CN105561345A - 一种纳米金星负载的中空介孔二氧化硅的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种纳米金星负载的中空介孔二氧化硅的制备方法，包括：以正硅酸乙酯为硅源，在乙醇、超纯水和氨水混合液中形成介孔硅包裹的实心硅，再用碳酸钠刻蚀成中空介孔二氧化硅，在其表面修饰巯基和负载金纳米颗粒作为种子，再在氯金酸溶液中生长成纳米金星负载的中空介孔二氧化硅，并包裹全氟己烷和修饰一端为-SH的聚乙二醇，即得。本发明制备得到的纳米颗粒具备优异的生物相容性和较长的体内血液循环时间，具有良好的US/CT/PA成像和光热治疗效果，为多模态成像造影剂和诊疗一体化平台的开发提供了一种新方法，应用前景广阔。
Description
技术领域
本发明属于中空介孔二氧化硅领域，特别涉及一种纳米金星负载的中空介孔二氧化硅的制备方法。
背景技术
常见的分子影像学手段包括超声成像(UltrasoundImaging，US)、X-射线断层扫描(X-raycomputedtomographyimaging，CT)和光声成像(PhotoacousticImaging，PA)等。超声成像具有连续动态成像，但其分辨率和灵敏度低；CT成像虽然具有高的分辨率和灵敏度，但存在重建图像伪影多；光声成像抗干扰性好，但深层组织成像受吸收影响大。这三种成像模式各自存在着优势和不足，如果将多种成像模式相互结合、相互补充进行综合诊断分析，可以获取更丰富和更准确的影像信息。因此，发展多模态成像技术将成为提高肿瘤诊断准确度的一种趋势。造影剂作为分子影像学重要组成部分，通过适当的选择可以大大地加大病变组织和正常组织的对比度，从而提高成像诊断的灵敏性、特异性、安全性以及分辨率。目前临床常用的造影剂有：超声成像造影剂声诺维，CT成像造影剂Omnipaque。但是这些小分子造影剂都存在不可克服的缺陷，如一种造影剂只适应于一种成像模式，血液循环时间过短、无组织特应性和肾脏毒性大。近年来，随着纳米技术的发展，研究者发现基于纳米颗粒的造影剂可以克服以上小分子造影剂的内在缺陷。因此，开发一种新型、高效的多功能纳米颗粒造影剂，尤其是既能提高成像诊断的精准度，又能减小对机体的伤害的多模态成像造影剂变得非常有必要。
传统的肿瘤治疗手段有手术切除，化学治疗和放射治疗等，但这几种肿瘤治疗方法都存在毒副作用大和给药效率低等不足。光热治疗属于物理疗法，较强光吸收的材料能在近红外光下将光能转化为热能从而杀死癌细胞，达到肿瘤治疗的效果。其具有治疗时间短、疼痛少、副作用小和治疗特异性好等特点，是一种具有潜在广泛应用前景的肿瘤治疗方法。因此，开发研制新型安全的能够诱导肿瘤光热治疗的生物材料是当前推广光热治疗的必要前提。近年来纳米技术在生物医学领域尤其是在癌症的早期诊断和治疗方面得到了广大研究。通过对纳米材料的合理设计，开发一种集多模态成像和治疗为一体的新型、高效、多功能纳米平台成为可能，从而实现癌症的诊断和治疗的时空统一。
中空介孔二氧化硅具有尺寸均一，空腔结构和表面易功能化等特点。Wang等(WangX.etal.Biomaterials.2013,34:2057-2068.)制备中空介孔二氧化硅颗粒，在其表面负载了金纳米颗粒，其内部空腔中包裹PFH，得到了可以用于动物体内肿瘤超声成像的造影剂。而纳米金星具有结构可控，近红外强吸收等特点。Khlebtsov等(KhlebtsovB.etal.J.Nanopart.Res.2014,16:2623-2634.)发现了纳米金星在近红外处具有很好的紫外吸收值，深入研究了不同尺寸的金种子形成的纳米金星颗粒尺寸也不同，尺寸越大的纳米金星的紫外吸收峰的波长更大。而Li等(LiJ.C.etal.Biomaterails.2015,38:10-21.)制备了PEI稳定的Fe3O4/纳米金星核壳结构纳米颗粒，更为深入的研究了其在动物体内肿瘤模型中MR/CT成像和光热治疗的功能，结果表明纳米颗粒具有很好的MR/CT成像和光热治疗效果。
