CN113181361A - 气泡促进药物释放的相变纳米复合材料、制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种气泡促进药物释放的相变纳米复合材料、制备方法及应用，该纳米材料以具有有序孔道结构的介孔二氧化硅包覆金纳米棒GNR@mSiO2为载体，在该纳米颗粒的孔道结构内装载温敏型相变材料和盐酸阿霉素DOX，得到PFP@GNR@mSiO2‑DOX，并在其最外层包覆聚多巴胺层以防止药物泄露，得到FPF@GNR@mSiO2‑DOX@PDA复合材料；该纳米材料颗粒形貌均一，具有光热效应、良好的水溶性和生物相容性。本发明还公开该材料的制备方法及应用。本发明通过对于材料及工艺的同步改进，基于金纳米棒及种子介导法制备纳米诊疗剂材料，所制备的复合材料稳定性、形貌均一性好，具有良好的水溶性和生物相容性，具有光热效应且具备肿瘤光热治疗和快速化疗的协同治疗的属性，可以应用于药物的快速释放领域。

Description

气泡促进药物释放的相变纳米复合材料、制备方法及应用
技术领域
本发明涉及医用生物纳米材料技术领域，具体涉及一种气泡促进药物释放的相变纳米复合材料、制备方法，及其在肿瘤光热治疗和快速化疗的协同治疗应用。
背景技术
纳米材料在生物领域的应用越来越广泛，其独特的理化特性将不同的治疗方法整合到单一纳米平台中，纳米材料的研究使得光热治疗、光动力治疗、化疗、超声成像等多种诊断检测方法有效的结合，实现了更高效的癌症治疗和实施诊断的结合。为了使纳米材料更好的进入生物体内，要考虑到纳米材料的生物相容性和细胞毒性等多种问题。基于这些前提研究了多种可以进入到生物体内的纳米材料，例如金纳米颗粒（金纳米棒、金纳米球、金纳米星）、介孔碳、水凝胶、脂质体、胶束等多种纳米材料，目前在生物治疗肿瘤方面都有了颇深的研究。
现有技术中，金纳米棒可调节的光学性质和特殊的光热特性一直以来都广受好评。金纳米棒在近红外区域有着较好的近红外吸收性能，在生物医学中的光声成像和光热治疗中是较佳的候选材料。有研究报道通过金纳米棒的可调节性能研究了较小尺寸的金纳米棒在整体肿瘤内的光声信号以及在NIR-Ⅱ区的光声分子成像。在近些年的研究中，研究人员通过在金纳米棒的表面修饰，实现多功能生物应用。
现有技术的微泡或纳米气泡逐渐应用到生物体内，其一般是用于体内成像。例如通过介孔材料吸附相变剂，利用热效应促使其发生相变，用于增强超声或光声双模态成像。但是，将金纳米棒与微泡或纳米气泡相结合的材料稳定性、形貌均一性较差，而且制备方法复杂，成本高，并且难以应用于到药物的快速释放领域。
发明内容
本发明是针对上述现有技术所存在的上述不足之处，而提供一种气泡促进药物释放的相变纳米复合材料，通过对于材料及工艺的同步改进，基于金纳米棒及种子介导法制备纳米诊疗剂材料，所制备的复合材料稳定性、形貌均一性好，可以应用于药物的快速释放领域。
本发明还提供了该复合材料的制备方法，其具有步骤少、条件可控性好、易于产业化的的特点；
本发明该提供了该复合材料的应用，将其进一步制备为近红外光热治疗的光热试剂，或气泡促进药物释放的化疗试剂，能够满足临床诊疗一体化，即光热治疗、化疗的一体化需要，使其能够应用在肿瘤诊疗一体化的诊疗过程中，且可大幅提升诊疗的效果。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种气泡促进药物释放的相变纳米复合材料，其特征在于，该纳米材料以具有有序孔道结构的介孔二氧化硅包覆金纳米棒GNR@mSiO2为载体，在该纳米颗粒的孔道结构内装载温敏型相变材料FPF和盐酸阿霉素DOX，得到PFP@GNR@mSiO2-DOX，并在其最外层包覆生物相容性良好的聚多巴胺层以防止药物泄露，得到FPF@GNR@mSiO2-DOX@PDA复合材料；该纳米材料颗粒形貌均一，具有光热效应、良好的水溶性和生物相容性。
在所述复合材料FPF@GNR@mSiO2-DOX@PDA成品干物质中，所述温敏型相变材料FPF为全氟正戊烷，其质量占比为3.0%~5.0%；盐酸阿霉素DOX质量占比为4.0%~5.0%；聚多巴胺与FPF@GNR@mSiO2-DOX的浓度比为1:2。
