CN101721372A - 金壳包覆的中空介孔二氧化硅球及其制备方法和在肿瘤治疗方面的用途 - Google Patents

金壳包覆的中空介孔二氧化硅球及其制备方法和在肿瘤治疗方面的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101721372A
CN101721372A CN200810224011A CN200810224011A CN101721372A CN 101721372 A CN101721372 A CN 101721372A CN 200810224011 A CN200810224011 A CN 200810224011A CN 200810224011 A CN200810224011 A CN 200810224011A CN 101721372 A CN101721372 A CN 101721372A
Authority
CN
China
Prior art keywords
silicon dioxide
mesoporous silicon
hollow mesoporous
dioxide spheres
kernel
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN200810224011A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101721372B (zh
Inventor
陈东
唐芳琼
刘惠玉
李琳琳
孟宪伟
张阳德
张宗久
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chen Dong
Zhang Yangde
Technical Institute of Physics and Chemistry of CAS
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN2008102240112A priority Critical patent/CN101721372B/zh
Priority to US13/123,337 priority patent/US20110196285A1/en
Priority to PCT/CN2009/074306 priority patent/WO2010040312A1/zh
Publication of CN101721372A publication Critical patent/CN101721372A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101721372B publication Critical patent/CN101721372B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0052—Thermotherapy; Hyperthermia; Magnetic induction; Induction heating therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5115—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B33/00—Silicon; Compounds thereof
    • C01B33/113—Silicon oxides; Hydrates thereof
    • C01B33/12—Silica; Hydrates thereof, e.g. lepidoic silicic acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及金壳包覆的中空介孔二氧化硅球及其制备方法和在肿瘤治疗方面的用途。本发明以中空介孔二氧化硅球或以含有一内核的中空介孔二氧化硅球为核，表面均匀包覆金壳；在中空介孔二氧化硅球中装载有抗肿瘤药物，并在金壳表面进一步偶联肿瘤特异性靶向分子。中空介孔二氧化硅球的尺寸和金壳厚度均可控。根据Mie散射理论，金壳包覆的中空介孔二氧化硅球可调节其在近红外区的吸收，能够将近红外激光的光能转化为周围的热能，用于杀死恶性肿瘤细胞。该中空介孔二氧化硅球能够作为治疗性药物的缓控释载体，同时金壳表面偶联的肿瘤特异性靶向分子使该制剂具备靶向功能。该材料是集光热疗法、化疗、高靶向、缓控释于一身的多功能抗肿瘤纳米制剂。