检索国内外有关多模态成像和治疗一体化纳米平台方面的文献和专利结果表明：目前还没有发现基于纳米金星负载中空介孔二氧化硅的US/CT/PA多模态成像和光热治疗为一体的多功能纳米颗粒的制备与应用方面的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种纳米金星负载的中空介孔二氧化硅的制备方法，该方法制备得到的纳米颗粒具备优异的生物相容性和较长的体内血液循环时间，具有良好的US/CT/PA成像和光热治疗效果，为多模态成像造影剂和诊疗一体化平台的开发提供了一种新方法，应用前景广阔。
本发明的一种纳米金星负载的中空介孔二氧化硅的制备方法，包括：
(1)将无水乙醇、超纯水和氨水在室温下混合，并在30-35℃水浴中搅拌30-60min，然后加入正硅酸乙酯TEOS，继续搅拌1-2h，得到实心二氧化硅颗粒sSiO2；接着加入预先混合的TEOS和碳十八烷基三甲基硅烷C18TMS的混合液，继续搅拌1-2h，离心收集，得到介孔硅包裹的实心硅颗粒mSiO2sSiO2；
(2)将上述mSiO2sSiO2分散在无水碳酸钠溶液中，在80-90℃油浴中搅拌30-60min，冷却后离心，洗涤，冷冻干燥，煅烧，得到中空介孔二氧化硅颗粒HMSs；
(3)将上述HMSs溶于异丙醇中并超声分散，加入(3-氨基丙基)二甲基乙氧基硅烷MPTMS，在70-80℃油浴中回流8-10h，离心收集，洗涤，得到巯基修饰的中空介孔二氧化硅HMSs-SH；
(4)将上述HMSs-SH溶于水中并超声分散，加入金纳米颗粒溶液，室温下搅拌48-72h，离心收集，得到金纳米颗粒负载的中空介孔二氧化硅HMSsAuseed；
(5)将上述HMSsAuseed溶于水中并超声分散，加入氯金酸溶液，搅拌2-4min，接着先后加入硝酸银溶液和抗坏血酸溶液，继续搅拌1-2h，离心收集，洗涤，冷冻干燥，得到纳米金星负载的中空介孔二氧化硅HMSsstarAu；
(6)将上述HMSsstarAu加入到PE管中，加入全氟己烷PFH，密封PE管，在冰水中超声2-3min，离心收集，得到包裹PFH的中空介孔二氧化硅HMSsstarAu-PFH；
(7)将上述HMSsstarAu-PFH分散在水中，加入一端为巯基的聚乙二醇mPEG-SH水溶液，室温下搅拌3-4h，离心收集，得到聚乙二醇修饰和包裹PFH的中空介孔二氧化硅HMSsstarAu-PFH-PEG，即HAPP。
所述步骤(1)中无水乙醇、超纯水和氨水的体积比为21-24:2-5:1；TEOS、混合液中的TEOS和混合液中的C18TMS的体积比为2-5:2-4:1。
所述步骤(2)中无水碳酸钠溶液的浓度为0.6-0.9mol/L，mSiO2sSiO2和无水碳酸钠的质量比为1:15-35。
所述步骤(3)中HMSs的异丙醇溶液的浓度为0.8-1.0mg/mL，HMSs和MPTMS的质量比为1:1-3。
所述步骤(4)中HMSs-SH的水溶液的浓度为2-5mg/mL，HMSs-SH和金纳米颗粒的质量比为20-30:1。金纳米颗粒制备为：将氯金酸溶液煮沸，在强烈搅拌下，加入柠檬酸钠溶液，继续搅拌15min，之后室温冷却，得到直径约为10nm的金纳米颗粒Auseed。其中氯金酸溶液的浓度为1mM，柠檬酸钠溶液的质量分数为1％，氯金酸溶液和柠檬酸钠溶液的体积比为3:20。
所述步骤(5)中HMSsAuseed的水溶液的浓度为1-3mg/mL，氯金酸溶液的浓度为0.3-0.6mmol/mL，硝酸银溶液的浓度为2-4mmol/mL，抗坏血酸溶液的浓度为0.1-0.3mol/mL；HMSsAuseed溶液、氯金酸溶液、硝酸银溶液和抗坏血酸溶液的体积比为15:150-300:20-30:1-2。
