CN109675034A - 一种多模态造影剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂的技术领域，具体公开了一种多模态造影剂及其用途，所述多模态造影剂为介孔二氧化硅载硫化铜、全氟己烷复合纳米粒，该复合纳米粒的核心为硫化铜，介孔二氧化硅作为壳包裹硫化铜，介孔二氧化硅的孔内装载全氟己烷，介孔二氧化硅的外表面连接聚乙二醇。该多模态造影剂应用于超声成像试剂、光声成像试剂、空化治疗以及光热治疗试剂方面。本发明中的多模态造影剂细胞毒性低、生物相容性良好，且具有双模态成像/光热治疗及空化治疗的功能，实现对肿瘤同位点的多机制治疗，提高治疗疗效，同时，本发明中的多模态造影剂的制备工艺简单、成本低。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂的技术领域，具体公开了一种多模态造影剂及其用途。
背景技术
光热治疗作为一种新型的癌症治疗技术，通过将光能转化为热能使局部组织快速升温来杀伤癌细胞，实现对恶性肿瘤的定点消除，避免了全身系统毒副作用，被认为是取代手术切除治疗癌症的很有潜力技术之一。然而，由于生物体组织缺少在近红外区域有显著光热效应的内源性物质，光热治疗的有效实施需要在近红外区域(700-1100nm)有强吸收的光疗制剂的辅助。通常来说，光疗制剂(光热转换材料)要求具有高的光热转化效率，在肿瘤区域富集后，能有效的将激光能量转变为热量，使肿瘤区域急剧升温(一般为48℃以上)，到达热消融的目标。
并且，在光热治疗前，往往需要联合医学影像技术对疾病进行鉴定和定位。治疗过程中，需要借助医学影像实时评估治疗效果；治疗结束后，同样需要进行影像诊断以确定病人是否完全康复。因此，通过将具有诊断功能的造影剂引入到光疗制剂中，设计集诊断功能和光热治疗为一体的高生物相容性光热型诊疗制剂，己成为当前一个新的研究热点。
目前，能在癌症的诊断和治疗过程中发挥重要作用的纳米材料诸多，但最终进入临床研究或者上市的纳米制剂的数目还非常少，仅有脂质体阿霉素、胶囊化紫杉醇(Genexol-PM)和超顺磁性Fe3O4等少数制剂，其主要原因是目前大部分处于实验室研究阶段的纳米材料存在生物相容性差，不可降解、制备工艺复杂等缺点。因此，亟需研制低成本的新型高生物相容性的纳米材料来扩充医用纳米材料的种类，以结合光疗制剂，降低癌症早期诊断与治疗的成本。
发明内容
本发明意在提供一种多模态造影剂及其用途，该多模态造影剂具有细胞毒性低、生物相容性良好的优点，能够应用在超声成像试剂、光声成像试剂、空化治疗以及光热治疗试剂方面，且制备工艺简单，制备成本低，以解决基于金的纳米材料制备成本高的问题。
为了达到上述目的，本发明的技术方案为：一种多模态造影剂，所述多模态造影剂为介孔二氧化硅载硫化铜、全氟己烷复合纳米粒，该复合纳米粒的核心为硫化铜，介孔二氧化硅作为壳包裹硫化铜，介孔二氧化硅的孔内装载全氟己烷，介孔二氧化硅的外表面连接聚乙二醇，所述多模态造影剂简称为CuS/mSiO2-PFH-PEG。
本发明中的多模态造影剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将氯化铜溶液与十六烷基三甲基氯化铵添加至去离子水中，搅拌30-40min后，滴加硫化钠溶液，继续搅拌5-8min，形成混合液，将上述混合液转移至水浴锅内反应，水浴锅的温度为80-90℃，反应时间为15-20min，随后立即冰浴冷却，得到产物CuS-CTAC水溶液；其中，氯化铜、硫化钠与十六烷基三甲基氯化铵的质量比为17：24：20；
(2)取步骤(1)中的产物CuS-CTAC水溶液，向其添加十六烷基三甲基氯化铵及三乙醇胺，搅拌反应60-70min，随后添加正硅酸乙酯，85-90℃水浴搅拌60-65min，冷却至室温后离心，去离子水洗涤，得到产物C，将产物C分散至NaCl-甲醇溶液中去除十六烷基三甲基氯化铵，得到产物CuS/mSiO2；其中，CuS-CTAC、十六烷基三甲基氯化铵、三乙醇胺与正硅酸乙酯的质量比为1:200:2:20；
