、细胞活力分析(CCK-8测试)以及体外、体内US/CT/PA多模态成像和光热治疗表征本发明制备的具有诊疗一体化功能的聚多巴胺包裹的金核/中空硅壳纳米平台，具体测试结果如下：
(1)TEM测试结果
本发明中制备得到的Au/SiO2/mSiO2、Au/mSiO2和Au/mSiO2-pD的TEM图，参见图2。TEM测试结果表明：本发明成功合成Au/SiO2/mSiO2、Au/mSiO2和Au/mSiO2-pD，Au/mSiO2的直径为150-180nm，空腔直径为120-150nm，壳厚为20-25nm，Au/mSiO2-pD的直径为210nm左右，聚多巴胺层厚为20nm左右。
(2)热重分析测试结果
本发明制备得到的氨基修饰的Au/mSiO2-NH2在460℃处存在一个明显的氨基氧化的质量变化峰，包裹聚多巴胺的Au/mSiO2-pD在600℃存在明显的氧化质量变化峰，参见图3。TGA测试结果表明：本发明成功合成修饰氨基的Au/mSiO2-NH2和包裹聚多巴胺的Au/mSiO2-pD，APTES含量约占了13.2％，聚多巴胺的包裹量约为33.6％。
(3)UV-Vis测试结果
本发明制备得到的Au seed、Au/SiO2/mSiO2、Au/mSiO2在520nm处存在一个金纳米颗粒的表面等离子体共振(SPR)峰，而包裹聚多巴胺之后特征吸收峰减弱表明聚多巴胺成功包裹在硅球表面，但是它在近红外区有明显的吸收，参见图4。UV-Vis测试结果表明：本发明成功合成在520nm处具有较强吸收的Au seed、Au/SiO2/mSiO2、Au/mSiO2，在近红外区有明显吸收的Au/mSiO2-pD。
(4)ATR-FTIR测试结果
本发明制备得到的ASPP在1480cm-1处存在N-H键的特征峰，在2886cm-1处存在C-H键的特征峰，在1098cm-1处存在Si-O键的特征峰，参见图5。ATR-FTIR测试结果表明：本发明成功合成了-NH2修饰的Au/mSiO2纳米颗粒。
(5)CCK-8细胞活力测试结果
用4T1细胞研究本发明制备得到的ASPP的细胞相容性，试验结果表明在0-32μg/ml范围内，ASPP显示优良的细胞相容性，没有显著的细胞毒性，参见图6。
(6)材料超声性能测试结果
材料超声性能测试结果表明：本发明中制备得到的ASPP表现出比超纯水更好的超声信号强度，具有更好的US成像效果，参见图7。
(7)材料X-射线衰减性能测试结果
材料X-射线衰减性能测试结果表明：本发明中制备得到的ASPP表现优良的X-射线衰减系数，具有较好的CT成像效果，参见图8。
(8)材料光声性能测试结果
材料光声性能测试结果表明：本发明中制备得到的ASPP表现出优异的光声转换性能，且随着ASPP浓度的增加，光声信号强度增加，参见图9。
(9)材料光热转换性能测试结果
材料光热转换性能测试结果表明：本发明中制备得到的ASPP具有优异的光热转换性能，且随着ASPP浓度的增加，温度升高的越高，参见图10。
(10)材料被4T1细胞吞噬结果
ICP-OES测试结果表明：ASPP能被4T1细胞吞噬，并随着ASPP浓度的增加，4T1细胞吞噬颗粒的量越大，参见图11。
(11)体内US成像结果
将ASPP的PBS溶液通过尾静脉注射到小鼠体内后，利用US成像仪扫描获得B模式下的US成像图片(a)和信号强度值(b)，参见图12。体内US成像结果表明：ASPP能通过实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应)在肿瘤部分富集，更好的实现小鼠肿瘤部位的US成像，成像信号增强，且在注射ASPP后1小时达到US成像信号峰值。
(12)体内CT成像结果
将ASPP的PBS溶液通过尾静脉注射到小鼠体内后，利用CT成像仪扫描获得CT成像图片(a)和信号强度值(b)，参见图13。体内CT成像结果表明：ASPP能通过EPR效应在肿瘤部分富集，实现小鼠肿瘤部位的CT成像，成像信号增强，且在注射ASPP后1小时达到CT成像信号峰值。
(13)体内PA成像结果
