CN110404071A - 一种谷胱甘肽触发的肿瘤诊疗试剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种谷胱甘肽触发的肿瘤诊疗试剂，该肿瘤诊疗试剂为核壳机构，以金纳米球形颗粒为核体，以MnO2为壳层。当核壳结构的Au@MnO2遇到谷胱甘肽时，MnO2壳层被内源性GSH还原成Mn2+，而Au核由于失去了壳层的保护，也会被谷胱甘肽诱导团聚。生成Mn2+可以用于MRI造影和化学动力学治疗，而Au团聚后产生的强近红外吸收则可用于光声影像和光热治疗。该试剂可以用作肿瘤微环境触发的智能诊疗试剂，有效降低肿瘤影像诊断时正常组织的信号干扰和减轻治疗时对正常组织的伤害，为肿瘤的精准诊断和高效治疗提供一种新材料、新思路，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及属于纳米材料和生物医用领域，尤其是涉及一种谷胱甘肽触发的肿瘤诊疗试剂。
背景技术
目前恶性肿瘤仍是威胁人类生命和健康的主要疾病。由于恶性肿瘤易漏诊、误诊和难治愈等复杂性，传统的手术、放疗和化疗等治疗手段已不能满足对肿瘤的早期诊断和高效治疗。诊疗一体化技术是将诊断和治疗相结合，诊断指导治疗的高效疗法。目前开发的多种诊疗试剂中，光声和核磁共振(MR)影像介导的光热和化学动力学联合治疗的诊疗试剂很少被报道。其中光声成像是一种新兴的光激活诊断成像模式，结合了光的高分辨率和超声波的优异的组织穿透性，已成为有效的肿瘤诊断技术。而磁共振成像因其非侵入性，无辐射损伤，无骨质伪影，安全性好，对比度高，可向任意方位断层扫描等技术灵活性，成为临床医学诊断的重要手段。这两种成像模式的结合，为肿瘤的早期和精准诊断提供了可靠技术。
光热疗法是一种基于近红外激光将光能转化为热量促使肿瘤细胞凋亡的高效微创治疗方法，具有治疗彻底和对周围正常组织损伤小等特点。广泛研究的光热试剂主要包括贵金属纳米材料，碳基光热试剂，半导体光热试剂和有机化合物。其中，Au纳米颗粒因其丰富的表面等离子体特性和良好控制的尺寸和形态成为应用较多的光热试剂。此外，金纳米粒子在谷胱甘肽的作用下能发生自组装。自组装聚集后的金纳米粒子在近红外区域的耦合等离子共振显著增强，具有优异的光热效能，可用于肿瘤的光热治疗。但是，高温下身体高度表达的热休克蛋白显着影响了光热治疗效果。近年来，化学动力学疗法(CDT)能在肿瘤部位产生剧毒性的羟基自由基(·OH)促使癌细胞凋亡引起了人们的注意。具体来说，CDT是基于铁或锰等纳米粒子与肿瘤中内源性H2O2发生芬顿或类芬顿反应，产生的·OH能破坏癌细胞的DNA和蛋白质而诱导癌细胞凋亡。重要的是，这种方法在正常微环境和H2O2存在不足的条件下，芬顿或类芬顿反应基本上被抑制；而在弱酸性和高浓度H2O2的肿瘤微环境中才能被有效开启。因其高效的选择性已成为广泛应用的癌症治疗方法。然而，芬顿反应的催化效率严重制约了化学动力学治疗效果。众所周知，提高反应温度可以提高反应的速率。因此，光热治疗和化学动力学联合治疗可以极大的提高癌症的治疗效果。
