CN105031652A - 一种以金纳米笼为载体的复合靶向药物控释系统的制备方法及应用 - Google Patents
一种以金纳米笼为载体的复合靶向药物控释系统的制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及以金纳米笼为载体的复合靶向药物控释系统的制备方法及应用，有效解决现有肿瘤治疗药物副作用大、治疗效果不佳、肿瘤光热治疗的用药问题，方法是，向HNO3中加入Re2O3、Fe(NO3)3、Mn(NO3)2、Zn(NO3)2、柠檬酸、乙二醇、金纳米笼，调pH为6，离心，沉淀用水复溶，调pH为6，干燥，得包裹有锰锌铁氧体的金纳米笼；温敏材料加热，加入药物和包裹有锰锌铁氧体的金纳米笼，离心，得载有锰锌铁氧体和温敏材料的金纳米笼-锰锌铁氧体复合物；将OPSS-PEG-SVA加入带伯氨基靶头分子的PBS缓冲溶液，加入金纳米笼-锰锌铁氧体复合物，离心，沉淀用PBS缓冲液洗涤，成以金纳米笼为载体的复合靶向药物控释系统，本发明同时实现热疗、化学（基因）治疗、靶向、控释的目的。
Description
技术领域
本发明涉及医药，特别是一种以金纳米笼为载体的复合靶向药物控释系统的制备方法及应用。
背景技术
金纳米笼是一种中空多孔的金纳米材料，具有非常大的光吸收截面，只需要1.5mW/cm2的激光能量，就可以有效杀死癌细胞，同时并不伤害到周围没有被照射的细胞，因此，金纳米笼状颗粒在光热疗方面的效果也比其他结构的金纳米颗粒强；其空腔结构能够装载药物，使药物处于一个相对稳定的环境，减少体内的复杂环境对药物的影响；其表面易于修饰，可以结合有机高分子聚合物、抗体、配体等生物分子；另外，还具有密度低、比表面积高、粒径分布范围宽、无重金属毒性等特点。因此金纳米笼在生物医药领域具有良好的应用前景。
锰锌铁氧体纳米粒是一种软磁性的材料，可以运用外加恒定磁场将锰锌铁氧体靶向至肿瘤部位。靶部位施以外加交变磁场，其温度会逐渐升高，而达到其居里温度以上时，锰锌铁氧体失去磁性，即使外加交变磁场依然存在，其温度也不会继续增加，待温度降至居里温度以下时，锰锌铁氧体会继续升温。因此，锰锌铁氧体能够在热疗的过程中使温度在居里温度附近波动，实现智能控温的目的，从而减少肿瘤热疗过程中温度过高而对正常细胞造成的损伤。
目前以锰锌铁氧体/金纳米笼复合纳米粒为载体的药物递送系统的制备及其在肿瘤治疗领域中的应用还未见报道。
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种以金纳米笼为载体的复合靶向药物控释系统的制备方法及应用，可有效解决现有肿瘤治疗药物副作用大、治疗效果不佳、肿瘤光热治疗的用药问题。
本发明解决的技术方案是，包括以下步骤：
1）、制备包裹有锰锌铁氧体的金纳米笼：
在室温、转速为500-3000rpm搅拌下，向HNO3中加入Re2O3、Fe(NO3)3、Mn(NO3)2、Zn(NO3)2，磁力搅拌下再分别加入柠檬酸、乙二醇，摩尔比为HNO3︰Re2O3︰Fe(NO3)3︰Mn(NO3)2︰Zn(NO3)2︰柠檬酸︰乙二醇=1︰0.07︰0.5︰0.5︰1.86︰1︰1，然后按照HNO3与金纳米笼摩尔比为1000︰1加入金纳米笼，用碳酸氢铵调节pH为6，探头超声5-90min，加入超纯水至5-30mL，15000rpm离心5min，弃上清，沉淀物再加入超纯水至5-30mL，15000rpm离心5min，弃上清，得沉淀物；沉淀物再加入超纯水至5-30mL，如此反复离心3-5次，沉淀物用超纯水复溶，加入碳酸氢铵调节pH为6，100-120℃油浴中蒸发得到棕黑色固体，110℃下干燥后研磨成粉，放入电阻炉中，1-5℃／min程控升温至350℃，保温3-7h，取出二次研磨15-90min，再升温至450℃保温30-90min，再冷却至室温，得包裹有锰锌铁氧体的金纳米笼；
