CN109675033B - 一种金星核/中空硅壳载药纳米平台及其制备和应用 - Google Patents

一种金星核/中空硅壳载药纳米平台及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种金星核/中空硅壳载药纳米平台及其制备和应用，具有以金纳米星颗粒为核，以中空介孔二氧化硅为壳，并装载药物DOX的核壳结构。制备方法包括：采用真空灌注的方法将小尺寸的金纳米颗粒引入到大孔径的中空介孔二氧化硅的空腔内部，原位长成金纳米星颗粒，最后装载抗癌药物DOX制得。本发明制备得到的纳米平台具备良好的胶体稳定性以及优异的生物相容性，具有良好的光热和化疗的联合治疗效果，为肿瘤的联合治疗剂的开发提供了一种新方法，应用前景广阔。

Description

一种金星核/中空硅壳载药纳米平台及其制备和应用
技术领域
本发明属于纳米材料技术领域，特别涉及一种DOX装载的金星核/中空硅壳纳米平台及其制备和应用。
背景技术
传统的肿瘤治疗手段有手术切除和放疗等，而手术和放疗属于局部治疗，只对治疗部位的肿瘤有效，对于潜在的转移病灶(癌细胞实际已经发生转移，但因为目前技术手段的限制在临床上还不能发现和检测到)和已经发生临床转移的癌症就难以发挥有效治疗了。而化疗是一种全身治疗的手段，无论采用什么途径给药(口服、静脉和体腔给药等)，化疗药物都会随着血液循环遍布全身的绝大部分器官和组织。因此，对一些有全身播撒倾向的肿瘤及已经转移的中晚期肿瘤，化疗都是主要的治疗手段。而近年来新兴的光热治疗法属于物理疗法，具有较强的近红外光吸收的材料能在近红外光下将光能转化为热能从而杀死癌细胞，达到肿瘤治疗的效果。其具有治疗时间短、疼痛少、副作用小和治疗特异性好等特点，是一种具有潜在广泛应用前景的肿瘤治疗方法。
因此，开发研制一种新型安全的能够实现肿瘤的联合治疗的纳米材料是当前肿瘤治疗必须要解决的问题。近年来纳米技术在生物医学领域尤其是在癌症的联合高效治疗方面得到了广泛的研究。通过对纳米材料的合理设计，开发一种能够实现肿瘤联合治疗的纳米平台成为可能，从而实现癌症的高效治疗。
在众多的纳米材料中，中空介孔二氧化硅具有尺寸均一、空腔结构和表面易功能化等特点而被广泛地应用到肿瘤的治疗中。Li等(Li et al.,ACSAppl.Mater.Interfaces,2017,9,5817-5827)制备了金星负载的中空介孔二氧化硅纳米颗粒，在内部包封PFH用于肿瘤的US/CT/PA成像和光热治疗，结果表明纳米材料具有很好的US/CT/PA成像和光热治疗效果。进一步Li等人(Li et al.,Acta Biomater.,2017,62,273-283)将抗癌药物DOX装载到金星负载的中空介孔二氧化硅纳米颗粒的空腔内部实现了肿瘤的热疗和化疗的联合治疗。
在肿瘤的光热治疗中，具有光热转换性能的材料中除了MoS2纳米片(Kong etal.,ACS Appl.Mater.Interfaces,2017,9,15995-16005)、CuS超结构(Tian et al.,Adv.Mater.,2011,23,3542-3547)、纳米金花(Lu et al.,Adv.Sci.,2018,5,1801612)及聚多巴胺(Li et al.,J.Mater.Chem.B,2016,4,4216-4226)等，纳米金星也引起了科研者的重视，这主要是由于纳米金星具有较强近红外吸收和光热转换性能(Wei et al.,Adv.Healthcare Mater,2016,5,3203-3213)能够实现肿瘤的光热治疗。
