CN116966165A - 一种后载药微球及载药方法、载药装置和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种后载药微球，包括壳体和至少一个通孔，其中，壳体的内部形成有空腔，并且至少一个通孔贯通壳体并与空腔贯通，形成药物液体进出空腔的通道，通孔的尺寸为10～500纳米。本发明将固体药物采用微球载药的方式，以介入或植入的方式送入体内，增加了药物制剂的靶向性。而且，这种后载药微球可以根据需要装载不同药物，从而使多种多样的固体药物均能以微球方式植入组织内或血管内，扩大了医生选择药物的范围，使得不适于全身用药的药物也可以直接作用于靶向器官或组织。

Description

一种后载药微球及载药方法、载药装置和用途
技术领域
本发明涉及一种后载药微球及载药方法、载药装置和用途，属于制药技术领域。
背景技术
微球(Mi crorspheres)指粒径在微米级别的球体。载药微球是指药物溶解或分散在高分子基质材料中形成的球状微粒。微球制剂可以缓慢释药，从而减少给药次数，降低血药浓度的波动，发挥长期治疗效果。
目前，根据结构形式，载药微球分为实心微球、双层微球、中空微球、多孔微球。图1中显示了各结构形式的电镜扫描照片，从左向右依次为实心微球、双层微球、中空微球、多孔微球的剖面结构示意图。其中，中空微球包括球形外壳，在球形的核心处为一空腔，也称为空心微球。中空微球的制备方法，通常为溶剂挥发法或模板法。
溶剂挥发法使用2种及以上的溶剂混合溶解载体材料，常用的为乙醇/二氯甲烷的混合液，间或混合异丙醇、丙酮、乙醚等。在微球固化干燥阶段，在连续相中溶解度较高或挥发性更好的溶剂会较快扩散除去，使得乳滴外部聚合物析出、固化、沉积形成薄膜；而另一种溶剂缓慢扩散挥发，内部聚合物随之固化，由内向外收缩，于中心处形成空腔。
模板法是将壳层材料在氢键、静电作用等方式的驱动下被吸附、固化到模板材料上，最后通过溶剂溶解、高温煅烧、清洗等方法除去模板，得到中空微球。
提高中空微球的载药率和包封率是目前的难点。另外，中空微球现在用于将药物包裹在中空微球的壳体(不是空腔内)。例如UenoY等用共沉淀法将倍他米松等药物包裹到纳米级碳酸钙中；吴定等人用中空微球形状的壳聚糖用戊二醛活化后与α-葡萄糖转苷酶等酶制备成固定化酶。目前的中空微球均为预先将药物加载在中空微球的壳体内或壳体表面(预载药模式)，医生使用时直接使用该预先载药的微球，不需要再进行药物加载。
发明内容
本发明所要解决的首要技术问题在于提供一种后载药微球。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供一种后载药微球的载药方法。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供一种后载药微球的用途。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供一种后载药微球的载药装置。
为实现上述技术目的，本发明采用以下的技术方案：
一种后载药微球，包括壳体和至少一个通孔，其中，所述壳体的内部形成有空腔，并且至少一个所述通孔贯通所述壳体并与所述空腔贯通，形成药物液体进出所述空腔的通道，所述通孔的尺寸为10～500纳米。
其中较优地，包括不同规格的多种微球，所述多种微球具有不同的壳体材料、壳体尺寸、空腔尺寸、子空腔数量或尺寸、通孔大小或通孔数量参数。
其中较优地，所述壳体内的空腔包括多个子空腔，并且每个所述子空腔至少通过一个通孔与所述壳体外部贯通。
一种后载药微球的载药方法，包括以下步骤：