Description

金壳包覆的中空介孔二氧化硅球及其制备方法和在肿瘤治疗方面的用途
技术领域
本发明属于纳米材料技术领域，特别涉及高靶向、缓控释金壳包覆的中空介孔二氧化硅球及其制备方法和在肿瘤治疗方面的用途。
背景技术
恶性肿瘤是人类的主要致死疾病之一，随着工业化程度的提高，周围环境的恶化，全球的恶性肿瘤患者正呈现不断上升的趋势。近二十多年来，全球各国政府都在不断增加在恶性肿瘤方面的研究费用，癌症患者的医疗总支出已经导致经济资源的巨大流失，专家估计为每年140亿，然而恶性肿瘤的治疗效果却不尽如人意，征服癌症已经成为世界各国政府和民众的共同心声。
近20年来，热疗已成为肿瘤治疗的一项常规技术，因其在提高治疗有效率及患者生存质量的同时，不会引起红细胞、白细胞、血小板的减少，不影响肝、肾功能，对人体无任何严重不良作用，所以被世界卫生组织称为“绿色治疗”。
最近，美国的Halas和J.West等人(D.P.O’Neal，L.R.Hirsch，N.J.Halas，J.D.Payne，J.L.West.Cancer Lett.2004，209，171)采用金壳包覆二氧化硅纳米颗粒吸收近红外光产生热来杀死肿瘤细胞。在体外乳腺癌细胞实验和动物实验(小鼠)中取得了良好的效果。该纳米粒子的吸收截面比传统的光敏剂靛青绿大六个数量级，并且很少像传统光敏剂那样光褪色，且具有良好的生物相容性。
Overgaard(Overgaard J.Radiobiology for radiation oncologists[M].London：Eamold，1993：173～184)提出，单纯热疗治疗恶性肿瘤容易复发，在临床实践中，人们开始把目光投向热化疗的综合治疗。生物学研究表明，热疗能够导致哺乳动物细胞和动物及人类肿瘤的致死性破坏，也能增加一些化疗药物的疗效。热疗与化疗药物的协同作用得到了广泛的关注，越来越多的药物被发现与热疗有协同作用，热化疗正在成为值得关注的有效治疗手段。
尽管热化疗机理探索已取得初步进展，但在恶性肿瘤治疗应用中，能够集光热转化的热疗、化疗药物的装载及缓释、体内影像及靶向治疗为一体的纳米材料目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的之一在于提供金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，及金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球，以金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球中装载抗肿瘤药物并缓释，其表面包覆金壳，根据Mie散射理论，这种金壳包覆中空介孔二氧化硅球结构，或具有内核的中空介孔二氧化硅球结构可调节其在近红外区的等离子共振吸收，能够将近红外激光的光能转化为周围的热能，用于杀死恶性肿瘤细胞。所述的球的粒径分布窄，外壳厚度、内核的中空二氧化硅球的粒径均可控。
本发明的目的之二在于提供目的一的金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球的金壳表面进一步偶联肿瘤特异性靶向分子，得到高靶向、缓控释以金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球。
本发明的目的之三在于提供金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球的制备方法，制备过程简单，不需要特殊设备，成本低，制备过程温和，生产周期短。
本发明的目的之四在于提供金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球的金壳表面偶联肿瘤特异性靶向分子的方法。
本发明的目的之五在于提供金壳包覆的中介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球的用途，结合光热疗法，用于癌症治疗。
本发明的目的之六在于提供高靶向、缓控释金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球的用途，这种材料可将光热疗法与化疗药物的缓控释、靶向技术相结合，用于癌症治疗。
本发明的目的是通过下面技术方案实现的：
本发明中的中空介孔二氧化硅球，或具有内核的中空介孔二氧化硅球是中空介孔二氧化硅纳米或亚微米球，或具有内核的中空介孔二氧化硅纳米或亚微米球。以中空介孔二氧化硅纳米或亚微米球，或以具有内核的中空介孔二氧化硅纳米或亚微米球为核，与胶体金溶液混合搅拌，通过还原，可得到金壳厚度可控的金壳包覆的中空介孔二氧化硅纳米或亚微米球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅纳米或亚微米球。上述中空介孔二氧化硅纳米或亚微米球，或具有内核的中空介孔二氧化硅纳米或亚微米球的粒径可通过制备中空介孔二氧化硅纳米或亚微米球，或具有内核的中空介孔二氧化硅纳米或亚微米球的方法精确控制，而包覆的金壳厚度也可通过控制氯金酸(HAuCl4)与中空介孔二氧化硅纳米或亚微米球，或具有内核的中空介孔二氧化硅纳米或亚微米球的比例调节。
本发明的金壳包覆的中空介孔二氧化硅球是在中空介孔二氧化硅球的表面均匀包覆金壳，或在具有内核的中空介孔二氧化硅球的表面均匀包覆金壳，其内核为可移动的球形二氧化硅球。
所述的表面包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或表面包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球的粒径范围在44～1000nm之间；中空介孔二氧化硅球的比表面积为140～1000m2/g，介孔的孔径为3～50nm；所述的可移动的二氧化硅球的粒径为0nm～600nm，该可移动的二氧化硅球的外壳厚度在10～200nm之间；所述的金壳厚度在2～100nm之间，金壳具有大孔结构，利于抗肿瘤药物的释放。
在表面均匀包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或在表面均匀包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球中装载有抗肿瘤药物。
在表面均匀包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或在表面均匀包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球的金壳表面进一步偶联有肿瘤特异性靶向分子；其在金壳表面偶联肿瘤特异性靶向分子可在表面均匀包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或在表面均匀包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球装载抗肿瘤药物之前或之后。所述的肿瘤特异性靶向分子是肿瘤特异性配体叶酸或肿瘤特异性抗体。
在表面均匀包覆金壳的中空介孔二氧化硅球中，或在表面均匀包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球中也可以装载治疗人体疾病的药物。
本发明的金壳包覆的中空介孔二氧化硅球的制备方法包括以下步骤：
1)在浓度为10-8～10-3mol/L的HAuCl4水溶液中，加入还原剂，搅拌分散，制得胶体金的溶液；其中还原剂在胶体金溶液中的浓度为10-8～10-3mol/L；
2)在步骤1)制备得到的胶体金的溶液中加入中空介孔二氧化硅球，或具有内核的中空介孔二氧化硅球，制得金吸附的中空介孔二氧化硅球，或金吸附的具有内核的中空介孔二氧化硅球，其中胶体金的溶液中的中空介孔二氧化硅球或具有内核的中空介孔二氧化硅球的浓度为10-1～102mg/ml；
3)在浓度为10-4～10-1mol/L的碳酸钾溶液中，加入HAuCl4，溶液中HAuCl4的浓度为10-8～10-3mol/L，加入步骤2)得到的金吸附的中空介孔二氧化硅球或金吸附的具有内核的中空介孔二氧化硅球，使金吸附的中空介孔二氧化硅球或金吸附的具有内核的中空介孔二氧化硅球在溶液中的浓度为10-2～102mg/mL；之后加入还原剂，还原剂在溶液中的浓度为10-8～10-3mol/L，制备出表面包覆金壳的中空介孔二氧化硅球或表面包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球。
所述的还原剂选自甲醛、二甲基胺硼烷、硼氢化钠、盐酸羟胺、甲醇、柠檬酸、柠檬酸钠、次磷酸钠、肼、四羟甲基氯磷等中的一种或大于一种以上。
在得到的表面均匀包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或表面均匀包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球中装载抗肿瘤药物的方法可采用浸入法：配制抗肿瘤药物的溶液，然后将表面均匀包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或表面均匀包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球的干粉分散于该抗肿瘤药物的溶液中，搅拌后，得到载药微球；干燥后得到装载有抗肿瘤药物的表面均匀包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或表面均匀包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球。
对于偶联肿瘤特异性靶向分子后的表面均匀包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或表面均匀包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球装载抗肿瘤药物的方法也可采用上述的浸入法。
所述的表面均匀包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或表面均匀包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球可通过不同的化学修饰偶联肿瘤特异性抗体或肿瘤特异性配体叶酸，其方法可为：
1)在表面均匀包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或在表面均匀包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球的表面偶联肿瘤特异性抗体：