将ASPP的PBS溶液通过尾静脉注射到小鼠体内后，利用PA成像仪扫描获得PA成像图片(a)和信号强度值(b)，参见图14。体内PA成像结果表明：ASPP能通过EPR效应在肿瘤部分富集，实现小鼠肿瘤部位的PA成像，成像信号在注射ASPP后1小时达到PA成像信号峰值。
(14)体内光热治疗结果
将ASPP的PBS溶液通过瘤内注射到小鼠肿瘤部位，利用近红外激光(808nm)照射肿瘤部位5min后，记录10-30天内的小鼠肿瘤体积变化(a)、小鼠体重变化(b)和小鼠存活率(c)等信息，参见图15。小鼠肿瘤部位光热治疗结果表明：ASPP具有优异的光热治疗效果，能在近红外激光照射下通过升高温度杀死肿瘤细胞，从而使小鼠肿瘤消失并得到痊愈。证明本发明合成的ASPP是集US/CT/PA多模态成像和光热治疗为一体的多功能诊疗一体化平台。
本发明利用中空介孔二氧化硅、金纳米颗粒和聚多巴胺的特定结构和性质，在中空介孔二氧化硅中包裹入金纳米颗粒和PFH实现CT/US成像，聚多巴胺包裹在中空介孔二氧化硅表面实现PA成像和光热治疗，从而制备出具有优异的US/CT/PA多模态成像和光热治疗的ASPP纳米平台，满足肿瘤多模态成像和诊疗一体化的需求。
有益效果
(1)本发明制备得到的ASPP纳米平台其内部包裹的纳米金颗粒数量均一，且尺寸和形貌可控，克服了现有材料纳米金星负载的一些缺陷；
(2)本发明用柠檬酸钠稳定还原HAuCl4得到金纳米颗粒，以正硅酸乙酯为硅源，在乙醇、超纯水和氨水混合液中形成介孔实心硅包裹的金纳米颗粒，再用碳酸钠刻蚀成金核/中空硅壳纳米颗粒，接着在其表面修饰氨基，并包裹全氟己烷，最后在纳米颗粒的表面包覆一层聚多巴胺，即得；即本发明采用柠檬酸钠稳定还原法制备的ASPP纳米平台用于US/CT/PA多模态成像造影剂，制备方法简单，成本较低，具有产业化实施的前景，制备得到的纳米平台具备良好的稳定性以及优异的生物相容性(参见图6)；
(3)本发明制备的US/CT/PA多模态成像造影剂具有良好的US/CT/PA成像效果，为多功能造影剂的开发打下了良好的基础；
(4)本发明制备ASPP纳米平台同时具有多模态成像和光热治疗性能，是一种有潜力的实现诊疗一体化的纳米平台；
(5)本发明所采用的制备工艺可用于制备实现体内多模态成像和光热治疗为一体的多功能纳米颗粒，具有很好的实用价值。
附图说明
图1为本发明的反应示意图；
图2为本发明制备的Au/SiO2/mSiO2(a)、Au/mSiO2(b)和Au/mSiO2-pD(c)形貌的TEM图；
图3为本发明制备的Au/mSiO2、Au/mSiO2-NH2和Au/mSiO2-pD的热重分析图；
图4为本发明制备的Au seed、Au/SiO2/mSiO2、Au/mSiO2和Au/mSiO2-pD的紫外光谱图；
图5为本发明制备的Au/mSiO2和Au/mSiO2-NH2的全反射红外光谱图；
图6为本发明制备的ASPP纳米平台与4T1细胞共孵育24h后的细胞毒性试验结果；
图7为本发明制备的ASPP纳米平台和超纯水在B模式下的US成像图(a)和US信号值(b)；
图8为本发明制备的ASPP纳米平台的CT成像图(a)和X-射线衰减强度值(b)；
图9为本发明制备的ASPP纳米平台在超纯水中的PA成像图(a)和PA信号值(b)；
图10为本发明制备的ASPP纳米平台在不同Au浓度下的光热温度上升曲线图；
图11为本发明制备的ASPP纳米平台与4T1细胞共培养6h后，细胞对ASPP纳米平台(Au浓度)的吞噬量；
图12为本发明制备的ASPP纳米平台(100μL，[Au]＝0.04M)通过尾静脉注射入小鼠体内，利用US成像仪扫描获得小鼠肿瘤部位在B模式下的US成像图(a)和US信号值(b)；
图13为本发明制备的ASPP纳米平台(100μL，[Au]＝0.04M)通过尾静脉注射入小鼠体内，利用CT成像仪扫描获得小鼠全身的CT成像图(a)和CT成像信号值(b)；
图14为本发明制备的ASPP纳米平台(100μL，[Au]＝0.04M)通过尾静脉注射入小鼠体内，利用PA成像仪扫描获得小鼠肿瘤部位的PA成像图(a)和PA成像信号值(b)；
图15为本发明制备的ASPP纳米平台(100μL，[Au]＝48μg/ml)通过瘤内注射入小鼠肿瘤部位，利用808nm激光照射5min后，记录20天内小鼠肿瘤体积(a)、小鼠体重(b)和30天内小鼠存活率(c)。