基于此，光声-MR双模式影像介导的光热-化学动力学联合治疗能提高癌症的诊断精准度和癌症的治疗效果。因此开发具有光声-MR双模式影像介导的光热-化学动力学联合治疗一体化试剂具有重要的意义。但是普通的诊疗试剂经静脉注射至体内后，很容易被网状内皮系统保留到正常组织或器官中，这可能在癌症的诊断中引起信号干扰，并且当治疗时也会对这些正常组织造成损伤。因此，如何避免信号干扰以及精确诊断和有效治疗肿瘤病灶是亟待解决的问题。基于肿瘤微环境响应的智能诊疗试剂能有效的解决这个问题，该类试剂智能在肿瘤内微环境触发的时候才能体现出影像和治疗效能，而在正常组织则不能。谷胱甘肽是一种重要的内源性抗氧化剂，在防御毒素、维持生物体内氧化还原稳态中起着至关重要的作用。先前报道表明，肿瘤微环境(TEM)中GSH水平至少是正常细胞4倍。因此，开发谷胱甘肽响应的诊疗一体化试剂是最有希望克服上述问题的有效策略。
中国专利CN 108904471 A公布了一种纳米药物载体Au/MnO2及其制备方法与应用，该纳米药物载体为核壳结构，以金纳米棒AuNRs为核，介孔二氧化锰MnO2为壳，该药物载体用于包载抗肿瘤药物，通过NIR激光照射，AuNRs就会有表面等离子体共振耦合的现象发生，具有光热转换的能力，能够解离载体与药物的相互作用，使得药物释放出来，通过外界能量刺激进行肿瘤靶向治疗；但是该专利技术中的Au纳米棒本身具有很强的近红外吸收，不适合作为智能试剂，使其近红外吸收实现从无到有，很难排除正常组织内信号的干扰，影响造影效果。另外，该技术中采用介孔结构的MnO2用于负载药物实现对肿瘤的治疗效果，该专利没有利用二氧化锰作为可激活的化学动力学智能试剂。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种谷胱甘肽触发的肿瘤诊疗试剂。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种谷胱甘肽触发的肿瘤诊疗试剂，该肿瘤诊疗试剂为核壳机构，以金纳米球形颗粒为核体，以MnO2为壳层。
其中，所述MnO2的壳层为薄片状。
所述金纳米球形颗粒的尺寸为10～35nm，优选为25nm，MnO2壳层的厚度为2～20nm，优选为12.5nm。
本发明提供了一种基于Au@MnO2材料的智能诊疗一体化试剂，该试剂用于肿瘤诊疗中。由于肿瘤部位增强的渗透性和保留(EPR)效应，Au@MnO2纳米粒子能有效的聚集在肿瘤部位；Au@MnO2本身的光声、MR影像和光热、化学动力学治疗性能非常弱，但是当其遇到谷胱甘肽时，MnO2壳层被内源性GSH还原成具有T1加权MR成像的Mn2+，而Au核由于失去了壳层的保护，也会被谷胱甘肽诱导团聚、聚集，用于光热治疗。Mn2+与肿瘤中高浓度的H2O2反应产生的·OH用于MRI造影和化学动力学治疗，而Au团聚后产生的强近红外吸收则可用于光声影像和光热治疗。谷胱甘肽在肿瘤内的浓度远高于其他组织，因此该试剂的影像和治疗功能很容易被肿瘤内高表达的谷胱甘肽激活，而在正常组织内则不被激活。基于此，该试剂可以用作肿瘤微环境触发的智能诊疗试剂，有效降低肿瘤影像诊断时正常组织的信号干扰和减轻治疗时对正常组织的伤害。
不同于现有技术中采用具有一定长径比的金纳米棒，通过制备具有不同长径比的AuNRs，可以达到对光学吸收波长范围的改变，但是其在正常和肿瘤组织内都有很强的吸收，造成正常组织对肿瘤组织的信号干扰。本发明采用金纳米球形颗粒，依靠Au团聚过程发挥作用，Au球聚集前在近红外没有吸收，只有在肿瘤内高表达的GSH触发聚集后才有金红吸收，实现从无到有的转变。因此，和现有技术相比，本发明的药物试剂仅仅在肿瘤内高表达的GSH触发下，才呈现造影和治疗效果，而在正常组织被不被激活，不具有造影和治疗效果，能有效的提高癌症的诊断和治疗效果。由于在正常组织没有近红外吸收，而在肿瘤组织内有很强的吸收，有效提高光声造影的对比度。