2）、制备载药的金纳米笼：
磁力搅拌下将1g温敏材料加热到40-70℃，加入0.1g的药物，然后将上述包裹有锰锌铁氧体的金纳米笼1g加入到温敏材料与药物的混合物中，40-70℃下避光搅拌4-72h，8000-15000rpm离心3-30min，弃上清，沉淀物用超纯水重复洗涤3次，即得载有锰锌铁氧体和温敏材料的金纳米笼-锰锌铁氧体复合物；
所述的温敏材料为1-十四醇（1-Tetradecanol）或热敏聚合物中的一种或者两种的组合物；
所述的药物为多柔比星、柔红霉素、紫杉醇、多西他赛、或microRNA、siRNA基因药物中的一种或两种以上的组合物；
3）、对载有锰锌铁氧体和温敏材料的金纳米笼进行表面修饰：
将摩尔浓度为1mmol/L、MW=400-5000的OPSS-PEG-SVA5-20ml加入体积为10-1000ml、摩尔浓度为1μmol/L的带伯氨基靶头分子的pH7.4的PBS缓冲溶液，使OPSS-PEG-SVA与带伯氨基靶头分子的摩尔比为1-1000︰1，置于0-4℃下避光保存4-72h，加入步骤2）制得的金纳米笼-锰锌铁氧体复合物，金纳米笼-锰锌铁氧体复合物与OPSS-PEG-SVA的摩尔比为1︰104-106，室温下避光放置0.5-24h，8000-15000rpm离心3-30min，弃上清，沉淀用pH7.4的PBS缓冲液洗涤3次，再加入pH7.4的PBS缓冲液至25mL，成以金纳米笼为载体的复合靶向药物控释系统，4℃下避光保存。
所述的金纳米笼的粒径为15-300nm。
所述的锰锌铁氧体的粒径为3-30nm。
所述的带伯氨基靶头分子为单克隆抗体anti-VEGFR-1、靶向肽NGR、靶向肽RGD、靶向肽A54或透明质酸的一种。
金纳米笼为载体的复合靶向药物控释系统可有效用于肿瘤的治疗，实现在制备肿瘤热疗、化疗药物中的应用。
本发明使用金纳米笼作为药物的载体，中空多孔结构能够包载锰锌铁氧体以及药物，锰锌铁氧体作为物理化学靶向材料，靶向肽、透明质酸、叶酸等作为主动靶向分子，从而实现复合靶向治疗，相变材料或热敏聚合物实现控释的目的。几者的联用，同时实现热疗、化学（基因）治疗、靶向、控释的目的，是治疗肿瘤药物上的一大创新。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。
实施例1
本发明在具体实施中，可由以下步骤实现：
1）、制备包裹有锰锌铁氧体的金纳米笼：