(3)将步骤(2)中的产物CuS/mSiO2分散至含有甲氧基聚乙二醇硅烷的无水乙醇中，80-85℃下回流12-12.5h，得到产物CuS/mSiO2-PEG；其中，甲氧基聚乙二醇硅烷在无水乙醇中的含量为0.25mg/mL；
(4)将步骤(3)中的产物CuS/mSiO2-PEG添加至一真空密闭容器内，向该真空密闭容器注入全氟己烷，3-4℃下超声2-3min，形成混合物，将上述混合物分散至PBS缓冲液中，离心去除剩余的全氟己烷，得到产物CuS/mSiO2-PFH-PEG；其中，每1mg的产物CuS/mSiO2-PEG需注入10μL以上的全氟己烷。
所述步骤(2)中，离心的条件为：转速为12000r/min，离心时间为10min。
所述步骤(2)中，NaCl-甲醇溶液中，NaCl的质量分数为1-2％。
所述步骤(4)中，超声的频率为40KHz，超声功率为60W或80W。
所述步骤(4)中，PBS缓冲液的pH值为7.2-7.4。
本发明的多模态造影剂应用于超声成像试剂、光声成像试剂、空化治疗以及光热治疗试剂方面。
本发明中，首先制备CuS-CTAC水溶液，再以表面活性剂十六烷基三甲基氯化铵为模板在其表面生长一层介孔二氧化硅，然后通过表面修饰偶联上聚乙二醇，最后与全氟己烷在超声环境下反应，获得尺寸在50-70nm的CuS/mSiO2-PFH-PEG。
本发明使用NaCl-甲醇溶液作为洗涤剂去除有毒的十六烷基三甲基氯化铵，获得低毒性的CuS/mSiO2-PFH-PEG，又通过介孔二氧化硅的包覆降低硫化铜试剂的细胞毒性，通过介孔二氧化硅的包覆以及表面的PEG修饰，提高本发明中多模态造影剂的生物相容性。此外，通过在介孔二氧化硅的孔内装载全氟己烷，使得本发明的多模态造影剂在激光辐照后，其硫化铜迅速升温，引起全氟己烷相变为气体。
有益效果
(1)本发明中的CuS/mSiO2-PFH-PEG具有很低的细胞毒性与良好的生物相容性，不仅如此，CuS/mSiO2-PFH-PEG中的硫化铜吸收近红外光能，转化为高能热量和光声造影信号，并触发全氟己烷发生相变产生超声造影信号，其能够同时作为光声/超声造影剂和光热治疗试剂，在诊断的同时进行光热治疗，实现可视化的精准治疗及疗效评价，为肿瘤在体、无创性早期诊断与精准治疗提供一种新方法。
(2)本发明中的多模态造影剂CuS/mSiO2-PFH-PEG具有制备工艺简单、生产成本低、效果明显、适用范围广的优点。
(3)本发明中的多模态造影剂CuS/mSiO2-PFH-PEG既能减少单一材料产生的副作用，又展示出了由于单纯硫化铜的光热性能，提高了治疗疗效。
附图说明
图1为本发明实施例一所制备的CuS/mSiO2-PFH-PEG的扫描电镜图；
图2为本发明实施例一所制备的CuS/mSiO2-PFH-PEG的透射电镜图；
图3为本发明实施例一所制备的CuS/mSiO2-PFH-PEG的紫外可见吸收光谱；
图4为本发明实施例一所制备的CuS/mSiO2-PFH-PEG在激光辐照下的相变图；
图5为本发明实施例一所制备的CuS/mSiO2-PEG在激光辐照下的相变图；
图6为本发明实施例一所制备的CuS/mSiO2-PFH-PEG的光热转换图；
图7为本发明实施例一所制备的CuS/mSiO2-PFH-PEG在不同浓度下的光声成像图；
图8为本发明实施例一所制备的CuS/mSiO2-PFH-PEG在不同浓度下的超声成像图；
图9为不同CuS/mSiO2-PFH-PEG浓度下正常细胞的存活率图；
图10为不同CuS/mSiO2-PFH-PEG浓度下激光辐照后肿瘤细胞的存活率图；
图11为本发明实施例一中具有快速转移功能的装置的结构示意图；