另外，本发明的药物试剂的结构与中国专利CN 108904471 A有本质不同，现有技术中采用的为金纳米棒和外面一层具有介孔结构的壳体，并且由于壳体的作用主要为包载抗肿瘤药物，因此，该壳层较厚，平均粒径为140nm，这是为了提高抗肿瘤药物负载量。而本发明中，MnO2壳层的作用是更好的实现该试剂被肿瘤内高浓度的谷胱甘肽触发，而在正常组织低浓度的谷胱甘肽中基本上被抑制的效果，因此设计为薄层状，均匀的覆盖在球形颗粒状的Au表面，对Au进行均匀包覆，本发明优化了金纳米球形颗粒的尺寸和MnO2壳层的厚度，如当Au球粒径在10-35nm时，聚集后近红外吸收可以到达700nm以后，用于光声和光热治疗。二氧化锰壳层为2-20nm时，很容易被完全还原成Mn2+，同时释放出Au核。
所述肿瘤诊疗试剂在肿瘤细胞内被谷胱甘肽触发，其MnO2壳层被谷胱甘肽还原成Mn2+，金纳米球形颗粒在谷胱甘肽作用下发生团聚。
所述肿瘤诊疗试剂用作肿瘤的光声影像、MRI造影、光热治疗、化学动力学治疗或光热和化学动力学协同治疗中的药物试剂。
该肿瘤诊疗试剂用于肿瘤的诊断和治疗，具体使用方法为：将Au@MnO2以静脉注射或瘤内注射的方式注入，由于肿瘤部位增强的渗透性和保留(EPR)效应，Au@MnO2纳米粒子能有效的聚集在肿瘤部位，纳米粒子MnO2层与肿瘤中高浓度的谷胱甘肽反应，使得Au纳米粒子被释放并产生具有T1加权MR成像的Mn2+，释放的Au纳米粒子在谷胱甘肽的作用下聚集，用于光热治疗；Mn2+与肿瘤中高浓度的H2O2反应产生的·OH用于化学动力学治疗。
本发明还提供了一种的谷胱甘肽触发的肿瘤诊疗试剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备含金纳米球形颗粒的混合溶液：将HAuCl4溶于去离子水中，加入柠檬酸钠溶液，煮沸反应得到含金纳米球形颗粒的混合溶液
(2)制备Au@MnO2纳米粒子：在搅拌条件下，将KMnO4或KMnO4溶液加到上述含金纳米球形颗粒的混合溶液中，搅拌条件下进行还原反应得到含Au@MnO2纳米粒子的混合溶液，将上述含Au@MnO2纳米粒子的混合溶液离心处理、沉淀经去离子水洗涤得到Au@MnO2纳米粒子水溶液。
其中，所述步骤(1)具体为将HAuCl4溶于去离子水中，加入柠檬酸钠溶液，煮沸反应的得到Au种子溶液；将Au种子溶液冷却并转移至恒温水浴中，加入柠檬酸钠溶液和HAuCl4溶液，间隔时间重复加入柠檬酸钠溶液和HAuCl4溶液若干次，得到含金纳米球形颗粒的混合溶液；其中，制备过程中加入的HAuCl4与柠檬酸钠的质量比值为0.1～0.5；煮沸反应的时间为5～120分钟，恒温水浴的温度为50～85℃。
所述步骤(2)中加入的KMnO4与步骤(1)中加入的柠檬酸钠的质量比为0.5～1.5；所述还原反应具体为现在室温下搅拌反应0.2～4小时，然后在70～85℃的恒温水浴中处理0.2～4小时。