所述步骤(6)中PFH溶液和HMSsstarAu粉末的比值为2-4μL/mg。
所述步骤(7)中HMSsstarAu-PFH的水溶液的浓度为1-3mg/mL，mPEG-SH水溶液浓度为10-20mg/mL，HMSsstarAu-PFH和mPEG-SH质量比为1:1-2。
所述步骤(7)中室温下搅拌为磁搅拌，搅拌速度为100-200r/min。
所述步骤(1)-(7)中的离心速度均为8500r/min。
所述步骤(7)中得到的HAPP具有US/CT/PA多模态成像和光热治疗功能。
本发明使用透射电子显微镜(TEM)、电势粒径(DLS)、热重分析(TG，DTG)、紫外-可见分光光度计(UV-Vis)、氮吸附-脱附等温曲线、全反射红外吸收光谱(ATR-FTIR)、细胞活力分析(CCK8测试)以及体内外US/CT/PA多模态成像和光热治疗表征本发明制备的具有诊疗一体化功能的纳米金星负载的中空介孔二氧化硅，具体测试结果如下：
(1)TEM测试结果
本发明中制备得到的mSiO2sSiO2、HMSs、HMSsAuseed和HMSsstarAu的TEM图，参见图2。TEM测试结果表明：本发明成功合成HMSs、HMSsAuseed和HMSsstarAu，HMSs的直径为150-180nm，空腔直径为120-150nm，壳厚为20-25nm，HMSsAuseed上负载的金纳米颗粒直径约为10nm；HMSsAuseed上负载的纳米金星直径约为40nm。
(2)热重分析测试结果
本发明制备得到的巯基修饰的HMSs-SH在450℃处存在一个明显的巯基氧化的质量变化峰，参见图3。TG和DTG测试结果表明：本发明成功合成修饰巯基的HMSs-SH，且-SH含量约占了2.7％。
(3)UV-Vis测试结果
本发明制备得到的HMSsAuseed在520nm处存在一个金纳米颗粒的表面等离子体共振(SPR)峰，HMSsstarAu在800nm处存在一个强吸收峰，参见图4。UV-Vis测试结果表明：本发明成功合成在800nm处具有较强吸收的HMSsstarAu，对近红外光具有强吸收。
(4)ATR-FTIR测试结果
本发明制备得到的HAPP纳米颗粒在1280cm-1处存在C-F键的特征峰，在2886cm-1处存在C-H键的特征峰，在1098cm-1处存在Si-O键的特征峰，参见图5。ATR-FTIR测试结果表明：本发明成功合成了包裹PFH和修饰mPEG-SH稳定的HAPP纳米颗粒。
(5)MTT细胞活力测试结果
用C6细胞研究本发明制备得到的HAPP颗粒在无超声辐射和超声辐射(1MHz-1.2W/cm2)下的细胞相容性，试验结果表明在10-400μg/mL范围内，HAPP颗粒在无超声或超声辐射下都显示优良的细胞相容性，没有显著的细胞毒性，参见图6。
(6)材料超声性能测试结果
材料超声性能测试结果表明：本发明中制备得到的HAPP颗粒表现出比超纯水和HAP颗粒更好的超声信号强度，具有更好的US成像效果，参见图7。
(7)材料X-射线衰减性能测试结果
材料X-射线衰减性能测试结果表明：本发明中制备得到的HAPP颗粒表现出优于传统造影剂碘海醇的X-射线衰减系数，具有更好的CT成像效果，参见图8。
(8)材料光声性能测试结果
材料光声性能测试结果表明：本发明中制备得到的HAPP颗粒表现出优异的光声转换性能，且随着HAPP颗粒浓度的增加，光声信号强度增加，参见图9。
(9)材料光热转换性能测试结果
材料光热转换性能测试结果表明：本发明中制备得到的HAPP颗粒具有优异的光热转换性能，且随着HAPP颗粒浓度的增加，温度升高的越高，参见图10。
(10)材料被C6细胞吞噬结果
ICP-OES测试结果表明：HAPP颗粒能被C6细胞吞噬，并随着HAPP颗粒浓度的增加，C6细胞吞噬颗粒的量越大，参见图11。
(11)体内US成像结果
