CN104353075A - 一种水溶性磁性二氧化钛及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及水溶性磁性二氧化钛及其制备方法与应用，可效解决治疗肿瘤的用药问题，该水溶性磁性二氧化钛是，在二氧化钛分子中掺杂四氧化三铁，并化学连接上亲水性基团构成，所述的二氧化钛和四氧化三铁的质量含量比为1-10︰10-1，所述的二氧化钛为金红石型或锐钛型二氧化钛；所述的该水溶性磁性二氧化钛的粒径为1-1000nm，本发明合成工艺简单，并将二氧化钛显著的光动力学特性，Fe304特有的肿瘤细胞磁靶向，辅助的抗肿瘤活性，核磁成像功能有机的整合于一体，加之可以物理负载具有抗肿瘤活性的药物，既可克服传统肿瘤治疗的非靶向性难题，降低治疗过程中对正常组织的损伤，与传统肿瘤治疗用药相比具有高效、可控的优势，是治疗肿瘤药物上的创新。

Description

一种水溶性磁性二氧化钛及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医药，特别是一种水溶性磁性二氧化钛及其制备方法与应用。
背景技术
恶性肿瘤已超过心血管疾病，成为城市居民首要致死病因，严重威胁着人类的生命与健康。目前，手术与放射治疗、化学药物治疗共同构成了肿瘤治疗的三大手段。然而，手术仅能切除肉眼可见的瘤体，对不可见的亚临床病灶却难以清除；传统化疗往往存在靶向性差和剂量限制毒性的问题，肿瘤靶向联合光动力学治疗就成为继手术、放化疗之后出现的一种新型治疗方法。
二氧化钛(Ti02)是一种常用的光催化剂，具有催化活性高、化学和光稳定性好、安全无毒和廉价易得等优点，因而广泛用于有机污染物降解、消毒灭菌和自清洁等领域。并且相关研究发现，Ti02对生物体的毒性较小，在细胞水平是一种相当安全的材料。因而近些年来Ti02在作为药物载体进行生物体内光动力学治疗基础研究方面已取得一系列进展，是极有潜力的光动力学治疗材料。
然而，尽管Ti02是一种极具潜力的光动力学治疗载体材料，但要实现其在肿瘤治疗中的应用，仍面临诸多挑战，如：Ti02作为一种n型半导体，能带隙较宽，使其只能被太阳光中少部分的紫外光所激发，而紫外光是不能用于直接照射人体肿瘤部位的；在水中稳定性不好，表面能高，生理条件下容易聚沉；在生物体内的相容性有待于进一步改善等。至关重要的是，Ti02本身不具肿瘤细胞靶向性，难以实现药物的靶向转运及高效、低毒的光动力学联合化疗。因此，若能适当将功能化，提高其生物相容性，同时解决其靶向性缺陷，将会大大提高其在医药领域的应用。
Fe304是一种磁性材料，可在外加磁场作用下定向迁移，把Ti02包覆在Fe304表面，可以在外加磁场作用下实现肿瘤部位磁靶向，将负载药物的二氧化钛磁流体定向输送至肿瘤部位，实现药物在肿瘤的靶向富集，减轻对人体的毒副作用。同时，制备过程中渗入微量的Fe3+能降低Ti02的禁带宽度，使吸收波长范围扩展至可见光区域，解决了只能用紫外光实现光动力学治疗的缺陷，同时提高光催化活性，使得光动力学治疗的效率更高。而且，通过Fe与大分子树枝状聚合物聚乙烯亚胺(PEI)上氮(N)强烈的配位作用，可以将PEI接枝至二氧化钛磁流体表面。然后羧基水溶性高分子通过与PEI上活性基团氨基进行共价相连，可对磁性二氧化钛进行化学修饰从而改善其生物相容性及在水中的分散稳定性。
另外，磁共振成像(MRI)是一种颇具潜力的诊断方法。它是以人体在核磁共振过程中所散发的电磁波以及这些电磁波有关的参数,如质子密度、弛豫时间等作为成像参数进行成像。磁共振成像造影剂一定是磁性物质,能同氢核发生磁性的相互作用，主要通过影响自旋晶格弛豫时间T1、自旋-自旋弛豫时间T2等来改变强度，进而提高MRI诊断的敏感性和特异性，增强信号对比度和提高软组织图像的分辨率，在早期肿瘤的诊断中具有很大的价值。该二氧化钛磁流体具有磁响应性和超顺磁性，可作为磁共振成像造影剂用于肿瘤的成像诊断。利用其磁性及水溶性，进入体内后能选择性分布，在靶器官富集并停留一段时间，使被观测的组织或器官的弛豫速率比其他部位(背景部位)有更大的改变，提高MRI诊断的敏感性和特异性，增强MRI的效果。但至今未见有二氧化钛磁流体在该领域应用的公开报导。
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种水溶性磁性二氧化钛及其制备方法与应用，可效解决治疗肿瘤的用药问题。
本发明解决的技术方案是，提供一种兼具抗肿瘤光动力治疗活性、肿瘤细胞靶向性，肿瘤部位核磁成像功能以及良好生物相容性的水溶性高分子修饰的磁性二氧化钛，可有效解决现有二氧化钛能带隙宽，光催化活性低，光吸收范围窄，水中不稳定，生物相容性低，靶向性差及在磁共振造影剂中的应用问题，此外，可负载具有抗肿瘤活性的药物，共同达到治疗癌症的效果，同时，本发明还提供包含上述水溶性磁性二氧化钛以及水溶性磁性二氧化钛药物组合物及其制备方法和提供上述水溶性磁性二氧化钛及其药物组合物在医药领域中的应用。据此，本发明解决的技术方案是：该水溶性磁性二氧化钛是，在二氧化钛分子中掺杂四氧化三铁，并化学连接上亲水性基团构成，所述的二氧化钛和四氧化三铁的质量含量比为1-10︰10-1，所述的二氧化钛为金红石型或锐钛型二氧化钛；所述的该水溶性磁性二氧化钛的粒径为1-1000nm，其制备方法由以下步骤实现：
(1)制备磁性四氧化三铁纳米粒(IONP)：
将三价铁盐5.40-8.62g，加入150-200ml蒸馏水溶解，过滤，除去不溶物，得第一溶液A；将二价铁盐2.92-4.26g，加入120-180ml蒸馏水溶解，过滤，除去不溶物，得第二溶液B；将第一溶液A和第二溶液B混合，用盐酸调节溶液pH为1-2，加入0.43-0.74g柠檬酸三钠，搅拌均匀，得混合溶液，将混合溶液加热至70℃-80℃，不断搅拌下，再滴入氨水，至混合溶液pH8.8-9.2；静置沉淀30-60min，弃去上层清液，得沉淀物，沉淀物用蒸馏水洗涤3-4次，再用乙醇洗涤至溶液为中性，得磁性四氧化三铁纳米粒(IONP)；
所述的三价铁盐为氯化铁、溴化铁、碘酸铁、高氯酸铁、次氯酸铁、硝酸铁、硫酸铁、硫化铁、磷酸铁、磷酸一氢铁、磷酸二氢铁、碳酸铁、醋酸铁、硅酸铁、高锰酸铁和硫氰酸铁中的任一种；所述的二价铁盐为氯化亚铁、溴化亚铁、碘化亚铁、高氯酸亚铁、硝酸亚铁、硫酸亚铁、磷酸亚铁、碳酸亚铁、醋酸亚铁、硅酸亚铁和硫氰酸亚铁中的任一种；
(2)制备聚乙二醇基磁性液体(PEG-IONP)：
将步骤(1)制备的磁性四氧化三铁纳米粒加入150-200ml蒸馏水，使用pH计测量其pH值，滴加8M的NaOH溶液调节pH9.8-10.2，加热溶液至80℃并保持此温度，搅拌下一边滴加油酸25-30ml、一边滴加NaOH，调节pH9.8-10.2，80℃下继续搅拌30-60min，静置，冷却；然后搅拌下，倾入质量浓度50％的盐酸125-150ml，磁性物质凝聚在一起，沉淀，除去上清夜，得沉淀物，沉淀物用去离子水洗涤3-4次，搅拌下，加入聚乙二醇清洗一次，2000-3000rpm离心除去上清液，用无水乙醇同样处理一次；将所得粘性物质在50-80℃下真空干燥8-12h，得固体物质，固体物质冷却、称量，加入2倍固体物质重量的煤油聚乙二醇，研磨至无明显颗粒，再搅拌2-3h，得悬浮液，悬浮液4000-6000rpm离心10-20min，取中层液体，即成聚乙二醇基磁性液体(PEG-IONP)；
