CN107670040A - 金纳米笼‑二氧化锰复合纳米颗粒及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种金纳米笼‑二氧化锰复合纳米颗粒及其制备方法和应用，涉及纳米颗粒光动力治疗技术领域。本发明的复合纳米颗粒包括金纳米笼内核和二氧化锰壳层，制备方法是采用一步还原法将高锰酸钾还原，在金纳米笼表面包覆二氧化锰壳层。其中，金纳米笼内核在近红外光触发下发挥光动力疗效；二氧化锰壳层在肿瘤微环境中降解并释放氧气，从而改善肿瘤缺氧并增强光动力疗效；另一方面，还可实现光声和磁共振双模成像。本发明缓解了目前使用的纳米光敏剂由于肿瘤缺氧以及光动力耗氧等因素导致光动力疗效不足的问题。本发明金纳米笼‑二氧化锰复合纳米颗粒光动力治疗效果显著，可应用于肿瘤靶向增氧光动力诊疗一体化。

Description

金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及纳米颗粒光动力治疗技术领域，具体而言，涉及一种金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，光动力治疗因具有非侵入和时空可控的优势而成为肿瘤治疗领域的研究热点，其作用机理是利用激光的强组织穿透性，使富集于肿瘤组织中的光敏剂吸收激光能量后将氧气转化为具有细胞毒性的活性氧簇，从而诱导肿瘤细胞凋亡或坏死。因此，光动力治疗疗效取决于光敏剂、光和氧气三大要素的协同作用。
一方面，目前临床可使用的光敏剂主要为小分子光敏剂如酞菁、卟吩或卟啉类化合物的衍生物。这些光敏剂普遍具有靶向性差、水溶性低、代谢快、光漂白、光毒性以及激发波长在紫外或可见光区域而无法用于深部肿瘤治疗等问题。
纳米颗粒作为光敏剂具有以下优势：可增强光敏剂亲水性，提高光敏剂在体内长循环时间；可增强光敏剂在肿瘤组织内的滞留，避免在正常组织的非靶向聚集，降低光毒性；可提高其在近红外区的吸收截面；可有效防止光敏剂体内泄露；可引入不同功能组分，如影像剂、化疗药物或靶向分子等。
研究发现，近红外光(700～1300nm)由于在生物液体和组织中的衰减极小而具备较高的穿透深度(10～15mm)，因而能够避免体内干扰，实现深层治疗。部分金纳米粒子(如金纳米棒、金纳米壳、金纳米笼和金纳米盒等)能有效吸收近红外光，产生局域表面等离子体共振(LSPR：Localized Surface Plasmon Resonance)现象，这时金纳米粒子将光能高效地转换为热能，并达到杀伤肿瘤细胞的温度，从而实现光热治疗。金纳米粒子和经典光敏剂之间的差异是前者被近红外光照射时产生热量而后者被照射时产生单线态氧。因此，目前金纳米粒子作为光敏剂用于光动力治疗的研究鲜有报道。
另一方面，氧气是参与光动力疗法过程中至关重要的反应底物之一，因此肿瘤组织中氧含量的多少对肿瘤光动力治疗疗效起着关键作用。研究表明，肿瘤微环境常呈现缺氧状态，肿瘤缺氧还会进一步诱导肿瘤细胞过度表达缺氧诱导因子，促使肿瘤新生血管快速形成，进而诱发肿瘤复发、侵袭和转移。因此，肿瘤缺氧会导致光动力疗效不足，而光动力耗氧又加剧了肿瘤局部缺氧，从而进一步降低光动力治疗的效果。
目前使用的纳米光敏剂在近红外光触发下可发挥光动力疗效，但疗效需进一步提高，同时由于肿瘤光动力治疗中肿瘤缺氧以及光动力耗氧等因素，从而降低了光动力治疗的效果，造成光动力疗效不佳。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种具有核壳结构的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒，该复合纳米颗粒的内核金纳米笼在近红外光触发下充分发挥光动力疗效，而壳层二氧化锰在肿瘤微环境中降解并释放氧气，增强光动力疗效，因此将肿瘤靶向增氧和近红外光触发光动力的特性相互配合，可有效提高金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的光动力治疗效果，并利用金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的光声和磁共振双模成像性能，实现高效的靶向增氧光动力诊疗一体化。
本发明的目的之二在于提供一种所述的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的制备方法，利用一步还原法将高锰酸钾还原，在金纳米笼表面生长二氧化锰壳层，得到具有核壳结构的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒，该方法简单易行、可操作性强、可控性好、易于实施和推广。
本发明的目的之三在于提供一种所述的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒在制备光敏剂、光声成像造影剂或磁共振成像造影剂中的应用。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
第一方面，提供了一种金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒，包括内核和包覆于内核表面的壳层，内核为金纳米笼，壳层为二氧化锰。
进一步，在本发明技术方案的基础上，所述的金纳米笼为中空多孔金纳米笼和/或中空金纳米立方盒。
优选地，在本发明技术方案的基础上，所述金纳米笼的棱长为40～80nm，优选45～60nm，进一步优选45～55nm；和/或，所述二氧化锰壳层的厚度为5～20nm，优选10～20nm，进一步优选15～20nm。
优选地，在本发明技术方案的基础上，所述金纳米笼的局域表面等离子体共振光谱最大吸收峰波长为650～800nm，优选700～800nm，进一步优选750～800nm。
第二方面，提供了一种上述金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的制备方法，采用一步还原法将高锰酸钾还原，在金纳米笼表面包覆二氧化锰壳层，得到金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒。
进一步，在本发明技术方案的基础上，金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
向金纳米笼-水分散液中加入高锰酸钾溶液和还原剂进行反应，金纳米笼表面生长二氧化锰壳层，得到金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒；
优选地，还原剂选自聚丙烯胺盐酸盐溶液、吗啉乙磺酸钠盐溶液或聚多巴胺溶液中的一种或几种，优选聚丙烯胺盐酸盐溶液；
优选地，金纳米笼-水分散液含金原子浓度为4～10μg/mL；和/或，高锰酸钾溶液浓度为1～5mg/mL；和/或，高锰酸钾溶液与金纳米笼-水分散液加入体积比为0.1～0.5：40～50；和/或，反应时间为20～60min；
优选地，制备金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒包括以下步骤：
每40～50mL、含金原子浓度为4～10μg/mL的金纳米笼-水分散液中加入0.1～0.5mL、浓度为1～5mg/mL的高锰酸钾溶液混合5～10min，再加入0.5～2mL、浓度为0.5～1mg/mL的聚丙烯胺盐酸盐溶液反应20～60min，经分离后得到壳层厚度为5～20nm的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒。
优选地，在本发明技术方案的基础上，金纳米笼是以银纳米立方为模板，通过加入次氯金酸(AuCl2 -)和/或氯金酸(AuCl4 -)进行置换反应制备得到的；
优选地，得到的金纳米笼为中空金纳米立方盒状颗粒和/或中空多孔金纳米笼状颗粒；
优选地，得到的金纳米笼为中空多孔金纳米笼状颗粒；
优选地，银纳米立方的棱长为40～80nm，优选45～60nm，进一步优选45～55nm；
优选地，金纳米笼是以银纳米立方为模板，通过加入AuCl4 -进行置换反应制备得到的，包括以下步骤：
每40～50mL、浓度为0.5～2mg/mL的聚乙烯基吡咯烷酮水溶液中加入1～8mL银纳米立方分散液，加热至微沸，以0.5～1mL/min的速度注入浓度为0.5～1.5mmol/L的AuCl4 -水溶液，待反应液的紫外-可见吸收光谱最大吸收峰波长为700～800nm，停止注入，继续反应10～20min；经分离、提纯和洗涤后得到中空多孔金纳米笼状颗粒。