将HAPP材料的PBS溶液通过尾静脉注射到小鼠体内后，利用US成像仪扫描获得B模式(a，c)和Contrast模式(b，d)下的US成像图片，参见图12。体内US成像结果表明：HAPP颗粒能通过实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应)在肿瘤部分富集，更好的实现小鼠肿瘤部位的US成像，成像信号增强，且在注射HAPP颗粒后2小时达到US成像信号峰值。
(12)体内CT成像结果
将HAPP材料的PBS溶液通过尾静脉注射到小鼠体内后，利用CT成像仪扫描获得CT成像图片(a)和信号强度值(b)，参见图13。体内CT成像结果表明：HAPP颗粒能通过EPR效应在肿瘤部分富集，更好的实现小鼠肿瘤部位的CT成像，成像信号增强，且在注射HAPP颗粒后2小时达到CT成像信号峰值。
(13)体内PA成像结果
将HAPP材料的PBS溶液通过尾静脉注射到小鼠体内后，利用PA成像仪扫描获得PA成像图片(a)和信号强度值(b)，参见图14。体内PA成像结果表明：HAPP颗粒能通过EPR效应在肿瘤部分富集，更好的实现小鼠肿瘤部位的PA成像，成像信号在注射HAPP颗粒后2小时达到PA成像信号峰值。
(14)体内光热治疗结果
将HAPP材料的PBS溶液通过瘤内注射到小鼠肿瘤部位，利用近红外激光(808nm)照射肿瘤部位10min后，记录10-30天内的小鼠肿瘤体积变化(a)、小鼠体重变化(b)和小鼠存活率(c)等信息，参见图15。小鼠肿瘤部位光热治疗结果表明：HAPP颗粒具有优异的光热治疗效果，能在近红外激光照射下通过升高温度杀死肿瘤细胞，从而使小鼠肿瘤消失并得到痊愈。证明本发明合成的HAPP颗粒是集US/CT/PA多模态成像和光热治疗为一体的多功能诊疗一体化平台。
本发明利用中空介孔二氧化硅和纳米金星的特定结构和性质，在中空介孔二氧化硅颗粒中包裹入PFH实现US成像，在中空介孔二氧化硅表面负载纳米金星实现CT/PA成像和光热治疗，然后将mPEG-SH接枝到纳米金星复合材料上增加其血液循环时间和提高生物相容性，从而制备出具有优异的US/CT/PA多模态成像和光热治疗的HAPP纳米平台，实现肿瘤多模态成像和诊疗一体化的需求。
有益效果
(1)本发明采用原位还原法制备HAPP颗粒用于US/CT/PA多模态成像造影剂，制备方法简单，成本较低，具有产业化实施的前景；
(2)本发明制备的US/CT/PA多模态成像造影剂具有良好的US/CT/PA成像效果，为多功能造影剂的开发打下了良好的基础；
(3)本发明制备HAPP颗粒同时具有多模态成像和光热治疗性能，是一种有潜力的实现诊疗一体化的纳米平台；
(4)本发明所采用的制备工艺可用于制备实现体内多模态成像和光热治疗为一体的多功能纳米颗粒，具有很好的实用价值。
附图说明
图1为本发明的反应示意图；
图2为本发明制备的mSiO2sSiO2(a1-a3)、HMSs(b1-b3)、HMSsAuseed(c1-c3)和HMSsstarAu(d1-d3)颗粒形貌的TEM图；
图3为本发明制备的HMSs(a)和HMSs-SH(b)颗粒的热重分析图；
图4为本发明制备的Auseed、HMSs-SH、HMSsAuseed和HMSsstarAu的紫外光谱图；图5为本发明制备的HMSs和HAPP颗粒的全反射红外光谱图；
图6为本发明制备的HAPP颗粒在无超声或超声辐射下的细胞毒性试验结果；
图7为本发明制备的HAPP、HAP颗粒与超纯水在Contrast模式下的US成像图(a)和US信号值(b)；
图8为本发明制备的HAPP颗粒与碘海醇的CT成像图(a)和X-射线衰减强度值(b)，(1为HAPP颗粒，2为碘海醇)；
图9为本发明制备的HAPP颗粒在超纯水中的PA成像图(a)和PA信号值(b)；
图10为本发明制备的HAPP颗粒在不同浓度下的光热温度上升曲线图；
图11为本发明制备的HAPP颗粒与C6细胞共培养12h后，细胞中HAPP颗粒(Au浓度)的吞噬量；
图12为本发明制备的HAPP颗粒(200μL，10mg/mL)通过尾静脉注射入小鼠体内，利用US成像仪扫描获得小鼠肿瘤部位在B模式(a，c)和Contrast模式(b，d)下的US成像图和US信号值；
图13为本发明制备的HAPP颗粒(200μL，[Au]＝0.04M)通过尾静脉注射入小鼠体内，利用CT成像仪扫描获得小鼠肿瘤部位的CT成像图(a)和CT成像信号值(b)；
图14为本发明制备的HAPP颗粒(200μL，[Au]＝0.02M)通过尾静脉注射入小鼠体内，利用PA成像仪扫描获得小鼠肿瘤部位的PA成像图(a)和PA成像信号值(b)；
图15为本发明制备的HAPP颗粒(100μL，[Au]＝32mM)通过瘤内注射入小鼠肿瘤部位，利用808nm激光照射10min后，记录20天内小鼠肿瘤体积(a)、小鼠体重(b)和60天内小鼠存活率(c)。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
制备HAPP纳米颗粒的具体过程如图1所示。
(1)将71.0mL无水乙醇、10.0mL超纯水和3.14mL氨水在室温下混合，并在30℃水浴中搅拌30min，之后迅速加入6mL正硅酸乙酯(TEOS)，继续搅拌1h，得到实心二氧化硅颗粒(sSiO2)，接着迅速加入预先混合的5mLTEOS和2mL碳十八烷基三甲基硅烷(C18TMS)混合液，继续搅拌1h，8500r/min下离心收集，得到介孔硅包裹的实心硅颗粒(mSiO2sSiO2)。TEM测试结果表明：mSiO2sSiO2的核心为实心硅，其直径约为150nm，外围包裹的壳为介孔硅，其壳厚约为30nm(图2a1-a3)。
(2)将(1)所得产品均分成8份，并分别分散在40mL无水碳酸钠溶液(0.7M)中(分为8份可以更充分的使硅和碳酸钠接触，并使硅充分刻蚀，形成中空结构)，在80℃油浴中搅拌30min，冷水中冷却后离心(8500r/min)，用超纯水洗3次，并进行冷冻干燥，之后在600℃下煅烧6h，得到中空介孔二氧化硅颗粒(HMSs)。TEM和氮吸附-脱附等温曲线测试结果表明：HMSs的空腔直径为140nm，壳厚为25nm(图2b1-b3)。
(3)将(2)所得产品50mgHMSs溶于60mL异丙醇中，并用超声分散，逐滴加入120μL(3-氨基丙基)二甲基乙氧基硅烷(MPTMS)，通入氮气保护，在70℃油浴中回流8h，8500r/min下离心收集，用乙醇洗3次，得到巯基修饰的中空介孔二氧化硅(HMSs-SH)。热重分析测试结果表明：HMSs表面修饰的-SH含量约为2.7％(图3)。
(4)将(3)所得产品16.5mgHMSs-SH溶于5mL水中，并用超声分散，逐滴加入3.4mL金纳米颗粒溶液，室温下搅拌48h，8500r/min下离心收集，得到金纳米颗粒负载的中空介孔二氧化硅(HMSsAuseed)。TEM测试结果表明：直径约为10nm的Auseed负载到HMSs表面(图2c1-c3)。
(5)将(4)所得产品HMSsAuseed溶于8.4mL水中，并用超声分散，滴加入210mL氯金酸溶液(0.5mM)中，搅拌2min，接着加入4.2mL硝酸银溶液(2mM)，并紧接着加入1mL抗坏血酸溶液(0.1M)，继续搅拌1h，8500r/min下离心收集，用去离子水洗3次，并进行冷冻干燥，得到纳米金星负载的中空介孔二氧化硅(HMSsstarAu)。TEM和UV-Vis测试结果表明：原位生长法在HMSsAuseed表面成功形成了纳米金星，且HMSsstarAu在800nm处有个强吸收峰(图2d1-d3和图4)。
(6)将(5)所得产品50mgHMSsstarAu加入到5mLPE管中，滴加入150μL全氟己烷(PFH)，随后用封口膜将PE管密封，在冰水中超声2min，8500r/min下离心收集，得到包裹了PFH的中空介孔二氧化硅HMSsstarAu-PFH。
(7)将(6)所得产品HMSsstarAu-PFH分散在20mL水中，逐滴加入一端为巯基的聚乙二醇mPEG-SH(4mL，15mg/mL)水溶液，室温下搅拌3h(磁搅拌150r/min)，8500r/min下离心收集，得到聚乙二醇修饰的中空介孔二氧化硅HMSsstarAu-PFH-PEG(简写为HAPP)。ATR-FTIR测试结果表明：HMSsstarAu内部空腔成功包裹了PFH和表面修饰了mPEG-SH(图5)。
实施例2
取实施例1中(6)所得产品用无菌PBS缓冲液配置成4mg/mL的母液，之后梯度稀释为2、1、0.5和0.25mg/mL的材料。取培养好的C6胞种于96孔板中，按照0.8万细胞/孔的密度接种，每孔体积100μL。培养过夜后，加入上述各稀释梯度的材料，与细胞共培养24h。每个梯度用培养液稀释10倍，即每孔终浓度分别为400、200、100、50、25和10μg/mL。每个梯度做5个平行孔，以PBS缓冲液作为空白对照。培养结束后用100μLPBS清洗3次，一组试验在超声波(1MHz-1.2W/cm2，占空比为50％)下进行30s辐射，另一种试验不进行超声波辐射，之后两组试验的每孔加100μL无血清培养基和10μLCCK8溶液，37℃孵化2h，用酶标仪检测450nm处吸光度值。CCK8法检测细胞活力结果表明，HAPP颗粒在有超声和无超声辐射下都不显示出细胞毒性，表现出良好的细胞相容性(图6)。
实施例3
取实施例1中(6)所得HAPP颗粒和对比例1中(1)所得HAP用超纯水配制成浓度为20mg/mL和5mg/mL的材料，分别装满2mL的PE管，并对两组材料进行Contrast模式超声成像测试。以超纯水作为空白对照。测试结果显示：在试验浓度范围内，包裹了HPF的HAPP颗粒表现出优于HAP颗粒的US成像效果(图7)。
实施例4
取实施例1中(6)所得产品用超纯水配制成金浓度为0.04M的母液，之后梯度稀释为0.02、0.01和0.005M的材料。同时，以临床用碘海醇为对照材料加超纯水稀释出相应碘浓度的样品，并对两组材料分别进行CT成像测试。测试结果显示：在试验浓度范围内，HAPP颗粒表现出优于碘海醇的X-射线衰减系数(图8)。
实施例5
取实施例1中(6)所得产品用超纯水配制金浓度为4mM的母液，之后梯度稀释为2、1、0.5和0.25mM的材料，并对一系列浓度材料在808nm激光下进行光声成像测试。以超纯水作为空白对照。测试结果显示：在试验浓度范围内，HAPP颗粒表现出优异的PA成像效果(图9)。
实施例6
取实施例1中(6)所得产品用超纯水配制金浓度为20mM的母液，之后梯度稀释为10、5、2和1mM的材料，并对一系列浓度材料在808nm激光下进行光热转换性能测试。以超纯水作为空白对照。测试结果显示：在试验浓度范围内，HAPP颗粒表现出优异的光热转化效果，且随着HAPP颗粒浓度的增加，温度升高的越高(图10)。
实施例7
取实施例1中(6)所得产品用无菌PBS缓冲液配制成浓度为1mg/mL的母液，之后稀释为0.5和0.25mg/mL的材料。取培养好的C6细胞种于24孔板中，按照20万细胞/孔的密度接种，每孔体积为1mL。培养过夜后，加入上述各稀释梯度的材料，与细胞共培养12h。每个梯度用培养液稀释10倍，即每孔终浓度分别为100、50和25μg/mL。每个梯度做5个平行孔，以PBS缓冲液作为空白对照。培养结束后用PBS清洗3次，再胰酶消化离心后收集细胞，加入2mL王水消化24h，然后通过ICP-OES检测细胞中Au元素的吞噬量。ICP-OES检测结果显示：在研究浓度范围内，HAPP颗粒能很好的被C6细胞所吞噬(图11)。
实施例8
将实施例1中(6)所得产品用无菌PBS缓冲液配制成浓度为10mg/mL的HAPP溶液，取200μL通过尾部静脉注射进体重为22g的小鼠体内，之后在0.5h、1h、2h和3h分别通过US成像仪在B模式和Contrast模式下扫描获得小鼠肿瘤部位的US成像图和US信号值。以注射HAPP材料之前的小鼠US成像作为空白对照。小鼠体内US成像测试结果显示：HAPP材料可以通过EPR效应在小鼠肿瘤部位聚集，并进行增强US成像，且在2h时达到最佳的成像效果(图12)。证明本方法合成的HAPP具有较好的US成像效果。
实施例9
将实施例1中(6)所得产品用无菌PBS缓冲液配制成金浓度为0.04M的HAPP溶液，取200μL通过尾部静脉注射进体重为22g的小鼠体内，之后在0.5h、1h、2h、4h和6h分别通过CT成像仪扫描获得小鼠肿瘤部位的CT成像图和CT信号值。以注射HAPP材料之前的小鼠CT成像作为空白对照。小鼠体内CT成像测试结果显示：HAPP材料可以通过EPR效应在小鼠肿瘤部位聚集，并进行增强CT成像，而且在2h时达到最佳的成像效果。由于小鼠的代谢，随着时间的增加，小鼠肿瘤部位CT信号减弱(图13)。证明本方法合成的HAPP具有较好的CT成像效果。
实施例10
将实施例1中(6)所得产品用无菌PBS缓冲液配制成金浓度为0.02M的HAPP溶液，取200μL通过尾部静脉注射进体重为22g的小鼠体内，之后在0.5h、1h、2h、3h和4h分别通过PA成像仪扫描获得小鼠肿瘤部位的PA成像图和PA信号值。以注射HAPP材料之前的小鼠PA成像作为空白对照。小鼠体内PA成像测试结果显示：HAPP材料可以通过EPR效应在小鼠肿瘤部位聚集，并进行增强PA成像，而且在2h时达到最佳的成像效果。由于小鼠的代谢，随着时间的增加，小鼠肿瘤部位PA信号减弱(图14)。证明本方法合成的HAPP具有较好的PA成像效果。
实施例11
将实施例1中(6)所得产品用无菌PBS缓冲液配制成金浓度为32mM的HAPP溶液，取100μL通过瘤内注射在体重为22g的小鼠肿瘤内，10min后利用808nm的激光照射小鼠肿瘤部位(照射时间为10min)。之后记录20天内小鼠肿瘤体积、小鼠体重和60天内小鼠存活率。以瘤内注射PBS(无激光照射)，PBS(808nm激光照射)，HAPP颗粒(无激光照射)作为空白对照。小鼠肿瘤部位光热治疗测试结果显示：HAPP颗粒具有优异的光热治疗效果，能在近红外激光照射下通过升高温度杀死肿瘤细胞，从而使小鼠肿瘤消失并得到痊愈(图15)。证明本方法合成的HAPP具有多模态成像和光热治疗为一体的功能。
对比例1
制备HMSsstarAu-PEG得过程如图1所示。具体如下：
(1)将实施例1中(5)所得产品50mgHMSsstarAu分散在20mL水中，加入一端为巯基的聚乙二醇mPEG-SH，室温下搅拌3h，8000r/min下离心收集，得到聚乙二醇修饰的中空介孔二氧化硅HMSsstarAu-PEG(简写为HAP)，该产品没有包裹PFH，可用于和包裹PFH的HAPP对照。
Claims (10)
1.一种纳米金星负载的中空介孔二氧化硅的制备方法，包括：
(1)将无水乙醇、超纯水和氨水在室温下混合，并在30-35℃水浴中搅拌30-60min，然后加入正硅酸乙酯TEOS，继续搅拌1-2h，得到实心二氧化硅颗粒sSiO2；接着加入预先混合的TEOS和碳十八烷基三甲基硅烷C18TMS的混合液，继续搅拌1-2h，离心收集，得到介孔硅包裹的实心硅颗粒mSiO2sSiO2；
(2)将上述mSiO2sSiO2分散在无水碳酸钠溶液中，在80-90℃油浴中搅拌30-60min，冷却后离心，洗涤，冷冻干燥，煅烧，得到中空介孔二氧化硅颗粒HMSs；
(3)将上述HMSs溶于异丙醇中并超声分散，加入(3-氨基丙基)二甲基乙氧基硅烷MPTMS，在70-80℃油浴中回流8-10h，离心收集，洗涤，得到巯基修饰的中空介孔二氧化硅HMSs-SH；
(4)将上述HMSs-SH溶于水中并超声分散，加入金纳米颗粒溶液，室温下搅拌48-72h，离心收集，得到金纳米颗粒负载的中空介孔二氧化硅HMSsAuseed；
(5)将上述HMSsAuseed溶于水中并超声分散，加入氯金酸溶液，搅拌2-4min，接着先后加入硝酸银溶液和抗坏血酸溶液，继续搅拌1-2h，离心收集，洗涤，冷冻干燥，得到纳米金星负载的中空介孔二氧化硅HMSsstarAu；
(6)将上述HMSsstarAu加入到PE管中，加入全氟己烷PFH，密封PE管，在冰水中超声2-3min，离心收集，得到包裹PFH的中空介孔二氧化硅HMSsstarAu-PFH；
(7)将上述HMSsstarAu-PFH分散在水中，加入一端为巯基的聚乙二醇mPEG-SH水溶液，室温下搅拌3-4h，离心收集，得到聚乙二醇修饰和包裹PFH的中空介孔二氧化硅HMSsstarAu-PFH-PEG，即HAPP。
2.根据权利要求1所述的一种纳米金星负载的中空介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中无水乙醇、超纯水和氨水的体积比为21-24:2-5:1；TEOS、混合液中的TEOS和混合液中的C18TMS的体积比为2-5:2-4:1。
3.根据权利要求1所述的一种纳米金星负载的中空介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中无水碳酸钠溶液的浓度为0.6-0.9mol/L，mSiO2sSiO2和无水碳酸钠的质量比为1:15-35。
4.根据权利要求1所述的一种纳米金星负载的中空介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中HMSs的异丙醇溶液的浓度为0.8-1.0mg/mL，HMSs和MPTMS的质量比为1:1-3。
5.根据权利要求1所述的一种纳米金星负载的中空介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中HMSs-SH的水溶液的浓度为2-5mg/mL，HMSs-SH和金纳米颗粒的质量比为20-30:1。
6.根据权利要求1所述的一种纳米金星负载的中空介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中HMSsAuseed的水溶液的浓度为1-3mg/mL，氯金酸溶液的浓度为0.3-0.6mmol/mL，硝酸银溶液的浓度为2-4mmol/mL，抗坏血酸溶液的浓度为0.1-0.3mol/mL；HMSsAuseed溶液、氯金酸溶液、硝酸银溶液和抗坏血酸溶液的体积比为15:150-300:20-30:1-2。
7.根据权利要求1所述的一种纳米金星负载的中空介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于：所述步骤(6)中PFH溶液和HMSsstarAu粉末的比值为2-4μL/mg。
8.根据权利要求1所述的一种纳米金星负载的中空介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于：所述步骤(7)中HMSsstarAu-PFH的水溶液的浓度为1-3mg/mL，mPEG-SH水溶液浓度为10-20mg/mL，HMSsstarAu-PFH和mPEG-SH质量比为1:1-2。
9.根据权利要求1所述的一种纳米金星负载的中空介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)-(7)中的离心速度均为8500r/min。
10.根据权利要求1所述的一种纳米金星负载的中空介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于：所述步骤(7)中得到的HAPP具有US/CT/PA多模态成像和光热治疗功能。
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