(3)制备磁性二氧化钛复合材料(TiO2-IONP)：
将5ml钛酸丁酯溶于15ml无水乙醇，不断搅拌至成溶胶状，再滴入到50ml步骤(2)制备的成聚乙二醇基磁性液体(PEG-IONP)中，用1M硝酸调节pH4-5，在100℃-110℃下，搅拌至溶胶成凝胶状，将凝胶取出，80℃干燥2-8h，研制成过100-120目筛的细粉，450℃下煅烧2-4h，得磁性二氧化钛复合材料(TiO2-IONP)；
(4)制备水溶性磁性二氧化钛：
将步骤3制备的磁性二氧化钛复合材料(TiO2-IONP)100-200mg，加入1.5mg/ml聚乙烯亚胺(PEI)，超声分散10min，15-25℃搅拌24h，透析12-24h，-80℃冻干24-48h，得冻干物，将冻干物溶于50-80ml反应溶剂中，超声溶解1-2h，再在15-25℃搅拌24h至固体全部溶解，得到TiO2-IONP-PEI溶液；取羧基水溶性物质90-150mg、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)150-250mg，N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)100-150mg超声分散于20-40ml反应溶剂中，避光室温搅拌反应30-60min，得反应液，将该反应液加入到TiO2-IONP-PEI溶液中，室温反应8-24h，得TiO2-IONP-PEI反应溶液，加入TiO2-IONP-PEI反应溶液3-4倍体积的丙酮，冰浴冷却，析晶，10000rpm离心15min，得沉淀物，沉淀物用丙酮洗一次，再离心，离心得到的沉淀物用水复溶透析2天，冻干，即得水溶性磁性二氧化钛；上述反应溶剂为甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的一种；羧基水溶性物质为透明质酸、羧基PEG、氨基酸、核酸、羧基壳聚糖和叶酸的一种。
上述所称的水溶性磁性二氧化钛可用于治疗肿瘤，实现在制备抗肿瘤药物中的应用，以及水溶性磁性二氧化钛在制备肿瘤磁共振成像造影剂中的应用、在制备抗肿瘤光动力的光敏剂中的应用。
由上述可以看出，本发明提供了一种新型的治疗肿瘤的药物及药物的纳米载体，合成工艺简单，并将二氧化钛显著的光动力学特性，Fe304特有的肿瘤细胞磁靶向，辅助的抗肿瘤活性，核磁成像功能有机的整合于一体，加之可以物理负载具有抗肿瘤活性的药物，既可克服传统肿瘤治疗的非靶向性难题，降低治疗过程中对正常组织的损伤，与传统肿瘤治疗用药相比具有高效、可控的优势，是治疗肿瘤药物上的创新，经济和社会效益巨大。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。
本发明在具体实施中，可由以下实施例给出。
实施例1
本发明所称的水溶性磁性二氧化钛，在二氧化钛分子中掺杂四氧化三铁，并化学连接上亲水性基团构成，其制备方法由以下步骤实现：
(1)制备磁性四氧化三铁纳米粒(IONP)：
称取FeCl3.6H2O 5.40g，加入200ml蒸馏水，待固体全部溶解后，用快速滤纸过滤，除去不溶物，成第一溶液A；称取FeSO4·7H2O 2.92g，加入180ml蒸馏水，待固体全部溶解后，用快速滤纸过滤，除去不溶物，成第二溶液B；将第一溶液A和第二溶液B倒入500ml烧杯中，加入质量浓度50％的盐酸，调节溶液pH为1-2，加入0.43g柠檬酸三钠，搅拌均匀，得混合溶液，将混合溶液置于电热板上加热至70℃-80℃，不断搅拌，滴入氨水至混合溶液pH9，静置沉淀30min，弃去上层清液，得沉淀物，沉淀物加入蒸馏水洗涤3-4次，用乙醇洗涤至溶液为中性，得到磁性四氧化三铁纳米粒(IONP)；
(2)制备聚乙二醇基磁性液体(PEG-IONP)：
将步骤(1)制备的磁性四氧化三铁纳米粒(IONP)置于400ml烧杯中，加入150ml蒸馏水，使用pH计测量其pH，并将电极固定在烧杯中，滴加8M的NaOH溶液调节pH9.8-10.2，加热溶液至80℃并保持此温度，在搅拌下一边滴加油酸25ml，一边滴加NaOH调节pH9.8-10.2，此温度下继续搅拌30min，静置，冷却；搅拌下，烧杯中倾入125ml质量浓度50％的盐酸，磁性物质凝聚在一起，倾倒出清液，得凝聚物，凝聚物加入去离子水洗涤3-4次，倾去清液；玻棒搅拌下，加入聚乙二醇清洗一次，2000rpm离心去清液，用无水乙醇同样处理一次；将所得粘性物质放入表面皿中，置于真空干燥箱中在60℃下干燥8h；烘干后的固体物质冷却、称量，加入2倍固体物质重量的煤油聚乙二醇，用研钵研磨至无明显颗粒，再转移至烧杯中慢速搅拌2h，搅拌后的悬浮液用5000rpm离心10min，取中层液体装瓶，即为聚乙二醇基磁性液体；
(3)制备磁性二氧化钛复合材料(TiO2-IONP)：
将5ml钛酸丁酯溶于15ml无水乙醇，不断搅拌至成溶胶状，再慢慢滴入到步骤(2)制备的聚乙二醇基磁性液体中，用1M硝酸调节pH4-5，控制温度100℃-110℃，继续搅拌至溶胶成凝胶状，将凝胶取出在烘箱中80℃干燥2h，再用玛瑙研钵研细，放在马弗炉450℃下煅烧2h，得到即得磁性二氧化钛复合材料(TiO2-IONP)；；
(4)制备水溶性磁性二氧化钛：
称取100-200mg步骤(3)制得的磁性二氧化钛复合材料(TiO2-IONP)，加入1.5mg/ml PEI，搅拌24h，用3500透析袋透析，冻干，得冻干物，然后称取45mg冻干物加入50ml甲酰胺中，搅拌24h，使冻干物溶于甲酰胺中，得TiO2-IONP-PEI溶液；取90mg透明质酸(HA)、173mg1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)、103mg N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)超声分散于20ml甲酰胺中，避光室温搅拌反应30min，加入到TiO2-IONP-PEI溶液中，室温反应8-24h，加入3-4倍体积量的丙酮，冰浴冷却，析晶，10000rpm离心15min，沉淀用丙酮洗一次，再离心，得产物用水复溶透析2天，冻干，即得水溶性磁性二氧化钛(又称水溶性磁性透明质酸二氧化钛衍生物)。
实施例2
本发明水溶性磁性二氧化钛在具体实施中，还可由以下步骤实现：
(1)制备磁性四氧化三铁纳米粒(IONP)：
将三价铁盐7.00g，加入175ml蒸馏水溶解，过滤，除去不溶物，得第一溶液A；将二价铁盐3.59g，加入150ml蒸馏水溶解，过滤，除去不溶物，得第二溶液B；将第一溶液A和第二溶液B混合，用盐酸调节溶液pH为1-2，加入0.59g柠檬酸三钠，搅拌均匀，得混合溶液，将混合溶液加热至70℃-80℃，不断搅拌下，再滴入氨水，至混合溶液pH8.8-9.2；静置沉淀30-60min，弃去上层清液，得沉淀物，沉淀物用蒸馏水洗涤3-4次，再用乙醇洗涤至溶液为中性，得磁性四氧化三铁纳米粒(IONP)；
(2)制备聚乙二醇基磁性液体(PEG-IONP)：