在浓度为10-2～102mg/mL的表面均匀包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或表面均匀包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球的乙醇溶液中，加入巯基乙酸或其衍生物混合进行反应，其中，巯基乙酸或其衍生物在溶液中的浓度为10-7～10-3mol/L；向上述制备得到的浓度为10-2～102mg/mL表面带有羧酸根的包覆金壳的中空介孔二氧化硅球的水溶液中，或表面带有羧酸根的包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球的水溶液中，加入N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，使N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在溶液中的浓度分别为10-7～10-3mol/L，反应后得到活化的表面均匀包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或活化的表面均匀包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球；将活化的表面均匀包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或活化的表面均匀包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球和肿瘤特异性抗体加入到磷酸盐缓冲溶液中；磷酸盐缓冲溶液中的活化的表面均匀包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或活化的表面均匀包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球的浓度为10-2～102mg/ml，肿瘤特异性抗体的浓度为5×10-2～5×102mg/ml，反应后得到偶联肿瘤特异性抗体的表面包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或偶联肿瘤特异性抗体的表面包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球；
2)在表面均匀包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或在表面均匀包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球的表面偶联肿瘤特异性配体叶酸：
在浓度为10-2～102mg/mL的表面均匀包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或表面均匀包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球的乙醇溶液中，加入半胱胺或其衍生物混合进行反应，其中半胱胺或其衍生物在溶液中的浓度为10-7～10-3mol/L，得到氨基活化的表面均匀包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或氨基活化的表面均匀包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球；将0.01～10g叶酸溶于二甲基亚砜溶剂中，加入0.09～9g N-羟基琥珀酰亚胺和0.05～5g N，N-二环己基碳二亚胺，搅拌进行叶酸活化，之后加入0.01～1g氨基活化的表面包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或氨基活化的表面包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球，反应后得到偶联肿瘤特异性配体叶酸的表面包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或偶联肿瘤特异性配体叶酸的表面包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球。
上述偶联肿瘤特异性抗体或肿瘤特异性配体叶酸中的表面均匀包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或表面均匀包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球，是未装载抗肿瘤药物或装载了抗肿瘤药物的表面均匀包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或表面均匀包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球。
所述的具有内核的中空介孔二氧化硅球的制备方法可参见专利申请号为CN200610089184.9的制备方法。
其中，按照专利申请号为CN200610089184.9所述的方法，将专利申请号为CN200610089184.9中所述的氢氟酸摩尔浓度从1×10-3～5×10-1mol/L扩展为1×10-4～10×10-1mol/L，即可得到具有内核的中空二氧化硅球的介孔的平均孔径由3～10nm扩展为3～50nm，比较面积由140～500m2/g扩展为140～1000m2/g。将氨水的摩尔浓度从0.05～10mol/L扩展为0.01～102mol/L，硅酸酯的摩尔浓度从0.02～2mol/L扩展为0.01～20mol/L，硅烷偶联剂的摩尔浓度从1×10-4～2×10-2mol/L扩展为1×10-5～0.2mol/L，粒径可由100～1000nm扩展至44～1000nm。
本发明的金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球在近红外区的等离子共振吸收，能够将近红外激光的光能转化为周围的热能，将该金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球注射到人体内的恶性肿瘤细胞附近，用于杀死恶性肿瘤细胞。
本发明的金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球可作为抗肿瘤药物的缓释载体。在本发明的在金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球中装载有抗肿瘤药物，并在该装载有抗肿瘤药物的金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或在装载有抗肿瘤药物的金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球的表面偶联肿瘤特异性靶向分子，将装载有抗肿瘤药物及表面偶联肿瘤特异性靶向分子的金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球注射到人体内，运用靶向技术，所述的装载有抗肿瘤药物及表面偶联肿瘤特异性靶向分子的金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或装载有抗肿瘤药物及表面偶联肿瘤特异性靶向分子的金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球可以靶向恶性肿瘤细胞，结合光热疗法与抗肿瘤药物的缓控释，用于人体内的恶性肿瘤细胞的治疗。
所述的抗肿瘤药物选自阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、硫酸长春新碱、氟脲嘧啶、甲氨喋呤、米托蒽醌、环磷腺苷、环磷酰胺、硫酸培洛霉素、硝卡介、亚胺醌、盐酸阿柔比星、卡莫司汀、替莫唑胺、洛莫司汀、卡莫氟、替加氟、放线菌素D、丝裂霉素、安吖啶、氨磷汀、顺铂、阿拉瑞林、氨鲁米特、盐酸氮芥等中的一种或一种以上；或选自上述抗肿瘤药物的衍生物等中的一种或一种以上；或选自上述抗肿瘤药物与上述抗肿瘤药物的衍生物等中的一种或一种以上的混合物。
所述的肿瘤特异性靶向分子包括肿瘤特异性配体叶酸、肿瘤特异性抗体。
所述的肿瘤包括肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、结肠癌、胰腺癌、肺癌、胶质瘤肝肿瘤、肺肿瘤、骨肿瘤或肾上腺瘤等实体瘤。
体外药物释放性能测试：将金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球干粉，超声分散在药物溶液中，搅拌，得到载药微球，干燥得到载药金壳包覆的中空介孔二氧化硅米球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球干粉。
将10mg上述方法制备得到的载药金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球干粉，或金壳表面进一步偶联有肿瘤特异性靶向分子的金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球干粉，加入到磷酸盐缓冲液(PBS)(pH＝7.4)中搅拌，通过紫外分光光度仪确定药物浓度。该复合载药体系的微球载药量为20％～50％(药物质量/载药微球质量)左右。
在恶性肿瘤动物实验中，共有两组实验鼠组成，一组为给药组，一组为无任何药注射的对照组。给药组静脉注射装载药物的本发明的多功能纳米制剂后采用波长为808nm，功率为4w/cm2的激光照射10分钟，照射频率为间隔3天照射一次。对照组不采取任何治疗手段。一个月后对比两组实验鼠的肿瘤平均体积，得到本发明的高靶向，缓控释载药金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球(多功能纳米制剂)，或金壳表面进一步偶联有肿瘤特异性靶向分子的金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球的抑瘤率为40％～90％。
本发明的高靶向、缓控释金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球具有如下特点：(1)金壳包覆中空介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球，其中空介孔二氧化硅球粒径可控，并具有介孔结构，比表面积大，药物通过扩散吸附进入中空介孔二氧化硅球，可通过控制中空介孔二氧化硅球的粒径和药物的浓度控制载药量；(2)金壳具有较强的功能性和生物相容性，而且可以很容易连接肿瘤特异性配体叶酸、肿瘤特异性抗体，从而实现生物靶向功能；(3)金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球的等离子体共振峰可以很容易的调节到近红外波长，能将近红外激光的光能转化为周围的热能，杀死肿瘤细胞；(4)本发明的金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球可作为抗肿瘤药物的缓释载体，控制释放抗肿瘤药物，和热疗进行协调作用，杀死肿瘤细胞；(5)表面偶联肿瘤特异性靶向分子，可将载药金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球靶向到肿瘤部位，最终实现将光热疗法与化疗药物的缓控释、靶向技术相结合，用于癌症治疗。