所述步骤(2)中将KMnO4加到含金纳米球形颗粒的混合溶液后，搅拌反应，向混合溶液中滴加PAH溶液促进结晶，得到含Au@MnO2纳米粒子的混合溶液。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明制备的肿瘤诊疗试剂利用肿瘤中高浓度的谷胱甘肽触发Au@MnO2纳米粒子，具有了光声和MR成像以及光热和化学动力学治疗功能；
(2)通过制备的肿瘤诊疗试剂利用肿瘤中高浓度的谷胱甘肽触发Au@MnO2纳米粒子，在低浓度的正常组织和器官中没有明显的信号，不会造成误诊以及治疗过程中对其他部位的伤害；
(3)将金颗粒设计为一定尺寸的颗粒，利用Au团聚作用，可以精确探明肿瘤位置，提高造影精度，用于光声影像和光热治疗。
附图说明
图1为实施例1中制备得到的Au@MnO2的TEM图；
图2为实施例1中制备得到的Au@MnO2的SEM图；
图3为实施例1中制备得到的Au@MnO2的XRD图；
图4为Au@MnO2试剂加入谷胱甘肽响应后的TEM图；
图5为Au@MnO2试剂加入谷胱甘肽响应后的UV-Vis图；
图6为Au@MnO2试剂在谷胱甘肽响应前和响应后的T1加权成像图(a)和弛豫率拟合图(b)；
图7为不同浓度的Au@MnO2试剂响应后的光热升温曲线图(a)和光照后的热成像图(b)；
图8为不同浓度的Au@MnO2试剂在谷胱甘肽响应前和响应后的光声图(a)和信号强度图(b)；
图9为实施例1制备得到的Au@MnO2试剂的细胞毒性图；
图10为实施例1制备得到的Au@MnO2试剂注射小鼠体内后的光声图；
图11为实施例1制备得到的Au@MnO2试剂注射小鼠体内后的MR成像图；
图12为实施例1制备得到的Au@MnO2试剂静脉注射小鼠体内后小鼠肿瘤部位的光声图；
图13为实施例1制备得到的Au@MnO2试剂静脉注射小鼠体内后小鼠肿瘤部位的MR成像图；
图14为实施例1制备得到的Au@MnO2试剂静脉注射小鼠体内后小鼠肿瘤部位的光热成像图(a)和光热升温曲线图(b)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
一种谷胱甘肽触发的肿瘤诊疗试剂，制备和测试过程为：
(1)制备Au纳米粒子：将10mg HAuCl4溶解在500mL去离子水中，在搅拌下加热至沸腾。然后加入3mL柠檬酸钠溶液(1wt％)并继续煮沸30分钟，得到Au种子溶液。接着将Au种子溶液冷却并转移至85℃的恒温水浴中。最后加入3mL柠檬酸钠(1wt％)和1mL HAuCl4(1wt％)溶液于种子溶液中，每15分钟重复一次该步骤至四次，制备粒径约25nm的金纳米球混合溶液A。
(2)制备Au@MnO2纳米粒子：在剧烈搅拌下，将20mL的KMnO4(10mM)溶液缓慢滴加到80mL混合溶液A中(檬酸钠溶液浓度为0.3mg/mL)。在室温下快速搅拌1小时并在80℃的恒温水浴中处理2h，得到混合溶液B。将混合溶液在8000rpm下离心得到沉淀物，再用去离子水洗涤离心。最后，得到纯净的Au@MnO2纳米粒子水溶液。
(3)将Au@MnO2纳米粒子溶液(5mg/Kg)注射到肿瘤模型小鼠的肿瘤部位和对侧的皮下，进行光声和MR成像实验探究。
(4)将Au@MnO2纳米粒子溶液(10mg/Kg)静脉注射到肿瘤模型小鼠体内，进行光声和MR成像实验探究。
(5)将Au@MnO2纳米粒子溶液(10mg/Kg)静脉注射到肿瘤模型小鼠体内，进行光热和化学动力学治疗实验。