将步骤(1)制备的磁性四氧化三铁纳米粒加入175ml蒸馏水，使用pH计测量其pH值，滴加8M的NaOH溶液调节pH9.8-10.2，加热溶液至80℃并保持此温度，搅拌下一边滴加油酸28ml、一边滴加NaOH，调节pH9.8-10.2，80℃下继续搅拌30-60min，静置，冷却；然后搅拌下，倾入质量浓度50％的盐酸138ml，磁性物质凝聚在一起，沉淀，除去上清夜，得沉淀物，沉淀物用去离子水洗涤3-4次，搅拌下，加入聚乙二醇清洗一次，2000-3000rpm离心除去上清液，用无水乙醇同样处理一次；将所得粘性物质在50-80℃下真空干燥8-12h，得固体物质，固体物质冷却、称量，加入2倍固体物质重量的煤油聚乙二醇，研磨至无明显颗粒，再搅拌2-3h，得悬浮液，悬浮液4000-6000rpm离心10-20min，取中层液体，即成聚乙二醇基磁性液体(PEG-IONP)；
(3)制备磁性二氧化钛复合材料(TiO2-IONP)：
将5ml钛酸丁酯溶于15ml无水乙醇，不断搅拌至成溶胶状，再滴入到50ml步骤(2)制备的成聚乙二醇基磁性液体(PEG-IONP)中，用1M硝酸调节pH4-5，在100℃-110℃下，搅拌至溶胶成凝胶状，将凝胶取出，80℃干燥2-8h，研制成过100-120目筛的细粉，450℃下煅烧2-4h，得磁性二氧化钛复合材料(TiO2-IONP)；
(4)制备水溶性磁性二氧化钛：
将步骤3制备的磁性二氧化钛复合材料(TiO2-IONP)150mg，加入1.5mg/ml聚乙烯亚胺(PEI)，超声分散10min，15-25℃搅拌24h，透析12-24h，-80℃冻干24-48h，得冻干物，将冻干物溶于65ml反应溶剂中，超声溶解1-2h，再在15-25℃搅拌24h至固体全部溶解，得到TiO2-IONP-PEI溶液；取羧基水溶性物质120mg、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)200mg，N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)125mg超声分散于30ml反应溶剂中，避光室温搅拌反应30-60min，得反应液，将该反应液加入到TiO2-IONP-PEI溶液中，室温反应8-24h，得TiO2-IONP-PEI反应溶液，加入TiO2-IONP-PEI反应溶液3-4倍体积的丙酮，冰浴冷却，析晶，10000rpm离心15min，得沉淀物，沉淀物用丙酮洗一次，再离心，离心得到的沉淀物用水复溶透析2天，冻干，即得水溶性磁性二氧化钛。
实施例3
本发明水溶性磁性二氧化钛，还可由以下步骤实现：
(1)制备磁性四氧化三铁纳米粒(IONP)：
将三价铁盐8.6g，加入190ml蒸馏水溶解，过滤，除去不溶物，得第一溶液A；将二价铁盐4.2g，加入170ml蒸馏水溶解，过滤，除去不溶物，得第二溶液B；将第一溶液A和第二溶液B混合，用盐酸调节溶液pH为1-2，加入0.7g柠檬酸三钠，搅拌均匀，得混合溶液，将混合溶液加热至70℃-80℃，不断搅拌下，再滴入氨水，至混合溶液pH8.8-9.2；静置沉淀30-60min，弃去上层清液，得沉淀物，沉淀物用蒸馏水洗涤3-4次，再用乙醇洗涤至溶液为中性，得磁性四氧化三铁纳米粒(IONP)；
(2)制备聚乙二醇基磁性液体(PEG-IONP)：
将步骤(1)制备的磁性四氧化三铁纳米粒加入190ml蒸馏水，使用pH计测量其pH值，滴加8M的NaOH溶液调节pH9.8-10.2，加热溶液至80℃并保持此温度，搅拌下一边滴加油酸29ml、一边滴加NaOH，调节pH9.8-10.2，80℃下继续搅拌30-60min，静置，冷却；然后搅拌下，倾入质量浓度50％的盐酸145ml，磁性物质凝聚在一起，沉淀，除去上清夜，得沉淀物，沉淀物用去离子水洗涤3-4次，搅拌下，加入聚乙二醇清洗一次，2000-3000rpm离心除去上清液，用无水乙醇同样处理一次；将所得粘性物质在50-80℃下真空干燥8-12h，得固体物质，固体物质冷却、称量，加入2倍固体物质重量的煤油聚乙二醇，研磨至无明显颗粒，再搅拌2-3h，得悬浮液，悬浮液4000-6000rpm离心10-20min，取中层液体，即成聚乙二醇基磁性液体(PEG-IONP)；
(3)制备磁性二氧化钛复合材料(TiO2-IONP)：
将5ml钛酸丁酯溶于15ml无水乙醇，不断搅拌至成溶胶状，再滴入到50ml步骤(2)制备的成聚乙二醇基磁性液体(PEG-IONP)中，用1M硝酸调节pH4-5，在100℃-110℃下，搅拌至溶胶成凝胶状，将凝胶取出，80℃干燥2-8h，研制成过100-120目筛的细粉，450℃下煅烧2-4h，得磁性二氧化钛复合材料(TiO2-IONP)；
(4)制备水溶性磁性二氧化钛：
将步骤3制备的磁性二氧化钛复合材料(TiO2-IONP)190mg，加入1.5mg/ml聚乙烯亚胺(PEI)，超声分散10min，15-25℃搅拌24h，透析12-24h，-80℃冻干24-48h，得冻干物，将冻干物溶于75ml反应溶剂中，超声溶解1-2h，再在15-25℃搅拌24h至固体全部溶解，得到TiO2-IONP-PEI溶液；取羧基水溶性物质145mg、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)240mg，N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)145mg超声分散于35ml反应溶剂中，避光室温搅拌反应30-60min，得反应液，将该反应液加入到TiO2-IONP-PEI溶液中，室温反应8-24h，得TiO2-IONP-PEI反应溶液，加入TiO2-IONP-PEI反应溶液3-4倍体积的丙酮，冰浴冷却，析晶，10000rpm离心15min，得沉淀物，沉淀物用丙酮洗一次，再离心，离心得到的沉淀物用水复溶透析2天，冻干，即得水溶性磁性二氧化钛。
上述制备的水溶性磁性二氧化钛具有抗肿瘤作用，有效用于制备抗肿瘤药物，实现水溶性磁性二氧化钛在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的抗肿瘤药物为化学药物、蛋白质或基因药物；水溶性磁性二氧化钛在制备肿瘤磁共振成像造影剂中的应用；水溶性磁性二氧化钛在制备抗肿瘤光动力的光敏剂中的应用。本发明提供的水溶性磁性二氧化钛具有优良的生物相容性、水溶性和稳定性，还能够实现肿瘤特异性磁靶向，并保留了二氧化钛的光动力治疗活性，可有效解决现有二氧化钛能带隙宽，光催化活性低，光吸收范围窄，水中不稳定，生物相容性低，缺乏肿瘤靶向性等问题，并经试验取得了非常满意的有益技术效果，有关试验资料如下：
一、本发明水溶性磁性二氧化钛作为光敏剂进行体外及体内光动力学治疗的应用试验：
1)将制得的水溶性磁性二氧化钛衍生物溶于水中制成溶液，加入到癌细胞A中进行培养，给药后3h后用光源B光照，光照1-5min，继续培养24小时，测定癌细胞A的存活率。
2)将制得的水溶性磁性二氧化钛衍生物溶于水中制成溶液，静脉注射到荷瘤小鼠C体内，在小鼠荷瘤部位给予外加磁场干预，给药后3h后用光源D光照，光照时间为1-5min，测量荷瘤小鼠C的肿瘤体积大小。