本发明的金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球还可作为其它治疗性药物的缓释载体，具有较好的药物缓释效果。通过控制中空介孔二氧化硅球，或具有内核的中空介孔二氧化硅球的大小和药物的浓度控制载药量和释药速率。本发明的中空介孔二氧化硅球或具有内核的中空介孔二氧化硅球的载药量达球质量的20～50％，药物缓释可达数天。
本发明以中空介孔二氧化硅球或具有内核的中空介孔二氧化硅球为核，表面均匀包覆金壳，金壳表面偶联肿瘤特异性靶向分子，制备成高靶向、缓控释纳米制剂。该纳米制剂不仅能够精确调节其等离子体共振峰的位置，将光能转化为热能，同时能够进行药物装载，控制药物的缓慢释放，表面偶联的肿瘤特异性靶向分子与EPR效应(肿瘤血管对大分子物质的渗透性增加以及大分子物质滞留蓄积于肿瘤的增加)结合，更容易实现在肿瘤部位的富集，提高靶向性。可作为集热疗、化疗、靶向于一身的多功能纳米制剂，在恶性肿瘤的治疗方面有广阔的应用前景。
附图说明
图1.本发明实施例1所得的金壳包覆具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球的透射电子显微镜照片。
图2.本发明实施例1所得的10mg金壳包覆具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球在35w/cm2激光的照射下15分钟内的升温曲线图。
图3.本发明实施例1所得的金壳包覆具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球对紫杉醇溶液的药物缓释图。
具体实施方式
实施例1.
(1)在10-8mol/L的HAuCl4水溶液中，加入甲醛，搅拌分散，制得胶体金溶液；其中甲醛在胶体金溶液中的浓度为10-8mol/L。在制备的胶体金溶液中加入粒径为260nm的中空二氧化硅亚微米球，该球具有介孔结构，介孔的平均孔径为10nm，该球的比表面积为680m2/g，在二氧化硅亚微米球的中空腔内有一粒径为50nm的可移动的球形二氧化硅内核，该可移动的二氧化硅亚微米球的外壳厚度为20nm，溶液中的中空二氧化硅亚微米球浓度为10-1mg/ml，反应后得到金吸附的具有内核的中空介孔二氧化硅球。之后，在浓度为10-4mol/L的碳酸钾溶液中，加入HAuCl4，溶液中HAuCl4的浓度为10-8mol/L，加入金吸附的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球，使该微球在溶液中的浓度为0.2mg/mL；之后加入甲醛，甲醛在溶液中的浓度为10-6mol/L，制备出金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球，粒径为300nm，金壳具有大孔结构。
透射电子显微镜照片如图1所示；10mg金壳包覆具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球在35w/cm2激光的照射下15分钟内的升温曲线图，如图2所示。
(2)配制20mg/ml多烯紫杉醇的乙醇溶液。将0.2g金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球干粉分散于该多烯紫杉醇的乙醇溶液中，搅拌后，得到载药微球。干燥得载药金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球干粉。
体外药物释放性能测试：将10mg上述制备得到的多功能纳米制剂置于透析袋中，加入磷酸盐缓释液(PBS)(pH＝7.4)搅拌。结果如图3所示，在中性环境下，100小时内药物释放率可达到91％。该多功能纳米制剂的载药量为50％(药物质量/载药微球质量)。
实施例2.
(1)在10-3mol/L的HAuCl4水溶液中，加入二甲基胺硼烷，搅拌分散，制得胶体金溶液；其中二甲基胺硼烷在胶体金溶液中的浓度为10-3mol/L。在制备的胶体金溶液中加入粒径为40nm的中空二氧化硅亚微米球，该球具有介孔结构，介孔的平均孔径为7nm，该球的比表面积为520m2/g，中空二氧化硅亚微米球的外壳厚度为10nm，在二氧化硅亚微米球的中空腔内没有可移动的球形二氧化硅内核，溶液中的中空二氧化硅亚微米球的浓度为102mg/ml，反应后得到金吸附的中空介孔二氧化硅亚微米球。之后，在浓度为0.1mol/L的碳酸钾溶液中，加入HAuCl4，溶液中HAuCl4的浓度为10-3mol/L，加入金吸附的中空介孔二氧化硅亚微米球，使该微球在溶液中的浓度为100mg/mL；之后加入硼氢化钠，硼氢化钠在溶液中的浓度为10-3mol/L，制备出金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球，粒径为44nm，金壳具有大孔结构。
(2)药物释放性能评价方法同实施例1，用2.5mg/ml顺铂生理盐水溶液取代实施例1步骤(2)中的多烯紫杉醇乙醇溶液。结果表明，140小时内药物释放率可达到80％左右，该金壳包覆的中空介孔二氧化硅亚微米球载药球的顺铂载药量为20％。
实施例3.
(1)在2×10-5mol/L的HAuCl4水溶液中，加入甲醇，搅拌分散，制得胶体金溶液；其中甲醇在胶体金溶液中的浓度为5×10-5mol/L。在制备的胶体金溶液中加入粒径为800nm的中空二氧化硅亚微米球，该球具有介孔结构，介孔的平均孔径为3nm，该球的比表面积为140m2/g，在二氧化硅亚微米球的中空腔内有一粒径为600nm的可移动的球形二氧化硅内核，该可移动的二氧化硅亚微米球的外壳厚度为50nm，溶液中的中空二氧化硅亚微米球浓度为100mg/ml，反应后得到金吸附的具有内核的中空介孔二氧化硅球。之后，在浓度为6×10-7mol/L的碳酸钾溶液中，加入HAuCl4，溶液中HAuCl4的浓度为10-8mol/L，加入金吸附的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球，使该微球在溶液中的浓度为10-2mg/mL；之后加入次磷酸钠，次磷酸钠在溶液中的浓度为6×10-7mol/L，制备出金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球，粒径为1000nm，金壳具有大孔结构。
(2)药物释放性能评价方法同实施例1，用15mg/ml头孢拉定水溶液取代实施例1步骤(2)中的多烯紫杉醇乙醇溶液。结果表明，200小时内药物释放率可达到80％左右，该金壳包覆的中空介孔二氧化硅亚微米球的头孢拉定载药量为40％。
实施例4.
(1)在4×10-6mol/L的HAuCl4水溶液中，加入肼，搅拌分散，制得胶体金溶液；其中肼在胶体金溶液中的浓度为6×10-5mol/L。在制备的胶体金溶液中加入粒径为510nm的中空二氧化硅亚微米球，该球具有介孔结构，介孔的平均孔径为50nm，该球的比表面积为1000m2/g，该二氧化硅亚微米球外壳厚度为200nm，在二氧化硅亚微米球的中空腔内有一粒径为20nm的可移动的球形二氧化硅内核，溶液中的中空二氧化硅亚微米球浓度为20mg/ml，反应后得到金吸附的具有内核的中空介孔二氧化硅球。之后，在浓度为1mol/L的碳酸钾溶液中，加入HAuCl4，溶液中HAuCl4的浓度为10-7mol/L，加入金吸附的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球，使该微球在溶液中的浓度为0.1mg/mL；之后加入柠檬酸钠，柠檬酸钠在溶液中的浓度为10-7mol/L，制备出金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球，粒径为600nm，金壳具有大孔结构。
(2)药物释放性能评价方法同实施例1。用5mg/ml阿霉素水溶液取代实施例1步骤(2)中的多烯紫杉醇乙醇溶液。结果表明，78小时内药物释放率可达到80％左右，该金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球的顺铂载药量为45％。
实施例5.
(1)在3×10-4mol/L的HAuCl4水溶液中，加入四羟甲基氯磷，搅拌分散，制得胶体金溶液；其中四羟甲基氯磷在胶体金溶液中的浓度为6×10-4mol/L。在制备的胶体金溶液中加入粒径为200nm的中空二氧化硅亚微米球，该球具有介孔结构，介孔的平均孔径为5nm，该球的比表面积为360m2/g，在二氧化硅亚微米球的中空腔内有一粒径为60nm的可移动的球形二氧化硅内核，该可移动的二氧化硅亚微米球的外壳厚度为20nm，溶液中的中空二氧化硅亚微米球浓度为80mg/ml，反应后得到金吸附的具有内核的中空介孔二氧化硅球。之后，在浓度为0.1mol/L的碳酸钾溶液中，加入HAuCl4，溶液中HAuCl4的浓度为6×10-6mol/L，加入金吸附的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球，使该微球在溶液中的浓度为10mg/mL；之后加入柠檬酸钠，柠檬酸钠在溶液中的浓度为6×10-6mol/L，制备出金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球，粒径为300nm，金壳具有大孔结构。
(2)药物释放性能评价方法同实施例1，用2.5mg/ml顺铂衍生物生理盐水溶液取代实施例1步骤(2)中的多烯紫杉醇水溶液。结果表明，150小时内药物释放率可达到80％左右，该金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球的顺铂载药量为30％。
实施例6.
(1)在7×10-6mol/L的HAuCl4水溶液中，加入硼氢化钠，搅拌分散，制得胶体金溶液；其中硼氢化钠在胶体金溶液中的浓度为6×10-5mol/L。在制备的胶体金溶液中加入粒径为420nm的中空二氧化硅亚微米球，该球具有介孔结构，介孔的平均孔径为6nm，该球的比表面积为400m2/g，在二氧化硅亚微米球的中空腔内没有可移动的球形二氧化硅内核，该中空二氧化硅亚微米球的外壳厚度为200nm，溶液中的中空二氧化硅亚微米球浓度为25mg/ml，反应后得到金吸附的具有内核的中空介孔二氧化硅球，之后，在浓度为8×10-3mol/L的碳酸钾溶液中，加入HAuCl4，溶液中HAuCl4的浓度为4×10-7mol/L，加入金吸附的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球，使该微球在溶液中的浓度为25mg/mL；之后加入肼，肼在溶液中的浓度为4×10-7mol/L，制备出金壳包覆的中空介孔二氧化硅亚微米球，粒径为600nm，金壳具有大孔结构。