图12为图11的俯视图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式进一步详细说明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明阐述的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落入本申请的保护范围内。
说明书附图中的附图标记包括：工作台1、水浴锅2、冰浴锅3、转轴4、套筒5、限位条6、限位槽7、滑槽8、横杆9、夹持部10、推杆11、限位杆12、限位板13、支杆14、电机15、内杆16、外杆17、圆板18。
实施例一
本实施例中的多模态造影剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将850mg的氯化铜(CuCl2)溶解于1000mL的去离子水中，配成溶度为0.85mg/mL的A溶液，将2.4g的硫化钠(Na2S)溶解于10mL的去离子水中，配成B溶液，将20mL的A溶液与80μL的十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)添加至80mL的去离子水中，室温下搅拌30min后，滴加100μL的B溶液，继续搅拌5min，形成混合液，将上述混合液转移至水浴锅内反应，水浴锅的温度为90℃，反应时间为15min，随后立即冰浴冷却，得到产物CuS-CTAC水溶液。
步骤(1)中，需要将水浴锅内的混合液立即转移进行冰浴操作，现有的操作通常是手动将装有混合液的容器从铁架台上取下，再放至冰浴锅内进行冰浴，操作时间较长，不能满足“立即冰浴”的要求，影响最终产物的质量，因此，需要一种能够满足“立即冰浴”要求的具有快速转移功能的装置。
如图11和图12所示，本实施例中的具有快速转移功能的装置，包括工作台1，工作台1上放置有水浴锅2与冰浴锅3，工作台1上转动连接有竖直设置的转轴4，水浴锅2与冰浴锅3的中心点位于以转轴4中心为圆心的同一圆周上。转轴4外周套设有套筒5，套筒5的下端固定连接在工作台1上，套筒5的内壁沿周向均匀设置有若干限位条6，相邻的限位条6组成限位槽7。
转轴4沿其轴向开设有滑槽8，滑槽8内滑动连接有横杆9，横杆9的右端固定连接有用于夹持圆底烧瓶的夹持部10，夹持部10上固定连接有推杆11。横杆9的左端固定连接有限位杆12，限位杆12的下端伸入套筒5的限位槽7内。转轴4上固定连接有限位板13，限位板13位于滑槽8底端的下方2mm，限位板13的上表面固定连接有橡胶垫片。
转轴4的顶部固定连接有支杆14，支杆14的右端固定安装有电机15，电机15的输出端同轴固定连接有转杆，转杆包括相互滑动连接的内杆16和外杆17，具体结构为：外杆17的内壁上开设有滑道，内杆16的外壁上固定连接有与滑道滑动配合的滑块。内杆16底端的外周壁上固定连接有圆板18，推杆11的顶端与圆板18下表面的距离为2mm。内杆16的底端设有螺纹部。
使用时，先开启水浴锅2预热，设定水浴锅2的温度为90℃。然后，利用夹持部10将三颈圆底烧瓶固定，使得三颈圆底烧瓶在移动至水浴锅2内时，三颈圆底烧瓶的底端在能够浸入水浴锅2内，再将搅拌杆的搅拌叶放入三颈圆底烧瓶内，搅拌杆的顶端通过螺纹连接固定在内杆16的底端。然后，按照步骤(1)，将80mL的去离子水、20mL的A溶液、80μL的十六烷基三甲基氯化铵先后添加至三颈圆底烧瓶中，启动电机15，电机15带动转杆转动，进而带动搅拌杆转动，对三颈圆底烧瓶内的物质进行30min的搅拌。