注：附图中Au@SiO2@mSiO2、Au@mSiO2、Au@mSiO2-pD、Au@mSiO2-NH2就是物质Au/SiO2/mSiO2、Au/mSiO2和Au/mSiO2-pD、Au/mSiO2-NH2。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
制备ASPP纳米平台的具体过程如图1所示。
(1)取1mM氯金酸溶液30ml，并在搅拌的情况下加热到100℃，接着迅速注入3ml质量分数为1％的柠檬酸钠溶液，持续加热并回流反应20-30min，溶液冷却至室温，得到金胶体溶液。到金胶体溶液中，便于后续二氧化硅层的包覆，室温下搅拌反应24h。离心收集产物。
(2)将0.235ml聚乙烯吡咯烷酮溶液(12.8g/L)加入到(1)中的金胶体溶液中，并在室温下搅拌24h，得到PVP修饰的金纳米颗粒，离心收集。
(3)将(2)所得产品分散到氨水(0.62ml)、无水乙醇(13.6ml)和去离子水(3.3ml)的混合液中，超声分散10min后，接着在剧烈搅拌下加入TEOS的乙醇溶液(0.86ml TEOS溶于9.2ml乙醇)，反应1h，接着加入TEOS(0.714ml)和C18TMS(0.286ml)的混合液，并进一步反应1h，3000r/min下离心收集，得到介孔实心硅包裹的金纳米颗粒Au/SiO2/mSiO2。TEM测试结果表明：Au/SiO2/mSiO2的直径为180nm，壳厚为20nm(图2a)。
(4)将(3)所得产品均分成2份，并分别分散在50ml无水碳酸钠溶液(0.1M)中，在80℃的油浴中搅拌30min，3000r/min离心收集，用乙醇和去离子水各洗3次，冷冻干燥，并在550℃下煅烧6h，得到金核/中空硅壳纳米颗粒Au/mSiO2。TEM和氮吸附-脱附等温曲线测试结果表明：Au/mSiO2的空腔直径为140nm，壳厚为20nm(图2b)
(5)将(4)所得产品超声分散在50ml的乙醇中，加入2ml的3-氨基丙基三甲氧基硅烷APTES，50℃下水浴回流反应6h，3000r/min离心收集，用乙醇和去离子水各洗3次，冷冻干燥，得到氨基修饰的金核/中空硅纳米颗粒Au/mSiO2-NH2。热重分析测试结果表明：Au/mSiO2表面修饰的APTES含量约为13.2％(图3)。
(6)将(5)所得产品50mg Au/mSiO2-NH2加入到5ml的EP管中，滴加150μL全氟己烷PFH，随后用封口膜将EP管密封，在冰水中超声2min，3000r/min离心收集，得到包裹了PFH的金核/中空硅纳米颗粒Au/mSiO2-PFH。
(7)将(6)所得产品10mg Au/mSiO2-PFH超声分散在30ml Tris缓冲溶液pH＝8.5中，加入30mg的盐酸多巴胺，30℃水浴搅拌反应12h，离心收集，用去离子水洗涤3次，冷冻干燥，得到聚多巴胺包裹的金核/中空硅壳纳米平台Au/mSiO2-PFH-pD，即ASPP。热重分析测试结果表明：-pD在ASPP中的含量约为33.55％(图3)。
实施例2
取实施例1中(7)所得产品用无菌PBS缓冲液配置成金浓度为48μg/ml的母液，之后梯度稀释为32、16、8、4、2μg/ml的材料。取培养好的4T1细胞种于96孔板中，按照1万细胞/孔的密度接种，每孔体积100μL。培养过夜后，用PBS清洗2-3次，之后加入上述各稀释梯度的材料，与细胞共培养24h。每个梯度做5个平行孔，以PBS缓冲液作为空白对照。培养结束后用100μL PBS清洗3次，之后每孔加90μL无血清培养基和10μL CCK8溶液，37℃孵化2h，用酶标仪检测450nm处吸光度值。CCK-8法检测细胞活力结果表明，ASPP没有显示出明显的细胞毒性，表现出良好的细胞相容性(图6)。
实施例3
取实施例1中(7)所得产品用超纯水配制成金浓度为20mM和40mM的材料，分别装满2mL的PE管，并对两组材料进行B模式超声成像测试。以超纯水作为空白对照。测试结果显示：在试验浓度范围内，ASPP表现出优良的US成像效果(图7)。
实施例4