(2)药物释放性能评价方法同实施例1，用15mg/ml顺铂和顺铂衍生物混合物水溶液取代实施例1步骤(2)中的多烯紫杉醇水溶液。结果表明，190小时内药物释放率可达到80％左右，该金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球的顺铂和顺铂衍生物混合物载药量为25％。
实施例7.
采用实施例1的装载多烯紫杉醇的金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球偶联抗乳腺癌表面抗原her2抗体，治疗乳腺癌BALB/c裸鼠模型。
1)装载多烯紫杉醇的金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球偶联her2抗体：在浓度为10-2mg/mL的装载多烯紫杉醇的金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球的乙醇溶液中加入巯基乙酸，巯基乙酸在溶液中的浓度为10-7mol/L，反应30分钟之后，向上述制备得到的浓度为10-2mg/mL表面带有羧酸根的金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球水溶液中，加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，使其浓度均为10-7mol/L，反应30分钟，得到活化的表面均匀包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅颗粒；往得到的活化的表面均匀包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅颗粒10-2～102mg/ml的磷酸盐(PBS)缓冲溶液中加入her2抗体，her2抗体终浓度为5×10-2mg/ml。反应2小时，得到her2抗体偶联的缓控释、高靶向多功能纳米制剂。
2)动物实验
实验动物鼠接种SK-BR-3细胞。
实验动物鼠分为二组，一组为给药组，一组为无任何注射药的对照组。给药组静脉注射载药的多功能纳米制剂0.5mg/kg后采用波长为808nm，功率为4w/cm2的激光照射10分钟，照射频率为间隔3天照射一次。对照组不采取任何治疗手段。
一个月后对比两组实验鼠的肿瘤平均体积，得到多功能纳米制剂的抑瘤率为90％。
实施例8.
采用实施例2的装载顺铂的金壳包覆的中空介孔二氧化硅亚微米球偶联抗肿瘤新生血管内皮细胞抗原CD146抗体AA98，治疗肺癌BALB/C小鼠模型。
1)装载顺铂的金壳包覆的中空介孔二氧化硅亚微米球偶联AA98抗体：在浓度为102mg/mL的装载顺铂的金壳包覆的中空介孔二氧化硅亚微米球的水溶液中加入巯基丙酸，巯基丙酸在溶液中的浓度为10-3mol/L，反应30分钟之后，向上述制备得到的浓度为102mg/mL表面带有羧酸根的金壳包覆的中空介孔二氧化硅亚微米球水溶液中，加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，使其浓度均为10-3mol/L，反应30分钟之后，得到活化的表面均匀包覆金壳的中空介孔二氧化硅颗粒；往得到的活化的表面均匀包覆金壳的中空介孔二氧化硅颗粒102mg/ml PBS的溶液中加入AA98抗体，AA98抗体终浓度为5×102mg/ml，反应2小时，得到AA98抗体偶联的缓控释、高靶向多功能纳米制剂。
2)动物实验
实验动物鼠腋下接种Lewis肺癌细胞。
实验动物鼠分为二组，一组为给药组，一组为无任何注射药的对照组。给药组静脉注射装载药的多功能纳米制剂0.5mg/kg后采用波长为808nm，功率为4w/cm2的激光照射10分钟，照射频率为间隔3天照射一次。对照组不采取任何治疗手段。
一个月后对比两组实验鼠的肿瘤平均体积，得到多功能纳米制剂的抑瘤率为84％。
实施例9.
采用实施例4的装载阿霉素的金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球偶联叶酸受体的配体叶酸，治疗口腔表皮样癌细胞BALB/c裸鼠模型。
1)装载阿霉素金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球偶联叶酸：在浓度为10-2mg/mL的装载阿霉素的金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球的乙醇溶液中加入半胱胺混合均匀，半胱胺在溶液中的浓度为10-7mol/L，反应30分钟，得到氨基活化的表面均匀包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球。称取0.01g叶酸溶于20ml二甲基亚砜(DMSO)，再加入0.09g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和0.05g N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，搅拌进行叶酸活化反应12小时。加入氨基活化的装载阿霉素金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球0.01g，反应4小时。得到叶酸偶联的金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球。
2)动物实验
实验动物鼠腋下接种口腔表皮样癌细胞。
实验动物鼠分为二组，一组为给药组，一组为无任何注射药的对照组。给药组静脉注射载药的多功能纳米制剂0.5mg/kg后采用波长为808nm，功率为4w/cm2的激光照射10分钟，照射频率为间隔3天照射一次。对照组不采取任何治疗手段。
一个月后对比两组实验鼠的肿瘤平均体积，得到多功能纳米制剂的抑瘤率为40％。
实施例10.
采用实施例1的装载多烯紫杉醇金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球偶联叶酸受体的配体叶酸，治疗黑色素癌细胞BALB/c裸鼠模型。
1)装载多烯紫杉醇金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球偶联叶酸：在浓度为102mg/mL的装载多烯紫杉醇的金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球的乙醇溶液中加入SH-(CH2)3-NH2混合均匀，SH-(CH2)3-NH2在溶液中的浓度为10-3mol/L，室温充分反应30分钟，得到氨基活化的表面均匀包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球，去离子水清洗2次。称取10g叶酸溶于20ml二甲基亚砜(DMSO)，再加入9g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和5g N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，搅拌进行叶酸活化反应12小时。加入氨基活化的装载多烯紫杉醇金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球1g，反应4小时，得到叶酸偶联的金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球。
2)动物实验
实验动物鼠腋下接种黑色素癌细胞。
实验动物鼠分为二组，一组为给药组，一组为无任何注射药的对照组。给药组静脉注射载药的多功能纳米制剂0.5mg/kg后采用波长为808nm，功率为4w/cm2的激光照射10分钟，照射频率为间隔3天照射一次。对照组不采取任何治疗手段。
一个月后对比两组实验鼠的肿瘤平均体积，得到多功能纳米制剂的抑瘤率为60％。
实施例11.
采用实施例1的未装载药物的金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球偶联抗乳腺癌表面抗原her2抗体，治疗乳腺癌BALB/c裸鼠模型。
1)金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球偶联her2抗体：在浓度为10-2mg/mL的金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球的乙醇溶液中加入巯基乙酸，巯基乙酸在溶液中的浓度为10-7mol/L，反应30分钟之后，向上述制备得到的浓度为10-2mg/mL表面带有羧酸根的金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅亚微米球水溶液中，加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，使其浓度均为10-7mol/L，反应30分钟，得到活化的表面均匀包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅颗粒；往得到的活化的表面均匀包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅颗粒10mg/ml PBS的溶液中加入her2抗体，her2抗体终浓度为5×10-2mg/ml。反应2小时，得到her2抗体偶联的高靶向多功能纳米制剂。
2)动物实验
实验动物鼠腋下接种SK-BR-3细胞。
实验动物鼠分为二组，一组为给药组，一组为无任何注射药的对照组。给药组静脉注射载药的多功能纳米制剂0.3mg/kg后采用波长为808nm，功率为4w/cm2的激光照射10分钟，照射频率为间隔3天照射一次。对照组不采取任何治疗手段。
一个月后对比两组实验鼠的肿瘤平均体积，得到多功能纳米制剂的抑瘤率为70％。
实施例12.
1)采用实施例3的装载多烯紫杉醇的金壳包覆的中空介孔二氧化硅亚微米球，治疗肺癌BALB/C小鼠模型。
2)动物实验
实验动物鼠腋下接种Lewis肺癌细胞。
实验动物鼠分为二组，一组为给药组，一组为无任何注射药的对照组。给药组静脉注射装载药的多功能纳米制剂0.5mg/kg后采用波长为808nm，功率为4w/cm2的激光照射10分钟，照射频率为间隔3天照射一次。对照组不采取任何治疗手段。
一个月后对比两组实验鼠的肿瘤平均体积，得到多功能纳米制剂的抑瘤率为54％。