一种前述气泡促进药物释放的相变纳米复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）先采用种子介导法，制取金纳米棒纳米颗粒，作为种子：取浓度为0.1mol/L的十六烷基三甲基溴化铵CTAB4.88mL，和浓度为0.01mol/L的HAuCl4٠3H2O0.12mL，搅拌10min；继而加入浓度为0.01mol/L的硼氢化钠0.3mL，混合均匀，备用；在250mL的圆底烧瓶中加入浓度为0.1mol/L的CTAB 溶液190mL，浓度为0.01mol/L的HAuCl4٠3H2O溶液10mL，以及浓度为0.01mol/L的AgNO3溶液2mL，超声3min；然后加入浓度为0.1mol/L的L-抗坏血酸溶液1.1mL，待溶液变无色加入0.24mL的种子溶液，保持28℃振荡过夜，离心洗涤，制得金纳米棒纳米颗粒，并将其作为后续反应的种子；
（2）采纳晶种生长法，制取介孔硅改性后的纳米颗粒GNR@mSiO2：取10mL GNR溶液，加入浓度为0.1mol/L的CTAB溶液100µL，室温搅拌12h，搅拌转速为1020 r/min；逐滴加入浓度为0.1mol/LNaOH溶液100µL，搅拌30 min，搅拌转速为1020 r/min；然后缓慢逐滴加入浓度为20%的TEOS甲醇溶液90µL，搅拌24h；分散在甲醇溶液中，转速9000转，10min，离心洗涤四遍，沉淀分散在去离子水中；其中CTAB溶液、NaOH溶液的搅拌转速均为1020 r/min；
（3）制取复合材料PFP@GNR@mSiO2-DOX@PDA：将1mg/mL的DOX与2mg/mL的GNR@mSiO2纳米颗粒溶液搅拌过夜吸附，然后在真空环境下，将相变剂与得到的GNR@mSiO2-DOX溶液按1：16的体积比混合搅拌，用去离子水洗涤，得到气泡促进药物释放的相变纳米复合材料；将该复合材料与多巴胺按照2：1的浓度比在冰水浴中混合搅拌3h，去离子水洗涤，得到气泡促进药物释放的相变纳米复合材料PFP@GNR@mSiO2-DOX@PDA。
所述步骤(1)包括如下具体步骤：
(11) 取浓度为0.1 mol/L的十六烷基三甲基溴化铵CTAB4.88mL，与浓度为0.01mol/L的HAuCl4٠3H2O溶液0.12mL，混合搅拌10min；继而再加入浓度为0.01 mol/L的硼氢化钠溶液0.3mL，混合均匀，超声2min, 静置3h以备使用；该浓度为0.01 mol/L的硼氢化钠溶液用冰水、现配现用；
(12) 在250mL的圆底烧瓶中加入浓度为0.1 mol/L的CTAB溶液190mL，浓度为0.01mol/L的HAuCl4٠3H2O溶液10mL，以及浓度为0.01 mol/L的AgNO3溶液2mL，超声3min；然后加入浓度为0.1 mol/L的L-抗坏血酸溶液1.1mL，待溶液变无色加入0.24mL的种子溶液，保持28℃、振荡12h；将材料洗涤，转速13500转，离心20min；加入等体积去离子水再次离心，转速11200转，20min，分散在20mL的去离子水中；该浓度为0.01 mol/L的AgNO3溶液也为现配现用。
所述步骤（1）中离心转速13500 r/min，离心时间20min；加入等体积去离子水再次离心，离心转速11200 r/min，离心时间20min，分散在20mL的去离子水中。
所述步骤(3)中GNR@mSiO2吸附DOX后离心洗涤多次，离心转速为9000 r/min，离心10min。
前述气泡促进药物释放的相变纳米复合材料的应用，其特征在于，将其用作制备近红外光热治疗的光热试剂的材料，应用于肿瘤光热治疗。
前述气泡促进药物释放的相变纳米复合材料的应用，其特征在于，将其用作制备气泡促进药物释放的化疗试剂的材料，应用于快速化疗的协同治疗。
本发明的优点在于：
（1）本发明提供气泡促进药物释放的相变纳米复合材料及其制备方法，通过对于材料及工艺的同步改进，基于金纳米棒及种子介导法制备纳米诊疗剂材料，所制备的PFP@GNR@mSiO2-DOX@PDA复合材料稳定性、形貌均一性好，并且可以应用于药物的快速释放领域。本发明是采用种子介导法得到金纳米棒，再基于金纳米棒制备气泡促进药物释放的相变纳米复合材料，能够实现复合材料的纳米级结构，且化学稳定性、形貌均一性、生物相容性好。复合材料的制备过程高效、稳定、可重复性高。该复合材料具有光热治疗、快速化疗等应用价值，且粒径较小，在肿瘤诊断和治疗等领域具有较大的应用前景。