如图1、图2和图3对制备得到的Au@MnO2纳米粒子进行表征，得到TEM、SEM和XRD图像，从图1TEM照片和图2的SEM照片中可以看出制备单分散的Au@MnO2纳米粒子，粒径约为50nm；从图3的XRD图像可知制备的纳米粒子与MnO2(JCPDS NO.1-799)和Au(JCPDS NO.4-784)很好地匹配，说明所得纳米粒子含有Au和MnO2相。
进一步验证谷胱甘肽对Au@MnO2纳米粒子的作用，从图4和图5中可以看出，加入谷胱甘肽后，MnO2层的消失以及Au纳米粒子的聚集；相应的在近红外区域吸收峰显著增强。
图6显示了实施例1制备得到的Au@MnO2纳米粒子在加入谷胱甘肽前后的纵向弛豫率(r1)和成像图，从图6(a)中可以看出，加入谷胱甘肽后，随着锰离子浓度的增加，Au@MnO2水溶液逐渐变亮的趋势；而没有谷胱甘肽时，随着锰离子浓度的增加，Au@MnO2水溶液没有明显变亮的趋势；从图6(b)中可以看出加入谷胱甘肽后r1值变为4.31mM-1.S-1，是没有谷胱甘肽时的35.9倍(0.12mM-1.S-1)。这说明，Au@MnO2纳米粒子可以作为谷胱甘肽触发的T1加权磁共振成像造影剂。
图7显示了不同浓度的Au@MnO2纳米粒子加入谷胱甘肽后的光热升温曲线和光热成像图，从图7(a)中可以看出随着Au@MnO2浓度的增加，溶液温度也在逐渐增加；图7(b)中对应的光热图像颜色逐渐变亮，说明在加入谷胱甘肽后，纳米粒子具有良好的光热升温效果。
图8显示了实施例1制备得到的Au@MnO2纳米粒子加入在谷胱甘肽之前和之后的光声图像和光声信号强度值，从图中可以看出没有谷胱甘肽时，随着Au@MnO2水溶液浓度的增加，其光声成像和相应的信号强度变化很小。然而，在加入谷胱甘肽后，呈现明显的变化。说明Au@MnO2纳米粒子可以作为谷胱甘肽触发的光声成像造影剂。
图9显示了实施例1制备得到的Au@MnO2纳米粒子的细胞毒性实验图，当纳米粒子浓度高达150μg/mL时，细胞存活率仍在80％以上，这说明制备的Au@MnO2纳米粒子没有能明显的细胞毒性。
将实施例1制备得到的Au@MnO2纳米粒子通过瘤内(右侧)注射和对测位置的皮下(左侧)注射的对比实验；首先得到了如图10(a)所示的肿瘤和皮下位置的核磁共振成像图(MR图像)，可以看出在注射Au@MnO2纳米粒子后，肿瘤部位明显变亮，而正常组织部位没有明显变亮；图10(b)中的信号数值进一步说明了肿瘤部位比皮下具有更强的MR信号。本实施例还测得了如图11(a)所示的肿瘤和皮下位置的光声成像图，与核磁成像呈现相似的变化趋势，注射纳米粒子前，肿瘤和皮下部位为颜色相同。注射纳米粒子后，皮下部位没有明显的颜色变化，而肿瘤部位颜色加深，这说明肿瘤部位光声信号显著增强。
将实施例1制备得到的Au@MnO2纳米粒子，通过静脉注射Au@MnO2小鼠的肿瘤位置，如图12(a)和图12(b)所示的核磁共振成像图以及图13(a)和图13(b)所示的光声成像，均可以看出，静脉注射纳米粒子0-8h时，肿瘤部位的信号逐渐增加，随着时间的增加(8-24h)，瘤部位的信号逐渐减弱，说明Au@MnO2在体内具有优异的光声和核磁共振成像功能。
图14为实施例1制备得到的Au@MnO2纳米粒子静脉注后的小鼠的光热成像图，从图中可以看出，与Au@MnO2试剂能起到的更好的光热治疗效果。
实施例2
一种谷胱甘肽触发的肿瘤诊疗试剂，制备和测试过程为：
(1)制备Au纳米粒子：将5mL氯金酸(1wt％)加入500mL水中，然后加入6.5mL柠檬酸钠溶液(1wt％)，然后煮沸约30分钟，制备金纳米粒子。
(2)制备Au@MnO2纳米粒子：在磁力搅拌下，向金纳米颗粒溶液(100mL)与中加入42mg KMnO4。在磁力搅拌下反应5分钟，将50mg分散在1mL水中的PAH滴加到溶液中，颜色从紫色变为褐色。然后在8000rpm下离心收集沉淀物，再用去离子水洗涤离心。最后，得到纯净的Au@MnO2纳米粒子水溶液。
(3)将Au@MnO2纳米粒子溶液(5mg/Kg)注射到肿瘤模型小鼠的肿瘤部位和对侧的皮下，进行光声和核磁共振成像实验探究。
(4)将Au@MnO2纳米粒子溶液(10mg/Kg)静脉注射到肿瘤模型小鼠体内，进行光声和核磁共振成像实验探究。
(5)将Au@MnO2纳米粒子溶液(10mg/Kg)静脉注射到肿瘤模型小鼠体内，进行光热和化学动力学治疗实验。
实施例3
一种谷胱甘肽触发的肿瘤诊疗试剂，制备和测试过程为：
(1)制备Au纳米粒子：将10mL氯金酸(1wt％)加入500mL水中，然后加入6.5mL柠檬酸钠溶液(1wt％)，然后煮沸约30分钟，制备金纳米粒子。
(2)制备Au@MnO2纳米粒子：在磁力搅拌下，向金纳米颗粒溶液(100mL)与中加入21mg KMnO4。在磁力搅拌下反应5分钟，将100mg分散在1mL水中的PAH滴加到溶液中，颜色从紫色变为褐色。然后在8000rpm下离心收集沉淀物，再用去离子水洗涤离心。最后，得到纯净的Au@MnO2纳米粒子水溶液。
(3)将Au@MnO2纳米粒子溶液(5mg/Kg)注射到肿瘤模型小鼠的肿瘤部位和对侧的皮下，进行光声和核磁共振成像实验探究。
(4)将Au@MnO2纳米粒子溶液(10mg/Kg)静脉注射到肿瘤模型小鼠体内，进行光声和核磁共振成像实验探究。
(5)将Au@MnO2纳米粒子溶液(10mg/Kg)静脉注射到肿瘤模型小鼠体内，进行光热和化学动力学治疗实验。
实施例4
一种谷胱甘肽触发的肿瘤诊疗试剂，制备和测试过程为：
(1)制备Au纳米粒子：将5mg HAuCl4溶解在500mL去离子水中，在搅拌下加热至沸腾。然后加入3mL柠檬酸纳溶液(1wt％)并继续煮沸30分钟，得到Au种子溶液。接着将Au种子溶液冷却并转移至85℃的恒温水浴中。最后加入3mL柠檬酸钠(1wt％)和1mL HAuCl4(1wt％)溶液于种子溶液中，每15分钟重复一次该步骤至十次，制备金纳米球溶液；
(2)制备Au@MnO2纳米粒子：在剧烈搅拌下，将15mL浓度10mM的KMnO4溶液缓慢滴加到80mL混合溶液A中(柠檬酸钠溶液浓度为0.6mg/mL)。然后在室温下快速搅拌1小时并在80℃的恒温水浴中处理2h，得到混合溶液B。将混合溶液在8000rpm下离心得到沉淀物，再用去离子水洗涤离心。最后，得到纯净的Au@MnO2纳米粒子水溶液。
(3)将Au@MnO2纳米粒子溶液(5mg/Kg)注射到肿瘤模型小鼠的肿瘤部位和对侧的皮下，进行光声和核磁共振成像实验探究。
(4)将Au@MnO2纳米粒子溶液(10mg/Kg)静脉注射到肿瘤模型小鼠体内，进行光声和核磁共振成像实验探究。
(5)将Au@MnO2纳米粒子溶液(10mg/Kg)静脉注射到肿瘤模型小鼠体内，进行光热和化学动力学治疗实验。
实施例5
一种谷胱甘肽触发的肿瘤诊疗试剂，制备和测试过程为：
(1)制备Au纳米粒子：将5mg HAuCl4溶解在500mL去离子水中，在搅拌下加热至沸腾。然后加入9mL柠檬酸纳溶液(1wt％)并继续煮沸5分钟，得到Au种子溶液。接着将Au种子溶液冷却并转移至50℃的恒温水浴中。最后加入9mL柠檬酸钠(1wt％)和1mL HAuCl4(1wt％)溶液于种子溶液中，每15分钟重复一次该步骤至十次，制备金纳米球溶液；
(2)制备Au@MnO2纳米粒子：在剧烈搅拌下，将40mL浓度10mM的KMnO4溶液缓慢滴加到80mL混合溶液A中(柠檬酸钠溶液浓度为1.6mg/mL)。然后在室温下快速搅拌4小时并在70℃的恒温水浴中处理4h，得到混合溶液B。将混合溶液在8000rpm下离心得到沉淀物，再用去离子水洗涤离心。最后，得到纯净的Au@MnO2纳米粒子水溶液。
(3)将Au@MnO2纳米粒子溶液(5mg/Kg)注射到肿瘤模型小鼠的肿瘤部位和对侧的皮下，进行光声和核磁共振成像实验探究。
(4)将Au@MnO2纳米粒子溶液(10mg/Kg)静脉注射到肿瘤模型小鼠体内，进行光声和核磁共振成像实验探究。
(5)将Au@MnO2纳米粒子溶液(10mg/Kg)静脉注射到肿瘤模型小鼠体内，进行光热和化学动力学治疗实验。
实施例6
一种谷胱甘肽触发的肿瘤诊疗试剂，制备和测试过程为：
(1)制备Au纳米粒子：将5mg HAuCl4溶解在500mL去离子水中，在搅拌下加热至沸腾。然后加入2mL柠檬酸纳溶液(1wt％)并继续煮沸120分钟，得到Au种子溶液。接着将Au种子溶液冷却并转移至85℃的恒温水浴中。最后加入2mL柠檬酸钠(1wt％)和1mL HAuCl4(1wt％)溶液于种子溶液中，每15分钟重复一次该步骤至十次，制备金纳米球溶液；
(2)制备Au@MnO2纳米粒子：在剧烈搅拌下，将2mL浓度10mM的KMnO4溶液缓慢滴加到80mL混合溶液A中(柠檬酸钠溶液浓度为0.04mg/mL)。然后在室温下快速搅拌0.2小时并在85℃的恒温水浴中处理0.2h，得到混合溶液B。将混合溶液在8000rpm下离心得到沉淀物，再用去离子水洗涤离心。最后，得到纯净的Au@MnO2纳米粒子水溶液。
(3)将Au@MnO2纳米粒子溶液(5mg/Kg)注射到肿瘤模型小鼠的肿瘤部位和对侧的皮下，进行光声和核磁共振成像实验探究。
(4)将Au@MnO2纳米粒子溶液(10mg/Kg)静脉注射到肿瘤模型小鼠体内，进行光声和核磁共振成像实验探究。
(5)将Au@MnO2纳米粒子溶液(10mg/Kg)静脉注射到肿瘤模型小鼠体内，进行光热和化学动力学治疗实验。
本实施例是基于Au@MnO2的材料，用于制造谷胱甘肽触发的光声-MR双模式影像接介导的光热-化学动力学联合治疗的诊疗一体化试剂；其中，Au@MnO2本身的光声、MR影像和光热、化学动力学治疗性能非常弱，但是当其遇到谷胱甘肽时，MnO2壳层被内源性GSH还原成Mn2+，而Au核由于失去了壳层的保护，也会被谷胱甘肽诱导团聚。生成Mn2+可以用于MRI造影和化学动力学治疗，而Au团聚后产生的强近红外吸收则可用于光声影像和光热治疗。谷胱甘肽在肿瘤内的浓度远高于其他组织，因此该试剂的影像和治疗功能很容易被肿瘤内高表达的谷胱甘肽激活，而在正常组织内则不被激活。基于此，该试剂可以用作肿瘤微环境触发的智能诊疗试剂，有效降低肿瘤影像诊断时正常组织的信号干扰和减轻治疗时对正常组织的伤害。为肿瘤的精准诊断和高效治疗提供一种新材料、新思路，具有广阔的应用前景。本实施例的试剂具有只在肿瘤部位具有光声和MR影像以及光热-化学动力学联合治疗的功能，能用于肿瘤的双模式诊断和协同治疗
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (9)
1.一种谷胱甘肽触发的肿瘤诊疗试剂，其特征在于，该肿瘤诊疗试剂为核壳机构，以金纳米球形颗粒为核体，以MnO2为壳层。
2.根据权利要求1所述的一种谷胱甘肽触发的肿瘤诊疗试剂，其特征在于，所述MnO2壳层为薄片状。
3.根据权利要求1或2所述的一种谷胱甘肽触发的肿瘤诊疗试剂，其特征在于，所述金纳米球形颗粒的尺寸为10-35nm，MnO2壳层的厚度为2-20nm。
4.根据权利要求1所述的一种谷胱甘肽触发的肿瘤诊疗试剂，其特征在于，所述肿瘤诊疗试剂在肿瘤细胞内被谷胱甘肽触发，其MnO2壳层被谷胱甘肽还原成Mn2+，金纳米球形颗粒在谷胱甘肽作用下发生团聚。
5.根据权利要求1所述的一种谷胱甘肽触发的肿瘤诊疗试剂，其特征在于，所述肿瘤诊疗试剂用作肿瘤的光声影像、MRI造影、光热治疗、化学动力学治疗或光热和化学动力学协同治疗中的药物试剂。
6.一种如权利要求1所述的谷胱甘肽触发的肿瘤诊疗试剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备含金纳米球形颗粒的混合溶液：将HAuCl4溶于去离子水中，加入柠檬酸钠溶液，煮沸反应得到含金纳米球形颗粒的混合溶液
(2)制备Au@MnO2纳米粒子：在搅拌条件下，将KMnO4或KMnO4溶液加到上述含金纳米球形颗粒的混合溶液中，搅拌条件下进行还原反应得到含Au@MnO2纳米粒子的混合溶液，将上述含Au@MnO2纳米粒子的混合溶液离心处理、沉淀经去离子水洗涤得到Au@MnO2纳米粒子水溶液。
7.根据权利要求6所述的一种谷胱甘肽触发的肿瘤诊疗试剂的制备方法，其特征在于，
所述步骤(1)具体为将HAuCl4溶于去离子水中，加入柠檬酸钠溶液，煮沸反应的得到Au种子溶液；将Au种子溶液冷却并转移至恒温水浴中，加入柠檬酸钠溶液和HAuCl4溶液，间隔时间重复加入柠檬酸钠溶液和HAuCl4溶液若干次，得到含金纳米球形颗粒的混合溶液；其中，制备过程中加入的HAuCl4与柠檬酸钠的质量比值为0.1～0.5；煮沸反应的时间为5～120分钟，恒温水浴的温度为50～85℃。
8.根据权利要求6所述的一种谷胱甘肽触发的肿瘤诊疗试剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中加入的KMnO4与步骤(1)中加入的柠檬酸钠的质量比为0.5～1.5；所述还原反应具体为现在室温下搅拌反应0.2～4小时，然后在70～85℃的恒温水浴中处理0.2～4小时。
9.根据权利要求6所述的一种谷胱甘肽触发的肿瘤诊疗试剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中将KMnO4加到含金纳米球形颗粒的混合溶液后，搅拌反应，向混合溶液中滴加PAH溶液促进结晶，得到含Au@MnO2纳米粒子的混合溶液。
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