检索国内外有关联合治疗的纳米平台方面的文献和专利结果表明：目前还没有发现基于DOX装载的金星核/中空硅壳的联合治疗的纳米颗粒的制备与应用方面的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种DOX装载的金星核/中空硅壳纳米平台及其制备和应用，填补了将金纳米颗粒引入到中空介孔二氧化硅的空腔内部，原位长成金纳米星颗粒，并装载抗癌药物，构建金星核/中空硅壳载药纳米平台并实现热疗和化疗联合治疗的空白。
本发明提供了一种DOX装载的金星核/中空硅壳纳米平台，具有以金纳米星颗粒为核，以中空介孔二氧化硅为壳，并装载药物DOX的核壳结构。
所述金纳米星颗粒是通过采用真空灌注的方法将小尺寸的金纳米颗粒引入到大孔径的中空介孔二氧化硅的空腔内部，并原位长成。
所述金纳米颗粒的尺寸为3-5nm；中空介孔二氧化硅的尺寸为180-200nm；中空介孔二氧化硅孔径为12-15nm。
本发明还提供了上述DOX装载的金星核/中空硅壳纳米平台的制备方法，包括：
(1)将无水乙醇、超纯水和氨水在室温下混合，搅拌，加入正硅酸乙酯TEOS，继续搅拌，得到实心二氧化硅颗粒sSiO2；接着加入正硅酸乙酯TEOS和碳十八烷基三甲基硅烷C18TMS的混合液，继续搅拌，离心，得到介孔硅包裹的实心硅颗粒sSiO2@mSiO2；超声分散于Na2CO3溶液中，然后刻蚀，冷却到室温，离心，洗涤，冷冻干燥，煅烧，得到大孔径的中空介孔氧化硅；
(2)将NaOH溶液和四羟甲基氯化磷THPC依次加入到超纯水中，剧烈搅拌，然后缓慢加入HAuCl4溶液，溶液的颜色立即会从黄色变成深棕色，得到小尺寸的Au纳米颗粒；
(3)采用真空灌注的方法将步骤(2)制得的小尺寸的Au纳米颗粒引入到步骤(1)制得的大孔径的中空介孔氧化硅的空腔内部，离心，洗涤，得到Au@mSiO2纳米颗粒；分散在超纯水中，并加入到HAuCl4溶液中，超声分散均匀，剧烈搅拌，快速加入硝酸银和抗坏血酸溶液，继续搅拌，离心，洗涤，冷冻干燥，得到金星核/中空介孔硅壳纳米材料Au NSs@mSiO2；
(4)向步骤(3)制得的Au NSs@mSiO2中滴加盐酸阿霉素DOX·HCl溶液，超声分散，避光搅拌，离心，洗涤，得到DOX装载的金星核/中空介孔硅壳的纳米颗粒Au NSs@mSiO2/DOX。
所述步骤(1)中无水乙醇、超纯水和氨水的体积比为70-72:3-4:1。
所述步骤(1)中TEOS和C18TMS的体积比为2-3:1。
所述步骤(1)中Na2CO3溶液的体积为50mL，浓度为0.6M。
所述步骤(1)中搅拌的工艺条件为：30-35℃水浴中搅拌30-60min。
所述步骤(1)中继续搅拌的时间均为1-2h。
所述步骤(1)中超声分散的时间为10min。
所述步骤(1)中刻蚀的工艺条件为：80℃恒温水浴锅中刻蚀5-7h。
所述步骤(1)中洗涤的工艺条件为：采用无水乙醇和去离子水洗涤。除去过量的Na2CO3。
所述步骤(1)中煅烧的工艺参数为：煅烧温度为550℃，煅烧时间为6h。
所述步骤(2)中NaOH溶液、THPC和超纯水的体积比为35-37:1:3333-3334。
所述步骤(2)中NaOH溶液的浓度为1M。
所述步骤(2)中HAuCl4溶液的体积为880μL，质量浓度为1％。
所述步骤(2)中搅拌为磁力搅拌，转速为1000rpm。
所述步骤(3)中HAuCl4溶液的体积为10mL，浓度为0.25mM。
所述步骤(3)中硝酸银溶液和抗坏血酸溶液的体积比为2:1。