取实施例1中(7)所得产品用超纯水配制成金浓度为40mM的母液，之后梯度稀释为20mM、10mM、5mM和2.5mM的材料，并对一系列浓度材料分别进行CT成像测试。测试结果显示：在测试浓度范围内，ASPP表现出良好的X-射线衰减系数(图8)。
实施例5
取实施例1中(7)所得产品用超纯水配制金浓度为40mM的母液，之后梯度稀释为20、10、5和2.5mM的材料，并对一系列浓度材料在808nm激光下进行光声成像测试。以超纯水作为空白对照。测试结果显示：在试验浓度范围内，ASPP表现出优异的PA成像效果(图9)。
实施例6
取实施例1中(7)所得产品用超纯水配制金浓度为48μg/ml的母液，之后梯度稀释为24、12、6μg/ml的材料，并对一系列浓度材料在808nm激光下进行光热转换性能测试。以超纯水作为空白对照。测试结果显示：在试验浓度范围内，ASPP表现出优异的光热转化效果，且随着ASPP浓度的增加，温度升高的越高(图10)。
实施例7
取实施例1中(7)所得产品用无菌PBS缓冲液配制成浓度为48μg/ml的母液，之后稀释为1.2、2.4和4.8μg/ml的材料。取培养好的4T1细胞种于24孔板中，按照5万细胞/孔的密度接种，每孔体积为500μL。培养过夜后，加入上述各稀释梯度的材料，与细胞共培养6h。每个梯度做5个平行孔，以PBS缓冲液作为空白对照。培养结束后用PBS清洗3次，再胰酶消化离心后收集细胞，加入2mL王水消化24h，然后通过ICP-OES检测细胞中Au元素的吞噬量。ICP-OES检测结果显示：在研究浓度范围内，ASPP能很好的被4T1细胞所吞噬(图11)。
实施例8
将实施例1中(7)所得产品用无菌PBS缓冲液配制成金浓度为0.04M的ASPP溶液，取100μL通过尾部静脉注射进体重为22g的小鼠体内，之后通过US成像仪在10min、20min、30min、40min、50min、60min和90min在B模式下扫描获得小鼠肿瘤部位的US成像图和US信号值。以注射ASPP材料之前的小鼠US成像作为空白对照。小鼠体内US成像测试结果显示：ASPP材料可以通过EPR效应在小鼠肿瘤部位聚集，并进行增强US成像，且在1h时达到最佳的成像效果(图12)。证明本方法合成的ASPP具有较好的US成像效果。
实施例9
将实施例1中(7)所得产品用无菌PBS缓冲液配制成金浓度为0.04M的ASPP溶液，取100μL通过尾部静脉注射进体重为22g的小鼠体内，之后在10min、20min、30min、40min、50min、60min和90min通过CT成像仪扫描获得小鼠肿瘤部位的CT成像图和CT信号值。以注射ASPP材料之前的小鼠CT成像作为空白对照。小鼠体内CT成像测试结果显示：ASPP材料可以通过EPR效应在小鼠肿瘤部位聚集，并进行增强CT成像，而且在1h时达到最佳的成像效果。由于小鼠的代谢，随着时间的增加，小鼠肿瘤部位CT信号减弱(图13)。证明本方法合成的ASPP具有较好的CT成像效果。
实施例10
将实施例1中(7)所得产品用无菌PBS缓冲液配制成金浓度为0.04M的ASPP溶液，取100μL通过尾部静脉注射进体重为22g的小鼠体内，之后在10min、20min、30min、40min、50min、60min和90min分别通过PA成像仪扫描获得小鼠肿瘤部位的PA成像图和PA信号值。以注射ASPP材料之前的小鼠PA成像作为空白对照。小鼠体内PA成像测试结果显示：ASPP材料可以通过EPR效应在小鼠肿瘤部位聚集，并进行增强PA成像，而且在1h时达到最佳的成像效果。由于小鼠的代谢，随着时间的增加，小鼠肿瘤部位PA信号减弱(图14)。证明本方法合成的ASPP具有较好的PA成像效果。
实施例11
将实施例1中(7)所得产品用无菌PBS缓冲液配制成金浓度为48μg/mL的ASPP溶液，取100μL通过瘤内注射在体重为22g的小鼠肿瘤内，10min后利用808nm的激光照射小鼠肿瘤部位(照射时间为5min)。之后记录20天内小鼠肿瘤体积、小鼠体重和30天内小鼠存活率。以瘤内注射PBS(无激光照射)，PBS(808nm激光照射)，ASPP颗粒(无激光照射)作为空白对照。小鼠肿瘤部位光热治疗测试结果显示：ASPP颗粒具有优异的光热治疗效果，能在近红外激光照射下通过升高温度杀死肿瘤细胞，从而使小鼠肿瘤消失并得到痊愈(图15)。证明本方法合成的ASPP具有多模态成像和光热治疗为一体的功能。