在室温、转速为1000rpm搅拌下，向HNO3中加入Re2O3、Fe(NO3)3、Mn(NO3)2、Zn(NO3)2，磁力搅拌下再分别加入柠檬酸、乙二醇，摩尔比为HNO3︰Re2O3︰Fe(NO3)3︰Mn(NO3)2︰Zn(NO3)2︰柠檬酸︰乙二醇=1︰0.07︰0.5︰0.5︰1.86︰1︰1，然后按照HNO3与金纳米笼摩尔比为1000︰1加入金纳米笼，用碳酸氢铵调节pH为6，探头超声45min，加入超纯水至15mL，15000rpm离心5min，弃上清，沉淀物再加入超纯水至15mL，15000rpm离心5min，弃上清，得沉淀物；沉淀物再加入超纯水至15mL，如此反复离心3-5次，沉淀物用超纯水复溶，加入碳酸氢铵调节pH为6，100-120℃油浴中蒸发得到棕黑色固体，110℃下干燥后研磨成粉，放入电阻炉中，1-5℃／min程控升温至350℃，保温6h，取出二次研磨20min，再升温至450℃保温45min，再冷却至室温，得包裹有锰锌铁氧体的金纳米笼；
2）、制备载药的金纳米笼：
磁力搅拌下将1g温敏材料1-十四醇（1-Tetradecanol）加热到45℃，加入0.1g的多柔比星，然后将上述包裹有锰锌铁氧体的金纳米笼1g加入到温敏材料与多柔比星的混合物中，45℃下避光搅拌24h，10000rpm离心5min，弃上清，沉淀物用超纯水重复洗涤3次，即得载有锰锌铁氧体和温敏材料的金纳米笼-锰锌铁氧体复合物；
3）、对载有锰锌铁氧体和温敏材料的金纳米笼进行表面修饰：
将摩尔浓度为1mmol/L、MW=400-5000的OPSS-PEG-SVA10ml加入体积为10ml、摩尔浓度为1μmol/L的单克隆抗体anti-VEGFR-1的pH7.4的PBS缓冲溶液，使OPSS-PEG-SVA与单克隆抗体anti-VEGFR-1的摩尔比为1000︰1，置于0-4℃下避光保存24h，加入步骤2）制得的金纳米笼-锰锌铁氧体复合物，金纳米笼-锰锌铁氧体复合物与OPSS-PEG-SVA的摩尔比为1︰104-106，室温下避光放置4h，8000rpm离心25min，弃上清，沉淀用pH7.4的PBS缓冲液洗涤3次，再加入pH7.4的PBS缓冲液至25mL，成以金纳米笼为载体的复合靶向药物控释系统，4℃下避光保存。
实施例2
本发明在具体实施中，还可由以下步骤实现：
1）、制备包裹有锰锌铁氧体的金纳米笼：
在室温、转速为1500rpm搅拌下，向HNO3中加入Re2O3、Fe(NO3)3、Mn(NO3)2、Zn(NO3)2，磁力搅拌下再分别加入柠檬酸、乙二醇，摩尔比为HNO3︰Re2O3︰Fe(NO3)3︰Mn(NO3)2︰Zn(NO3)2︰柠檬酸︰乙二醇=1︰0.07︰0.5︰0.5︰1.86︰1︰1，然后按照HNO3与金纳米笼摩尔比为1000︰1加入金纳米笼，用碳酸氢铵调节pH为6，探头超声30min，加入超纯水至10mL，15000rpm离心5min，弃上清，沉淀物再加入超纯水至10mL，15000rpm离心5min，弃上清，得沉淀物；沉淀物再加入超纯水至10mL，如此反复离心3-5次，沉淀物用超纯水复溶，加入碳酸氢铵调节pH为6，100-120℃油浴中蒸发得到棕黑色固体，110℃下干燥后研磨成粉，放入电阻炉中，1-5℃／min程控升温至350℃，保温5h，取出二次研磨30min，再升温至450℃保温30min，再冷却至室温，得包裹有锰锌铁氧体的金纳米笼；
2）、制备载药的金纳米笼：
磁力搅拌下将1g温敏材料热敏聚合物加热到60℃，加入作为药物的多柔比星0.05g、siRNA0.05g，然后将上述包裹有锰锌铁氧体的金纳米笼1g加入到温敏材料与药物的混合物中，45℃下避光搅拌24h，10000rpm离心5min，弃上清，沉淀物用超纯水重复洗涤3次，即得载有锰锌铁氧体和温敏材料的金纳米笼-锰锌铁氧体复合物；