S 1.蓄粒管的塞子安装到容纳部上，将微球放入蓄粒管的容纳部；
S2.向容纳部注入适量药液，使得药液淹没微球，所述药液包含纳米药物颗粒；
S3.使蓄粒管的容纳部形成预定压强的负压，并持续预定时间，以使药液进入微球；
S4.停止负压，并盖上盖子，将微球封闭在蓄粒管内。
其中较优地，所述容纳部的内径为微球的平均球径的5～200倍。
前述的后载药微球在制备包含细度为纳米级的药物的局部给药制剂中的用途。
一种后载药微球的载药装置，包括中空的封闭箱体、气泵口以及微球隔板，
其中所述箱体内装载有药液，以容纳沉浸在药液中的多个中空微球，所述药液内包含细度为纳米级的药物颗粒；
气泵口设置在箱体上方，并且形成贯通箱体内部的气道，气泵口用于连接气泵，以在箱体内形成负压，
在气泵口下方的箱体内设置有微球隔断，所述微球隔板是高密度的多孔材料，其孔径小于中空微球。
本发明将固体药物采用微球载药的方式，以介入或植入的方式送入体内，与口服制剂等相比增加了药物制剂的靶向性。并且，药物释放曲线可通过微球的参数的变化来改变。这种后载药微球可以根据需要装载不同药物，从而使得多种多样的固体药物均能以微球方式植入组织内或血管内，扩大了医生选择药物的范围，使得不适于全身用药(例如口服或静脉注射等用药方式)的药物也可以直接作用于靶向器官或组织。
附图说明
图1为现有的各种结构形式的载药微球的电镜扫描照片；
图2A～图2C为本发明的中空微球的结构示意图；
图3A为本发明的中空微球的一种结构示意图；
图3B为本发明的中空微球的另一种结构示意图；
图3C为本发明的中空微球的又一种结构示意图；
图3D为本发明的中空微球的再一种结构示意图；
图4为本发明载药装置的一种结构示意图；
图5为本发明载药装置的另一种结构示意图；
图6为本发明载药装置的再一种结构示意图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明的技术内容进行详细具体的说明。
下面先结合图2A～图2C以及图3A～图3C介绍本发明的中空微球的结构。
<第一实施例>
如图2A～图2C所示，本发明的第一实施例公开了一种中空微球，其包括壳体和至少一个通孔。壳体为大致球体形状，内部形成有空腔。图2A示意性给出空腔形状和范围，以方便理解，但是图2B才是空腔的真实状态。壳体的粒径为微米级，例如0.3～500微米。壳体材料是适于注射入体内血管或组织液内的材料，例如PLGA、壳聚糖等，用于根据预期的药物释放速度来选择。
至少一个通孔贯通壳体并与空腔贯通，形成药物液体(含悬浮液、乳液等)进出空腔的通道。在图2B和2C中显示的实施例中，多个通孔均贯通壳体。通孔的内径是纳米级，例如50～1800纳米，也可以是例如600～800纳米。通孔的孔径设计，根据药液里的有效成分的粒径以及中空微球的壳体制备工艺来结合选择。通孔既是加装药物的入口，也是释放药物的出口，因此通孔的内径及数目需要根据加载和释放药物的剂量和速度进行调节控制。
图2B～图2C中的壳体，除了通孔之外，是实体结构。壳体上的通孔是通过专用的制备方法来形成的有规律的均匀分布的孔。图3A表示了只有2个通孔的情况。
作为替代方案，壳体是多孔结构，但是只有其中一部分通孔贯通壳体(另一部分通孔则是盲孔，孔的深度小于壳体厚度)。例如，利用多孔结构的材料制备的壳体，其中的蜂窝状的孔或缝隙中，只有一部分是贯通空腔的。在此情况下，通孔不是均匀分布的，而是随机生成的。
通过上述结构，使中空微球的壳体外的药液可以进入到空腔内。
综上所述，利用壳体材料、壳体尺寸、空腔尺寸、子空腔数量或尺寸、通孔大小、通孔数量等参数，预先制备一系列的不同规格的中空微球，用于医生在需要的时候进行后载药。