（2）本发明提供的基于金纳米棒的气泡促进药物释放的相变纳米复合材料的制备方法，采用晶种生长法进行改性，增加了该复合材料水溶性。同时，使该材料具有可降解性能，克服了目前许多无机材料长期滞留体内的危险，本发明提供的纳米材料运用于生物医疗领域，可作为制造即时清除的无机纳米平台材料。
（3）本发明提供的基于金纳米棒的气泡促进药物释放的相变纳米复合材料及其制备方法，包括如下步骤：（1）采用种子介导法制备了金纳米棒纳米颗粒；（2）采用晶种生长法，加入100µLNaOH(0.1mol/L)溶液，和90µL 20%的TEOS甲醇溶液，得到表面改性的介孔硅包覆的金纳米棒纳米颗粒，并分散在水溶液中；（3）在得到的介孔硅包覆的金纳米棒纳米颗粒水溶液中加入盐酸阿霉素（DOX）溶液搅拌吸附，之后抽真空，搅拌下加入相变剂perfluoropentane (PFP),用超纯水洗涤得到相变纳米诊疗剂复合材料。该制备方法，合成过程步骤少、操作方便、易于产业化。
（4）本发明提供的基于金纳米棒的气泡促进药物释放的相变纳米复合材料及其制备方法，由于对纳米材料进行了表面的改性处理，使其具有优良的生物相容性及与其他材料的协调性。。
（5）本发明还公开了所制备PFP@GNR@mSiO2-DOX@PDA材料在肿瘤光热治疗和快速化疗协同治疗的应用。该复合材料具有粒径较小、在近红外区域的光热转化效率较高等特点，可制备为光热治疗剂应用于光热治疗中，同时该复合材料还有着光热治疗和快速化疗的协同治疗属性，可制备为基于金纳米材料的微纳气泡相变诊疗剂，应用于癌症的诊疗一体化治疗过程，在生物医学领域的应用前景非常广阔。
下面结合附图与具体实施方式，对本发明进一步详细说明。
附图说明
图1为本发明实施例制备金纳米棒改性后的GNR@mSiO2复合材料的电镜图。
图2为本发明实施例制备的GNR@mSiO2复合材料的孔径分析图。
图3为本发明实施例制备相变纳米诊疗剂PFP@GNR@mSiO2-DOX@PDA复合材料的电镜图。
图4为本发明实施例制备金纳米棒和GNR@mSiO2复合材料在水中的动态光散射图。
图5为本发明实施例制备的金纳米棒和GNR@mSiO2复合材料紫外吸收图。
图6为本发明实施例制备的金纳米棒（a）和GNR@mSiO2 (b)复合材料光热曲线图，其中，光照条件为和2 W/cm2的808 nm近红外光照。
图7为本发明实施例制得的PFP@GNR@mSiO2产生气泡效果图，其中，光照条件为和2W/cm2的808 nm近红外光照。
图8为本发明实施例制得的GNR@mSiO2-DOX和PFP@GNR@mSiO2-DOX纳米复合材料释放DOX曲线，其中，光照条件为和2 W/cm2的808 nm近红外光照。
图9为本发明实施例制得的基于金纳米棒的相变纳米诊疗剂复合材料在没有近红外光照下，纳米材料对抗HeLa细胞增殖效果图。
图10为本发明实施例制备纳米材料在近红外光照下，纳米材料对抗HeLa细胞增殖效果图。其中，光照条件为1 W/cm2的808 nm近红外光照5 min。
图11为本发明实施例制备纳米材料对抗HeLa细胞荷瘤Balb/C小鼠肿瘤的抑制实验中肿瘤生长曲线图。
图12为本发明实施例制备纳米材料对抗HeLa细胞荷瘤Balb/C小鼠肿瘤的抑制实验中Balb/C小鼠体重变化曲线图。
具体实施方式
请请参见附图1~图11，以下通过实施例和附图对本发明的技术方案进行细致说明。
实施例1
本实施例提供的气泡促进药物释放的相变纳米复合材料，该纳米材料以具有有序孔道结构的介孔二氧化硅包覆金纳米棒GNR@mSiO2为载体，在该纳米颗粒的孔道结构内装载温敏型相变材料和盐酸阿霉素DOX，得到复合材料PFP@GNR@mSiO2-DOX，并且在其最外层包覆生物相容性良好的聚多巴胺层以防止药物泄露，得到FPF@GNR@mSiO2-DOX@PDA复合材料；该纳米材料颗粒形貌均一，具有光热效应、良好的水溶性和生物相容性。
在所述复合材料FPF@GNR@mSiO2-DOX@PDA成品干物质中，所述温敏型相变材料为全氟正戊烷，其质量占比为3.0%~5.0%，本实施例中为3%；盐酸阿霉素DOX质量占比为4.0%~5.0%，本实施例中为4%；聚多巴胺与FPF@GNR@mSiO2-DOX的浓度比为1:2。