然后，向三颈圆底烧瓶中滴加100μL的B溶液，继续搅拌5min，形成混合液。搅拌5min后，关闭电机15，对横杆9施加向上的力，使得横杆9向上滑动，于是，固定连接在横杆9上的限位杆12向上移动，限位杆12的底端离开套筒5的限位槽7；同时，横杆9右端的夹持件夹持着三颈圆底烧瓶一同向上移动，由于内杆16与外杆17滑动连接，因此，内杆16滑入外杆17内，避免搅拌杆受到压力而向三颈圆底烧瓶的底部移动。这里，若搅拌杆向下移动，内杆16底端固定连接的圆板18与夹持件上的推杆11相抵，能够阻止搅拌杆向下移动，搅拌杆只能向下移动2mm，在能够接受的范围内。
随后，对横杆9施加推力，使得转轴4逆时针转动，当三颈圆底烧瓶转动至水浴锅2的上方时，使横杆9向下移动复位，横杆9再次与限位板13上的橡胶垫片相抵。横杆9向下移动的过程中，限位杆12的下端再次进入套筒5的限位槽7内，以此避免转轴4发生转动；同时，三颈圆底烧瓶向下移动至水浴锅2内，水浴锅2内90℃的液体包裹三颈圆底烧瓶的底部，启动电机15，带动搅拌杆转动，开始进行水浴反应。
反应15min后，再次对横杆9施加向上的力，使得横杆9向上滑动，同样地，固定连接在横杆9上的限位杆12向上移动，限位杆12的底端离开套筒5的限位槽7；同时，横杆9右端的夹持件夹持着三颈圆底烧瓶一同向上移动，由于内杆16与外杆17滑动连接，因此，内杆16滑入外杆17内，避免搅拌杆受到压力而向三颈圆底烧瓶的底部移动，从而避免搅拌杆与三颈圆底烧瓶的底壁接触。
再次对横杆9施加推力，使得转轴4逆时针转动，当三颈圆底烧瓶转动至冰浴锅3的上方时，使横杆9向下移动复位，横杆9再次与限位板13上的橡胶垫片相抵。横杆9向下移动的过程中，限位杆12的下端再次进入套筒5的限位槽7内，以此避免转轴4发生转动；同时，三颈圆底烧瓶向下移动至冰浴锅3内，冰浴锅3内的冰水混合物包裹三颈圆底烧瓶的底部，对三颈圆底烧瓶以及三颈圆底烧瓶内的产物进行冰浴，从而实现三颈圆底烧瓶的立即冰浴，避免手动将三颈圆底烧瓶取下后在进行冰浴，缩短三颈圆底烧瓶的转移时间。另外，由于冰浴时搅拌杆仍旧对三颈圆底烧瓶内的产物进行搅拌，加快了冷却速度，缩短了冷却时间。值得注意的是，冰浴时，搅拌杆的转动速度调整为20r/min。
(2)取40mL步骤(1)中的产物CuS-CTAC水溶液，向其添加4g的十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)及40mg的三乙醇胺(TEA)，室温搅拌反应60min，随后400μL的添加正硅酸乙酯(TEOS)，90℃水浴搅拌60min，冷却至室温后离心，离心的转速为12000r/min，离心的时间为10min；去离子水洗涤离心所得物三次，得到产物C，将产物C分散至NaCl-甲醇溶液(NaCl的质量分数为1％)中去除十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)，得到产物CuS/mSiO2。
(3)将步骤(2)中的产物CuS/mSiO2分散至含有甲氧基聚乙二醇硅烷的无水乙醇中，80℃回流12h，得到产物CuS/mSiO2-PEG；其中，甲氧基聚乙二醇硅烷在无水乙醇中的含量为0.25mg/mL。
(4)取10mg步骤(3)中的产物CuS/mSiO2-PEG，添加至真空密闭容器内，向该真空密闭容器注入100μL的全氟己烷(PFH)，4℃下超声2min，超声频率为40KHz，超声功率为60W，形成混合物，将上述混合物分散至pH至为7.2的PBS缓冲液中，离心去除剩余的全氟己烷(PFH)，得到产物CuS/mSiO2-PFH-PEG，其中，离心的转速为12000r/min，离心的时间为10min。
通过上述方法制备的CuS/mSiO2-PFH-PEG，应用于超声成像试剂、光声成像试剂、空化治疗以及光热治疗试剂方面。
本实施例中制备的CuS/mSiO2-PFH-PEG的结构特征如图1和图2所示，可以看出，CuS/mSiO2-PFH-PEG呈圆球形，大小较均一，粒径约50-70nm，CuS/mSiO2-PFH-PEG内含有硫化铜纳米晶。