需要说明的是，通孔形状，在图中显示的是圆柱形，但是也可以喇叭口形等其他形状，以有利于加工和药液进出壳体的需要。
<第二实施例>
如图3B所示，壳体内的空腔可以是分隔的2个子空腔；或者是图3C所示的分隔的多个子空腔(图中为4个子空腔)；或者是图3D所示的同心球形状的2个子空腔等。这些多个子空腔中两两之间形成贯通的通道，并且每一个至少子空腔至少通过一个通孔与壳体外部贯通。通过这样的结构，中空微球的壳体外的药液可以进入到每一个子空腔内。
与第一实施例不同的是，由于药液是进入子空腔，子空腔的体积小于壳体内有空腔，因此液体的表面张力的作用更明显，对药物释放速度以及载药速度、载药量有影响。因此，中空微球需要根据药液的有效成分、中空微球制备工艺以及药物释放速度、载药速度、载药量进行设计。
下面介绍对前述中空微球进行载药的载药方法。
<第三实施例>
如前述中空微球的壳体为微米级(几十到几百微米)，壳体上的通孔为纳米级(例如几十纳米到几微米)。对这样微小的中空球体进行药物加载，这是一个挑战。目前的对中空微球的加载方式主要为事先加载，这就需要：1)将药物与制备壳体所需的材料一起进行加工，以制备出壳体(壳体内载药，不是空腔内载药)；2)必须在工厂等大规格制造的生产条件下进行载药，无法采用小型设备(例如桌面型设备)进行载药。
本发明对已制备好的一系列标准规格的中空微球，可以采用负压载药方式进行载药。
负压载药的方式，可以参考本申请人在2022年3月1日申请的名称为“一种负压载药装置及载药方法”的专利申请的内容。
如图4所示，本发明的中空微球载药装置包括中空的封闭箱体、气泵口以及微球隔板。箱体内装载有药液，以容纳沉浸在药液中的大量中空微球。气泵口设置在箱体上方，并且形成贯通箱体内部的气道。气泵口用于连接气泵，以在箱体内形成负压。
在气泵口下方的箱体内设置有微球隔断。微球隔板是高密度的多孔材料，其孔径小于中空微球，例如利用有序介孔碳材料、多孔二氧化钛材料等制作的隔断。
本实施例中微球隔断包括两个，其中一个是横向设置的防向上吸附微球隔板，一个是纵向设置的防水平吸附微球隔板。防向上吸附微球隔板位于气泵口与箱体的连接处，覆盖气泵口，用于防止微球被向上吸附到气泵口。防水平吸附微求隔板完全覆盖箱体的横截面，以在气泵口下方形成没有或只有很少的中空微球的区域A(图中虚线所示区域)。当通过气泵口利用气泵进行气体抽吸，以在箱体内形成负压时，通过两个微球隔断可以确保中空微球不会被吸附到气泵口内。
当气泵口连接上气泵，而且被抽吸时，在箱体内形成负压。在负压的作用下，沉浸在药液里的中空微球的壳体内的空气，在负压作用下逸出，并且被气泵抽出药液。由于空气逸出造成中空微球的壳体内部形成负压，药液在此负压的作用下，克服表面张力进入中空微球的空腔内，实现载药。由于药液里的药物颗粒或乳液液滴是纳米级的，所以能够随着药液，从通孔(内径大于药物颗粒或液滴的尺寸)进入空腔，提高载药量。
<第四实施例>
作为替代方案，如图5所示，本发明的中空微球载药装置的另一种实现方式中，中空微球载药装置包括中空的封闭箱体、气泵口以及蓄粒管。
蓄粒管的具体结构可以参考本申请人在2022年3月1日申请的名称为“一种负压载药装置及载药方法”的专利申请的内容。
如图5所示，蓄粒管包括管体以及位于管体一端的盖子和位于管体另一端的塞子。管体包括容纳部(其内径与微球尺寸相匹配，大致为微球的平均球径的5～200倍，较优地是10～120倍，最优的是20～100倍)用于容纳多个没有载药的中空微球。管体下端具有进出口，其为孔径大于中空微球的尺寸的开口，以允许中空微球从管体内流出到管体外。图5中，塞子位于管体的下端，用于可拆装地安装到管体的进出口处。当塞子安装到进出口时，进出口处于封闭状态，将管体封闭；当塞子被取下时，将管体的进出口成为开放状态，以允许管体内的中空微球流出去。图5中，盖子位于管体的上端，用于可拆装地安装到管体的开口处。当盖子安装到开口时，开口处于封闭状态，将管体封闭；当盖子被取下时，使管体的开口成为开放状态，以允许将中空微球装入管体内。盖子上预先形成有内径为纳米级的内孔。内孔贯通盖子，并且内径大于药物粒子或液滴的尺寸，但是小于中空微球的尺寸。这样的设计，使得中空微球能被保存在管体内而不会从内孔流出，同时蓄粒管外的液体能够通过内孔进入蓄粒管内部(进而进入中空微球)。
箱体为封闭形状，其上安装有出气泵口，用于连接气泵。箱体内装满药液，以及内部容纳了多个中空微球的蓄粒管。箱体内的药液，是与蓄粒管内微球的载药量相匹配的。具体而言，假设箱体内的药液量为L，一次性装入箱内的微球体积数量为M，单位体积的所有微球的平均载药量为N，则L＝aMN，其中a的值为1.1～3，优选的为1.1～2倍，更优选为1.2～1.6。单位体积的所有中空微球的平均载药量是指，在单位体积内可容纳的多个中空微球的内部或表面吸附的总的药液重量均值。换言之，箱体内的药液量比其内容纳的中空微球所能装载的总的药液量略多一些，但也不是很多，使得药液被装载到中空微球后，微球外部就不再是液体环境，而是气体环境，这样可以利用气压将药液封闭在中空微球的空腔中或表面微孔中。
在蓄粒管的出入口装上塞子，使蓄粒管的一端被封闭；然后将蓄粒管的盖子打开，加载中空微球。然后盖上盖子，使得蓄粒管将众多中空微球封闭在管体内。
接着，将气泵口连接上气泵，在箱体内形成负压时，在负压的作用下，沉浸在药液里的蓄粒管内的中空微球。此时，蓄粒管内的空气首先从内孔逸出；然后是中空微球的壳体内的空气，在负压作用下从通孔逸出中空微球，再通过内孔从蓄粒管逸出，并且被抽出到气泵口。由于空气逸出造成中空微球的壳体内部形成负压，药液在此负压的作用下，克服表面张力，从内孔进入蓄粒管；再从通孔进入中空微球的空腔内，实现载药。由于药液里的药物颗粒或乳液液滴是纳米级的，所以能够随着药液，从通孔(内径大于药物颗粒或液滴的尺寸)进入空腔，提高载药量。最后盖上盖子，使得载药后的微球被密封在蓄粒管内。
使用时，打开盖子，连接注射工具(例如推杆或注射器)，然后打开蓄粒管的塞子，在注射工具的作用下，使微球从塞子流出蓄粒管进入体内。
由于本发明的载药装置是小型箱体形状，适于放置在桌上操作；而且只需要小型气泵(真空泵)即可工作；操作简单，适于医生个人操作进行载药，不需要在工厂进行载药。更进一步，本发明的载药装置可以由医生根据患者病情进行载药，配制相应配方的药液，然后载入中空微球，并注入动脉血管或组织的体液内，对目标器官或靶向血管进行持续释放药物。
以上载药方式是以中空微球为例进行说明，但是本领域普通技术人员可以理解，普通的微球(蜂窝状的)也是可以采用本发明的载药方法的，只是单位体积的普通微球的平均载药量与单位体积的中空微球的平均载药量不相同。
<第六实施例>
如图6所示，结合前述本申请的专利申请，本发明的载药方法包括以下步骤。
1.蓄粒管的塞子安装到容纳部上，将微球(包括但不限于中空微球)放入蓄粒管的容纳部；
2.向容纳部注入适量药液(图中灰色区域所示)，使得药液淹没微球；
3.使蓄粒管的容纳部形成预定压强的负压，并持续预定时间，以使药液进入微球；
4.停止负压，并盖上盖子，将微球封闭在蓄粒管内。
<第七实施例>
下面介绍前述载药后的中空微球的用途。
由于本发明的中空微球尺寸是微米级别，其内部装载的药物粒子或液滴的尺寸是纳米级的。人体毛细血管通常为几微米粗，中空微球也是微米级别，因此可以从在注入动脉血管后，进入毛细血管，从而将药物送到毛细血管。由此，实现了从主动脉血管到毛细血管的药物传送，传送范围更广。
利用注射方式，还可以将已载药的中空微球送入组织内，对器官或组织进行治疗，例如用于美容手术中。
上述微球可以用于装载纳米颗粒混悬液，然后用于将载药后的微球植入体内，或者注射到血管内。微球(无论是中空微球还是普通微球)是降解材料制成的，随着微球材料的降解，纳米颗粒(即药物)会释放出来，发挥药效。例如，将顺铂、阿霉素、沙利度胺等固体类药物，处理为细度为纳米级别的药物颗粒的混悬液，再用本发明的载药方式进行载药。上述微球也可以用于装载油相或水相的液态药物，载药方式与前述方式相同。因此，本发明实现了利用后载药微球制备包含细度为纳米级的药物的局部给药制剂。
<第七实施例>
前述实施例均以微球为例进行说明。但是，本领域普通技术人员可以理解，中空微球也可以是粒子状，例如长0.8厘米，直径0.8毫米的柱体；也可以是制作为长度为几毫米，直径为几微米的柱体；或者长度为1/100～1/10毫米，直径为1微米的柱体；或者长度为几个微米，直径为几百纳米的柱体。
本发明将固体药物采用微球载药的方式，以介入或植入的方式送入体内，与口服制剂等相比增加了药物制剂的靶向性。并且，药物释放曲线可通过微球的参数的变化来改变。这种后载药微球可以根据需要装载不同药物，从而使得多种多样的固体药物均能以微球方式植入组织内或血管内，扩大了医生选择药物的范围，使得不适于全身用药(例如口服或静脉注射等用药方式)的药物也可以直接作用于靶向器官或组织。
上面对本发明进行了详细的说明。对本领域的一般技术人员而言，在不背离本发明实质内容的前提下对它所做的任何显而易见的改动，都将构成对本发明专利权的侵犯，将承担相应的法律责任。

Claims (7)

1.一种后载药微球，其特征在于包括壳体和至少一个通孔，其中，所述壳体的内部形成有空腔，并且至少一个所述通孔贯通所述壳体并与所述空腔贯通，形成药物液体进出所述空腔的通道，所述通孔的尺寸为10～500纳米。
2.如权利要求1所述的后载药微球，其特征在于，包括不同规格的多种中空微球，所述多种中空微球具有不同的壳体材料、壳体尺寸、空腔尺寸、子空腔数量或尺寸、通孔大小或通孔数量参数。
3.如权利要求1所述的后载药微球，其特征在于，所述壳体内的空腔包括多个子空腔，并且每个所述子空腔至少通过一个通孔与所述壳体外部贯通。
4.一种后载药微球的载药方法，其特征在于包括以下步骤：
S1.蓄粒管的塞子安装到容纳部上，将微球放入蓄粒管的容纳部；
S2.向容纳部注入适量药液，使得药液淹没微球，所述药液包含纳米药物颗粒；
S3.使蓄粒管的容纳部形成预定压强的负压，并持续预定时间，以使药液进入微球；
S4.停止负压，并盖上盖子，将微球封闭在蓄粒管内。
5.如权利要求4所述的后载药微球的载药方法，所述容纳部的内径为微球的平均球径的5～200倍。
6.如权利要求1～3中任一项所述的后载药微球在制备包含细度为纳米级的药物的局部给药制剂。
7.一种后载药微球的载药装置，其特征在于包括中空的封闭箱体、气泵口以及微球隔板，
其中所述箱体内装载有药液，以容纳沉浸在药液中的多个中空微球，所述药液内包含细度为纳米级的药物颗粒；
气泵口设置在箱体上方，并且形成贯通箱体内部的气道，气泵口用于连接气泵，以在箱体内形成负压，
在气泵口下方的箱体内设置有微球隔断，所述微球隔板是高密度的多孔材料，其孔径小于中空微球。
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