前述气泡促进药物释放的相变纳米复合材料的制备方法，包括以下步骤：
（1）先采用种子介导法，制取金纳米棒纳米颗粒，作为种子：取浓度为0.1mol/L的十六烷基三甲基溴化铵CTAB4.88mL，和浓度为0.01mol/L的HAuCl4٠3H2O0.12mL，搅拌10min；继而加入浓度为0.01mol/L的硼氢化钠0.3mL，混合均匀，备用；在250mL的圆底烧瓶中加入浓度为0.1mol/L的CTAB 溶液190mL，浓度为0.01mol/L的HAuCl4٠3H2O溶液10mL，以及浓度为0.01mol/L的AgNO3溶液2mL，超声3min；然后加入浓度为0.1mol/L的L-抗坏血酸溶液1.1mL，待溶液变无色加入0.24mL的种子溶液，保持28℃振荡（不低于12h）过夜，离心洗涤，制得金纳米棒纳米颗粒，并将其作为后续反应的种子；
（2）采纳晶种生长法，制取介孔硅改性后的纳米颗粒GNR@mSiO2：取10mL GNR溶液，加入浓度为0.1mol/L的CTAB溶液100µL，室温搅拌12h；逐滴加入浓度为0.1mol/LNaOH溶液100µL，搅拌30 min；然后缓慢逐滴加入浓度为20%的TEOS甲醇溶液90µL，搅拌24h；分散在甲醇溶液中，转速9000转，10min，离心洗涤四遍，沉淀分散在去离子水中；其中CTAB溶液、NaOH溶液的搅拌转速均为1020 r/min；
（3）制取复合材料PFP@GNR@mSiO2-DOX@PDA：将1mg/mL的DOX与2mg/mL的GNR@mSiO2纳米颗粒溶液搅拌过夜吸附，然后在真空环境下，将相变剂与得到的GNR@mSiO2-DOX溶液按1：16的体积比混合搅拌，用去离子水洗涤，得到气泡促进药物释放的相变纳米复合材料；将该复合材料与多巴胺按照2：1的浓度比在冰水浴中混合搅拌3h，去离子水洗涤，得到气泡促进药物释放的相变纳米复合材料PFP@GNR@mSiO2-DOX@PDA；其中GNR@mSiO2吸附DOX后离心洗涤多次，离心转速为9000 r/min，离心10min。
前述气泡促进药物释放的相变纳米复合材料的应用，将其用作制备近红外光热治疗的光热试剂的材料，应用于肿瘤光热治疗。
前述气泡促进药物释放的相变纳米复合材料的应用，将其用作制备气泡促进药物释放的化疗试剂的材料，应用于快速化疗的协同治疗。
本发明实施例提供的气泡促进药物释放的相变纳米复合材料，利用金纳米棒的生物相容性和独特的光吸收特性，利用介孔二氧化硅具有较高的比表面积，可调控的形态，将介孔二氧化硅纳米颗粒与金纳米棒结合起来，获得了具备良好的生物相容性和其表面易于功能化等优点的复合材料，使其在生物医学的多个领域都显示出广阔的应用前景。
实施例2：
本实施例提供的气泡促进药物释放的相变纳米复合材料、制备方法及其应用，其与实施例1基本上相同，其不同之处在于，在所述复合材料FPF@GNR@mSiO2-DOX@PDA成品干物质中，所述温敏型相变材料为全氟正戊烷，其质量占比为4.0%；盐酸阿霉素DOX质量占比为4.5%。
本实施例提供的该气泡促进药物释放的相变纳米复合材料的制备方法，并进一步将其制备为基于金纳米棒的相变纳米诊疗剂复合材料，其包括如下步骤：
（1）采用种子介导法，制取种子：取4.88mL的十六烷基三甲基溴化铵（CTAB，0.1mol/L）和0.12mL HAuCl4٠3H2O(0.01mol/L)搅拌10min;继而加入0.3mL硼氢化钠（0.01mol/L），混合均匀，以备使用。在250mL的圆底烧瓶中加入190mL的CTAB（0.1mol/L）溶液，10mL的HAuCl4٠3H2O(0.01mol/L)溶液，以及2mL的AgNO3(0.01mol/L)溶液，超声3min。然后加入1.1mL的L-抗坏血酸（0.1mol/L）溶液，待溶液变无色加入0.24mL的种子溶液，振荡过夜（保持28℃、12h），然后离心洗涤。
步骤（1）具体的还包括：
(11) 取浓度为0.1 mol/L的十六烷基三甲基溴化铵CTAB4.88mL，与浓度为0.01mol/L的HAuCl4٠3H2O溶液0.12mL，混合搅拌10min；继而再加入浓度为0.01 mol/L的硼氢化钠溶液0.3mL，混合均匀，超声2min, 静置3h以备使用；所使用的浓度为0.01 mol/L的硼氢化钠溶液用冰水、现配现用；
(12) 在250mL的圆底烧瓶中加入浓度为0.1 mol/L的CTAB溶液190mL，浓度为0.01mol/L的HAuCl4٠3H2O溶液10mL，以及浓度为0.01 mol/L的AgNO3溶液2mL，超声3min；然后加入浓度为0.1 mol/L的L-抗坏血酸溶液1.1mL，待溶液变无色加入0.24mL的种子溶液，保持28℃、振荡12h；将材料洗涤，转速13500转，离心20min；加入等体积去离子水再次离心，转速11200转，20min，分散在20mL的去离子水中；所使用的浓度为0.01 mol/L的AgNO3溶液为现配现用；
（2）采纳晶种生长法，取10mL GNR溶液，加入100µL的CTAB（0.1mol/L）溶液，室温搅拌过夜。逐滴加入100µLNaOH(0.1mol/L)溶液，搅拌30min;然后缓慢逐滴加入90µL20%的TEOS甲醇溶液，搅拌24h。分散在甲醇溶液中，转速9000转，10min,离心洗涤四遍，沉淀分散在去离子水中。
（3）采纳晶种生长法，取10mL GNR溶液，加入100µL的CTAB（0.1mol/L）溶液，室温搅拌过夜。逐滴加入100µLNaOH(0.1mol/L)溶液，搅拌30min;然后缓慢逐滴加入90µL20%的TEOS甲醇溶液，搅拌24h。分散在甲醇溶液中，转速9000转，10min,离心洗涤四遍。沉淀分散在去离子水中。
附图1为本实施例制得的介孔硅包覆金纳米棒后的纳米材料的TEM照片，观察可知，粒子分散均匀证明本发明方法能得到形貌好、单分散性好的纳米材料；纳米颗粒平均粒径在50 nm左右，对于在生物体内循环有着重要意义。
附图2为本实施例制得的介孔硅包覆金纳米棒后的纳米材料孔径分析图。氮气吸附-脱附的方式对它们进行了测试。从氮气吸附-脱附等温曲线中可以看出，介孔纳米材料表现出典型的IV型等温线，使用Barrett−Joyner−Halenda (BJH)方法根据氮气吸附-脱附等温曲线计算出合成的介孔碳纳米材料的的孔径约为2.19 nm,基本符合介孔尺寸的规定(2-50 nm)。
附图3为本实施例制得的基于金纳米棒的相变纳米诊疗剂复合材料的TEM照片，观察可知，粒子分散均匀证明本发明方法能得到形貌好、单分散性好的纳米材料；纳米颗粒平均粒径在50 nm左右，对于在生物体内循环有着重要意义。
附图4为本实施例制得的金纳米棒及介孔硅改性之后的纳米材料在水中的动态光散射图。取2mL所述纳米材料于比色皿中，用动态光散射仪测得所述纳米材料的长径分布的平均大小分别是50 nm、100nm。
附图5为本实施例制备的金纳米棒及介孔硅改性之后的纳米材料紫外吸收图。配制纳米颗粒浓度分别为200 μg/mL的所述纳米材料，取2 mL于比色皿中，用紫外分光光度计测得所述纳米材料在300～1000nm范围内的吸收值，其中，所述纳米材料在近红外区有很强的吸收。
实施例3
本实施例提供的气泡促进药物释放的相变纳米复合材料、制备方法及其应用，其与实施例1、2基本上相同，其不同之处在于：
在所述复合材料FPF@GNR@mSiO2-DOX@PDA成品干物质中，所述温敏型相变材料为全氟正戊烷，其质量占比为5.0%；盐酸阿霉素DOX质量占比为5.0%。
在所述制备方法的步骤（1）中，所涉及的各离心步骤，其离心的转速为13500 r/min，离心时间20min；加入等体积去离子水再次离心，离心转速11200 r/min，离心时间20min，分散在20mL的去离子水中。
本实施例将制得的金纳米棒及介孔硅修饰之后的纳米材料(GNR@mSiO2)，应用于光热实验的方法，包括以下步骤：
(1) 将金纳米棒和GNR@mSiO2纳米材料分别用超纯水分别配制纳米颗粒浓度50µg/mL, 100 µg/mL, 150 µg/mL, 200 µg/mL的所述纳米材料；
(2) 各取2 mL于比色皿中用 808 nm 激光器在2 W/cm2的功率密度下进行光照；
(3) 用微型热电偶来探测监测不同浓度材料随照射时间的升温情况。
图6为本实施例所制备纳米材料的光热曲线图。观察该图可知，随着样品浓度的增大，样品的温度逐渐升高，证实所制备的纳米材料有着很好的光热效应，光稳定性高。
实施例4
本实施例提供的气泡促进药物释放的相变纳米复合材料、制备方法及其应用，其与实施例1-3均基本上相同，其不同之处在于：
该PFP@GNR@mSiO2-DOX@PDA，即负载DOX和相变剂的纳米诊疗剂复合材料的制备方法及体外毒性评估的方法，其包括以下步骤：
（1）准备10 mg GNR@mSiO2水溶液于10 mL双口瓶中；
（2）在1020r/min的转速下加入1mL的1mg/mL的DOX溶液，搅拌24h。离心洗涤，除去多余的DOX溶液；
(3) 上述溶液进行抽真空搅拌10 min,转速为1020 r/min;随后停止抽真空并注射100 μL PFP溶液；
(4) 将整个体系在冰水中超声2 min,得到的产物用超纯水离心洗涤多次，除去多余的PFP,离心转速为13000 r/min,最终得到的纳米复合材料分散在超纯水中，并在4℃下密封保存；
(5)将上述溶液与多半胺溶液以2:1的浓度比在PH为8.5的缓冲溶液中混合搅拌3h，离心洗涤，除去多余的多巴胺；离心转速为8000 r/min，得到PFP@GNR@mSiO2-DOX@PDA纳米复合材料；将其分散在超纯水中，并在4℃下密封保存；
(6) 96孔板中加入HeLa细胞悬浮液，在5% CO2浓度和95%湿度的37℃恒温培养箱中培养过夜后，配制纳米颗粒浓度0 μg/mL; 50 μg/mL, 100 μg/mL, 150 μg/mL, 200 μg/mL的所述纳米材料加入96孔板，培养箱中孵育24 h;
(7) 此后，吸去培养液，每孔加入100 μL含有10 μL CCK-8试剂的培养基在培养箱中培养3h，利用酶标仪读取各个浓度下的吸光值，由吸光值算得的细胞存活率与纳米材料浓度的关系作图。
所述步骤(5)纳米复合材料为PFP@GNR@mSiO2-DOX@PDA.
图7为本实施例制得的PFP@GNR@mSiO2在近红外光照下，气泡数量随纳米材料浓度的增加而增加。
图8为本实施例制得的GNR@mSiO2-DOX和PFP@GNR@mSiO2-DOX纳米复合材料在近红外光照下，PFP@GNR@mSiO2-DOX纳米复合材料中DOX的释放量随照射时间增大而增长，是GNR@mSiO2-DOX纳米复合材料在同样条件下释放量的两倍；
图9为本实施例制得的基于金纳米棒的相变纳米诊疗剂复合材料，在没有近红外光照下，纳米材料对抗HeLa细胞增殖效果图。由该图可知，HeLa细胞与纳米颗粒共孵育24 h后，细胞增殖率只受到轻微影响，即使在200 μg/mL浓度下，增值率依然都大于85%，说明该纳米材料对细胞的增殖能力没有显著的影响，证明了纳米材料本身的细胞毒性很低，对于生物安全性来说很重要。
实施例5
本实施例提供的气泡促进药物释放的相变纳米复合材料、制备方法及其应用，其与实施例1-4均基本上相同，其不同之处在于：
本实施例提供的气泡促进药物释放的相变纳米复合材料PFP@GNR@mSiO2-DOX@PDA的制备方法，其具体为将该材料制备为一种负载相变剂的纳米诊疗剂，并进一步应用于体外光热治疗，其包括以下步骤：
(1) 96孔板中加入HeLa细胞悬浮液，在5%CO2浓度和95%湿度的37℃恒温培养箱中培养过夜（不低于12h）；
(2) 分别配制实施例4所制备的PFP@GNR@mSiO2-DOX@PDA纳米颗粒浓度为0 µg/mL; 50 µg/mL, 100 µg/mL, 150 µg/mL, 200 µg/mL的溶液，并分别将该所述纳米材料溶液加入96孔板，共孵育4 h；
(3) 用808 nm激光器以2 W/cm2功率密度对孔板进行照射5 min;
(4) 此后，吸去培养液，每孔加入100 µL含有10 µL CCK-8试剂的培养基在培养箱中培养3 h，利用酶标仪读取各个浓度下的吸光值，由吸光度值算得的细胞存活率与纳米材料浓度的关系作图。
图10为本实施例制备的纳米材料在近红外光照下，纳米材料对抗HeLa细胞增殖效果图。由图可知，激光照射后，细胞存活率随纳米材料浓度的增加而降低，较高浓度下细胞的存活率迅速降低，孵育PFP@GNR@mSiO2-DOX@PDA纳米材料的细胞存活率比GNR@mSiO2-DOX@PDA纳米材料的存活率低，说明该PFP@GNR@mSiO2-DOX@PDA纳米复合材料有可作为光热治疗与快速化疗协同治疗的治疗剂潜力。
实施例6
本实施例提供的气泡促进药物释放的相变纳米复合材料、制备方法及其应用，其与实施例1-5均基本上相同，其不同之处在于：
其具体为将该材料制备为负载DOX和相变剂的纳米诊疗剂，并应用于体内肿瘤光热治疗和快速化疗协同治疗，其包括以下步骤：
(1) 接种HeLa肿瘤的雌性Balb/C小鼠,待肿瘤直径长至6-8 mm;
(2) 将荷瘤裸鼠分成6组，分别为control, PBS+NIR, GNR@mSiO2, GNR@mSiO2-DOX@PDA, PFP@GNR@mSiO2-DOX@PDA, GNR@mSiO2+NIR, GNR@mSiO2-DOX@PDA +NIR,PFP@GNR@mSiO2-DOX@PDA +NIR. 对每组裸鼠注射100 µL PBS, GNR@mSiO2,GNR@mSiO2-DOX@PDA或是PFP@GNR@mSiO2-DOX@PDA.注射2 h后，激光照射组的裸鼠用808 nm激光在2 W/cm2功率下照射肿瘤部位5 min. 每三天进行材料注射和激光照射，肿瘤体积大小以及裸鼠体重则是每隔一天记录一次，连续处理14天。
图11为采用本实施例制备的纳米材料（纳米诊疗剂），对抗HeLa细胞荷瘤Balb/C小鼠肿瘤的抑制实验中肿瘤生长曲线图。未用激光照射的组肿瘤增长迅速，另外对于PBS+NIR组，肿瘤体积也依然保持增长，说明纳米颗粒在肿瘤内部不会抑制肿瘤增长。当肿瘤鼠注射了纳米材料并进行激光照射后，在14天对肿瘤体积观察中发现肿瘤体积变化呈下降趋势，肿瘤的生长受到明显地抑制，说明该纳米复合材料可以作为光热治疗剂应用于肿瘤的光热治疗。
图12为本实施例制备的纳米材料，对抗HeLa细胞荷瘤Balb/C小鼠肿瘤的抑制实验中Balb/C小鼠体重变化曲线图。从图中可以看出，每组的小鼠在治疗期间(14天)体重并没有发生明显的变化，说明纳米材料对小鼠并没有显著性毒性，有着较高的生物安全性。
本发明提供的气泡促进药物释放的相变纳米复合材料及其制备方法，在合成金纳米棒纳米材料后，通过采纳晶种生长法的方式，对纳米颗粒表面进行了改性，并利用物理吸附的方法得到了高水溶性和良好的生物相容性的诊疗一体化纳米复合材料。本发明提供的纳米复合材料尺寸均一、稳定性高，合成方法简单可控。使其具有光热治疗和快速化疗协同治疗的属性，其可以应用于癌症的诊疗一体化治疗过程，在生物医学应用前景非常广阔。
本发明采用“种子介导法”法合成金纳米棒，使整体合成过程步骤少、操作方便；该复合材料的制备过程高效、稳定、可重复性高。本发明能够实现复合材料的纳米级结构，且稳定性、均一性、生物相容性好。
本发明并不限于上述实施方式，采用与其相同或者相似方法所得到的其它类似的纳米复合材料的方法，在本发明各实施例记载的各组分取值范围内具体选择具体的数值、用于进一步改善水溶性以及功能化的不同的有机分子等，均在本发明保护范围内，本发明实施例不再一一列出。
以上所述仅为本发明的示例性实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种气泡促进药物释放的相变纳米复合材料，其特征在于，该纳米材料以具有有序孔道结构的介孔二氧化硅包覆金纳米棒GNR@mSiO2为载体，在该纳米颗粒的孔道结构内装载温敏型相变材料和盐酸阿霉素DOX，得到PFP@GNR@mSiO2-DOX，并在其最外层包覆聚多巴胺层以防止药物泄露，得到FPF@GNR@mSiO2-DOX@PDA复合材料；该纳米材料颗粒形貌均一，具有光热效应、良好的水溶性和生物相容性。
2.如权利要求1 所述的气泡促进药物释放的相变纳米复合材料，其特征在于，在所述复合材料FPF@GNR@mSiO2-DOX@PDA成品干物质中，所述温敏型相变材料为全氟正戊烷，其质量占比为3.0%~5.0%；盐酸阿霉素DOX质量占比为4.0%~5.0%；聚多巴胺与FPF@GNR@mSiO2-DOX的浓度比为1:2。
3.一种权利要求1或2之一所述气泡促进药物释放的相变纳米复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）先采用种子介导法，制取金纳米棒纳米颗粒，作为种子：取浓度为0.1mol/L的十六烷基三甲基溴化铵CTAB4.88mL，和浓度为0.01mol/L的HAuCl4٠3H2O0.12mL，搅拌10min；继而加入浓度为0.01mol/L的硼氢化钠0.3mL，混合均匀，备用；在250mL的圆底烧瓶中加入浓度为0.1mol/L的CTAB溶液190mL，浓度为0.01mol/L的HAuCl4٠3H2O溶液10mL，以及浓度为0.01mol/L的AgNO3溶液2mL，超声3min；然后加入浓度为0.1mol/L的L-抗坏血酸溶液1.1mL，待溶液变无色加入0.24mL的种子溶液，保持28℃振荡过夜，离心洗涤，制得金纳米棒纳米颗粒，并将其作为后续反应的种子；