Claims (10)
1.一种聚多巴胺包裹的金核/中空硅壳纳米材料，其特征在于，所述纳米材料为中空介孔二氧化硅内部空腔中包裹入金纳米颗粒和全氟己烷PFH，中空介孔二氧化硅表面包裹聚多巴胺。
2.根据权利要求1所述纳米材料，其特征在于，所述纳米材料中聚多巴胺的负载量为33.6% - 40%。
3.一种如权利要求1所述聚多巴胺包裹的金核/中空硅壳纳米材料的制备方法，包括：
（1）取氯金酸溶液，并在搅拌的条件下加热到100 ℃，接着注入柠檬酸钠溶液，持续加热并回流反应20-30 min，冷却至室温，得到金胶体溶液，然后将聚乙烯吡咯烷酮PVP溶液加入金胶体溶液中，室温搅拌，得到PVP修饰的金纳米颗粒；
（2）将上述PVP修饰的金纳米颗粒离心并分散到氨水、无水乙醇和水的混合液中，超声分散，在搅拌的条件下加入正硅酸乙酯TEOS的乙醇溶液，持续反应0.5-1 h，接着加入TEOS和碳十八烷基三甲氧基硅烷C18TMS的混合液，并进一步持续反应0.5-1 h，得到介孔实心硅包裹的金纳米颗粒Au/SiO2/mSiO2；
（3）将Au/SiO2/mSiO2离心并分散在Na2CO3溶液中，在80 ℃下搅拌10-20 min，离心收集，洗涤，冷冻干燥，煅烧，得到金核/中空硅壳纳米颗粒Au/mSiO2；
（4）将Au/mSiO2超声分散在溶剂中，加入3-氨基丙基三甲氧基硅烷APTES，水浴回流5-6h，离心收集，洗涤，冷冻干燥，得到氨基修饰的金核/中空硅壳纳米颗粒Au/mSiO2-NH2；
（5）将Au/mSiO2-NH2中滴加入全氟己烷PFH，密封条件下，在冰水中超声2-3 min，离心收集，得到包裹PFH的金核/中空硅壳纳米颗粒Au/mSiO2-PFH；
（6）将Au/mSiO2-PFH超声分散在缓冲溶液中，加入盐酸多巴胺，水浴下搅拌反应8-12 h，离心收集，洗涤，冷冻干燥，得到聚多巴胺包裹的金核/中空硅壳纳米材料。
4.根据权利要求3所述聚多巴胺包裹的金核/中空硅壳纳米材料的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中聚乙烯吡咯烷酮的相对分子质量为10000；聚乙烯吡咯烷酮溶液和金胶体溶液的体积比为1:125-128。
5.根据权利要求3所述聚多巴胺包裹的金核/中空硅壳纳米材料的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中氨水、无水乙醇和水的混合液中无水乙醇、水和氨水的体积比为20-22:5-6:1；正硅酸乙酯TEOS的乙醇溶液中：TEOS与乙醇的体积比为1:10-12；TEOS和碳十八烷基三甲氧基硅烷C18TMS的混合液中TEOS与C18TMS的体积比为2-3:1。
6.根据权利要求3所述聚多巴胺包裹的金核/中空硅壳纳米材料的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中Na2CO3溶液的浓度为0.1-0.2 M。
7.根据权利要求3所述聚多巴胺包裹的金核/中空硅壳纳米材料的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中Au/mSiO2与APTES的质量比为1:1-1.5。
8.根据权利要求3所述聚多巴胺包裹的金核/中空硅壳纳米材料的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）全氟己烷PFH和Au/mSiO2-NH2的比值为2-4 µL：1mg。
9.根据权利要求3所述聚多巴胺包裹的金核/中空硅壳纳米材料的制备方法，其特征在于，所述步骤（6）中Au/mSiO2-PFH与盐酸多巴胺的质量比为1:2-3。
10.一种权利要求1所述的聚多巴胺包裹的金核/中空硅壳纳米材料在制备US/CT/PA成像和光热治疗药物中的应用。
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