3）、对载有锰锌铁氧体和温敏材料的金纳米笼进行表面修饰：
将摩尔浓度为1mmol/L、MW=400-5000的OPSS-PEG-SVA10ml加入体积为20ml、摩尔浓度为1μmol/L的靶向肽NGR的pH7.4的PBS缓冲溶液，使OPSS-PEG-SVA与靶向肽NGR的摩尔比为500︰1，置于0-4℃下避光保存24h，加入步骤2）制得的金纳米笼-锰锌铁氧体复合物，金纳米笼-锰锌铁氧体复合物与OPSS-PEG-SVA的摩尔比为1︰104-106，室温下避光放置4h，15000rpm离心4min，弃上清，沉淀用pH7.4的PBS缓冲液洗涤3次，再加入pH7.4的PBS缓冲液至25mL，成以金纳米笼为载体的复合靶向药物控释系统，4℃下避光保存。
实施例3
本发明在具体实施中，也可由以下步骤实现：
1）、制备包裹有锰锌铁氧体的金纳米笼：
在室温、转速为2000rpm搅拌下，向HNO3中加入Re2O3、Fe(NO3)3、Mn(NO3)2、Zn(NO3)2，磁力搅拌下再分别加入柠檬酸、乙二醇，摩尔比为HNO3︰Re2O3︰Fe(NO3)3︰Mn(NO3)2︰Zn(NO3)2︰柠檬酸︰乙二醇=1︰0.07︰0.5︰0.5︰1.86︰1︰1，然后按照HNO3与金纳米笼摩尔比为1000︰1加入金纳米笼，用碳酸氢铵调节pH为6，探头超声30min，加入超纯水至25mL，15000rpm离心5min，弃上清，沉淀物再加入超纯水至25mL，15000rpm离心5min，弃上清，得沉淀物；沉淀物再加入超纯水至25mL，如此反复离心3-5次，沉淀物用超纯水复溶，加入碳酸氢铵调节pH为6，100-120℃油浴中蒸发得到棕黑色固体，110℃下干燥后研磨成粉，放入电阻炉中，1-5℃／min程控升温至350℃，保温4h，取出二次研磨60min，再升温至450℃保温30-90min，再冷却至室温，得包裹有锰锌铁氧体的金纳米笼；
2）、制备载药的金纳米笼：
磁力搅拌下将1g温敏材料1-十四醇（1-Tetradecanol）加热到50℃，加入0.1g的多西他赛，然后将上述包裹有锰锌铁氧体的金纳米笼1g加入到温敏材料与多西他赛的混合物中，45℃下避光搅拌36h，10000rpm离心7min，弃上清，沉淀物用超纯水重复洗涤3次，即得载有锰锌铁氧体和温敏材料的金纳米笼-锰锌铁氧体复合物；
3）、对载有锰锌铁氧体和温敏材料的金纳米笼进行表面修饰：
将摩尔浓度为1mmol/L、MW=400-5000的OPSS-PEG-SVA10ml加入体积为100ml、摩尔浓度为1μmol/L的靶向肽A54的pH7.4的PBS缓冲溶液，使OPSS-PEG-SVA与靶向肽A54的摩尔比为100︰1，置于0-4℃下避光保存24h，加入步骤2）制得的金纳米笼-锰锌铁氧体复合物，金纳米笼-锰锌铁氧体复合物与OPSS-PEG-SVA的摩尔比为1︰104-106，室温下避光放置4h，8000rpm离心28min，弃上清，沉淀用pH7.4的PBS缓冲液洗涤3次，再加入pH7.4的PBS缓冲液至25mL，成以金纳米笼为载体的复合靶向药物控释系统，4℃下避光保存。
本发明制备方法简单，易操作，其制备的以金纳米笼为载体的复合靶向药物控释系统作为抗癌药物的载体，用于治疗肝癌、乳腺癌等癌症，靶向效果好，毒副作用很小，是其它抗癌药物所无法相比的，并经试验得到了有效证明，有关试验资料如下：
一、动物试验
1.动物：裸鼠，SPF级，6-7周龄，体重20士2g，购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司。合格证编号：SCXK（豫）2013-0004。每组动物数：阴性对照组和各给药组均10只。
2.体内抗瘤活性：取对数生长期的HepG2细胞，0.25%胰酶消化后，1000rpm离心5min收集沉淀，PBS洗涤沉淀2次，用PBS重悬细胞，调整其浓度为2×107个/mL。分别于每只裸鼠背部皮下接种相应的细胞悬液200μL。
移植瘤造模成功后，将荷瘤裸鼠随机分成6组：①空白对照组，②金纳米笼组，③金纳米笼+锰锌铁氧体组，④anti-VEGFR-1修饰金纳米笼组，⑤anti-VEGFR-1修饰金纳米笼+锰锌铁氧体组，⑥anti-VEGFR-1修饰金纳米笼+锰锌铁氧体+β-cateninsiRNA组，按照上述实验分组进行尾静脉注射，每次每鼠注射1.2mg/kg，空白对照组注射生理盐水。在肿瘤组织附近施加外加恒定磁场，每次注射过72h后，施加115kHz，12mT交变磁场30min，再进行下一次注射。第四次注射药物并施加115kHz，12mT交变磁场30min后不再注射药物或生理盐水，然后在第四次交变磁场处理后的第48h，每组随机取8只，脱臼处死，剥离瘤块。
3.肿瘤生长抑制率：根据以下公式计算抑瘤率：抑瘤率（％）=（1－抑瘤组平均瘤重/空白对照组平均瘤重）×100％。
称体重、瘤重，计算各组平均瘤重，求出抑瘤率并进行t检验，优选出最佳治疗组，结果见表1。
表1.制剂的体内抗肿瘤效应
上述试验在不同时间重复试验数次，均得出相近的结果，表1中的阴性对照组为尾静脉注射生理盐水。
通过皮下荷瘤裸鼠药效试验，以静注生理盐水为阴性对照，由表1得出，本发明具有明显的抗肝癌皮下移植瘤效果。
综上所述，本发明中的金纳米制剂一方面能够在外加恒定磁场作用下，物理化学靶向浓集于肿瘤区域，另一方面依靠载体表面修饰的主动靶向分子（如anti-VEGFR-1等）的作用定位于肿瘤细胞。施以外加交变磁场，复合纳米粒温度升高，升高的温度一方面可以直接对癌细胞产生杀灭作用，另一方面可以使金纳米笼内的温敏材料温度升高，达到熔点，药物随着温敏材料从金纳米笼内部释放出来，从而对癌细胞产生杀灭作用，而锰锌铁氧体的引入使局部的肿瘤部位保持在相对稳定的治疗温度，从而避免了肿瘤旁正常组织的热灼伤，保证热疗的安全性、稳定性。总之，本发明是集化疗、热疗于一体的靶向控释纳米载体系统，潜在应用价值广，是纳米药物制剂上的一大创新，经济和社会效益巨大。
Claims (8)
1.一种以金纳米笼为载体的复合靶向药物控释系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）、制备包裹有锰锌铁氧体的金纳米笼：
在室温、转速为500-3000rpm搅拌下，向HNO3中加入Re2O3、Fe(NO3)3、Mn(NO3)2、Zn(NO3)2，磁力搅拌下再分别加入柠檬酸、乙二醇，摩尔比为HNO3︰Re2O3︰Fe(NO3)3︰Mn(NO3)2︰Zn(NO3)2︰柠檬酸︰乙二醇=1︰0.07︰0.5︰0.5︰1.86︰1︰1，然后按照HNO3与金纳米笼摩尔比为1000︰1加入金纳米笼，用碳酸氢铵调节pH为6，探头超声5-90min，加入超纯水至5-30mL，15000rpm离心5min