（2）采纳晶种生长法，制取介孔硅改性后的纳米颗粒GNR@mSiO2：取10mL GNR溶液，加入浓度为0.1mol/L的CTAB溶液100µL，室温搅拌12h；逐滴加入浓度为0.1mol/LNaOH溶液100µL，搅拌30min；然后缓慢逐滴加入浓度为20%的TEOS甲醇溶液90µL，搅拌24h；分散在甲醇溶液中，转速9000转，10min，离心洗涤四遍，沉淀分散在去离子水中；
（3）制取复合材料PFP@GNR@mSiO2-DOX@PDA：将1mg/mL的DOX与2mg/mL的GNR@mSiO2纳米颗粒溶液搅拌过夜吸附，然后在真空环境下，将相变剂与得到的GNR@mSiO2-DOX溶液按1：16的体积比混合搅拌，用去离子水洗涤，得到气泡促进药物释放的相变纳米复合材料；将该复合材料与多巴胺按照2：1的浓度比在冰水浴中混合搅拌3h，去离子水洗涤，得到气泡促进药物释放的相变纳米复合材料PFP@GNR@mSiO2-DOX@PDA。
4.如权利要求3所述的气泡促进药物释放的相变纳米复合材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)包括如下具体步骤：
(11) 取浓度为0.1 mol/L的十六烷基三甲基溴化铵CTAB4.88mL，与浓度为0.01 mol/L的HAuCl4٠3H2O溶液0.12mL，混合搅拌10min；继而再加入浓度为0.01 mol/L的硼氢化钠溶液0.3mL，混合均匀，超声2min, 静置3h以备使用；
(12)在250mL的圆底烧瓶中加入浓度为0.1 mol/L的CTAB溶液190mL，浓度为0.01 mol/L的HAuCl4٠3H2O溶液10mL，以及浓度为0.01 mol/L的AgNO3溶液2mL，超声3min；然后加入浓度为0.1 mol/L的L-抗坏血酸溶液1.1mL，待溶液变无色加入0.24mL的种子溶液，保持28℃、振荡12h；将材料洗涤，转速13500转，离心20min；加入等体积去离子水再次离心，转速11200转，20min，分散在20mL的去离子水中。
5.如权利要求4所述的气泡促进药物释放的相变纳米复合材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(11)中使用的浓度为0.01 mol/L的硼氢化钠溶液用冰水、现配现用；所述步骤(12)中使用的浓度为0.01mol/L的AgNO3溶液也为现配现用。
6.如权利要求3所述的气泡促进药物释放的相变纳米复合材料的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中离心转速13500 r/min，离心时间20min；加入等体积去离子水再次离心，离心转速11200 r/min，离心时间20min，分散在20mL的去离子水中。
7.如权利要求3所述的气泡促进药物释放的相变纳米复合材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，CTAB溶液、NaOH溶液的搅拌转速均为1020 r/min。
8.如权利要求3所述的气泡促进药物释放的相变纳米复合材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中GNR@mSiO2吸附DOX后离心洗涤多次，离心转速为9000 r/min，离心10min。
9.如权利要求1或2所述气泡促进药物释放的相变纳米复合材料的应用，其特征在于，将其用作制备近红外光热治疗的光热试剂的材料。
10.如权利要求1或2所述气泡促进药物释放的相变纳米复合材料的应用，其特征在于，将其用作制备气泡促进药物释放的化疗试剂的材料。
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