所述步骤(3)中真空灌注的工艺条件为：将100mg大孔径的中空介孔氧化硅干燥粉末置于密封玻璃容器中，抽真空处理20min，关闭真空泵，用针管取10mL小尺寸的Au纳米颗粒溶液从上部加入到玻璃容器中，利用中空介孔硅空腔内外的压力差将小尺寸的Au纳米颗粒压入中空介孔氧化硅的空腔内部，继续抽真空处理10min，关闭真空泵，最后充入空气使玻璃容器的内外大气压平衡。
所述步骤(3)中搅拌的转速为1000rpm。
所述步骤(3)中继续搅拌的时间为1h。
所述步骤(3)中洗涤的工艺条件均为：采用超纯水清洗3次。除去多余Au纳米颗粒。
所述步骤(4)中Au NSs@mSiO2的质量为10mg。
所述步骤(4)中DOX·HCl溶液的体积为10mL，质量浓度为1mg/mL。
所述步骤(4)中超声分散的时间为10min。
所述步骤(4)中避光搅拌的时间为48h。
所述步骤(4)中洗涤的工艺条件为：采用超纯水清洗3次。
所述步骤(1)-(4)中离心的速度均为3000r/min。
本发明还进一步提供了上述DOX装载的金星核/中空硅壳纳米平台在制备肿瘤的热疗和化疗联合治疗药物中的应用。
有益效果
(1)本发明利用中空介孔二氧化硅、金纳米颗粒和纳米金星颗粒的性质，采用真空灌注的方法将小尺寸的金纳米颗粒引入到大孔径的中空介孔二氧化硅的空腔内部，原位长成金纳米星颗粒，最后装载抗癌药物DOX，从而制备出具有联合治疗作用的纳米平台AuNSs@mSiO2/DOX。
(2)本发明制备得到的纳米平台具备良好的胶体稳定性以及优异的生物相容性，具有高效的光热和化疗的联合治疗效果，为肿瘤的联合治疗剂的开发提供了一种新方法，应用前景广阔。
附图说明
图1为本发明制备Au NSs@mSiO2纳米平台的反应示意图；
图2为本发明实施例1制备的HMSs(a)和Au NSs@mSiO2(b)的TEM图；
图3为本发明实施例1制备的Au seed和Au NSs@mSiO2的紫外光谱图；
图4为本发明实施例1制备的HMSs的氮气吸附-脱附等温曲线(a)以及相应的孔径分布曲线(b)；
图5为本发明实施例1制备的DOX的标准曲线(a)及Au NSs@mSiO2/DOX在不同pH条件下的释放动力学结果(b)；
图6为本发明实施例1制备的Au NSs@mSiO2纳米平台在不同Au浓度下的光热升温曲线图；
图7为本发明实施例1制备的Au NSs@mSiO2纳米平台与HeLa细胞共孵育24h后的细胞活力测试结果；
图8为本发明实施例1制备的Au NSs@mSiO2纳米平台与HeLa细胞共培养6h后，细胞对Au NSs@mSiO2纳米平台(Au浓度)的吞噬量；
图9为本发明实施例1制备的Au NSs@mSiO2/DOX纳米平台对于HeLa细胞的热疗和化疗的联合治疗实验结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
(1)将无水乙醇(71.4mL)、超纯水(10mL)和氨水(3.14mL)在室温下混合，并在35℃水浴中搅拌30min，然后加入6mL的TEOS，继续搅拌1.5h，得到实心二氧化硅颗粒sSiO2；接着加入预先混合的5mL TEOS和2mL C18TMS的混合液，继续搅拌1.5h，3000r/min的条件下离心收集，得到介孔硅包裹的实心硅颗粒sSiO2@mSiO2。