，弃上清，沉淀物再加入超纯水至5-30mL，15000rpm离心5min，弃上清，得沉淀物；沉淀物再加入超纯水至5-30mL，如此反复离心3-5次，沉淀物用超纯水复溶，加入碳酸氢铵调节pH为6，100-120℃油浴中蒸发得到棕黑色固体，110℃下干燥后研磨成粉，放入电阻炉中，1-5℃／min程控升温至350℃，保温3-7h，取出二次研磨15-90min，再升温至450℃保温30-90min，再冷却至室温，得包裹有锰锌铁氧体的金纳米笼；
2）、制备载药的金纳米笼：
磁力搅拌下将1g温敏材料加热到40-70℃，加入0.1g的药物，然后将上述包裹有锰锌铁氧体的金纳米笼1g加入到温敏材料与药物的混合物中，40-70℃下避光搅拌4-72h，8000-15000rpm离心3-30min，弃上清，沉淀物用超纯水重复洗涤3次，即得载有锰锌铁氧体和温敏材料的金纳米笼-锰锌铁氧体复合物；
所述的温敏材料为1-十四醇或热敏聚合物中的一种或者两种的组合物；
所述的药物为多柔比星、柔红霉素、紫杉醇、多西他赛、或microRNA、siRNA基因药物中的一种或两种以上的组合物；
3）、对载有锰锌铁氧体和温敏材料的金纳米笼进行表面修饰：
将摩尔浓度为1mmol/L、MW=400-5000的OPSS-PEG-SVA5-20ml加入体积为10-1000ml、摩尔浓度为1μmol/L的带伯氨基靶头分子的pH7.4的PBS缓冲溶液，使OPSS-PEG-SVA与带伯氨基靶头分子的摩尔比为1-1000︰1，置于0-4℃下避光保存4-72h，加入步骤2）制得的金纳米笼-锰锌铁氧体复合物，金纳米笼-锰锌铁氧体复合物与OPSS-PEG-SVA的摩尔比为1︰104-106，室温下避光放置0.5-24h，8000-15000rpm离心3-30min，弃上清，沉淀用pH7.4的PBS缓冲液洗涤3次，再加入pH7.4的PBS缓冲液至25mL，成以金纳米笼为载体的复合靶向药物控释系统，4℃下避光保存。
2.根据权利要求1所述的以金纳米笼为载体的复合靶向药物控释系统的制备方法，其特征在于，所述的金纳米笼的粒径为15-300nm。
3.根据权利要求1所述的以金纳米笼为载体的复合靶向药物控释系统的制备方法，其特征在于，所述的锰锌铁氧体的粒径为3-30nm。
4.根据权利要求1所述的以金纳米笼为载体的复合靶向药物控释系统的制备方法，其特征在于，所述的带伯氨基靶头分子为单克隆抗体anti-VEGFR-1、靶向肽NGR、靶向肽RGD、靶向肽A54或透明质酸的一种。
5.根据权利要求1所述的以金纳米笼为载体的复合靶向药物控释系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）、制备包裹有锰锌铁氧体的金纳米笼：
在室温、转速为1000rpm搅拌下，向HNO3中加入Re2O3、Fe(NO3)3、Mn(NO3)2、Zn(NO3)2，磁力搅拌下再分别加入柠檬酸、乙二醇，摩尔比为HNO3︰Re2O3︰Fe(NO3)3︰Mn(NO3)2︰Zn(NO3)2︰柠檬酸︰乙二醇=1︰0.07︰0.5︰0.5︰1.86︰1︰1，然后按照HNO3与金纳米笼摩尔比为1000︰1加入金纳米笼，用碳酸氢铵调节pH为6，探头超声45min，加入超纯水至15mL，15000rpm离心5min，弃上清，沉淀物再加入超纯水至15mL，15000rpm离心5min，弃上清，得沉淀物；沉淀物再加入超纯水至15mL，如此反复离心3-5次，沉淀物用超纯水复溶，加入碳酸氢铵调节pH为6，100-120℃油浴中蒸发得到棕黑色固体，110℃下干燥后研磨成粉，放入电阻炉中，1-5℃／min程控升温至350℃，保温6h，取出二次研磨20min，再升温至450℃保温45min，再冷却至室温，得包裹有锰锌铁氧体的金纳米笼；
2）、制备载药的金纳米笼：
磁力搅拌下将1g温敏材料1-十四醇加热到45℃，加入0.1g的多柔比星，然后将上述包裹有锰锌铁氧体的金纳米笼1g加入到温敏材料与多柔比星的混合物中，45℃下避光搅拌24h，10000rpm离心5min，弃上清，沉淀物用超纯水重复洗涤3次，即得载有锰锌铁氧体和温敏材料的金纳米笼-锰锌铁氧体复合物；
3）、对载有锰锌铁氧体和温敏材料的金纳米笼进行表面修饰：
将摩尔浓度为1mmol/L、MW=400-5000的OPSS-PEG-SVA10ml加入体积为10ml、摩尔浓度为1μmol/L的单克隆抗体anti-VEGFR-1的pH7.4的PBS缓冲溶液，使OPSS-PEG-SVA与单克隆抗体anti-VEGFR-1的摩尔比为1000︰1，置于0-4℃下避光保存24h，加入步骤2）制得的金纳米笼-锰锌铁氧体复合物，金纳米笼-锰锌铁氧体复合物与OPSS-PEG-SVA的摩尔比为1︰104-106，室温下避光放置4h，8000rpm离心25min，弃上清，沉淀用pH7.4的PBS缓冲液洗涤3次，再加入pH7.4的PBS缓冲液至25mL，成以金纳米笼为载体的复合靶向药物控释系统，4℃下避光保存。
6.根据权利要求1所述的以金纳米笼为载体的复合靶向药物控释系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）、制备包裹有锰锌铁氧体的金纳米笼：
在室温、转速为1500rpm搅拌下，向HNO3中加入Re2O3、Fe(NO3)3、Mn(NO3)2、Zn(NO3)2，磁力搅拌下再分别加入柠檬酸、乙二醇，摩尔比为HNO3︰Re2O3︰Fe(NO3)3︰Mn(NO3)2︰Zn(NO3)2︰柠檬酸︰乙二醇=1︰0.07︰0.5︰0.5︰1.86︰1︰1，然后按照HNO3与金纳米笼摩尔比为1000︰1加入金纳米笼，用碳酸氢铵调节pH为6，探头超声30min，加入超纯水至10mL，15000rpm离心5min，弃上清，沉淀物再加入超纯水至10mL，15000rpm离心5min，弃上清，得沉淀物；沉淀物再加入超纯水至10mL，如此反复离心3-5次，沉淀物用超纯水复溶，加入碳酸氢铵调节pH为6，100-120℃油浴中蒸发得到棕黑色固体，110℃下干燥后研磨成粉，放入电阻炉中，1-5℃／min程控升温至350℃，保温5h，取出二次研磨30min，再升温至450℃保温30min，再冷却至室温，得包裹有锰锌铁氧体的金纳米笼；
2）、制备载药的金纳米笼：
磁力搅拌下将1g温敏材料热敏聚合物加热到60℃，加入作为药物的多柔比星0.05g、siRNA0.05g，然后将上述包裹有锰锌铁氧体的金纳米笼1g加入到温敏材料与药物的混合物中，45℃下避光搅拌24h，10000rpm离心5min，弃上清，沉淀物用超纯水重复洗涤3次，即得载有锰锌铁氧体和温敏材料的金纳米笼-锰锌铁氧体复合物；
3）、对载有锰锌铁氧体和温敏材料的金纳米笼进行表面修饰：
将摩尔浓度为1mmol/L、MW=400-5000的OPSS-PEG-SVA10ml加入体积为20ml、摩尔浓度为1μmol/L的靶向肽NGR的pH7.4的PBS缓冲溶液，使OPSS-PEG-SVA与靶向肽NGR的摩尔比为500︰1，置于0-4℃下避光保存24h，加入步骤2）制得的金纳米笼-锰锌铁氧体复合物，金纳米笼-锰锌铁氧体复合物与OPSS-PEG-SVA的摩尔比为1︰104-106，室温下避光放置4h，15000rpm离心4min，弃上清，沉淀用pH7.4的PBS缓冲液洗涤3次，再加入pH7.4的PBS缓冲液至25mL，成以金纳米笼为载体的复合靶向药物控释系统，4℃下避光保存。
7.根据权利要求1所述的以金纳米笼为载体的复合靶向药物控释系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）、制备包裹有锰锌铁氧体的金纳米笼：
在室温、转速为2000rpm搅拌下，向HNO3中加入Re2O3、Fe(NO3)3、Mn(NO3)2、Zn(NO3)2，磁力搅拌下再分别加入柠檬酸、乙二醇，摩尔比为HNO3︰Re2O3︰Fe(NO3)3︰Mn(NO3)2︰Zn(NO3)2︰柠檬酸︰乙二醇=1︰0.07︰0.5︰0.5︰1.86︰1︰1，然后按照HNO3与金纳米笼摩尔比为1000︰1加入金纳米笼，用碳酸氢铵调节pH为6，探头超声30min，加入超纯水至25mL，15000rpm离心5min，弃上清，沉淀物再加入超纯水至25mL，15000rpm离心5min，弃上清，得沉淀物；沉淀物再加入超纯水至25mL，如此反复离心3-5次，沉淀物用超纯水复溶，加入碳酸氢铵调节pH为6，100-120℃油浴中蒸发得到棕黑色固体，110℃下干燥后研磨成粉，放入电阻炉中，1-5℃／min程控升温至350℃，保温4h，取出二次研磨60min，再升温至450℃保温30-90min，再冷却至室温，得包裹有锰锌铁氧体的金纳米笼；
2）、制备载药的金纳米笼：
磁力搅拌下将1g温敏材料1-十四醇加热到50℃，加入0.1g的多西他赛，然后将上述包裹有锰锌铁氧体的金纳米笼1g加入到温敏材料与多西他赛的混合物中，45℃下避光搅拌36h，10000rpm离心7min，弃上清，沉淀物用超纯水重复洗涤3次，即得载有锰锌铁氧体和温敏材料的金纳米笼-锰锌铁氧体复合物；
3）、对载有锰锌铁氧体和温敏材料的金纳米笼进行表面修饰：
将摩尔浓度为1mmol/L、MW=400-5000的OPSS-PEG-SVA10ml加入体积为100ml、摩尔浓度为1μmol/L的靶向肽A54的pH7.4的PBS缓冲溶液，使OPSS-PEG-SVA与靶向肽A54的摩尔比为100︰1，置于0-4℃下避光保存24h，加入步骤2）制得的金纳米笼-锰锌铁氧体复合物，金纳米笼-锰锌铁氧体复合物与OPSS-PEG-SVA的摩尔比为1︰104-106，室温下避光放置4h，8000rpm离心28min，弃上清，沉淀用pH7.4的PBS缓冲液洗涤3次，再加入pH7.4的PBS缓冲液至25mL，成以金纳米笼为载体的复合靶向药物控释系统，4℃下避光保存。
8.权利要求1或2-7任一项所述方法制备的金纳米笼为载体的复合靶向药物控释系统在制备肿瘤热疗、化疗药物中的应用。
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