上述1)中的癌细胞A为：器官表面或者内部出现的各种实体瘤，肺癌，鼻咽癌，食道癌，胃癌，肝癌，大肠癌，乳腺癌，卵巢癌，膀胱癌，白血病，胰腺癌，宫颈癌，喉癌，甲状腺癌，舌癌，脑瘤(颅内肿瘤)，小肠肿瘤，胆囊癌，胆管癌，肾癌，前列腺癌，阴茎癌，睾丸肿瘤，子宫内膜癌，绒毛膜癌，阴道恶性肿瘤，外阴恶性肿瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，皮肤癌，恶性黑色素瘤中的一种。
上述1)中的光源B为：400-700nm波长的宽波长光源或者激光中的一种，优选532nm激光。
上述步骤2)中的荷瘤小鼠C为：器官表面或者内部出现的各种实体瘤，肺癌，鼻咽癌，食道癌，胃癌，肝癌，大肠癌，乳腺癌，卵巢癌，膀胱癌，白血病，胰腺癌，宫颈癌，喉癌，甲状腺癌，舌癌，脑瘤(颅内肿瘤)，小肠肿瘤，胆囊癌，胆管癌，肾癌，前列腺癌，阴茎癌，睾丸肿瘤，子宫内膜癌，绒毛膜癌，阴道恶性肿瘤，外阴恶性肿瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，皮肤癌，恶性黑色素瘤中的一种。
上述步骤2)中的光源D为：400-700nm波长的宽波长光源或者激光中的一种。优选532nm激光。
上述步骤2)中的外加磁场干预方法为：将永磁铁固定在小鼠的荷瘤部位。
本发明水溶性磁性二氧化钛作为光敏剂来进行光动力学治疗肿瘤时，532nm激光不会对皮肤造成伤害，且具有一定的穿透性，可以用于治疗生物肿瘤。
本发明水溶性磁性二氧化钛作为光敏剂可以制成任意的药物制剂剂型，比如：注射剂、注射用无菌粉针、分散剂、贴剂、凝胶剂、植入剂等。本发明的水溶性磁性二氧化钛衍生物可以加入各种制剂的添加剂，比如：生理盐水、葡萄糖、缓冲溶液和防腐剂等以便于制备成需要的剂型。给药方式可以为：静脉注射、肌肉注射、瘤内注射和皮下注射、透皮给药、体内植入方式等。
二、本发明水溶性磁性二氧化钛作为药物转运载体在肿瘤治疗药物中的应用，并进行实验，以得到证明：
1)将制得的水溶性磁性二氧化钛衍生物和抗肿瘤药物甲通过方式乙进行结合。
2)将装载药物的水溶性磁性二氧化钛衍生物进行体外抗肿瘤细胞评价和在外加磁场干预作用下体内的抗肿瘤评价。
上述1)中的抗肿瘤药物甲为：难溶性抗肿瘤药物、水溶性药物和核酸药物，比如：多西紫杉醇、紫杉醇、阿霉素、顺铂、卡铂、柔红霉素、寡义反核苷酸、小干扰RNA和酶类药物中的一种或几种。
上述1)中的方式乙为：超声、搅拌、探超和旋转蒸发中的一种或几种。
上述2)中的肿瘤细胞为：器官表面或者内部出现的各种实体瘤，肺癌，鼻咽癌，食道癌，胃癌，肝癌，大肠癌，乳腺癌，卵巢癌，膀胱癌，白血病，胰腺癌，宫颈癌，喉癌，甲状腺癌，舌癌，脑瘤(颅内肿瘤)，小肠肿瘤，胆囊癌，胆管癌，肾癌，前列腺癌，阴茎癌，睾丸肿瘤，子宫内膜癌，绒毛膜癌，阴道恶性肿瘤，外阴恶性肿瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，皮肤癌，恶性黑色素瘤中的一种。
上述2)中的肿瘤为：器官表面或者内部出现的各种实体瘤，肺癌，鼻咽癌，食道癌，胃癌，肝癌，大肠癌，乳腺癌，卵巢癌，膀胱癌，白血病，胰腺癌，宫颈癌，喉癌，甲状腺癌，舌癌，脑瘤(颅内肿瘤)，小肠肿瘤，胆囊癌，胆管癌，肾癌，前列腺癌，阴茎癌，睾丸肿瘤，子宫内膜癌，绒毛膜癌，阴道恶性肿瘤，外阴恶性肿瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，皮肤癌，恶性黑色素瘤中的一种。
在外加磁场的干预作用下，本发明的水溶性磁性二氧化钛衍生物作为药物转运载体可以更多的分布在肿瘤组织中，与正常组织相比，它可以长期的高浓度的保留在肿瘤组织中，这样当采用适当的手段使用激光进行照射时能够在肿瘤组织中产生活性氧，进行光动力学治疗，并且可以使其装载的药物在肿瘤部位浓度提高，以减小药物对其它脏器的毒副作用。
本发明的水溶性磁性二氧化钛衍生物作为药物转运载体可以制成任意的药物制剂剂型，比如：注射剂、注射用无菌粉针、分散剂、贴剂、凝胶剂、植入剂等。本发明的水溶性磁性二氧化钛衍生物可以加入各种制剂的添加剂，比如：生理盐水、葡萄糖、缓冲溶液和防腐剂等以便于制备成需要的剂型。给药方式可以为：静脉注射、肌肉注射、瘤内注射和皮下注射等。
三、本发明水溶性磁性二氧化钛作为磁共振成像造影剂在肿瘤治疗中的应用，具体步骤如下：
将制得的水溶性磁性二氧化钛衍生物溶于水中制成溶液，静脉注射到荷瘤小鼠体内，注射后24h后对荷瘤小鼠进行T2W1磁共振成像。
上述荷瘤小鼠为：器官表面或者内部出现的各种实体瘤，肺癌，鼻咽癌，食道癌，胃癌，肝癌，大肠癌，乳腺癌，卵巢癌，膀胱癌，白血病，胰腺癌，宫颈癌，喉癌，甲状腺癌，舌癌，脑瘤(颅内肿瘤)，小肠肿瘤，胆囊癌，胆管癌，肾癌，前列腺癌，阴茎癌，睾丸肿瘤，子宫内膜癌，绒毛膜癌，阴道恶性肿瘤，外阴恶性肿瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，皮肤癌，恶性黑色素瘤中的一种。
上述核磁共振成像扫描参数为：横断位SE-T2W1，TR1000-5000ms，TE100-110ms，FOV10-8000mm，层厚0.8-3mm，层间距0.2-1mm，矩阵256×256
本发明水溶性磁性二氧化钛作为为磁共振成像造影剂可以制成任意的制剂剂型，比如：注射剂、注射用无菌粉针、分散剂、贴剂、凝胶剂、植入剂等。本发明的水溶性磁性二氧化钛衍生物可以加入各种制剂的添加剂，比如：生理盐水、葡萄糖、缓冲溶液和防腐剂等以便于制备成需要的剂型。给药方式可以为：静脉注射、肌肉注射、瘤内注射和皮下注射、头皮给药、体内植入方式等。
四、本发明水溶性磁性二氧化钛有关抗肿瘤实验情况如下：
1、使用光照射本发明的磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物对肿瘤细胞产生活性氧的测定。
将MCF-7乳腺癌细胞(由上海细胞库提供)用作待考察的癌细胞。将MCF-7细胞培养在含胎牛血清(FBS)10％，青链霉素混合液1％的RPMI 1640培养基中，培养箱条件为37℃、5％CO2，每2～3天传代一次。收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，6孔板每孔加入1ml，铺板使待测细胞调密度至3×104个/孔。置于5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，加入浓度梯度(20、50μg/ml)的实施例1中的磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物，设置复孔为2～4个。加药4h后，光照组放置在532nm激光2W中2min，保持光照过程中温度在37℃，光照结束后加入活性氧探针，用铝箔包裹细胞版置于CO2培养箱中孵育0.5h，终止培养，吸出含药培养基，每孔用3ml PBS洗2遍，用70％冰乙醇固定0.5h，然后置于荧光显微镜下观察活性氧产生情况。
对荧光显微镜结果进行记录，实验表明，磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物在光照射下肿瘤细胞内可以产生大量活性氧，可作为光敏剂用于对肿瘤进行光动力学治疗。