Claims (12)

1.一种金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，其特征是：在中空介孔二氧化硅球的表面包覆金壳，或在具有内核的中空介孔二氧化硅球的表面包覆金壳，其内核为可移动的二氧化硅球。
2.根据权利要求1所述的金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，其特征是：所述的表面包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或表面包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球的粒径范围在44～1000nm之间；中空介孔二氧化硅球的比表面积为140～1000m2/g，介孔的孔径为3～50nm；所述的可移动的二氧化硅球的粒径为0nm～600nm，该可移动的二氧化硅球的外壳厚度在10～200nm之间；所述的金壳厚度在2～100nm之间，金壳具有孔结构。
3.根据权利要求1或2所述的金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，其特征是：在表面包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或在表面包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球中装载有抗肿瘤药物。
4.根据权利要求3所述的金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，其特征是：在表面包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或在表面包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球的金壳表面偶联有肿瘤特异性靶向分子。
5.根据权利要求4所述的金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，其特征是：所述的肿瘤特异性靶向分子是肿瘤特异性配体叶酸或肿瘤特异性抗体。
6.根据权利要求3所述的金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，其特征是：所述的抗肿瘤药物选自阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、硫酸长春新碱、氟脲嘧啶、甲氨喋呤、米托蒽醌、环磷腺苷、环磷酰胺、硫酸培洛霉素、硝卡介、亚胺醌、盐酸阿柔比星、卡莫司汀、替莫唑胺、洛莫司汀、卡莫氟、替加氟、放线菌素D、丝裂霉素、安吖啶、氨磷汀、顺铂、阿拉瑞林、氨鲁米特、盐酸氮芥中的一种或大于一种以上；或选自上述抗肿瘤药物的衍生物中一种或大于一种以上；或选自上述抗肿瘤药物与上述抗肿瘤药物的衍生物中一种或大于一种以上的混合物。
7.一种根据权利要求1～6任一项所述的金壳包覆的中空介孔二氧化硅球的制备方法包括以下步骤：
1)在浓度为10-8～10-3mol/L的HAuCl4水溶液中，加入还原剂，搅拌分散，制得胶体金的溶液；其中还原剂在胶体金溶液中的浓度为10-8～10-3mol/L；
2)在步骤1)制备得到的胶体金的溶液中加入中空介孔二氧化硅球，或具有内核的中空介孔二氧化硅球，制得金吸附的中空介孔二氧化硅球，或金吸附的具有内核的中空介孔二氧化硅球，其中胶体金的溶液中的中空介孔二氧化硅球或具有内核的中空介孔二氧化硅球的浓度为10-1～102mg/ml；
3)在浓度为10-4～10-1mol/L的碳酸钾溶液中，加入HAuCl4，溶液中HAuCl4的浓度为10-8～10-3mol/L，加入步骤2)得到的金吸附的中空介孔二氧化硅球或金吸附的具有内核的中空介孔二氧化硅球，使金吸附的中空介孔二氧化硅球或金吸附的具有内核的中空介孔氧化硅球在溶液中的浓度为10-2～102mg/mL；之后加入还原剂，还原剂在溶液中的浓度为10-8～10-3mol/L，制备出表面包覆金壳的中空介孔二氧化硅球或表面包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征是：所述的还原剂选自甲醛、二甲基胺硼烷、硼氢化钠、盐酸羟胺、甲醇、柠檬酸、柠檬酸钠、次磷酸钠、肼、四羟甲基氯磷中一种或大于一种以上。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征是：在表面包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或在表面包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球的表面偶联肿瘤特异性靶向分子；其中：
当偶联肿瘤特异性靶向分子为肿瘤特异性抗体时：
在浓度为10-2～102mg/mL的表面包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或表面包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球的乙醇溶液中，加入巯基乙酸或其衍生物混合进行反应，其中，巯基乙酸或其衍生物在溶液中的浓度为10-7～10-3mol/L；向上述制备得到的浓度为10-2～102mg/mL表面带有羧酸根的包覆金壳的中空介孔二氧化硅球的水溶液中，或表面带有羧酸根的包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球的水溶液中，加入N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，使N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在溶液中的浓度分别为10-7～10-3mol/L，反应后得到活化的表面包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或活化的表面包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球；将活化的表面包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或活化的表面包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球和肿瘤特异性抗体加入到磷酸盐缓冲溶液中；磷酸盐缓冲溶液中的活化的表面包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或活化的表面包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球的浓度为10-2～102mg/ml，肿瘤特异性抗体的浓度为5×10-2～5×102mg/ml，反应后得到偶联肿瘤特异性抗体的表面包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或偶联肿瘤特异性抗体的表面包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球；
当偶联肿瘤特异性靶向分子为肿瘤特异性配体叶酸时：
在浓度为10-2～102mg/mL的表面包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或表面包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球的乙醇溶液中，加入半胱胺或其衍生物混合进行反应，其中半胱胺或其衍生物在溶液中的浓度为10-7～10-3mol/L，得到氨基活化的表面包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或氨基活化的表面包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球；将0.01～10g叶酸溶于二甲基亚砜溶剂中，加入0.09～9g N-羟基琥珀酰亚胺和0.05～5g N，N-二环己基碳二亚胺，搅拌进行叶酸活化，之后加入0.01～1g氨基活化的表面包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或氨基活化的表面包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球，反应后得到偶联肿瘤特异性配体叶酸的表面包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或偶联肿瘤特异性配体叶酸的表面包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征是：在表面包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或在表面包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球的金壳表面偶联有肿瘤特异性靶向分子，其金壳表面偶联肿瘤特异性靶向分子是在表面包覆金壳的中空介孔二氧化硅球，或在表面包覆金壳的具有内核的中空介孔二氧化硅球装载抗肿瘤药物之前或之后。
11.一种根据权利要求1～6任一项所述的金壳包覆的中空介孔二氧化硅球的用途，其特征是：金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球在近红外区的等离子共振吸收，能够将近红外激光的光能转化为周围的热能，将该金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球注射到人体内的恶性肿瘤细胞附近，用于杀死恶性肿瘤细胞。
12.一种根据权利要求1～6任一项所述的金壳包覆的中空介孔二氧化硅球的用途，其特征是：在金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球中装载有抗肿瘤药物，并在该装载有抗肿瘤药物的金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或在装载有抗肿瘤药物的金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球的表面偶联肿瘤特异性靶向分子，将装载有抗肿瘤药物及表面偶联肿瘤特异性靶向分子的金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球注射到人体内，运用靶向技术，所述的装载有抗肿瘤药物及表面偶联肿瘤特异性靶向分子的金壳包覆的中空介孔二氧化硅球，或装载有抗肿瘤药物及表面偶联肿瘤特异性靶向分子的金壳包覆的具有内核的中空介孔二氧化硅球可以靶向恶性肿瘤细胞，结合光热疗法与抗肿瘤药物的缓控释，用于人体内的恶性肿瘤细胞的治疗。
CN2008102240112A 2008-10-10 2008-10-10 金壳包覆的中空介孔二氧化硅球及其制备方法和在肿瘤治疗方面的用途 Expired - Fee Related CN101721372B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008102240112A CN101721372B (zh) 2008-10-10 2008-10-10 金壳包覆的中空介孔二氧化硅球及其制备方法和在肿瘤治疗方面的用途
US13/123,337 US20110196285A1 (en) 2008-10-10 2009-09-29 Hollow Mesoporous Silica Sphere Coated with Gold and Preparation Method Thereof and Use in Cancer Therapy
PCT/CN2009/074306 WO2010040312A1 (zh) 2008-10-10 2009-09-29 复合材料及其制备方法和在肿瘤治疗方面的用途以及抗肿瘤药物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008102240112A CN101721372B (zh) 2008-10-10 2008-10-10 金壳包覆的中空介孔二氧化硅球及其制备方法和在肿瘤治疗方面的用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101721372A true CN101721372A (zh) 2010-06-09
CN101721372B CN101721372B (zh) 2012-02-01