进一步，在本发明技术方案的基础上，银纳米立方是通过硫化物协助多元醇还原法制备得到的；
优选地，硫化物选自硫化钠或硫氢化钠，优选硫氢化钠；
优选地，多元醇选自乙二醇或丙三醇，优选乙二醇；
优选地，银前驱体选自硝酸银或三氟醋酸银，优选三氟醋酸银；
优选地，银纳米立方是通过硫化物协助多元醇还原法制备得到的，包括以下步骤：
将乙二醇、硫氢化钠-乙二醇溶液、盐酸-乙二醇溶液、聚乙烯基吡咯烷酮-乙二醇溶液和三氟醋酸银-乙二醇溶液混合，145～160℃反应30～60min，得到银纳米立方；
优选地，银纳米立方是通过硫化物协助多元醇还原法制备得到的，包括以下步骤：
每3～8mL、温度为145～160℃的乙二醇中注入0.05～0.1mL、浓度为2～4mmol/L的硫氢化钠-乙二醇溶液混合2～5min；再加入0.2～0.8mL、浓度为2～4mmol/L的盐酸-乙二醇溶液和1～2mL、浓度为15～25mg/mL的聚乙烯基吡咯烷酮-乙二醇溶液混合2～5min；再加入0.2～0.8mL、浓度为250～300mmol/L的三氟醋酸银-乙二醇溶液，145～160℃反应30～60min，经分离和洗涤后得到银纳米立方。
第三方面，提供了上述金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒在制备光敏剂中的应用。
还提供了上述金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒在光声成像造影剂或磁共振成像造影剂中的应用。
与已有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒是一种以金纳米笼为内核，以二氧化锰包覆层为壳层的具有核壳结构的复合纳米颗粒，内核金纳米笼在近红外光触发下可产生大量的活性氧簇，充分发挥光动力疗效，壳层二氧化锰在含有酸性过氧化氢的肿瘤微环境中降解并释放氧气，从而改善肿瘤缺氧微环境，增强光动力疗效。因此，利用金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒具有肿瘤靶向增氧和近红外光触发光动力的特性，可实现靶向增氧光动力诊疗一体化。
(2)传统金纳米笼作为光敏剂主要用于光热治疗，本发明通过在金纳米笼上生长二氧化锰将金纳米笼的光热性能转变为光动力性能，可很好地用于光动力治疗中。
(3)金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒由于在近红外区域具有强烈的吸收而显示出良好的光声成像能力，可应用于光声成像；金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的壳层二氧化锰在酸性双氧水存在的肿瘤微环境中降解而释放的锰离子还可以实现磁共振成像，因此，金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒在纳米医药、疾病诊断和肿瘤治疗等领域中的应用前景广阔。
(4)本发明金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的制备方法利用一步还原法将高锰酸钾还原，在金纳米笼表面生长二氧化锰壳层，得到具有核壳结构的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒，该方法简单易行、可操作性强、可控性好、易于实施和推广。
附图说明
图1为本发明实施例11得到的银纳米立方、金纳米笼和金纳米笼-二氧化锰的透射电镜图((a)为实施例11得到的银纳米立方的透射电镜图，(b)为实施例11得到的金纳米笼的透射电镜图，(c)为实施例11得到的金纳米笼-二氧化锰的透射电镜图)；
图2为本发明实施例11得到的金纳米笼-二氧化锰在中性或酸性过氧化氢中的氧气释放曲线图；
图3为本发明实施例11得到的金纳米笼-二氧化锰和对比例1得到的金纳米笼在中性或酸性过氧化氢中近红外光照射下产生活性氧簇(ROS)的柱状图；
图4为不同浓度的金纳米笼-二氧化锰溶液的光声成像图及光声信号与Au浓度的线性关系图以及磁共振成像图及弛豫率(1/T1)与Mn浓度的线性关系图((a)为不同浓度的金纳米笼-二氧化锰溶液的光声成像图及光声信号与Au浓度的线性关系图，(b)为磁共振成像图及弛豫率(1/T1)与Mn浓度的线性关系图)；
图5为乳腺癌细胞4T1与培养基、金纳米笼和金纳米笼-二氧化锰在不光照和光照后的细胞存活率对比图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
根据本发明的第一个方面，提供了一种金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒，包括内核和包覆于内核表面的壳层，内核为金纳米笼，壳层为二氧化锰。
本发明的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒是一种具有核壳结构的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒，以金纳米笼为内核，以二氧化锰包覆层为壳层。
金纳米笼是一种具有中空结构的金纳米粒子。金纳米笼具有不同的尺寸和形貌，其尺寸和形貌与合成方法有关，可根据常规制备方法通过调控反应条件来进行控制。本发明对金纳米笼的来源、尺寸和形貌不作限定，本领域技术人员所了解的常规金纳米笼均可实现本发明，可以采用市售的金纳米笼，或采用现有方法自行制备得到。
典型但非限制性的金纳米笼为中空多孔金纳米笼状颗粒(gold nanocages，AuNC)或中空金纳米立方盒状颗粒(gold nanoboxes)，即金纳米笼可选用中空多孔金纳米笼，也可选用中空金纳米立方盒，还可选用中空多孔金纳米笼和中空金纳米立方盒的混合物，优选为中空多孔金纳米笼状颗粒。
金纳米笼具有优异的表面等离子体共振性能，由于这种特性，金纳米笼在近红外光激发下产生热电子发生跃迁，将能量转化为热能或活性氧簇。由于金纳米笼具有可控和稳定的光学性能，作为光敏剂用于光热治疗或光动力治疗较其他纳米颗粒更具有优势。此外，金纳米笼还可实现多种生物成像，如双光子和多光子荧光成像、光声成像、表面增强拉曼散射成像和正电子发射计算机断层扫描等。金纳米笼在多模成像引导的光热治疗、光动力治疗和光疗-化疗联合治疗等领域中具有重要的应用前景。
二氧化锰包覆层(壳层)是指在金纳米笼表面生长的二氧化锰，该二氧化锰壳层可通过常规制备核壳结构纳米粒子的方法得到，通过不同的制备方法可以获得的不同厚度的二氧化锰壳层，可通过调控反应条件来控制壳层厚度。本发明对壳层的厚度不作限定，本领域技术人员根据可实现包覆二氧化锰的方法所能达到的壳层厚度均在本发明的保护范围内。
二氧化锰包覆层的成分为二氧化锰，在酸性条件下具有强氧化性，可与体内的过氧化氢和谷胱甘肽反应产生氧气，从而可改善肿瘤局部的酸性、缺氧和氧化还原微环境，可提高化疗、放疗以及光动力治疗的疗效；同时由二氧化锰降解而释放的锰离子还可以实现磁共振成像。
目前已报道使用的纳米光敏剂在近红外光触发下发挥光动力疗效，但并不能取得较好的治疗效果，同时由于肿瘤光动力治疗中肿瘤缺氧以及光动力耗氧等因素，从而降低了光动力治疗的效果，造成光动力疗效不佳。
本发明以金纳米笼为内核，以二氧化锰包覆层为壳层，制成具有核壳结构的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒，金纳米笼内核在近红外光触发下可产生大量的活性氧簇，充分发挥光动力疗效，二氧化锰壳层在含有酸性过氧化氢的肿瘤微环境中降解并释放氧气，从而改善肿瘤缺氧微环境，增强光动力疗效。因此，基于金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒具有肿瘤靶向增氧和近红外光触发光动力的特性，可实现靶向增氧光动力诊疗一体化。另外，金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒由于在近红外区域具有强烈的吸收而显示出良好的光声成像能力，可应用于光声成像；而由二氧化锰降解而释放的锰离子还可以实现磁共振成像，因此，金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒在纳米医药、疾病诊断和肿瘤治疗等领域具有重要的应用前景。
在一种优选的实施方式中，金纳米笼的棱长为40～80nm，优选45～60nm，进一步优选45～55nm；和/或，二氧化锰壳层的厚度为5～20nm，优选10～20nm，进一步优选15～20nm。