2、使用光照射本发明的磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物对肿瘤细胞生长的抑制活性的测定。
通过光照射本发明的磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物在体外抗肿瘤活性：将MCF-7乳腺癌细胞(由上海细胞库提供)用作待考察的癌细胞。将MCF-7细胞培养在含胎牛血清(FBS)10％，青链霉素混合液1％的RPMI 1640培养基中，培养箱条件为37℃、5％CO2，每2～3天传代一次。收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，96孔板每孔加入200μl，铺板使待测细胞调密度至5×103个/孔，(边缘孔用无菌PBS填充)。置于5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底(96孔平底板)，加入浓度梯度(12.5、25、50、100μg/ml)的实施例1中的磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物，设置复孔为4～6个。光照组放置在532nm激光2W中2min，保持光照过程中温度在37℃，光照结束后用铝箔包裹细胞版置于CO2培养箱中孵育24h，对于不光照组而言，则直接用铝箔包裹细胞版置于CO2培养箱中孵育24h，终止培养，吸出含药培养基，每孔用150μl PBS洗2遍，加入预冷的10％TCA 200μl，4℃放置1h。倒掉固定液。每孔用去离子水洗5遍，甩干，空气干燥。每孔加入100μl的SRB溶液，静置放置10min，未与蛋白结合的SRB用1％醋酸洗5遍，空气干燥。结合的SRB用150μl10mmol/L非缓冲Tris碱溶解。在515nm处测定每孔的OD值。存活率的计算公式：存活率＝实验组OD值/对照组OD值，其中实验组和对照组均为扣除空包对照组后的值。
已经证实当用光照射2min，本发明水溶性磁性二氧化钛衍生物的加入直接影响了MCF-7细胞的增殖。
光照射时，本发明的磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物的体内抗肿瘤活性测定：取小鼠S180腹水瘤细胞，用注射用生理盐水以3:1比例稀释后，每只小鼠于腹腔注射0.3ml，小鼠喂养7天后，抽取小鼠S180腹水瘤细胞，计数后以注射用生理盐水稀释成浓度为2×106个/ml的细胞悬液，皮下接种于小鼠右前肢上部。小鼠接种肿瘤7d后，取其中36只肿瘤体积≥100mm3昆明小鼠，随机分为6组，每组6只。具体分组如下：(1)对照组(NS组)：生理盐水；(2)生理盐水激光组；(3)磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物组；(4)磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物激光组；(5)磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物加外磁场组；(6)磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物激光加外磁场组。6组均采用静脉给药的方式，其中外磁场组的全过程在外加磁场的作用下进行，光照组使用的光源为532nm激光源，功率为2W，给药3h后激光照射肿瘤部位，一次照射时间为2min。每2d给药一次，每次注射生理盐水或者2mg/ml的磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物100μl，共给药7次。整个实验过程中每日观察小鼠生活状态，每2d称其体重并使用游标卡尺测量小鼠肉瘤的长径(A)与短径(B)，按公式肿瘤体积计算肿瘤体积。
当给药本发明的磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物合并激光照射和外加磁场时，小鼠的肿瘤体积的增加得到了明显的抑制。
3、本发明的磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物作为药物转运载体在肿瘤治疗药物中的应用。
将磁性水溶性二氧化钛2mg，溶解于4ml水中搅拌30min，冰浴条件下探头超声30min。4mg阿霉素溶解在水中，然后二者混合，冰浴条件下探头超声30min，室温搅拌过夜，重蒸水透析1d，离心(4000rpm)15min，冷冻干燥。采用紫外分光光度法，于480nm波长处测定阿霉素的含量。以公式(1)计算样品的载药量。载药量达到40％。
本发明中磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物—阿霉素给药系统的体外抗肿瘤活性：将MCF-7乳腺癌细胞(由上海细胞库提供)用作待考察的癌细胞。将MCF-7细胞培养在含胎牛血清(FBS)10％，青链霉素混合液1％的RPMI 1640培养基中，培养箱条件为37℃、5％CO2，每2～3天传代一次。收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，96孔板每孔加入200μl，铺板使待测细胞调密度至5×103个/孔，(边缘孔用无菌PBS填充)。置于5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底(96孔平底板)，加入浓度梯度(0、0.1、0.5、1、2、4、8μg/ml)的实施例3中的磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物—阿霉素，不加入实施例3中的磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物—阿霉素为对照组，设置复孔为4～6个。光照组放置在532nm近红外光2W中2min，保持光照过程中温度在37℃，光照结束后用铝箔包裹细胞版置于CO2培养箱中孵育24h，对于不光照组而言，则直接用铝箔包裹细胞版置于CO2培养箱中孵育24h，终止培养，吸出含药培养基，每孔用150μl PBS洗2遍，加入预冷的10％TCA 200μl，4℃放置1h。倒掉固定液。每孔用去离子水洗5遍，甩干，空气干燥。每孔加入100μl的SRB溶液，静置放置10min，未与蛋白结合的SRB用1％醋酸洗5遍，空气干燥。结合的SRB用150μl 10mmol/L非缓冲Tris碱溶解。在515nm处测定每孔的OD值。抑制率的计算公式：抑制率＝1—实验组OD值/对照组OD值，其中实验组和对照组均为扣除空包对照组后的值。
实验证明本发明中的水溶性磁性二氧化钛作为药物载体时能介导药物进入肿瘤细胞内部，更好的发挥出抗肿瘤药物的疗效，而且结合光照后，能够更明显的抑制肿瘤细胞的增殖。
本发明中磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物—阿霉素给药系统的体内抗肿瘤活性：取小鼠S180腹水瘤细胞，用注射用生理盐水以3:1比例稀释后，每只小鼠于腹腔注射0.3ml，小鼠喂养7天后，抽取小鼠S180腹水瘤细胞，计数后以注射用生理盐水稀释成浓度为2×106个/ml的细胞悬液，皮下接种于小鼠右前肢上部。小鼠接种肿瘤7d后，取其中36只肿瘤体积≥100mm3昆明小鼠，随机分为6组，每组6只。具体分组如下：(1)对照组(NS组)：生理盐水；(2)阿霉素组；(3)磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物-阿霉素组；(4)磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物-阿霉素光照组；(5)磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物-阿霉素加外磁场组；(6)磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物-阿霉素光照加外磁场组。阿霉素组、磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物-阿霉素组、磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物-阿霉素光照组、磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物-阿霉素加外磁场组和磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物-阿霉素光照加外磁场组的阿霉素给药剂量相等，都为7.8mg/kg。6组均采用静脉给药的方式，其中外磁场组的全过程在外加磁场的作用下进行，光照组使用的光源为532nm激光源，功率为2W，给药3h后激光照射肿瘤部位，一次照射时间为2min。每2d给药一次，每次注射生理盐水或者2mg/ml的磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物100μl，共给药7次。整个实验过程中每日观察小鼠生活状态，每2d称其体重并使用游标卡尺测量小鼠肉瘤的长径(A)与短径(B)，按公式肿瘤体积计算肿瘤体积。
当磁性水溶性二氧化钛衍生物—阿霉素时，小鼠的肿瘤体积的增加比起阿霉素注射液得到了明显的抑制。合并激光照射和外加磁场时，小鼠的肿瘤体积的增加得到了更加明显的抑制。
在做上述实验的同时，还采用其它光源以及抗肿瘤药物做了类似的实验，均取得了相同和相类似的结果，本发明分组科学，方法稳定可靠，其它实验结果不再一一列举。
4、本发明中磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物作为磁共振成像造影剂在肿瘤治疗中的应用实验。
取小鼠S180腹水瘤细胞，用注射用生理盐水以3:1比例稀释后，每只小鼠于腹腔注射0.3ml，小鼠喂养7天后，抽取小鼠S180腹水瘤细胞，计数后以注射用生理盐水稀释成浓度为2×106个/ml的细胞悬液，皮下接种于小鼠右前肢上部。小鼠接种肿瘤7d后，取其中12只肿瘤体积≥100mm3昆明小鼠，随机分为2组，每组6只。具体分组如下：(1)对照组(NS组)：生理盐水；(3)磁性水溶性二氧化钛衍生物组。对两组小鼠腹腔注射3％戊巴比妥钠0.04ml进行麻醉，固定后两组小鼠均采用静脉给药方式，其中生理盐水200μl，2mg/ml磁性水溶性透明质酸二氧化钛衍生物生理盐水溶液200μl。注射后24h后对小鼠进行T2WI磁共振成像。扫描参数为：横断位SE-T2WI，TR4240ms，TE1180.47ms，FOV8cm，层厚(横断位2mm，冠状位3mm)，层间距1mm，矩阵256×256。在两组小鼠的肿瘤区域的T2WI图像上绘制大小一致的感兴趣的区ROI测量肿瘤实体部分信号强度(SIT)，取其平均值，测量面积不小于6mm2。
结果显示磁性水溶性二氧化钛衍生物组肿瘤区域的T2WI信号与对照组小鼠相应区域的信号相比，信号明显降低，MRI的效果明显增强。
本发明所述的一种磁性水溶性二氧化钛，不会对二氧化钛本身的特性进行破坏，测试结果表明，这种磁性水溶性二氧化钛，具有良好的磁靶向性，水分散性强，对生物体的毒性很低，物理及化学稳定性良好，质量好，其制备方法简单，条件容易满足，原料来源丰富，成本低。
本发明所述的一种磁性水溶性二氧化钛可以作为抗肿瘤光动力学治疗的一种良好的光敏剂，测试表明无论是体外还是体内在光照的情况下都可以很好的抑制肿瘤细胞以及组织的发生和发展，在体内合并外加磁场时更加显著地抑制肿瘤细胞以及组织的发生和发展，而在不光照的情况下本发明对正常细胞以及组织毒副作用很小。
本发明所述的一种磁性水溶性二氧化钛与抗肿瘤药物结合作为药物转运载体制备的抗肿瘤药物，具有良好的磁靶向性，可以靶向定位于作用对象，本身有着极小的毒性，较强的水溶性，生物相容性较好，比表面积大，化学惰性高等优点。测试结果表明，本发明提供的磁性水溶性二氧化钛作为抗肿瘤药物的载体时，粒径均匀，能够提高水不溶性抗肿瘤药物的水溶性，能够起到一定的缓释作用，而且还能够更多的到达肿瘤组织中起到靶向给药的作用，结合光照和外加磁场还可以发挥出更为优秀的抗肿瘤活性。本发明作为一种良好的磁共振成像造影剂，进入体内后能够选择性分布，在靶器官富集并停留一段时间，使被观测的组织或器官的弛豫速度比其他部位(背景部位)有更大的改变，提高核磁共振成像(MRI)诊断的敏感性和特异性，增强MRI的效果。测试结果表明，该衍生物具有良好的负性增强效果，对肿瘤显影的效果良好，并且还可以结合体内光动力学治疗，利用MRI对肿瘤治疗效果进行监测。
本发明磁性水溶性二氧化钛可用于治疗肿瘤的一种良好的光敏剂和磁共振成像造影剂，还可以作为化学药物、蛋白质、核酸的具有磁靶向性转运载体，是药物制备上的一大创新。
本发明与现有技术相比具有以下突出的有益技术效果：
1)本发明一种磁性水溶性二氧化钛不会对二氧化钛本身的特性进行破坏，并保留了二氧化钛的光动力治疗活性，可有效解决现有二氧化钛能带隙宽，光催化活性低，光吸收范围窄，水中不稳定，生物相容性低，缺乏肿瘤靶向性等问题；具有良好的磁靶向性，水分散性强，对生物体的毒性很低，物理以及化学稳定性良好，质量好，制备的条件容易满足，原料来源丰富，成本低。而且磁性水溶性二氧化钛作为磁共振成像造影剂，通过外加梯度磁场检测物质所发射出的电磁波，可以绘制成物体内部的结构图像。
2)本发明可以作为抗肿瘤光动力学治疗的一种良好的光敏剂，光照时能够发挥抗肿瘤的活性，而不光照时则副作用很小，可以根据光的聚焦等手段来选择性的杀伤肿瘤组织和细胞。
3)本发明磁性水溶性二氧化钛可以作为一种良好的抗肿瘤药物的载体，具有良好的磁靶向性，可以靶向定位于作用对象，有着极小的毒性，较强的水溶性，生物相容性较好，比表面积大，化学惰性高，结合光照还可以发挥出更为优秀的抗肿瘤活性。
4)本发明磁性水溶性二氧化钛可以作为一种良好的磁共振成像造影剂，有着较好的负性增强效果，提高核磁共振成像(MRI)诊断的敏感性和特异性，显著增强MRI的效果。并且还可以结合体内光动力治疗，利用MRI对肿瘤治疗效果进行监测，可以进行肿瘤诊疗一体化，实现多机制治疗肿瘤，是治疗肿瘤药物上的一大创新，经济和社会效益巨大。

Claims (10)

1.一种水溶性磁性二氧化钛，其特征在于，在二氧化钛分子中掺杂四氧化三铁，并化学连接上亲水性基团构成，所述的二氧化钛和四氧化三铁的质量含量比为1-10︰10-1，所述的二氧化钛为金红石型或锐钛型二氧化钛。
2.权利要求1所述的水溶性磁性二氧化钛，其特征在于，所述的该水溶性磁性二氧化钛的粒径为1-1000nm。
3.权利要求1或2所述的水溶性磁性二氧化钛的制备方法，其特征在于，由以下步骤实现：
（1）制备磁性四氧化三铁纳米粒：
将三价铁盐5.40-8.62g，加入 150-200ml 蒸馏水溶解，过滤，除去不溶物，得第一溶液A；将二价铁盐2.92-4.26g，加入 120-180ml 蒸馏水溶解，过滤，除去不溶物，得第二溶液B；将第一溶液A和第二溶液B混合，用盐酸调节溶液 pH 为 1-2，加入 0.43-0.74g 柠檬酸三钠，搅拌均匀，得混合溶液，将混合溶液加热至 70℃-80℃，不断搅拌下，再滴入氨水，至混合溶液pH8.8-9.2；静置沉淀 30-60min，弃去上层清液，得沉淀物，沉淀物用蒸馏水洗涤 3-4 次，再用乙醇洗涤至溶液为中性，得磁性四氧化三铁纳米粒；
所述的三价铁盐为氯化铁、溴化铁、碘酸铁、高氯酸铁、次氯酸铁、硝酸铁、硫酸铁、硫化铁、磷酸铁、磷酸一氢铁、磷酸二氢铁、碳酸铁、醋酸铁、硅酸铁、高锰酸铁和硫氰酸铁中的任一种；所述的二价铁盐为氯化亚铁、溴化亚铁、碘化亚铁、高氯酸亚铁、硝酸亚铁、硫酸亚铁、磷酸亚铁、碳酸亚铁、醋酸亚铁、硅酸亚铁和硫氰酸亚铁中的任一种；
（2）制备聚乙二醇基磁性液体：
将步骤（1）制备的磁性四氧化三铁纳米粒加入 150-200 ml蒸馏水，使用 pH 计测量其pH值，滴加8M的 NaOH 溶液调节 pH9.8-10.2，加热溶液至80℃并保持此温度，搅拌下一边滴加油酸25-30ml、一边滴加NaOH，调节 pH9.8-10.2，80℃下继续搅拌 30-60min，静置，冷却；然后搅拌下，倾入质量浓度50%的盐酸125-150ml，磁性物质凝聚在一起，沉淀，除去上清夜，得沉淀物，沉淀物用去离子水洗涤3-4 次，搅拌下，加入聚乙二醇清洗一次，2000-3000rpm 离心除去上清液，用无水乙醇同样处理一次；将所得粘性物质在50-80℃下真空干燥8-12h，得固体物质，固体物质冷却、称量，加入 2 倍固体物质重量的煤油聚乙二醇，研磨至无明显颗粒，再搅拌 2-3h，得悬浮液，悬浮液4000-6000rpm 离心10-20min，取中层液体，即成聚乙二醇基磁性液体；
（3）制备磁性二氧化钛复合材料：
将5ml钛酸丁酯溶于 15ml 无水乙醇，不断搅拌至成溶胶状，再滴入到50ml步骤（2）制备的成聚乙二醇基磁性液体中，用 1M 硝酸调节 pH4-5，在100℃-110℃下，搅拌至溶胶成凝胶状，将凝胶取出，80℃干燥 2-8h，研制成过100-120目筛的细粉，450℃下煅烧2-4h，得磁性二氧化钛复合材料；
（4）制备水溶性磁性二氧化钛：
将步骤3制备的磁性二氧化钛复合材料100-200mg，加入1.5mg/ml 聚乙烯亚胺，超声分散10min，15-25℃搅拌24h，透析12-24h，-80℃冻干24-48h，得冻干物，将冻干物溶于50-80ml反应溶剂中，超声溶解1-2h，再在15-25℃搅拌24h至固体全部溶解，得到TiO2-IONP-PEI溶液；取羧基水溶性物质90-150mg、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐150-250mg，N-羟基琥珀酰亚胺100-150mg超声分散于20-40ml反应溶剂中，避光室温搅拌反应30-60min，得反应液，将该反应液加入到TiO2-IONP-PEI溶液中，室温反应8-24h，得TiO2-IONP-PEI反应溶液，加入TiO2-IONP-PEI反应溶液3-4倍体积的丙酮，冰浴冷却，析晶，10000rpm离心15min，得沉淀物，沉淀物用丙酮洗一次，再离心，离心得到的沉淀物用水复溶透析2天，冻干，即得水溶性磁性二氧化钛；上述反应溶剂为甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的一种；羧基水溶性物质为透明质酸、羧基PEG、氨基酸、核酸、羧基壳聚糖和叶酸的一种。
4.根据权利要求3所述的水溶性磁性二氧化钛衍生物的制备方法，其特征在于，由以下步骤实现：
（1）制备磁性四氧化三铁纳米粒：
称取FeCl3.6H2O 5.40g，加入200ml 蒸馏水，待固体全部溶解后，用快速滤纸过滤，除去不溶物，成第一溶液 A；称取FeSO4·7H2O  2.92g，加入180ml 蒸馏水，待固体全部溶解后，用快速滤纸过滤，除去不溶物，成第二溶液 B；将第一溶液 A 和 第二溶液B 倒入 500ml烧杯中，加入质量浓度50%的盐酸，调节溶液 pH为1-2，加入0.43g 柠檬酸三钠，搅拌均匀，得混合溶液，将混合溶液置于电热板上加热至 70℃-80℃，不断搅拌，滴入氨水至混合溶液pH9，静置沉淀 30min，弃去上层清液，得沉淀物，沉淀物加入蒸馏水洗涤 3-4 次，用乙醇洗涤至溶液为中性，得到磁性四氧化三铁纳米粒；
（2）制备聚乙二醇基磁性液体：
将步骤（1）制备的磁性四氧化三铁纳米粒置于 400ml 烧杯中，加入 150ml 蒸馏水，使用 pH 计测量其pH，并将电极固定在烧杯中，滴加 8M 的 NaOH 溶液调节pH9.8-10.2 ，加热溶液至80℃并保持此温度，在搅拌下一边滴加油酸25ml，一边滴加 NaOH调节 pH9.8-10.2，此温度下继续搅拌 30min，静置，冷却；搅拌下，烧杯中倾入 125ml质量浓度50%的盐酸，磁性物质凝聚在一起，倾倒出清液，得凝聚物，凝聚物加入去离子水洗涤 3-4 次，倾去清液；玻棒搅拌下，加入聚乙二醇清洗一次，2000rpm 离心去清液，用无水乙醇同样处理一次；将所得粘性物质放入表面皿中，置于真空干燥箱中在 60℃下干燥 8h；烘干后的固体物质冷却、称量，加入 2 倍固体物质重量的煤油聚乙二醇，用研钵研磨至无明显颗粒，再转移至烧杯中慢速搅拌 2h，搅拌后的悬浮液用 5000rpm 离心 10min，取中层液体装瓶，即为聚乙二醇基磁性液体；
（3）制备磁性二氧化钛复合材料：
将5ml 钛酸丁酯溶于 15ml 无水乙醇，不断搅拌至成溶胶状，再慢慢滴入到步骤（2）制备的聚乙二醇基磁性液体中，用 1M 硝酸调节 pH4-5，控制温度 100℃-110℃，继续搅拌至溶胶成凝胶状，将凝胶取出在烘箱中 80℃干燥 2h，再用玛瑙研钵研细，放在马弗炉 450℃下煅烧 2h，得到即得磁性二氧化钛复合材料；;
（4）制备水溶性磁性二氧化钛：
称取100-200mg步骤（3）制得的磁性二氧化钛复合材料，加入1.5mg/ml PEI，搅拌24h，用3500透析袋透析，冻干，得冻干物，然后称取45mg冻干物加入50ml甲酰胺中，搅拌24h，使冻干物溶于甲酰胺中，得TiO2-IONP-PEI溶液；取90mg透明质酸、173mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、103mg N-羟基琥珀酰亚胺超声分散于20ml甲酰胺中，避光室温搅拌反应30min，加入到TiO2-IONP-PEI溶液中，室温反应8-24h，加入3-4倍体积量的丙酮，冰浴冷却，析晶，10000rpm离心15min，沉淀用丙酮洗一次，再离心，得产物用水复溶透析2天，冻干，即得水溶性磁性二氧化钛。
5.根据权利要求3所述的水溶性磁性二氧化钛衍生物的制备方法，其特征在于，由以下步骤实现：
（1）制备磁性四氧化三铁纳米粒：
将三价铁盐7.00g，加入175ml 蒸馏水溶解，过滤，除去不溶物，得第一溶液A；将二价铁盐3.59g，加入150ml 蒸馏水溶解，过滤，除去不溶物，得第二溶液B；将第一溶液A和第二溶液B混合，用盐酸调节溶液 pH 为 1-2，加入0.59g 柠檬酸三钠，搅拌均匀，得混合溶液，将混合溶液加热至 70℃-80℃，不断搅拌下，再滴入氨水，至混合溶液pH8.8-9.2；静置沉淀 30-60min，弃去上层清液，得沉淀物，沉淀物用蒸馏水洗涤 3-4次，再用乙醇洗涤至溶液为中性，得磁性四氧化三铁纳米粒；
（2）制备聚乙二醇基磁性液体：
将步骤（1）制备的磁性四氧化三铁纳米粒加入175ml蒸馏水，使用 pH 计测量其pH值，滴加8M的 NaOH 溶液调节 pH9.8-10.2，加热溶液至80℃并保持此温度，搅拌下一边滴加油酸28ml、一边滴加NaOH，调节 pH9.8-10.2，80℃下继续搅拌 30-60min，静置，冷却；然后搅拌下，倾入质量浓度50%的盐酸138ml，磁性物质凝聚在一起，沉淀，除去上清夜，得沉淀物，沉淀物用去离子水洗涤3-4 次，搅拌下，加入聚乙二醇清洗一次，2000-3000rpm 离心除去上清液，用无水乙醇同样处理一次；将所得粘性物质在50-80℃下真空干燥8-12h，得固体物质，固体物质冷却、称量，加入 2 倍固体物质重量的煤油聚乙二醇，研磨至无明显颗粒，再搅拌 2-3h，得悬浮液，悬浮液4000-6000rpm 离心10-20min，取中层液体，即成聚乙二醇基磁性液体；
（3）制备磁性二氧化钛复合材料：
将5ml钛酸丁酯溶于 15ml 无水乙醇，不断搅拌至成溶胶状，再滴入到50ml步骤（2）制备的成聚乙二醇基磁性液体中，用 1M 硝酸调节 pH4-5，在100℃-110℃下，搅拌至溶胶成凝胶状，将凝胶取出，80℃干燥 2-8h，研制成过100-120目筛的细粉，450℃下煅烧2-4h，得磁性二氧化钛复合材料；
（4）制备水溶性磁性二氧化钛：
将步骤3制备的磁性二氧化钛复合材料150mg，加入1.5mg/ml 聚乙烯亚胺，超声分散10min，15-25℃搅拌24h，透析12-24h，-80℃冻干24-48h，得冻干物，将冻干物溶于65ml反应溶剂中，超声溶解1-2h，再在15-25℃搅拌24h至固体全部溶解，得到TiO2-IONP-PEI溶液；取羧基水溶性物质120mg、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐200mg，N-羟基琥珀酰亚胺125mg超声分散于30ml反应溶剂中，避光室温搅拌反应30-60min，得反应液，将该反应液加入到TiO2-IONP-PEI溶液中，室温反应8-24h，得TiO2-IONP-PEI反应溶液，加入TiO2-IONP-PEI反应溶液3-4倍体积的丙酮，冰浴冷却，析晶，10000rpm离心15min，得沉淀物，沉淀物用丙酮洗一次，再离心，离心得到的沉淀物用水复溶透析2天，冻干，即得水溶性磁性二氧化钛。
6.根据权利要求3所述的水溶性磁性二氧化钛衍生物的制备方法，其特征在于，由以下步骤实现：
（1）制备磁性四氧化三铁纳米粒：
将三价铁盐8.6g，加入190ml 蒸馏水溶解，过滤，除去不溶物，得第一溶液A；将二价铁盐4.2g，加入170ml 蒸馏水溶解，过滤，除去不溶物，得第二溶液B；将第一溶液A和第二溶液B混合，用盐酸调节溶液 pH 为 1-2，加入0.7g 柠檬酸三钠，搅拌均匀，得混合溶液，将混合溶液加热至 70℃-80℃，不断搅拌下，再滴入氨水，至混合溶液pH8.8-9.2；静置沉淀 30-60min，弃去上层清液，得沉淀物，沉淀物用蒸馏水洗涤 3-4 次，再用乙醇洗涤至溶液为中性，得磁性四氧化三铁纳米粒；
（2）制备聚乙二醇基磁性液体：
将步骤（1）制备的磁性四氧化三铁纳米粒加入190ml蒸馏水，使用 pH 计测量其pH值，滴加8M的 NaOH 溶液调节 pH9.8-10.2，加热溶液至80℃并保持此温度，搅拌下一边滴加油酸29ml、一边滴加NaOH，调节 pH9.8-10.2，80℃下继续搅拌 30-60min，静置，冷却；然后搅拌下，倾入质量浓度50%的盐酸145ml，磁性物质凝聚在一起，沉淀，除去上清夜，得沉淀物，沉淀物用去离子水洗涤3-4 次，搅拌下，加入聚乙二醇清洗一次，2000-3000rpm 离心除去上清液，用无水乙醇同样处理一次；将所得粘性物质在50-80℃下真空干燥8-12h，得固体物质，固体物质冷却、称量，加入 2 倍固体物质重量的煤油聚乙二醇，研磨至无明显颗粒，再搅拌 2-3h，得悬浮液，悬浮液4000-6000rpm 离心10-20min，取中层液体，即成聚乙二醇基磁性液体；
（3）制备磁性二氧化钛复合材料：
将5ml钛酸丁酯溶于 15ml 无水乙醇，不断搅拌至成溶胶状，再滴入到50ml步骤（2）制备的成聚乙二醇基磁性液体中，用 1M 硝酸调节 pH4-5，在100℃-110℃下，搅拌至溶胶成凝胶状，将凝胶取出，80℃干燥 2-8h，研制成过100-120目筛的细粉，450℃下煅烧2-4h，得磁性二氧化钛复合材料；
（4）制备水溶性磁性二氧化钛：
将步骤3制备的磁性二氧化钛复合材料190mg，加入1.5mg/ml 聚乙烯亚胺，超声分散10min，15-25℃搅拌24h，透析12-24h，-80℃冻干24-48h，得冻干物，将冻干物溶于75ml反应溶剂中，超声溶解1-2h，再在15-25℃搅拌24h至固体全部溶解，得到TiO2-IONP-PEI溶液；取羧基水溶性物质145mg、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐240mg，N-羟基琥珀酰亚胺145mg超声分散于35ml反应溶剂中，避光室温搅拌反应30-60min，得反应液，将该反应液加入到TiO2-IONP-PEI溶液中，室温反应8-24h，得TiO2-IONP-PEI反应溶液，加入TiO2-IONP-PEI反应溶液3-4倍体积的丙酮，冰浴冷却，析晶，10000rpm离心15min，得沉淀物，沉淀物用丙酮洗一次，再离心，离心得到的沉淀物用水复溶透析2天，冻干，即得水溶性磁性二氧化钛。
7.权利要求1或2-6任一项所述的水溶性磁性二氧化钛在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的水溶性磁性二氧化钛在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为化学药物、蛋白质或基因药物。
9.权利要求1或2-6任一项所述的水溶性磁性二氧化钛在制备肿瘤磁共振成像造影剂中的应用。
10.权利要求1或2-6任一项所述的水溶性磁性二氧化钛在制备抗肿瘤光动力的光敏剂中的应用。
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