图3表明，本实施例中制备的CuS/mSiO2-PFH-PEG的最大吸收峰在910nm左右。
图4表明，本实施例中制备的CuS/mSiO2-PFH-PEG在808nm的激光辐照3分钟的条件下发生相变，其内部的PFH吸热升温发生相变，由液体转变为气体，撑破CuS/mSiO2-PFH-PEG；
图5则表明了CuS/mSiO2-PEG在808nm的激光辐照3分钟的条件下不发生相变。
图6表明，本实施例中制备的CuS/mSiO2-PFH-PEG具有优异的光热转换效率，400μg/mL的CuS/mSiO2-PFH-PEG在808nm的激光(4W/cm2)下照射10分钟可升温高达28℃，能够应用于光热治疗试剂中。
图7表明，随着CuS/mSiO2-PFH-PEG浓度的增加，光声信号明显逐渐增强。浓度为100、250、500、750、1000μg/mL的CuS/mSiO2-PFH-PEG测得的光声值分别为0.46±0.03、0.53±0.01、0.60±0.05、0.85±0.13、1.59±0.08，对照组PBS缓冲液的光声值为0。同时，
图8表明，随着CuS/mSiO2-PFH-PEG浓度的增加，二维超声及造影模式下回声均呈逐渐增强。浓度为100、250、500、750、1000μg/mL的CuS/mSiO2-PFH-PEG测得的造影模式下图像灰度值分别为12.4±0.9，15.0±0.7，23.8±0.8，31.6±0.5，37±0.4。对照组的PBS缓冲液无回声，灰度值为0。因此，CuS/mSiO2-PFH-PEG能够应用于超声成像试剂、光声成像试剂方面。
图9表明，随着CuS/mSiO2-PFH-PEG浓度的增加，HUVEC细胞的存活率逐渐降低，但都保持着较高水平。当CuS/mSiO2-PFH-PEG的浓度达到100μg/mL时，HUVEC细胞的存活率依然保持在80％以上，这表明，CuS/mSiO2-PFH-PEG对细胞的生物毒性低，具有良好的生物相容性。
为了评价CuS/mSiO2-PFH-PEG的治疗效果，将不同浓度的CuS/mSiO2-PFH-PEG、CuS/mSiO2-PEG分别与肿瘤细胞共同培养24h，选用808nm激光(2W/cm2)对肿瘤细胞进行辐照5分钟，结果如图10所示，CuS/mSiO2-PFH-PEG组和CuS/mSiO2-PEG组的肿瘤细胞的存活率随着纳米粒浓度的增加而降低，但是，相同浓度下，CuS/mSiO2-PFH-PEG组肿瘤细胞的存活率明显低于CuS/mSiO2-PEG组的肿瘤细胞的存活率，这表明，光热效应与PFH相变产生的大量气体共同作用于肿瘤细胞而导致肿瘤细胞大量死亡，相较于单纯的光热治疗而言，光热治疗和空化治疗联合的治疗效果更好，因此，CuS/mSiO2-PFH-PEG能够应用在空化治疗以及光热治疗试剂方面。
对比例一
本对比例中的多模态造影剂的制备方法，与对实施例一相比，不同之处在于：步骤(1)中，水浴锅的温度为80℃；步骤(2)中，添加TEOS后，水浴温度为85℃；步骤(4)中，超声温度为3℃。
对比例二
本对比例中的多模态造影剂的制备方法，与对实施例一相比，不同之处在于：步骤(1)中，氯化铜溶液与CTAC的搅拌时间为40min，滴加硫化钠溶液后，搅拌时间为8min，水浴时间为20min；步骤(2)中，向CuS-CTAC水溶液添加CTAC、TEA后的搅拌反应时间为70min，添加TEOS后，水浴下搅拌时间为65min，NaCl-甲醇溶液中NaCl的质量分数为2％；步骤(3)中，回流温度为85℃，回流时间为12.5h；步骤(4)中，超声时间为3min，PBS缓冲液的pH值为7.4。
对比例三
本对比例中的多模态造影剂的制备方法，与对对比例一相比，不同之处在于：步骤(4)中，超声功率为80W。
对比例四
本对比例中的多模态造影剂的制备方法，与对对比例二相比，不同之处在于：步骤(4)中，超声功率为80W。
对比例五
本对比例中的多模态造影剂的制备方法，与实施例一相比，不同之处在于：步骤(1)中，氯化铜溶液与CTAC的搅拌时间为35min，滴加硫化钠溶液后，搅拌时间为6.5min，水浴锅的温度为85℃，水浴时间为17.5min；步骤(2)中，向CuS-CTAC水溶液添加CTAC、TEA后的搅拌反应时间为65min，添加TEOS后，87℃水浴下搅拌62min，NaCl-甲醇溶液中NaCl的质量分数为1.5％；步骤(3)中，回流温度为82℃，回流时间为12.25h；步骤(4)中，超声温度为3.5℃，超声时间为2.5min，PBS缓冲液的pH值为7.3。
对比例六
本对比例中的多模态造影剂的制备方法，与对比例五相比，不同之处在于：步骤(4)中，超声功率为80W。
对比例一到对比例六所制备出的CuS/mSiO2-PFH-PEG产物，具有细胞毒性低和良好的生物相容性的优点，能够应用于超声成像试剂、光声成像试剂、空化治疗以及光热治疗试剂方面。
Claims (7)
1.一种多模态造影剂，其特征在于：所述多模态造影剂为介孔二氧化硅载硫化铜、全氟己烷复合纳米粒，该复合纳米粒的核心为硫化铜，介孔二氧化硅作为壳包裹硫化铜，介孔二氧化硅的孔内装载全氟己烷，介孔二氧化硅的外表面连接聚乙二醇，所述多模态造影剂简称为CuS/mSiO2-PFH-PEG。
2.如权利要求1所述的一种多模态造影剂，其特征在于：所述多模态造影剂的制备方法包括以下步骤：
(1)将氯化铜溶液与十六烷基三甲基氯化铵添加至去离子水中，搅拌30-40min后，滴加硫化钠溶液，继续搅拌5-8min，形成混合液，将上述混合液转移至水浴锅内反应，水浴锅的温度为80-90℃，反应时间为15-20min，随后立即冰浴冷却，得到产物CuS-CTAC水溶液；其中，氯化铜、硫化钠与十六烷基三甲基氯化铵的质量比为17：24：20；
(2)取步骤(1)中的产物CuS-CTAC水溶液，向其添加十六烷基三甲基氯化铵及三乙醇胺，搅拌反应60-70min，随后添加正硅酸乙酯，85-90℃水浴搅拌60-65min，冷却至室温后离心，去离子水洗涤，得到产物C，将产物C分散至NaCl-甲醇溶液中去除十六烷基三甲基氯化铵，得到产物CuS/mSiO2；其中，CuS-CTAC、十六烷基三甲基氯化铵、三乙醇胺与正硅酸乙酯的质量比为1:200:2:20；
(3)将步骤(2)中的产物CuS/mSiO2分散至含有甲氧基聚乙二醇硅烷的无水乙醇中，80-85℃下回流12-12.5h，得到产物CuS/mSiO2-PEG；其中，甲氧基聚乙二醇硅烷在无水乙醇中的含量为0.25mg/mL；
(4)将步骤(3)中的产物CuS/mSiO2-PEG添加至一真空密闭容器内，向该真空密闭容器注入全氟己烷，3-4℃下超声2-3min，形成混合物，将上述混合物分散至PBS缓冲液中，离心去除剩余的全氟己烷，得到产物CuS/mSiO2-PFH-PEG；其中，每1mg的产物CuS/mSiO2-PEG需注入10μL以上的全氟己烷。
3.根据权利要求2所述的一种多模态造影剂，其特征在于：所述步骤(2)中，离心的条件为：转速为12000r/min，离心时间为10min。
4.根据权利要求3所述的一种多模态造影剂，其特征在于：所述步骤(2)中，NaCl-甲醇溶液中，NaCl的质量分数为1-2％。
5.根据权利要求4所述的一种多模态造影剂，其特征在于：所述步骤(4)中，超声的频率为40KHz，超声功率为60W或80W。
6.根据权利要求5所述的一种多模态造影剂，其特征在于：所述步骤(4)中，PBS缓冲液的pH值为7.2-7.4。
7.如权利要求1所述的一种多模态造影剂在超声成像试剂、光声成像试剂、空化治疗以及光热治疗试剂方面的应用。
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