金纳米笼的棱长指金纳米笼立方体的边长，金纳米笼的棱长典型但非限制性的例如为40nm、45nm、50nm、55nm、60nm、65nm、70nm、75nm、或80nm。
金纳米笼的尺寸和形貌影响其光学性质，从而影响金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的光动力治疗疗效，而棱长为40～80nm的金纳米笼光学性质稳定，在近红外光激发下能产生更多的活性氧簇，因此，具有该尺寸范围的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的光动力治疗效果更加显著。
二氧化锰壳层典型但非限制性的例如5nm、6nm、7nm、8nm、9nm、10nm、11nm、12nm、13nm、14nm、15nm、16nm、17nm、18nm、19nm或20nm。
二氧化锰壳层的厚度影响其在肿瘤微环境中的氧气释放量，二氧化锰壳层越厚，则释放的氧气量越多，因而有利于增强光动力疗效；但二氧化锰壳层过厚，则使得金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的尺寸过大(>100nm)，降低复合纳米颗粒的稳定性，同时不利于复合纳米光敏剂的体内循环和肿瘤靶向蓄集，从而影响光动力疗效。因此，具有10～20nm厚度二氧化锰壳层的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒具有更好的稳定性、体内循环和靶向蓄集能力以及光动力疗效。
总之，通过调控金纳米笼的尺寸和二氧化锰壳层的厚度，使得合成的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的粒径范围控制在50～100nm之间，可减少纳米颗粒的肝肾截留量，延长体内循环时间，提高纳米颗粒的肿瘤靶向性并提高光动力疗效。
在一种优选的实施方式中，金纳米笼的局域表面等离子体共振光谱最大吸收峰波长为650～800nm，优选700～800nm，进一步优选750～800nm。
局域表面等离子体共振是指当光线入射到由贵金属构成的纳米颗粒上时，如果入射光子频率与贵金属纳米颗粒或金属岛传导电子的整体振动频率相匹配时，纳米颗粒或金属岛会对光子能量产生很强的吸收作用，就会发生局域表面等离子体共振(LocalizedSurface Plasmon Resonance，LSPR)现象。金、银、铂等贵金属纳米粒子均具有很强的局域表面等离子体共振效应。
局域表面等离子体共振光谱决定金纳米笼的光学性能，是医学应用的基础。为了实现金纳米笼在生物医学成像和光学治疗中的应用，LSPR波长应该被调控在近红外波段(700～1300nm)。
金纳米笼的局域表面等离子体共振光谱最大吸收峰波长例如为650nm、670nm、680nm、700nm、720nm、740nm、750nm、760nm、780nm或800nm。
通过对金纳米笼的LSPR最大吸收峰波长进行优化，能够进一步提升金纳米笼在近红外波段的吸光度，有利于触发电子跃迁，从而提升光动力治疗效果。
根据本发明的第二个方面，提供了一种上述金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的制备方法，采用一步还原法将高锰酸钾还原，在金纳米笼表面包覆二氧化锰壳层，得到金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒。
本发明复合纳米颗粒的制备方法是利用还原剂将高锰酸钾还原，在金纳米笼表面生长二氧化锰壳层，从而形成具有核壳结构的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒。
本发明复合纳米颗粒的制备方法简单易行、可操作性强、可控性好、易于实施和推广。
作为进一步的实施方式，金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
向金纳米笼-水分散液中加入高锰酸钾溶液和还原剂进行反应，金纳米笼表面生长二氧化锰壳层，得到金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒；
优选地，还原剂选自聚丙烯胺盐酸盐溶液、吗啉乙磺酸钠盐溶液或聚多巴胺溶液中的一种或几种，优选聚丙烯胺盐酸盐溶液；
优选地，金纳米笼-水分散液含金原子浓度为4～10μg/mL；和/或，高锰酸钾溶液浓度为1～5mg/mL；和/或，高锰酸钾溶液与金纳米笼-水分散液加入体积比为0.1～0.5：40～50；和/或，反应时间为20～60min；
金纳米笼-水分散液是指将金纳米笼颗粒分散于水中所得到的分散液。分散液中含金原子浓度例如为4μg/mL、5μg/mL、6μg/mL、7μg/mL、8μg/mL、9μg/mL或10μg/mL。高锰酸钾溶液浓度例如为1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL或5mg/mL。
高锰酸钾溶液与金纳米笼-水分散液加入体积比为0.1～0.5：40～50，例如金纳米笼-水分散液加入量可以为40mL、42mL、44mL、45mL、46mL、48mL或50mL。例如高锰酸钾溶液的加入量可以为0.1mL、0.2mL、0.3mL、0.4mL或0.5mL。
反应时间例如为20min、25min、30min、40min、50min或60min。
高锰酸钾加入量和/或反应时间影响二氧化锰壳层的厚度，在一定浓度的金纳米笼-水分散液中通过控制高锰酸钾溶液的浓度以及加入量和/或反应时间，能够获得壳层厚度合适(5～20nm)的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒，从而保证金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒获得显著的光动力治疗疗效。
优选地，制备金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒包括以下步骤：
每40～50mL、含金原子浓度为4～10μg/mL的金纳米笼-水分散液中加入0.1～0.5mL、浓度为1～5mg/mL的高锰酸钾溶液混合5～10min，再加入0.5～2mL、浓度为0.5～1mg/mL的聚丙烯胺盐酸盐溶液反应20～60min，经分离后得到壳层厚度为5～20nm的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒。
此处应该注意的是，上述体积均为相对量，即每40～50mL的金纳米笼-水分散液加入0.1～0.5mL的高锰酸钾溶液，同样对于聚丙烯胺盐酸盐溶液的加入量也是以每40～50mL的金纳米笼-水分散液进行计算的，即每40～50mL的金纳米笼-水分散液加入0.5～2mL的聚丙烯胺盐酸盐溶液。
在一种优选的实施方式中，金纳米笼是以银纳米立方为模板，通过加入AuCl2 -和/或AuCl4 -进行置换反应制备得到的。
以银纳米立方(silver nanocubes，AgNC)为模板的置换反应是一种简单有效的制备贵金属(例如金、铂和钯)中空纳米结构的方法，利用置换反应的微观机理，采用不同的金的高价态反应前驱物，通过简单的置换反应((1)和(2)式)制备出不同形貌的中空金纳米结构体。
3Ag(s)+AuCl4 -(aq)→Au(s)+3AgCl(s)+Cl-(aq)，(1)
Ag(s)+AuCl2 -(aq)→Au(s)+AgCl(s)+Cl-(aq)，(2)
采用AuCl2 -或者AuCl4 -为反应前驱物可分别制备出中空金纳米立方盒状颗粒(gold nanoboxes)和中空多孔金纳米笼状颗粒(gold nanocages，AuNC)。
以银纳米立方为模板的置换反应制备金纳米笼简单、高效，通过选择不同尺寸的银纳米立方模板能够得到结构规整、尺寸可控并具有中空多孔立方体结构的金纳米笼。
优选地，得到的金纳米笼为中空金纳米立方盒状颗粒和/或中空多孔金纳米笼状颗粒；
优选地，得到的金纳米笼为中空多孔金纳米笼状颗粒；
优选地，银纳米立方的棱长为40～80nm，优选45～60nm，进一步优选45～55nm；
通过选用棱长为40～80nm的银纳米立方作为模板，利用置换反应得到的同样棱长的金纳米笼，由该尺寸范围的金纳米笼制得的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒光动力治疗效果显著。
优选地，金纳米笼是以银纳米立方为模板，通过加入AuCl4 -进行置换反应制备得到的，包括以下步骤：
每40～50mL、浓度为0.5～2mg/mL的聚乙烯基吡咯烷酮水溶液中加入1～8mL银纳米立方分散液，加热至微沸，以0.5～1mL/min的速度注入浓度为0.5～1.5mmol/L的AuCl4 -水溶液，待反应液的紫外-可见吸收光谱最大吸收峰波长为700～800nm，停止注入，继续反应10～20min；经分离、提纯和洗涤后得到中空多孔金纳米笼状颗粒。
此处应该注意的是，上述体积为相对量，即每40～50mL的聚乙烯基吡咯烷酮水溶液加入1～8mL银纳米立方分散液。
金纳米笼的制备过程是以银纳米立方作为模板，通过加入AuCl4 -进行电流置换反应，然后通过不时测定金纳米笼反应液的紫外-可见吸收光谱来监控金纳米笼反应液的LSPR波长，在合适的LSPR波长范围内停止反应，从而获得具有中空多孔结构和优异光学性能的金纳米笼。
在一种优选的实施方式中，银纳米立方是通过硫化物协助多元醇还原法制备得到的。
多元醇还原法制备银纳米立方是以聚乙烯基吡咯烷酮为保护剂，利用多元醇还原硝酸银或三氟醋酸银来制得不同尺寸的银纳米立方，反应式为2HOCH2CH2OH→2HOCH2CHO+2H2O，2Ag++HOCH2CHO+H2O→2Ag+HOCH2COOH+2H+。
加入HCl可以得到产量高、形貌好和分散均匀的银纳米立方。
优选地，银前驱体选自硝酸银或三氟醋酸银，优选三氟醋酸银。
优选地，硫化物选自硫化钠或硫氢化钠，优选硫氢化钠；在反应中加入硫化物，可以产生硫化银，硫化银在反应过程中用于催化还原Ag+，硫化物的加入一方面有效地抑制了孪晶种子的形成(控制了Ag形貌)，另一方面通过提高均匀成核优化了银纳米立方的尺寸，能够制备得到尺寸较小且均一的银纳米立方。
优选地，多元醇选自乙二醇或丙三醇，优选乙二醇。
优选地，银纳米立方是通过硫化物协助多元醇还原法制备得到的，包括以下步骤：
将乙二醇、硫氢化钠-乙二醇溶液、盐酸-乙二醇溶液、聚乙烯基吡咯烷酮-乙二醇溶液和三氟醋酸银-乙二醇溶液混合，145～160℃反应30～60min，得到银纳米立方。
典型但非限制性的反应时间例如为145℃、150℃、155℃或160℃；典型但非限制性的反应时间例如为30min、40min、45min、50min或60min。
优选地，银纳米立方是通过硫化物协助多元醇还原法制备得到的，包括以下步骤：
每3～8mL、温度为145～160℃的乙二醇中注入0.05～0.1mL、浓度为2～4mmol/L的硫氢化钠-乙二醇溶液混合2～5min；再加入0.2～0.8mL、浓度为2～4mmol/L的盐酸-乙二醇溶液和1～2mL、浓度为15～25mg/mL的聚乙烯基吡咯烷酮-乙二醇溶液混合2～5min；再加入0.2～0.8mL、浓度为250～300mmol/L的三氟醋酸银-乙二醇溶液，145～160℃反应30～60min，经分离和洗涤后得到银纳米立方。
此处应该注意的是，上述体积均为相对量，即每3～8mL的乙二醇加入0.05～0.1mL硫氢化钠-乙二醇溶液，同样对于盐酸-乙二醇溶液、聚乙烯基吡咯烷酮-乙二醇溶液和三氟醋酸银-乙二醇溶液的加入量也适用，即每3～8mL的乙二醇计入0.2～0.8mL的盐酸-乙二醇溶液、每3～8mL的乙二醇计入1～2mL的聚乙烯基吡咯烷酮-乙二醇溶液、每3～8mL的乙二醇计入0.2～0.8mL的三氟醋酸银-乙二醇溶液。
一种具体的实施方式，制备银纳米立方的步骤包括：
向3～8mL、温度为145～160℃的乙二醇中注入0.05～0.1mL、浓度为2～4mmol/L的硫氢化钠-乙二醇溶液混合2～5min；再加入0.2～0.8mL、浓度为2～4mmol/L的盐酸-乙二醇溶液和1～2mL、浓度为15～25mg/mL的聚乙烯基吡咯烷酮-乙二醇溶液混合2～5min；再加入0.2～0.8mL、浓度为250～300mmol/L的三氟醋酸银-乙二醇溶液，145～160℃反应30～60min，经分离和洗涤后得到棱长为40～80nm的银纳米立方。
银纳米立方采用多元醇还原法制备，多元醇选用乙二醇，并加入盐酸和硫化物(硫氢化钠)协助制备，通过对具体的试剂加入量和反应参数的调控，得到棱长为40～80nm的银纳米立方，并能够以此尺寸的银纳米立方为模板，制备金纳米笼。
一种典型的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(a)制备棱长为40～80nm的银纳米立方；
(b)制备棱长为40～80nm的金纳米笼：以棱长为40～80nm的银纳米立方体为模板，通过加入AuCl2 -和/或AuCl4 -进行置换反应制备出棱长为40～80nm的金纳米笼；金纳米笼为中空金纳米立方盒状颗粒和/或中空多孔金纳米笼状颗粒；
(c)制备金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒：向金纳米笼-水分散液中加入高锰酸钾溶液和还原剂进行反应，金纳米笼表面生长二氧化锰壳层，得到金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒。
该方法首先制备出棱长为40～80nm的银纳米立方，进而以该尺寸的银纳米立方为模板，通过加入AuCl2 -和/或AuCl4 -进行电流置换制备得到相同尺寸的金纳米笼，再利用一步还原法向金纳米笼-水分散液中加入还原剂将高锰酸钾还原，在金纳米笼表面生长二氧化锰壳层，可得到不同壳厚的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒。该方法容易控制金纳米笼的尺寸和形貌，得到尺寸较小、范围均一且光学性能合适的金纳米笼，从而充分发挥其光动力治疗效果。
一种实施的具体的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(a)制备银纳米立方：向3～8mL、温度为145～160℃的乙二醇中注入0.05～0.1mL、浓度为2～4mmol/L的硫氢化钠-乙二醇溶液混合2～5min；再加入0.2～0.8mL、浓度为2～4mmol/L的盐酸-乙二醇溶液和1～2mL、浓度为15～25mg/mL的聚乙烯基吡咯烷酮-乙二醇溶液混合2～5min；再加入0.2～0.8mL、浓度为250～300mmol/L的三氟醋酸银-乙二醇溶液，145～160℃反应30～60min，经分离和洗涤后得到棱长为40～80nm的银纳米立方；
(b)制备金纳米笼：向40～50mL、浓度为0.5～2mg/mL的聚乙烯基吡咯烷酮水溶液中加入1～8mL、棱长为40～80nm的银纳米立方分散液，加热至微沸，以0.5～1mL/min的速度注入浓度为0.5～1.5mmol/L的AuCl4 -水溶液，待反应液的紫外-可见吸收光谱最大吸收峰波长为700～800nm，停止注入，继续反应10～20min；经分离、提纯和洗涤后得到棱长为40～80nm的中空多孔金纳米笼状颗粒；
(c)制备金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒：向40～50mL、含金原子浓度为4～10μg/mL的金纳米笼-水分散液中加入0.1～0.5mL、浓度为1～5mg/mL的高锰酸钾溶液混合5～10min，再加入0.5～2mL、浓度为0.5～1mg/mL的聚丙烯胺盐酸盐溶液反应20～60min，经分离后得到壳层厚度为5～20nm的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒。
该具体的制备方法是采用模板法合成具有核壳结构的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒。首先通过硫化物协助多元醇还原法制备银纳米立方，再以银纳米立方为模板，通过加入氯金酸溶液进行电流置换反应制备具有中空多孔结构的金纳米笼。再利用一步还原法将高锰酸钾还原，在金纳米笼表面生长二氧化锰壳层，得到具有核壳结构的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒。其尺寸和形貌可通过调控反应条件实现可控制备，通过调控反应条件和参数获得尺寸合适的金纳米笼并以此得到厚度合适的二氧化锰壳层的复合纳米颗粒，有利于发挥高效的光动力治疗效果。
根据本发明的第三个方面，提供了一种上述金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒在制备光敏剂中的应用。
上述金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒在近红外光触发下产生大量的活性氧簇，具有高效的光动力疗效，而且二氧化锰壳层在含有酸性过氧化氢的肿瘤微环境中降解并释放氧气，从而改善肿瘤缺氧微环境，进一步增强光动力疗效，可作为光敏剂适用。
另外，本发明还提供了上述金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒在光声成像造影剂或磁共振成像造影剂中的应用。
由于金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒在近红外光区域有显著的吸收，因此通过测定其近红外区域的光声信号，发现金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒溶液的光声信号与Au浓度之间具有较好的线性关系，因此作为光声成像造影剂在光声成像中应用。
由于二氧化锰壳层在含有酸性过氧化氢的肿瘤微环境中降解并释放锰离子，且溶液的弛豫率(1/T1)与释放的锰离子浓度具有较好的线性关系，因此作为磁共振成像造影剂在医学成像中应用。
下面通过具体的实施例和对比例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅是用于更详细地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。本发明涉及的各原料均可通过商购获取。
实施例1
一种具有核壳结构的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒，包括金纳米笼内核和二氧化锰壳层，金纳米笼的棱长为55nm，二氧化锰壳层厚度为10nm。
实施例2
一种具有核壳结构的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒，包括金纳米笼内核和二氧化锰壳层，金纳米笼的棱长为45nm，二氧化锰壳层厚度为5nm。
实施例3
一种具有核壳结构的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒，包括金纳米笼内核和二氧化锰壳层，金纳米笼的棱长为60nm，二氧化锰壳层厚度为20nm。
实施例4
一种具有核壳结构的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒，包括金纳米笼内核和二氧化锰壳层，金纳米笼的棱长为50nm，二氧化锰壳层厚度为15nm。
实施例5
一种具有核壳结构的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒，包括金纳米笼内核和二氧化锰壳层，金纳米笼的棱长为52nm，二氧化锰壳层厚度为6nm。
实施例6-10
一种具有核壳结构的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的制备方法，采用一步还原法将高锰酸钾还原，在金纳米笼表面包覆二氧化锰壳层，分别得到实施例1-5的具有核壳结构的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒。
实施例11
一种金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备银纳米立方：将5mL乙二醇加入到100mL圆底烧瓶中，并置于150℃的油浴中磁力搅拌加热，待乙二醇温度达到150℃后，立即注入0.06mL、浓度为3mmol/L的硫氢化钠-乙二醇溶液；2min后，加入0.5mL、浓度为3mmol/L的盐酸-乙二醇溶液和1.25mL、浓度为20mg/mL的聚乙烯基吡咯烷酮-乙二醇溶液，2min后加入0.4mL、浓度为282mmol/L的三氟醋酸银-乙二醇溶液，之后保持反应溶液温度为150℃反应45min；将得到的银纳米立方通过10000rpm离心10min，除去上清液后，分别用丙酮、乙醇和超纯水各洗1次，得到棱长为55nm的银纳米立方；如图1中(a)所示；
(2)制备金纳米笼：配制45mL、浓度为1.5mg/mL的聚乙烯基吡咯烷酮水溶液，往上述溶液中加入5mL、上述银纳米立方分散液，加热至微沸，以0.75mL/min的速度注入浓度为1mmol/L的AuCl4 -水溶液，通过检测反应液的紫外-可见吸收光谱来监控反应进程，待反应液的最大吸收峰在750nm附近时，停止注入AuCl4 -水溶液，搅拌下继续反应10min，得到的金纳米笼分散液在8500rpm下离心10min，除去上清液后，将沉淀物用饱和氯化钠溶液分散以除去氯化银，再用超纯水将金纳米笼洗3次，得到棱长为55nm的中空多孔金纳米笼状颗粒；如图1中(b)所示；
(3)制备金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒：将45mL、含金原子浓度为4μg/mL的上述金纳米笼-水分散液超声15min，加入0.2mL、浓度为2.5mg/mL的高锰酸钾溶液，搅拌5min后，往上述溶液中加入0.5mL、浓度为0.8mg/mL的聚丙烯胺盐酸盐水溶液，搅拌30min后，在8500rpm的转速下离心10min，除去上清液，得到壳层厚度为10nm的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒；如图1中(c)所示。
实施例12
一种金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备银纳米立方：将3mL乙二醇加入到100mL圆底烧瓶中，并置于145℃的油浴中磁力搅拌加热，待乙二醇温度达到150℃后，立即注入0.05mL、浓度为2mmol/L的硫氢化钠-乙二醇溶液；2min后，加入0.2mL、浓度为3mmol/L的盐酸-乙二醇溶液和1.25mL、浓度为20mg/mL的聚乙烯基吡咯烷酮-乙二醇溶液，2min后加入0.2mL、浓度为250mmol/L的三氟醋酸银-乙二醇溶液，之后保持反应溶液温度为145℃反应30min；将得到的银纳米立方通过10000rpm离心10min，除去上清液后，分别用丙酮、乙醇和超纯水各洗1次，得到棱长为45nm的银纳米立方；
(2)制备金纳米笼：配制450mL、浓度为1.5mg/mL的聚乙烯基吡咯烷酮水溶液，往上述溶液中加入5mL、上述银纳米立方分散液，加热至微沸，以0.5mL/min的速度注入浓度为1.5mmol/L的AuCl4 -水溶液，通过检测反应液的紫外-可见吸收光谱来监控反应进程，待反应液的最大吸收峰在750nm附近时，停止注入AuCl4 -水溶液，搅拌下继续反应15min，得到的金纳米笼分散液在8500rpm下离心10min，除去上清液后，将沉淀物用饱和氯化钠溶液分散以除去氯化银，再用超纯水将金纳米笼洗3次，得到棱长为45nm的中空多孔金纳米笼状颗粒；
(3)制备金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒：将45mL、含金原子浓度为4μg/mL的上述金纳米笼-水分散液超声15min，加入0.1mL、浓度为1mg/mL的高锰酸钾溶液，搅拌5min后，往上述溶液中加入0.5mL、浓度为0.8mg/mL的聚丙烯胺盐酸盐水溶液，搅拌20min后，在8500rpm的转速下离心10min，除去上清液，得到壳层厚度为5nm的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒。
实施例13
一种金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备银纳米立方：将8mL乙二醇加入到100mL圆底烧瓶中，并置于160℃的油浴中磁力搅拌加热，待乙二醇温度达到150℃后，立即注入1mL、浓度为4mmol/L的硫氢化钠-乙二醇溶液；2min后，加入0.8mL、浓度为3mmol/L的盐酸-乙二醇溶液和1.25mL、浓度为15mg/mL的聚乙烯基吡咯烷酮-乙二醇溶液，2min后加入0.8mL、浓度为300mmol/L的三氟醋酸银-乙二醇溶液，之后保持反应溶液温度为150℃反应60min；将得到的银纳米立方通过10000rpm离心10min，除去上清液后，分别用丙酮、乙醇和超纯水各洗1次，得到棱长为60nm的银纳米立方；
(2)制备金纳米笼：配制50mL、浓度为1.5mg/mL的聚乙烯基吡咯烷酮水溶液，往上述溶液中加入4mL、上述银纳米立方分散液，加热至微沸，以1mL/min的速度注入浓度为0.5mmol/L的AuCl4 -水溶液，通过检测反应液的紫外-可见吸收光谱来监控反应进程，待反应液的最大吸收峰在750nm附近时，停止注入AuCl4 -水溶液，搅拌下继续反应20min，得到的金纳米笼分散液在8500rpm下离心10min，除去上清液后，将沉淀物用饱和氯化钠溶液分散以除去氯化银，再用超纯水将金纳米笼洗3次，得到棱长为60nm的中空多孔金纳米笼状颗粒；
(3)制备金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒：将40mL、含金原子浓度为4μg/mL的上述金纳米笼-水分散液超声15min，加入1mL、浓度为0.5mg/mL的高锰酸钾溶液，搅拌5min后，往上述溶液中加入0.5mL、浓度为0.8mg/mL的聚丙烯胺盐酸盐水溶液，搅拌30min后，在8500rpm的转速下离心10min，除去上清液，得到壳层厚度为20nm的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒。
实施例14
一种金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备银纳米立方：将6mL乙二醇加入到100mL圆底烧瓶中，并置于150℃的油浴中磁力搅拌加热，待乙二醇温度达到150℃后，立即注入0.08mL、浓度为3mmol/L的硫氢化钠-乙二醇溶液；2min后，加入0.6mL、浓度为2mmol/L的盐酸-乙二醇溶液和2mL、浓度为25mg/mL的聚乙烯基吡咯烷酮-乙二醇溶液，2min后加入0.3mL、浓度为260mmol/L的三氟醋酸银-乙二醇溶液，之后保持反应溶液温度为150℃反应35min；将得到的银纳米立方通过10000rpm离心10min，除去上清液后，分别用丙酮、乙醇和超纯水各洗1次，得到棱长为50nm的银纳米立方；
(2)制备金纳米笼：配制45mL、浓度为0.5mg/mL的聚乙烯基吡咯烷酮水溶液，往上述溶液中加入8mL、上述银纳米立方分散液，加热至微沸，以0.75mL/min的速度注入浓度为1mmol/L的AuCl4 -水溶液，通过检测反应液的紫外-可见吸收光谱来监控反应进程，待反应液的最大吸收峰在750nm附近时，停止注入AuCl4 -水溶液，搅拌下继续反应10min，得到的金纳米笼分散液在8500rpm下离心10min，除去上清液后，将沉淀物用饱和氯化钠溶液分散以除去氯化银，再用超纯水将金纳米笼洗3次，得到棱长为50nm的中空多孔金纳米笼状颗粒；
(3)制备金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒：将50mL、含金原子浓度为4μg/mL的上述金纳米笼-水分散液超声15min，加入0.3mL、浓度为4mg/mL的高锰酸钾溶液，搅拌5min后，往上述溶液中加入0.5mL、浓度为0.8mg/mL的聚丙烯胺盐酸盐水溶液，搅拌30min后，在8500rpm的转速下离心10min，除去上清液，得到壳层厚度为15nm的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒。
实施例15
一种金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备银纳米立方：将4mL乙二醇加入到100mL圆底烧瓶中，并置于155℃的油浴中磁力搅拌加热，待乙二醇温度达到150℃后，立即注入0.07mL、浓度为3mmol/L的硫氢化钠-乙二醇溶液；2min后，加入0.5mL、浓度为4mmol/L的盐酸-乙二醇溶液和1mL、浓度为20mg/mL的聚乙烯基吡咯烷酮-乙二醇溶液，2min后加入0.5mL、浓度为275mmol/L的三氟醋酸银-乙二醇溶液，之后保持反应溶液温度为150℃反应40min；将得到的银纳米立方通过10000rpm离心10min，除去上清液后，分别用丙酮、乙醇和超纯水各洗1次，得到棱长为52nm的银纳米立方；
(2)制备金纳米笼：配制45mL、浓度为2mg/mL的聚乙烯基吡咯烷酮水溶液，往上述溶液中加入2mL、上述银纳米立方分散液，加热至微沸，以0.75mL/min的速度注入浓度为1mmol/L的AuCl4 -水溶液，通过检测反应液的紫外-可见吸收光谱来监控反应进程，待反应液的最大吸收峰在750nm附近时，停止注入AuCl4 -水溶液，搅拌下继续反应10min，得到的金纳米笼分散液在8500rpm下离心10min，除去上清液后，将沉淀物用饱和氯化钠溶液分散以除去氯化银，再用超纯水将金纳米笼洗3次，得到棱长为52nm的中空多孔金纳米笼状颗粒；
(3)制备金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒：将45mL、含金原子浓度为4μg/mL的上述金纳米笼-水分散液超声15min，加入0.15mL、浓度为2mg/mL的高锰酸钾溶液，搅拌5min后，往上述溶液中加入0.5mL、浓度为0.8mg/mL的聚丙烯胺盐酸盐水溶液，搅拌30min后，在8500rpm的转速下离心10min，除去上清液，得到壳层厚度为6nm的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒。
实施例16
一种金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的制备方法，其中步骤(1)制备银纳米立方：将5mL乙二醇加入到100mL圆底烧瓶中，并置于150℃的油浴中磁力搅拌加热，待乙二醇温度达到150℃后，立即注入0.06mL、浓度为3mmol/L的硫氢化钠-乙二醇溶液；2min后，加入0.5mL、浓度为3mmol/L的盐酸-乙二醇溶液和1.25mL、浓度为10mg/mL的聚乙烯基吡咯烷酮-乙二醇溶液，2min后加入0.2mL、浓度为180mmol/L的三氟醋酸银-乙二醇溶液，之后保持反应溶液温度为120℃反应10min；将得到的银纳米立方通过10000rpm离心10min，除去上清液后，分别用丙酮、乙醇和超纯水各洗1次，得到棱长为30nm的银纳米立方；其余步骤与参数与实施例11相同，得到具有棱长为30nm的金纳米笼的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒。
实施例17
一种金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的制备方法，其中步骤(1)制备银纳米立方：将5mL乙二醇加入到100mL圆底烧瓶中，并置于150℃的油浴中磁力搅拌加热，待乙二醇温度达到150℃后，立即注入0.06mL、浓度为3mmol/L的硫氢化钠-乙二醇溶液；2min后，加入0.5mL、浓度为3mmol/L的盐酸-乙二醇溶液和2mL、浓度为50mg/mL的聚乙烯基吡咯烷酮-乙二醇溶液，2min后加入1mL、浓度为300mmol/L的三氟醋酸银-乙二醇溶液，之后保持反应溶液温度为160℃反应50min；将得到的银纳米立方通过10000rpm离心10min，除去上清液后，分别用丙酮、乙醇和超纯水各洗1次，得到棱长为80nm的银纳米立方；其余步骤与参数与实施例11相同，得到具有棱长为80nm的金纳米笼的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒。
实施例18
一种金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的制备方法，其中步骤(3)制备金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒：将45mL、含金原子浓度为4μg/mL的上述金纳米笼-水分散液超声15min，加入0.1mL、浓度为0.5mg/mL的高锰酸钾溶液，搅拌5min后，往上述溶液中加入0.2mL、浓度为0.8mg/mL的聚丙烯胺盐酸盐水溶液，搅拌10min后，在8500rpm的转速下离心10min，除去上清液，其余步骤与参数与实施例11相同，得到壳层厚度为3nm的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒。
实施例19
一种金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的制备方法，其中步骤(3)制备金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒：将45mL、含金原子浓度为4μg/mL的上述金纳米笼-水分散液超声15min，加入0.5mL、浓度为5mg/mL的高锰酸钾溶液，搅拌5min后，往上述溶液中加入0.5mL、浓度为3mg/mL的聚丙烯胺盐酸盐水溶液，搅拌60min后，在8500rpm的转速下离心10min，除去上清液，其余步骤与参数与实施例11相同，得到壳层厚度为30nm的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒。
对比例1
一种金纳米笼的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备银纳米立方：将5mL乙二醇加入到100mL圆底烧瓶中，并置于150℃的油浴中磁力搅拌加热，待乙二醇温度达到150℃后，立即注入0.06mL、浓度为3mmol/L的硫氢化钠-乙二醇溶液；2min后，加入0.5mL、浓度为3mmol/L的盐酸-乙二醇溶液和1.25mL、浓度为20mg/mL的聚乙烯基吡咯烷酮-乙二醇溶液，2min后加入0.4mL、浓度为282mmol/L的三氟醋酸银-乙二醇溶液，之后保持反应溶液温度为150℃反应45min；将得到的银纳米立方通过10000rpm离心10min，除去上清液后，分别用丙酮、乙醇和超纯水各洗1次，得到棱长为55nm的银纳米立方；
(2)制备金纳米笼：配制45mL、浓度为1.5mg/mL的聚乙烯基吡咯烷酮水溶液，往上述溶液中加入5mL、上述银纳米立方分散液，加热至微沸，以0.75mL/min的速度注入浓度为1mmol/L的AuCl4 -水溶液，通过检测反应液的紫外-可见吸收光谱来监控反应进程，待反应液的最大吸收峰在750nm附近时，停止注入AuCl4 -水溶液，搅拌下继续反应10min，得到的金纳米笼分散液在8500rpm下离心10min，除去上清液后，将沉淀物用饱和氯化钠溶液分散以除去氯化银，再用超纯水将金纳米笼洗3次，得到棱长为55nm的中空多孔金纳米笼状颗粒。
图1为实施例11得到的银纳米立方、金纳米笼和金纳米笼-二氧化锰的透射电镜图，其中图1中(a)为实施例11得到的银纳米立方的透射电镜图，图1中(b)为实施例11得到的金纳米笼的透射电镜图，图1中(c)为实施例11得到的金纳米笼-二氧化锰的透射电镜图。
注：AgNC表示银纳米立方；AuNC表示金纳米笼；AM表示金纳米笼-二氧化锰，下同。
由图1所见，本发明制备得到的银纳米立方、金纳米笼和金纳米笼-二氧化锰颗粒形貌规整，尺寸较小。银纳米立方作为制备金纳米笼的模板，尺寸、形貌可控；金纳米笼通过刻蚀银纳米立方获得，其光学性质可通过合成条件有效控制，使得金纳米笼的吸收峰值在近红外区；金纳米笼-二氧化锰通过在金纳米笼表面还原高锰酸钾获得，其具有可控的尺寸和核壳结构(金纳米笼作为内核，二氧化锰作为壳层)。
试验例1金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的释氧曲线检测
将实施例11得到的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒-水分散液(50μg/mL)与不同pH条件(pH7.4或6.4)下过氧化氢水溶液(1mmol/L)混合，用4,7-二苯基-1,10-邻菲咯啉钌络合物(Ru(dpp)3Cl2)荧光探针检测产生的氧气，结果见图2。
图2为金纳米笼-二氧化锰(AM)在中性或酸性过氧化氢中的氧气释放曲线；如图2所示，随着反应时间增加，金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒与过氧化氢反应产生氧气，样品组“pH7.4+H2O2”作为对照组，表示pH7.4的缓冲溶液中含有1mM的H2O2，通过检测其氧气释放曲线，显示溶液中几乎没有明显的氧气产生；样品组“AM+pH7.4+H2O2”表示金纳米笼-二氧化锰放入含有1mM的H2O2的pH7.4缓冲溶液中，其氧气释放曲线显示溶液中有明显的氧气产生，并在约30min时氧气产生达到饱和；样品组“AM+pH6.5+H2O2”表示金纳米笼-二氧化锰放入含有1mM的H2O2的pH6.5缓冲溶液中，其氧气释放曲线显示这种金纳米笼-二氧化锰在含有H2O2的酸性溶液中能较快地产生最多的氧气，并在约30min时氧气产生达到饱和。金纳米笼-二氧化锰可用于改善肿瘤缺氧微环境，提高光动力治疗效果。
试验例2金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的光照触发活性氧簇产生检测
将实施例11得到的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒-水分散液(50μg/mL)与不同pH条件(pH7.4或6.4)下过氧化氢水溶液(1mmol/L)混合，加入10μM的2′,7′-二氯荧光素二乙酸盐(DCFH-DA)荧光探针检测活性氧簇，然后用0.8W/cm2的功率密度的808nm近红外激光照射3min，结果见图3。
图3为金纳米笼-二氧化锰(AM)和金纳米笼(Au)中性或酸性过氧化氢中，近红外光照射下产生活性氧簇(ROS)的柱状图。如图3所示，样品组5“pH7.4+H2O2”作为对照组，表示pH7.4的缓冲溶液中含有1mM的H2O2，通过检测其ROS释放，显示光照前后溶液中几乎没有明显的ROS产生；样品组4“Au+pH7.4”表示金纳米笼放入pH7.4缓冲溶液中，通过检测其ROS释放，显示光照前后溶液中几乎没有明显的ROS产生；样品组3“AM+pH7.4”表示金纳米笼-二氧化锰放入pH7.4缓冲溶液中，通过检测其ROS释放，显示光照后溶液中产生明显的ROS；样品组2“AM+pH7.4+H2O2”表示金纳米笼-二氧化锰放入含有1mM的H2O2的pH7.4缓冲溶液中，显示光照后溶液中产生更明显的ROS，证明AM增氧有助于ROS产生；样品组1“AM+pH6.5+H2O2”表示金纳米笼-二氧化锰放入含有1mM的H2O2的pH6.5缓冲溶液中，显示光照后溶液中产生大量ROS，证明金纳米笼-二氧化锰快速增氧有助于大量ROS产生，因而可预知当AM进入含有酸性H2O2的肿瘤微环境中，在光照下可实现高效的光动力治疗。
试验例3金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的光声成像与磁共振成像
采用实施例11得到的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒，通过检测含有Au浓度范围为10-50μg/mL金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒-水分散液在吸收波长为850nm的光声信号和成像图，以及光声信号与Au浓度的线性关系，见图4中(a)所示；通过检测含有Mn浓度范围为0-0.08mM金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒-水分散液的磁共振信号和成像图，以及弛豫率(1/T1)与Mn浓度的线性关系，见图4中(b)所示。
图4中(a)所示，由于金纳米笼-二氧化锰在近红外光区域有显著的吸收，因此通过测定其近红外区域的光声信号，发现金纳米笼-二氧化锰(AM)溶液的光声信号与Au浓度之间具有较好的线性关系，因此可利用此特性实现小动物活体光声成像，研究金纳米笼-二氧化锰的体内分布。图4中(b)所示，由于二氧化锰壳层在含有酸性过氧化氢的肿瘤微环境中降解并释放锰离子，可以实现磁共振成像。通过检测金纳米笼-二氧化锰在含有1mM的H2O2的pH6.5缓冲溶液中的磁共振信号发现，其溶液的弛豫率(1/T1)与释放的锰离子浓度具有较好的线性关系，而且信号增强明显；而金纳米笼-二氧化锰在中性环境中磁共振信号增强不明显，因此可利用此特性检测金纳米笼-二氧化锰在含有酸性过氧化氢的肿瘤中的磁共振成像。结果显示金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒具有良好的定量光声成像能力和磁共振成像能力。
试验例4金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的体外增氧光动力治疗效果
将乳腺癌细胞4T1与培养基(control)、对比例1得到的金纳米笼(Au)和实施例11得到的金纳米笼-二氧化锰(AM)培育24h后，然后用0.8W/cm2的功率密度的808nm近红外激光照射3min。检测光照前后的细胞存活率，结果见图5和表1所示。
结果显示，金纳米笼-二氧化锰在不光照时，由于在细胞溶酶体中降解而稍微降低细胞存活率；而在光照下，金纳米笼组和金纳米笼-二氧化锰组的细胞存活率都显著降低，表明金纳米笼和金纳米笼-二氧化锰能有效杀伤肿瘤细胞，而且金纳米笼-二氧化锰通过靶向增氧来增强光动力治疗，杀伤效果更加显著。因此，金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒具有高效的增氧光动力疗效。
采用同样的方法将乳腺癌细胞4T1与实施例11-19得到的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒以及对比例1的金纳米笼进行培育，检测激光照射前后的细胞存活率，结果见表1所示。
表1
样品 光照前细胞存活率 光照后细胞存活率
Control 100％ 86.6％
实施例11 92.7％ 17.5％
实施例12 90.3％ 17.6％
实施例13 92.4％ 18.2％
实施例14 91.7％ 18.5％
实施例15 90.9％ 16.2％
实施例16 92.3％ 28.4％
实施例17 93.7％ 20.3％
实施例18 93.8％ 24.5％
实施例19 91.9％ 20.7％
对比例1 102.4％ 25.6％
从表1的结果可以看出，使用本发明的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒光照前细胞存活率在90～93％左右，光照后的细胞存活率降低至16～20％，高于对比例1的单独的金纳米笼对于乳腺癌细胞的杀伤效果(25.6％)。
而且实施例11得到的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒对于乳腺癌细胞的杀伤效果好于实施例16-17以及实施例18-19，由此可以看出，实施例11的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒具有的金纳米笼的尺寸和二氧化锰壳层厚度能够更好地发挥光动力治疗的效果；与仅发挥光热效应的金纳米笼相比，产生增氧光动力效应的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒对肿瘤的杀伤效率显著提高。与目前批准用于临床的卟啉类光敏剂相比，金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒作为无机纳米光敏剂，可避免被光漂白，光稳定性显著提高；而其近红外吸收和生物多模成像的特性使得金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒可用于多模成像引导的深层肿瘤的光动力治疗。因此，金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒在肿瘤光动力诊疗领域具有重要的应用前景。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒，其特征在于，所述金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒包括内核和包覆于内核表面的壳层，所述内核为金纳米笼，所述壳层为二氧化锰。
2.按照权利要求1所述的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒，其特征在于，所述的金纳米笼为中空多孔金纳米笼和/或中空金纳米立方盒。
3.按照权利要求1或2所述的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒，其特征在于，所述金纳米笼的棱长为40～80nm，优选45～60nm，进一步优选45～55nm；和/或，所述二氧化锰壳层的厚度为5～20nm，优选10～20nm，进一步优选15～20nm。
4.按照权利要求1或2所述的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒，其特征在于，所述金纳米笼的局域表面等离子体共振光谱最大吸收峰波长为650～800nm，优选700～800nm，进一步优选750～800nm。
5.一种权利要求1-4任一项所述的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的制备方法，其特征在于，采用一步还原法将高锰酸钾还原，在金纳米笼表面包覆二氧化锰壳层，得到金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒。
6.按照权利要求5所述的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
向金纳米笼-水分散液中加入高锰酸钾溶液和还原剂进行反应，金纳米笼表面生长二氧化锰壳层，得到金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒；
优选地，还原剂选自聚丙烯胺盐酸盐溶液、吗啉乙磺酸钠盐溶液或聚多巴胺溶液中的一种或几种，优选聚丙烯胺盐酸盐溶液；
优选地，金纳米笼-水分散液含金原子浓度为4～10μg/mL；和/或，高锰酸钾溶液浓度为1～5mg/mL；和/或，高锰酸钾溶液与金纳米笼-水分散液加入体积比为0.1～0.5：40～50；和/或，反应时间为20～60min；
优选地，制备金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的步骤包括：
每40～50mL、含金原子浓度为4～10μg/mL的金纳米笼-水分散液中加入0.1～0.5mL、浓度为1～5mg/mL的高锰酸钾溶液混合5～10min，再加入0.5～2mL、浓度为0.5～1mg/mL的聚丙烯胺盐酸盐溶液反应20～60min，经分离后得到壳层厚度为5～20nm的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒。
7.按照权利要求5或6所述的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的制备方法，其特征在于，金纳米笼是以银纳米立方为模板，通过加入次氯金酸和/或氯金酸进行置换反应制备得到的；
优选地，得到的金纳米笼为中空金纳米立方盒状颗粒和/或中空多孔金纳米笼状颗粒；
优选地，得到的金纳米笼为中空多孔金纳米笼状颗粒；
优选地，银纳米立方的棱长为30～80nm，优选40～60nm，进一步优选45～55nm；优选地，金纳米笼是以银纳米立方为模板，通过加入氯金酸进行置换反应制备得到的，包括以下步骤：
每40～50mL、浓度为0.5～2mg/mL的聚乙烯基吡咯烷酮水溶液中加入1～8mL银纳米立方分散液，加热至微沸，以0.5～1mL/min的速度注入浓度为0.5～1.5mmol/L的AuCl4 -水溶液，待反应液的紫外-可见吸收光谱最大吸收峰波长为700～800nm，停止注入，继续反应10～20min；经分离、提纯和洗涤后得到中空多孔金纳米笼状颗粒。
8.按照权利要求5或6所述的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒的制备方法，其特征在于，银纳米立方是通过硫化物协助多元醇还原法制备得到的；
优选地，硫化物选自硫化钠或硫氢化钠，优选硫氢化钠；
优选地，多元醇选自乙二醇或丙三醇，优选乙二醇；
优选地，银前驱体选自硝酸银或三氟醋酸银，优选三氟醋酸银；
优选地，银纳米立方是通过硫化物协助多元醇还原法制备得到的，包括以下步骤：
将乙二醇、硫氢化钠-乙二醇溶液、盐酸-乙二醇溶液、聚乙烯基吡咯烷酮-乙二醇溶液和三氟醋酸银-乙二醇溶液混合，145～160℃反应30～60min，得到银纳米立方；
优选地，银纳米立方是通过硫化物协助多元醇还原法制备得到的，包括以下步骤：
每3～8mL、温度为145～160℃的乙二醇中注入0.05～0.1mL、浓度为2～4mmol/L的硫氢化钠-乙二醇溶液混合2～5min；再加入0.2～0.8mL、浓度为2～4mmol/L的盐酸-乙二醇溶液和1～2mL、浓度为15～25mg/mL的聚乙烯基吡咯烷酮-乙二醇溶液混合2～5min；再加入0.2～0.8mL、浓度为250～300mmol/L的三氟醋酸银-乙二醇溶液，145～160℃反应30～60min，经分离和洗涤后得到银纳米立方。
9.权利要求1-4任一项所述的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒在制备光敏剂中的应用。
10.权利要求1-4任一项所述的金纳米笼-二氧化锰复合纳米颗粒在光声成像造影剂或磁共振成像造影剂中的应用。
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