Family

ID=42100217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008102240112A Expired - Fee Related CN101721372B (zh) 2008-10-10 2008-10-10 金壳包覆的中空介孔二氧化硅球及其制备方法和在肿瘤治疗方面的用途

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20110196285A1 (zh)
CN (1) CN101721372B (zh)
WO (1) WO2010040312A1 (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102199312A (zh) * 2011-03-07 2011-09-28 青岛大学 一种具有缓释功能的介孔氧化硅微粒复合载体及其制备方法和应用
CN103179955A (zh) * 2010-09-14 2013-06-26 纳诺洛吉卡股份公司 用于不良水溶性的药物和化妆活性成分的过饱和释放赋形剂
CN103192089A (zh) * 2013-03-13 2013-07-10 江南大学 基于聚合酶链反应的大小金二聚体-金核壳结构组装产物手性研究的方法
CN103212705A (zh) * 2013-03-13 2013-07-24 江南大学 基于聚合酶链反应的金-金核壳结构二聚体的手性研究的方法
CN103989631A (zh) * 2013-04-15 2014-08-20 中国人民解放军第二军医大学 萝卜硫素制剂及其制备方法和应用
CN104445214A (zh) * 2014-11-03 2015-03-25 东华大学 一种介孔二氧化硅纳米空心球及其制备方法
CN107758676A (zh) * 2017-11-16 2018-03-06 北京化工大学 一种基于摇铃形结构模板制备双层中空纳米硅酸锰的方法
CN107812200A (zh) * 2017-10-21 2018-03-20 天津大学 Bsa‑钆离子络合物包载的空心金纳米壳及制备方法
CN110623940A (zh) * 2019-09-09 2019-12-31 上海工程技术大学 硒/二氧化硅/金纳米复合粒子及其制备方法与应用

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8440229B2 (en) 2007-08-14 2013-05-14 The Regents Of The University Of California Hollow silica nanospheres and methods of making same
US20110300186A1 (en) * 2010-04-14 2011-12-08 Battelle Memorial Institute Functionalized Nano- and Micro-materials for Medical Therapies
CN102939082A (zh) * 2010-04-26 2013-02-20 耶路撒冷希伯来大学伊萨姆研发有限公司 金属包埋的生物活性复合材料
US20130245759A1 (en) * 2012-03-09 2013-09-19 The Florida International University Board Of Trustees Medical devices incorporating silicone nanoparticles, and uses thereof
KR101387138B1 (ko) 2012-10-19 2014-04-21 한국세라믹기술원 중공상 실리카에 담지된 텅스텐 도핑 이산화바나듐 복합체의 제조 방법
CN103048314A (zh) * 2012-10-25 2013-04-17 宁波大学 一种负载量子点包被纳米金介孔材料构建的电化学发光免疫传感器及对hiv的检测方法
CN102921014B (zh) * 2012-11-15 2014-04-16 中国科学院化学研究所 一种具有协同抗肿瘤效应的生物兼容纳米药物复合载体、药物及其制备方法
CN110891613B (zh) 2017-04-07 2022-08-26 观点医疗有限公司 多模式成像标记物
CN107375214B (zh) * 2017-07-27 2020-07-28 重庆医科大学 一种载药的叶酸修饰蒙脱石纳米制剂及其制备方法
CN108324955B (zh) * 2018-01-26 2021-03-19 东华大学 一种超小硫化铜负载的中空介孔硅靶向纳米载药复合物的制备方法
US11103594B2 (en) 2018-02-01 2021-08-31 Imam Abdulrahman Bin Faisal University Hierarchical siliceous mesosilicalite nanocarrier loaded with platinum(II) complex
CN108837161B (zh) * 2018-08-24 2021-05-11 东华大学 一种聚多巴胺包裹的金核/中空硅壳纳米材料及其制备和应用
CN112239209B (zh) * 2019-07-18 2024-01-12 奈力生医股份有限公司 通过孔改性的介孔二氧化硅纳米颗粒进行的药物递送
US11464493B2 (en) 2019-08-28 2022-10-11 View Point Medical, Inc. Ultrasound marker detection, markers and associated systems, methods and articles
US11903767B2 (en) 2019-11-27 2024-02-20 View Point Medical, Inc. Composite tissue markers detectable via multiple detection modalities
US11882992B2 (en) 2019-11-27 2024-01-30 View Point Medical, Inc. Composite tissue markers detectable via multiple detection modalities including radiopaque element
CA3195153A1 (en) * 2020-10-27 2022-05-05 Elucida Oncology, Inc. Folate receptor targeted nanoparticle drug conjugates and uses thereof
CN113018453B (zh) * 2021-03-19 2023-04-14 河南省人民医院 一种靶向药物共递送纳米系统及其制备方法和应用
CN114617848B (zh) * 2021-09-02 2023-08-08 广东健信制药股份有限公司 一种注射用环磷腺苷冻干制剂及其制备方法
CN116966165A (zh) * 2022-04-21 2023-10-31 苏州医本生命科技有限公司 一种后载药微球及载药方法、载药装置和用途
CN114748641A (zh) * 2022-04-22 2022-07-15 南方医科大学南方医院 一种硅纳米复合物的制备方法及其在增强胃癌细胞天然免疫应答中的应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE228883T1 (de) * 1998-03-19 2002-12-15 Max Planck Gesellschaft Herstellung von mit mehrlagen gestrichenen partikeln und hohlen schalen durch elektrostatische selbstorganisierung von nanokompositmehrlagen auf zersetzbaren schablonen
CN1247455C (zh) * 2002-12-30 2006-03-29 新加坡纳米材料科技有限公司 一种二氧化硅介孔材料及其制备方法
CN101121519B (zh) * 2006-08-08 2012-03-28 中国科学院理化技术研究所 具有内核的中空二氧化硅亚微米球及其制备方法和用途
CN100558403C (zh) * 2006-10-23 2009-11-11 中国科学院理化技术研究所 双壳层药物缓控释载体材料及其制备方法和用途
CN101168597B (zh) * 2006-10-25 2010-07-14 中国科学院理化技术研究所 金壳包覆的中空聚合物亚微米球及其制备方法和用途
CN101049631A (zh) * 2007-05-16 2007-10-10 华东师范大学 一种纳米复合物二氧化硅－金属核壳粒子及其制备