(2)将步骤(1)中得到的sSiO2@mSiO2均匀地分成6份，每一份产物超声分散在Na2CO3(0.6M、50mL)的水溶液中，超声分散10分钟后将溶液转移到80℃恒温水浴锅中刻蚀5h。刻蚀结束后，溶液冷却到室温，3000r/min的条件下离心收集产物，用大量的无水乙醇和去离子水洗涤除去过量的Na2CO3，将洗涤后的产物冷冻干燥得到固体粉末并将干燥后的产物在550℃条件下煅烧6h去除C18TMS。
(3)将220μL的1M的NaOH水溶液和6μL的THPC依次加入到20mL的超纯水中，在磁力搅拌器上以1000rpm剧烈搅拌溶液，然后缓慢加入880μL的1％的HAuCl4溶液，溶液的颜色立即会从黄色变成深棕色，表明形成了尺寸较小的Au纳米颗粒。
(4)取步骤(2)中制备出来的具有大孔径的中空介孔氧化硅干燥粉末100mg放置入特制的玻璃容器底部，将玻璃容器密封好并进行抽真空操作，大约抽真空处理20min后，关闭真空泵；用针管取(3)中所制备得到的尺寸较小的Au纳米颗粒溶液10mL并从上部加入到该玻璃容器里；利用中空介孔硅空腔内外的压力差将小尺寸的Au纳米颗粒压入中空介孔氧化硅的空腔内部；然后打开真空泵并持续进行抽真空处理，10min后关闭真空泵；最后充入空气使玻璃容器的内外大气压平衡，在3000r/min的条件下离心收集产物，并用超纯水洗涤三次并离心多次除去多余Au纳米颗粒，得到Au@mSiO2纳米颗粒，最后将产物分散在10mL的超纯水中备用。
(5)用移液枪取(4)中的溶液100μL加入到配好的10mL的氯金酸溶液中(0.25mM)，超声分散均匀后，在1000rpm的条件下剧烈搅拌溶液，然后快速地往上述溶液里面加入100μL的硝酸银AgNO3(2mM)和50μL的抗坏血酸AA(0.1mM)，继续搅拌反应1h后，3000r/min的条件下离心收集产物，并用超纯水清洗3次然后冷冻干燥得到Au NSs@mSiO2纳米颗粒。
(6)取(5)中的所得产品10mg的Au NSs@mSiO2放在玻璃瓶的底部，滴加10mL的DOX·HCl溶液(1mg/mL)到上述玻璃瓶中，超声分散10min后在避光的条件下搅拌48h，3000r/min的条件下离心收集产物，用超纯水清洗3次，得到包裹盐酸阿霉素的金星核/中空介孔氧化硅壳的纳米颗粒Au NSs@mSiO2/DOX。
实施例2
使用透射电子显微镜(TEM)、紫外-可见分光光度计(UV-Vis)、氮吸附-脱附等温曲线、体外的药物释放动力学、光热转换性能、细胞活力分析(CCK-8测试)以及体外的细胞联合治疗表征实施例1制备的具有联合治疗功能的包裹盐酸阿霉素的金星核/中空介孔氧化硅壳的纳米平台。
(1)TEM测试
实施例1制备得到的中空介孔氧化硅HMSs和Au NSs@mSiO2的TEM图如图2所示，结果表明：本发明成功地合成了球形的中空介孔氧化硅纳米颗粒，而且金纳米星也成功地在硅球的空腔内部长成。
(2)UV-Vis测试
取实施例1中(3)和(5)中所得产品用水配置溶液，之后取1mL的上述两种溶液测量在400-1000nm范围内的紫外吸光度值，结果如图3所示，可知实施例1制备得到的尺寸较小的Au seed在近红外区没有明显的吸收峰，而Au NSs@mSiO2在760nm处存在一个明显的吸收峰。UV-Vis测试结果表明：本发明成功合成在760nm处具有强吸收的Au NSs@mSiO2。
(3)氮气吸附-脱附测试
取实施例1中(2)所得产品100mg进行N2吸附-脱附测试，结果如图4所示，可知实施例1制备得到的HMSs具有较大的孔径。氮气吸附-脱附测试结果表明：本发明成功地合成了具有大孔径的HMSs纳米颗粒。
(4)体外药物动力学测试
取实施例1中(6)所得Au NSs@mSiO2/DOX纳米材料用超纯水配制成1mL的溶液，之后在不同pH值的缓冲溶液里进行药物缓释实验，并在不同的时间点取出缓释溶液测量在480nm处的吸光值换算成百分比，结果如图5所示，可知Au NSs@mSiO2/DOX纳米材料中的DOX具有明显的pH响应释放特性。体外药物动力学测试结果表明：在酸性的条件下，DOX释放的非常明显。
(5)光热转换性能测试
取实施例1中(5)所得Au NSs@mSiO2用超纯水配制金浓度为1-15mM的溶液，并对一系列浓度材料在808nm激光下进行光热转换性能测试。以超纯水作为空白对照。测试结果如图6所示，可知在试验浓度范围内，Au NSs@mSiO2表现出优异的光热升温效果，且随着AuNSs@mSiO2浓度的增加，温度升高的越高。光热转换性能测试结果表明：随着材料浓度的升高，升温效果越明显。
(6)CCK-8细胞活力测试
取实施例1中(5)所得Au NSs@mSiO2用无菌PBS缓冲液配置成金浓度为0-0.8mM的溶液。取培养好的Hela细胞种于96孔板中，按照1万细胞/孔的密度接种，每孔体积100μL。培养过夜后，用PBS清洗2-3次，之后加入上述各稀释梯度的材料，与细胞共培养24h。每个梯度做5个平行孔，以PBS缓冲液作为空白对照。培养结束后用100μLPBS清洗3次，之后每孔加90μL无血清培养基和10μLCCK8溶液，37℃孵化2h，用酶标仪检测450nm处吸光度值。CCK-8法检测细胞活力结果诶图7所示，可知Au NSs@mSiO2表现出良好的细胞相容性。实验结果表明在0-0.8mM范围内，Au NSs@mSiO2显示优良的细胞相容性，没有细胞毒性。
(7)细胞吞噬测试
取实施例1中(5)所得Au NSs@mSiO2用无菌PBS缓冲液配制成浓度为0-100μg/mL的溶液。取培养好的Hela细胞种于96孔板中，按照1万细胞/孔的密度接种，每孔体积为100μL。培养过夜后，加入上述各稀释梯度的材料，与细胞共培养6h。每个梯度做5个平行孔，以PBS缓冲液作为空白对照。培养结束后用PBS清洗3次，再胰酶消化离心后收集细胞，加入2mL王水消化24h，然后通过ICP-OES检测细胞中Au元素的吞噬量。ICP-OES检测结果如图8所示，结果表明在研究浓度范围内，Au NSs@mSiO2能很好的被HeLa细胞所吞噬，且其细胞吞噬行为具有浓度依赖性。
(8)体外热疗和化疗联合治疗的测试结果
将实施例1中(6)所得Au NSs@mSiO2/DOX用无菌PBS缓冲液配制成金浓度为0-1mM的溶液。取培养好的HeLa细胞种于96孔板中，按照1万细胞/孔的密度接种，每孔体积100μL。培养过夜后，用PBS清洗2-3次，之后加入上述各稀释梯度的材料，与细胞共培养6h。每个梯度做6个平行孔，以PBS缓冲液作为空白对照。培养结束后用100μLPBS清洗3次，其中3个平行孔要经过激光的照射，而其他3个平行孔不需要经过激光照射，之后每孔加90μL无血清培养基和10μLCCK8溶液，37℃孵化2h，用酶标仪检测450nm处吸光度值。CCK-8法检测细胞活力结果如图9所示，可知Au NSs@mSiO2/DOX+激光照射组的癌细胞活力明显低于单一光热和化疗组，表现出良好的联合治疗效果，表明本发明中制备得到的Au NSs@mSiO2/DOX的联合治疗效果比单一的光热或化疗组的效果都要明显。

Claims (6)

1.一种DOX装载的金星核/中空硅壳纳米平台的制备方法，包括：
(1)将无水乙醇、超纯水和氨水在室温下混合，搅拌，加入正硅酸乙酯TEOS，继续搅拌，得到实心二氧化硅颗粒sSiO2；接着加入正硅酸乙酯TEOS和碳十八烷基三甲基硅烷C18TMS的混合液，继续搅拌，离心，得到介孔硅包裹的实心硅颗粒sSiO2@mSiO2；超声分散于Na2CO3溶液中，然后刻蚀，冷却，离心，洗涤，冷冻干燥，煅烧，得到大孔径的中空介孔二氧化硅；其中，所述中空介孔二氧化硅的尺寸为180-200nm，孔径为12-15nm；
(2)将NaOH溶液和四羟甲基氯化磷THPC依次加入到超纯水中，搅拌，然后加入HAuCl4溶液，得到小尺寸的Au纳米颗粒；其中，所述Au纳米颗粒的尺寸为3-5nm；
(3)采用真空灌注的方法将步骤(2)制得的小尺寸的Au纳米颗粒引入到步骤(1)制得的大孔径的中空介孔二氧化硅的空腔内部，离心，洗涤，得到Au@mSiO2纳米颗粒；分散在超纯水中，并加入到HAuCl4溶液中，超声分散均匀，搅拌，加入硝酸银和抗坏血酸溶液，继续搅拌，离心，洗涤，冷冻干燥，得到金星核/中空介孔硅壳纳米材料Au NSs@mSiO2；其中，所述真空灌注的工艺条件为：将100mg大孔径的中空介孔二氧化硅干燥粉末置于密封玻璃容器中，抽真空处理20min，用针管取10mL小尺寸的Au纳米颗粒溶液从上部加入到玻璃容器中，继续抽真空处理10min，充入空气使玻璃容器的内外大气压平衡；
(4)向步骤(3)制得的Au NSs@mSiO2中滴加盐酸阿霉素DOX.HCl溶液，超声分散，避光搅拌，离心，洗涤，得到DOX装载的金星核/中空介孔硅壳的纳米颗粒Au NSs@mSiO2/DOX。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中无水乙醇、超纯水和氨水的体积比为70-72:3-4:1；TEOS和C18TMS的体积比为2-3:1；Na2CO3溶液的体积为50mL，浓度为0.6M；搅拌的工艺条件为：30-35℃水浴中搅拌30-60min；继续搅拌的时间均为1-2h；超声分散的时间为10min；刻蚀的工艺条件为：80℃恒温水浴锅中刻蚀5-7h；洗涤的工艺条件为：采用无水乙醇和去离子水洗涤；煅烧的工艺参数为：煅烧温度为550℃，煅烧时间为6h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中NaOH溶液、THPC和超纯水的体积比为35-37:1:3333-3334；NaOH溶液的浓度为1M；HAuCl4溶液的体积为880μL，质量浓度为1％；搅拌为磁力搅拌，转速为1000rpm。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中HAuCl4溶液的体积为10mL，浓度为0.25mM；硝酸银溶液和抗坏血酸溶液的体积比为2:1；搅拌的转速为1000rpm；继续搅拌的时间为1h；洗涤的工艺条件均为：采用超纯水清洗3次。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中Au NSs@mSiO2的质量为10mg；DOX.HCl溶液的体积为10mL，质量浓度为1mg/mL；超声分散的时间为10min；
避光搅拌的时间为48h；洗涤的工艺条件为：采用超纯水清洗3次。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)、(3)、(4)中离心的速度均为3000r/min。
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