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103179955B (zh) * 2010-09-14 2016-08-03 纳诺洛吉卡股份公司 用于不良水溶性的药物和化妆活性成分的过饱和释放赋形剂
CN103179955A (zh) * 2010-09-14 2013-06-26 纳诺洛吉卡股份公司 用于不良水溶性的药物和化妆活性成分的过饱和释放赋形剂
CN102199312B (zh) * 2011-03-07 2012-07-25 青岛大学 一种具有缓释功能的介孔氧化硅微粒复合载体及其制备方法和应用
CN102199312A (zh) * 2011-03-07 2011-09-28 青岛大学 一种具有缓释功能的介孔氧化硅微粒复合载体及其制备方法和应用
CN103192089A (zh) * 2013-03-13 2013-07-10 江南大学 基于聚合酶链反应的大小金二聚体-金核壳结构组装产物手性研究的方法
CN103192089B (zh) * 2013-03-13 2015-04-22 江南大学 基于聚合酶链反应的大小金二聚体-金核壳结构组装产物手性研究的方法
CN103212705B (zh) * 2013-03-13 2015-06-10 江南大学 基于聚合酶链反应的金-金核壳结构二聚体的手性研究的方法
CN103212705A (zh) * 2013-03-13 2013-07-24 江南大学 基于聚合酶链反应的金-金核壳结构二聚体的手性研究的方法
CN103989631A (zh) * 2013-04-15 2014-08-20 中国人民解放军第二军医大学 萝卜硫素制剂及其制备方法和应用
CN104445214A (zh) * 2014-11-03 2015-03-25 东华大学 一种介孔二氧化硅纳米空心球及其制备方法
CN107812200A (zh) * 2017-10-21 2018-03-20 天津大学 Bsa‑钆离子络合物包载的空心金纳米壳及制备方法
CN107812200B (zh) * 2017-10-21 2020-11-06 天津大学 Bsa-钆离子络合物包载的空心金纳米壳及制备方法
CN107758676A (zh) * 2017-11-16 2018-03-06 北京化工大学 一种基于摇铃形结构模板制备双层中空纳米硅酸锰的方法
CN107758676B (zh) * 2017-11-16 2020-01-10 北京化工大学 一种基于摇铃形结构模板制备双层中空纳米硅酸锰的方法
CN110623940A (zh) * 2019-09-09 2019-12-31 上海工程技术大学 硒/二氧化硅/金纳米复合粒子及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010040312A1 (zh) 2010-04-15
CN101721372B (zh) 2012-02-01
US20110196285A1 (en) 2011-08-11
WO2010040312A8 (zh) 2010-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101721372B (zh) 金壳包覆的中空介孔二氧化硅球及其制备方法和在肿瘤治疗方面的用途
Gautam et al. Prussian blue nanoparticles: Synthesis, surface modification, and application in cancer treatment
Xu et al. Multifunctional nanotheranostic gold nanocages for photoacoustic imaging guided radio/photodynamic/photothermal synergistic therapy
Yang et al. The applications of gold nanoparticles in the diagnosis and treatment of gastrointestinal cancer
Zhang et al. Multifunctional nanocomposites for targeted, photothermal, and chemotherapy
Sun et al. The application of inorganic nanoparticles in molecular targeted cancer therapy: EGFR targeting
Gao et al. Mesoporous silica nanoparticles capped with graphene quantum dots as multifunctional drug carriers for photo-thermal and redox-responsive release
Chen et al. Multifunctional mesoporous black phosphorus-based nanosheet for enhanced tumor-targeted combined therapy with biodegradation-mediated metastasis inhibition
Yang et al. Recent advances in nanosized metal organic frameworks for drug delivery and tumor therapy
Wang et al. Ag@ Fe3O4@ C nanoparticles for multi-modal imaging-guided chemo-photothermal synergistic targeting for cancer therapy
Zhu et al. Advances in single-component inorganic nanostructures for photoacoustic imaging guided photothermal therapy
Du et al. Layer-by-layer engineering fluorescent polyelectrolyte coated mesoporous silica nanoparticles as pH-sensitive nanocarriers for controlled release
CN102961337B (zh) 靶向复合纳米粒子的制备方法
Li et al. Black phosphorus nanophototherapeutics with enhanced stability and safety for breast cancer treatment
Liu et al. Responsive functionalized MoSe2 nanosystem for highly efficient synergistic therapy of breast cancer
Ilhan‐Ayisigi et al. Silica‐based organic‐inorganic hybrid nanoparticles and nanoconjugates for improved anticancer drug delivery
Liu et al. Smart “on-off” responsive drug delivery nanosystems for potential imaging diagnosis and targeted tumor therapy
Ma et al. Rationally integrating peptide-induced targeting and multimodal therapies in a dual-shell theranostic platform for orthotopic metastatic spinal tumors
Shao et al. Facile Synthesis of Core–shell Magnetic Mesoporous Silica Nanoparticles for pH‐sensitive Anticancer Drug Delivery
Gao et al. AuNRs@ MIL-101-based stimuli-responsive nanoplatform with supramolecular gates for image-guided chemo-photothermal therapy
CN103961705A (zh) 叶酸修饰的中空硫化铜/聚多巴胺复合物的制备及其应用
CN101168597A (zh) 金壳包覆的中空聚合物亚微米球及其制备方法和用途
Tian et al. Engineering of an endogenous hydrogen sulfide responsive smart agent for photoacoustic imaging-guided combination of photothermal therapy and chemotherapy for colon cancer
Gulati et al. Metal–organic frameworks (MOFs) as effectual diagnostic and therapeutic tools for cancer
Liang et al. Fe/MOF based platform for NIR laser induced efficient PDT/PTT of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: ZHANG YANGDE INST. OF PHYSICAL-CHEMICAL TECHNOLOGY

Free format text: FORMER OWNER: ZHANG YANGDE TANG FANGQIONG

Effective date: 20111208

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20111208

Address after: 100190, room 1400, block B, Haidian cultural and art building, 28 Zhongguancun street, Haidian District, Beijing

Applicant after: Chen Dong

Co-applicant after: Zhang Yangde

Co-applicant after: Technical Institute of Physics and Chemistry Chinese Academy of Sciences

Address before: 100190, room 1400, block B, Haidian cultural and art building, 28 Zhongguancun street, Haidian District, Beijing

Applicant before: Chen Dong

Co-applicant before: Zhang Yangde

Co-applicant before: Tang Fangqiong

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120201

Termination date: 20171010

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee