CN111467319A - 载药用微粒、储存该微粒的蓄粒管及植入系统 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种载药用微粒，包括外壳(31)和在外壳内部的载药部(34)，用于经穿刺针(5)被植入体内组织，外壳(31)上有至少一个贯通外壳的壁厚的微孔(33)，载药部(34)为药物载体材料。本发明提供的微粒可以实现不同种类的载药，并且直接植入组织内，兼具微球和放射粒子的技术优势。此外，可以实现不同微粒具有不同的药物释放速度曲线，从而实现药物释放的精准控制。进一步地，通过一次植入具有不同药物的微粒，从而使不同药物相互促进、提高药效。

Description

载药用微粒、储存该微粒的蓄粒管及植入系统

技术领域

本发明涉及一种载药用微粒(简称微粒)，也涉及储存该微粒的蓄粒管及植入该微粒用的植入系统，属于医用介入器械技术领域。

背景技术

随着介入手术的推广应用，微球或者微囊介入技术正在逐渐普及。例如，英国Biocompatibles已经研发出DC bead栓塞微球和BioSphere公司的Hepasphere栓塞微球。恒瑞医药旗下的子公司迦俐生，也已经研发出CalliSpheres载药栓塞微球和8Spheres适形栓塞微球。

目前，载药微球可以分为生物降解型(明胶微球、可降解淀粉微球、海藻酸钠微球)和非生物降解型(有聚乙烯醇修饰物微球、聚乙烯醇、丙烯酸钠共聚物微球)。聚乳酸(PLA)，也称为聚丙交酯，已被美国FDA的批准为医用高分子材料。PLA微球作为多肽、蛋白类药物的载体，已经被广泛应用于免疫治疗、基因治疗、肿瘤治疗、骨科修复等诸多领域。

微球通常在数十纳米到几百微米的级别。这么微小的微球载药，是利用药物与微球的材料发生化学反应生成共聚物来载药，或者利用微球材料本身的多孔性来载药。例如CN 201610178084.7公开了一种微球，由含孔尼龙微球基体以及均匀分散在含孔尼龙微球孔隙和/或表面的二氧化硅组成。微囊是将固体或液体药物(囊心物)包裹在高分子囊材中。例如CN 200910265451.7公开的海藻酸盐/ε-聚赖氨酸/海藻酸盐生物微胶囊(ε-APA微胶囊)的制备方法。

通常，微球或微囊被送入血管内，在血液的带动下游离到血管中多个位置，位置不会完全固定。另外，众所周知，当肿瘤直径增至2mm或更大时必须有新生毛细血管供血,因此血管生成在肿瘤扩散中具重要作用。在肿瘤治疗中，微球通过微导管经肿瘤的供血动脉途径送到肿瘤组织，主要应用于富血供的肿瘤或病变组织的治疗。对肿瘤血供不丰富，或者经过多次介入治疗后肿瘤血管改为细小多支的侧枝血管供应的肿瘤组织，微球经血管通路的输送就受到限制或者失败。

此外，肿瘤内部常常有各种动静脉瘘，此时，经动脉途径送入的微球，不但没有按照设计要求停留在肿瘤中发挥治疗作用，而且会通过瘘道漏出到静脉内，最终到达肺部，造成严重后果。

植入放射粒子已成为治疗癌症的常用手段之一。但是放射粒子本身无法实现不同载药。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种载药用微粒，同时也提供一种储存该微粒的蓄粒管及植入该微粒用的植入系统。

为了实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：

根据本发明实施例的第一方面，提供一种载药用微粒，包括外壳31和在外壳内部的载药部34，用于经穿刺针5被植入体内组织，所述外壳31上有至少一个贯通所述外壳的壁厚的微孔33，所述载药部34为药物载体材料。

其中较优地，所述微粒被设计为：随着外壳的降解，其微孔比表面积变化。

其中较优地，所述微孔33的面积，从所述外壳31的外部向内部，沿所述壁厚方向变化。

其中较优地，所述微孔33为多个，并且其中至少一个未贯通所述外壳31的壁厚。

其中较优地，所述微孔33为多个，并且其中至少一个被缓溶性孔洞填充剂填充。

根据本发明实施例的第二方面，提供一种蓄粒管，其中容纳有多个上述微粒。

其中较优地，所述蓄粒管4内容纳的所述微粒3有多个，并且多个所述微粒3分别具有不同的所述微孔33。

其中较优地，所述蓄粒管4内容纳的所述微粒3有多个，并且多个所述微粒3的所述载药部34为不同材料。

其中较优地，所述蓄粒管4内容纳的所述微粒3有多个，并且多个所述微粒3的所述外壳31分别具有不同的微孔比表面积。

根据本发明实施例的第三方面，提供一种用于植入微粒的植入系统，包括穿刺针5、可经所述穿刺针进入体内组织的多个上述微粒。

其中较优地，多个所述微粒分别载有不同药物。

其中较优地，所述不同药物为相互促进的药物。

其中较优地，多个所述微粒分别载有不同药物，其中最后一个微粒内载有促凝药物。

其中较优地，多个所述微粒中，首尾两个微粒均载有放射粒子或显影剂。

本发明所提供的微粒可以实现不同载药，并且直接植入组织内，兼具微球和放射粒子的技术优势。此外，本发明所提供的微粒通过微孔比表面积、填充剂等的综合设计，可以实现不同微粒具有不同的药物释放速度曲线，进一步结合一次植入具有不同的药物释放速度曲线的多个微粒的技术手段，从而可以实现药物释放的精准控制。进一步，由于微粒载药不同，可以一次植入具有不同药物的微粒，从而使不同药物相互促进、提高疗效。

附图说明

图1为本发明实施例提供的微粒的结构示意图；

图2为图1中微粒的外壳微孔结构示意图；

图3为图1中微粒的制造工艺示意图；

图4为图3中冷冻干燥后的导管及明胶颗粒形状示意图；

图5A～图5D为本发明实施例提供的微粒的载药步骤；

图6为利用穿刺针来推注图1中的微粒到体内的示意图；

图7为本发明实施例提供的微粒的外包装示意图；

图8为本发明中，药物释放速度曲线的示意图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明的技术内容进行详细具体的说明。

如图1所示，本发明实施例提供的载药用微粒3，包括外壳31，分布于外壳31的多个微孔33，以及载药部34(参见图3中的34A～34C)。

结合图1和图2所示，微粒3的外壳31是纵长的聚乳酸(PLA，也称为聚丙交酯)这类医用生物降解材料制作的管体，长度不到10毫米，其管径与穿刺针的相同(需要用同一穿刺针针芯将微粒从导管推进穿刺针)，通常在2～8毫米范围内，尤其是大于5毫米且小于7毫米的长度。一方面有利于人体快速吸收；另一方面由于颗粒较微球大，能够相对微球而言固定在特定位置，避免被血液快速冲走。外壳31的横剖面尺寸，内腔长是0.2～0.6毫米，外腔长是0.3～0.8毫米，例如外壳31长6毫米，内腔长是0.6毫米，外腔长是0.8毫米。

外壳的尺寸适于通过穿刺针被植入到人体内组织。由于常规穿刺针的管径规格是0.8毫米到2毫米，所以外壳31的外腔长应该在0.5～1.8毫米范围内，过小则会导致穿刺针芯推动时推不准；过大则容易堵在穿刺针管内。

如图2所示，外壳31的横截面可以是圆形、六角形、五角形或者椭圆形等，具体形状由选择的生产工艺决定。外壳31的材料优先选择PLA，但是也可以是其他生物降解的材料，尤其是微球载体材料，例如聚碳酯、聚氨基酸等。简言之,外壳31的材料符合美国食品药物管理局(FDA)或国家药品监督管理局(NMPA)等批准的载药材料，例如NMPA已批准的聚乙烯醇微球材料。

外壳31的两端为端部32。如图1所示，端部32可以是半球形，将外壳31的端口封闭；也可以是顶部开口的半球形(顶部开口的直径小于等于微孔33的直径)；还可以是热封工艺形成的鸭嘴形等多种形状。端部32可以有通孔,以释放内部的药物。

微孔33均匀分布在外壳31上并且贯通外壳31的管壁，如图1和图2所示。但是，本领域普通技术人员也可以理解，微孔33的分布也可以是不均匀的，例如在外壳31上同时分布有长条形的微孔与圆形的微孔；也可以是外壳31的左半部分上分布的是长条形的微孔，而外壳31的右半部分上分布的是椭圆形的微孔，甚至是形成狭长的开槽。因此，本实施例的微孔可以有多种变形，并不构成对本发明的限制。

而且，不同的微粒，其微孔比表面积(即，针对一个微粒3，微孔33在外壳31的外表面上的面积，占外壳31的总外表面积的比例)可以不同。例如，A类型的微粒3，其微孔比表面积为30％～40％；B类型的微粒3，其微孔比表面积为10～20％。通过改变开孔数量，或者使微孔的开孔面积在外壳壁厚方向上发生变化，随降解时间而微孔比表面积增加，就相应改变微粒的药物释放速度曲线。因此，通过计算机程序设计出外壳壁厚方向上不同的微孔比表面积，并利用激光打孔技术在外壳上制造出精确的微孔，就可以精确控制药物的释放速度曲线。

如图2所示，微孔33的形状，优选圆柱形，但也可以是喇叭形(在外壳31的外径上，微孔33的直径大；在外壳31的内径上，微孔33的直径小)；也可以是长条形等的孔。微孔33的形状和大小可以变化，由需要的释放速度来决定。

外壳31内容纳的是干燥颗粒形态的载体部34。载体部34的材料，不同于外壳的材料，为可吸收液体而溶胀为多孔结构的可载药材料，其载药率高，例如可以是明胶，还可以是白蛋白、聚乳酸、聚丙烯酸酯、海藻酸盐、壳聚糖、聚甲基丙烯酸酯等，已经证明为人体可用的药物载体材料，包括合成的生物降解性高分子材料以及非生物降解性高分子材料。本实施例中，以明胶为例对载体部34进行详细说明，但并不构成对本发明的材料选择的限制。例如，将白蛋白纳米颗粒溶液(制备方法可以参考在先专利申请CN 201310124591.9)代替明胶溶液，经冷冻干燥后制得白蛋白纳米颗粒，也可以作为载体部34。含有聚乳酸、海藻酸钠颗粒的溶液也可以采用类似的方法制成载体部34。

在下文介绍制造工艺时会进一步详细说明，将冷冻干燥后的明胶溶液截取成段(成粒)，这时的载体部34为明胶颗粒。然后，将微粒3浸入药液，载体部34(明胶颗粒)吸水，成为明胶胶体(带药)。由于外壳31的限制，明胶吸水后不会过度膨胀，只会充满整个外壳31的内部，所以明胶胶体的大小可控。

在明胶颗粒吸水膨胀的过程中，会将油相成分从微孔33中挤出，吸收药液中水相成分。

下面结合图3和图4介绍微粒3的制造方法。

S1：准备预定规格的外壳

根据预定的规格，选择条状的外壳31A，并进行清洗、灭菌等处理。外壳条为一端封密的条状管，另一端开口用于注入明胶水溶液。

所述预定的规格是指：外壳条的材料、尺寸、截面形状等各个指标，预先已经确定。外壳条可以由供应商提供，在制造时只需要按照预定的规格进行选择；也可以是预先制造。由于这是常规技术，在此不赘述。本实施例中选择的是130毫米的PLA管。

S2：在外壳中注入可冷冻干燥为固体的可载药材料液体

在本实施例中，可冷冻干燥为固体的可载药材料液体，是预定浓度的明胶溶液，其冷冻干燥后成为颗粒状，并且载药率高。

将浓度为3～90％g/ml的明胶水溶液注入条状的外壳31A中，此时的载体部34呈现为液态的明胶水溶液34A。

明胶水溶液的配置方式是常规技术，例如可以浓度为3％、4％、5％的明胶水溶液，然后利用磁力搅拌器进行混合搅拌。

S3：对外壳中的明胶溶液进行真空冷冻干燥

将注入好明胶水溶液的外壳条放入真空冷冻干燥机，进行冷冻干燥22小时(制冷机开机参数：－31.9℃、真空泵：－65.1℃、真空计：0.001Pa)和68小时(制冷机开机参数：－31.9℃、真空泵：－65.1℃、真空计：0.001Pa)。

然后，使用显微镜(放大16倍)观察明胶冷冻干燥后的状态，成明胶颗粒34B的状态。可以观察到，通过真空冷冻干燥22h和68h后，水分升华后，明胶颗粒形成粉絮状附在管壁或管内(图4)。

也可以在温度为(－60～－30)℃的低温真空设备内保持(6～10)小时后取出，使明胶水溶液冷冻干燥为粉絮状明胶颗粒34B。

如前述，如果是用白蛋白纳米颗粒溶液，则是对白蛋白纳米颗粒溶液进行冷冻干燥。白蛋白纳米颗粒溶液的制备方法，可以参考在先专利申请CN 201310124591.9，在此不再赘述。

S4：激光打孔

利用激光打孔机，例如苏州信德威公司的型号S-UV-5激光打孔机，对条状的外壳31A进行激光打孔。这一步骤中打孔形成的就是微孔33。如前述微孔33的孔径、形状、开孔比表面积等均预先确定。通过控制激光来实现在外壳条上形成不同的微孔。

作为替代方案，也可以将步骤S4调整到步骤S5之后，利用控释药片激光打孔机对已经热压成粒的微粒3进行逐片打印。

S5：热压成粒并封合

将长条的打孔后的外壳条，连同里面干燥后的明胶颗粒，在热封机上热压成多个微粒，并且将各微粒的两端密封。采用热压剪切成粒的工艺，会形成图1中的鸭嘴型端部32。也可以采用其他工艺，将条状的外壳31A剪切为一段一段的外壳31，形成微粒3，同时将微粒两端进行密封。此时载药部34成为明胶小颗粒34C的状态。

S6：装入蓄粒管进行密封保存

将多个载药微粒3进行灭菌，然后依次送入蓄粒管4内进行密封保存。蓄粒管4包括容纳腔体40、封闭端42、入口端41，并且在容纳腔体40内分布了多个穿孔43。入口端41的内径大于容纳腔体40的内径，以方便装入微粒3。如图3所示，多个微粒3依次容纳在蓄粒管4的容纳腔体40内部，一端被封闭端42固定，另一端被入口端41封闭(装入微粒3后入口端41被密封)。

作为可选方案，如图7所示，蓄粒管4经灭菌消毒后真空包覆在外包装6内，方便储存和运输等。

如图5A～图5D所示，在进行穿刺手术前，将装有微粒3的蓄粒管4放置于药物溶液中。根据不同药物的吸附性能和亲水性等因素，经过特定时间后，微粒3中的载药部34吸收药物溶液而溶胀，明胶颗粒变为胶体状充满微粒3的外壳31，但是受外壳31的限制而不会大量溢出到蓄粒管4。然后，如图5C所示，将蓄粒管4插入穿刺针5，并利用推注器(例如平头顶针)，将蓄粒管4内的微粒3推入穿刺针5的针管内(图5D所示)。最终，如图6所示，利用穿刺针5，在穿刺针芯6(例如，平头顶针)的推力下注入体内组织。

如前述，本发明实施例提供的微粒3，经穿刺针5被送入体内组织，被留置在该组织内。由于微粒3的外壳31尺寸够大，能够在组织内较长时间内固定于一个目标位置。与纳米粒子或者微球相比，能够固定在该位置处，微粒3内的载药部34内的药物会持续释放，提高布源精度和治疗效果。

参考图8，通过改变微孔比表面积，以及利用填充剂等设计，微粒3内的载药部34的药物释放曲线可以被设计为多种形状，以满足不同药物的释放要求。第一微粒具有唯一1个微孔，且其微孔比表面积大于第四微粒(也只有1个微孔)的微孔比表面积，则第一微粒的释放速度快于第四微粒。第二微粒的唯一1个微孔被缓溶性孔洞填充剂填充，在延迟一段时间后，填充剂溶解完毕，第二微粒表现出与第一微粒相同的释放速度曲线，这就实现了延缓释放。第三微粒具有2个微孔，其中一个贯通外壳壁厚(第一微孔)，另一个未贯通外壳壁厚(第二微孔)，但是其微孔表面积小于第一微粒，所以其释放速度缓慢。在第二微孔因降解而变得贯通之后，其释放速度有增加，然后迅速下降。第四微粒与第三微粒的不同点，仅在于少了第二微孔，因此释放速度是在达到峰值后持续下降。

另外，作为可选方案，同一蓄粒管4中的多个微粒3，即使具有相同的药物和载药部，也可以选用分别具有不同的释放速度曲线的微粒，从而可以利用不同微粒3的不同释放速度曲线，实现综合的释放速度曲线。例如，在同一蓄粒管4中装入第一微粒具有图8实线所示释放速度曲线，第二微粒(与第一微粒的不同仅在于其微孔被缓溶性孔洞填充剂填充，所以植入后要在填充剂溶解后才开始释放药物)具有图8虚线所示释放速度曲线，那么将这样的蓄粒管4内的第一微粒和第二微粒一起植入体内组织，药物释放曲线就是图8实线与图8虚线的结合后的曲线。因此，两者结合后的曲线，比单独的图8实线或虚线，具有更符合药物释放要求的释放特性，实现更精准的药物释放控制。

而且，穿刺针一次植入的多个微粒3(也可以是蓄粒管4内容纳的微粒)，还可以通过装入不同类型的微粒的数量来调整所有微粒的综合的释放曲线。例如，假设同一根穿刺针内容纳了5个微粒，其中微孔比表面积大的A类型微粒3的数量为3个，微孔比表面积小的B类型微粒3的数量为2个。微孔比表面积大的A类型微粒，其药效释放速度快；B类型微粒的药效释放速度慢。可选的，也可以在一次注入A类型微粒；在另一次注入B类型微粒，以满足治疗所需。通过植入不同微孔比表面积的微粒，可以延长释放时间，例如从14天变为21天甚至24天。

如图5A所示，在医生进行手术前，将微粒蓄粒管4放置在药液中，载体部34上会附着该药液中的药物，可以是放射粒子或者显影剂(例如含碘、钡等的显影剂)，也可以是酸碱平衡调理液等液体或混悬液，也可以是抗癌药物增敏剂、抗癌药物等。例如，丝裂霉素、沙利多胺、碘125放射粒子等。如果需要使用不同的药物(不同药物在体内混合不会发生不良反应)，则可以将这些药物制成混合物溶液(鸡尾酒)，然后将微粒3(蓄粒管4)放入其中进行载药。

穿刺针一次植入的多个微粒分别有不同药物(也就是蓄粒管内的多个微粒载药不同)，因此可以提高药效。例如第一微粒载入的是第一药物，放射粒子，第二微粒载入的是第二药物，治疗乳腺癌用的胶原酶Ⅱ类药物，第三微粒载入的是沙利多胺，第四微粒载入的是丝裂霉素，第五微粒载入的是放射粒子。首先，这样的一次植入不同微粒，减少了放射粒子的数量，因为微粒是依次排列的，首尾是放射粒子就可以在定位出这五个微粒的位置，不需要五个微粒均为放射粒子。其次，由于丝裂霉素能显著降低癌细胞的抵抗力，也就能降低癌症治疗所需胶原酶Ⅱ类药物的用量。而且，沙利多胺能够破坏癌细胞的新供血血管生长，提高癌症治疗所需胶原酶Ⅱ类药物的疗效，因此这样的药物为相互促进的药物。当然，外壳内也可以只放置一个微粒或者多个具有相同药物的微粒。

另一种方案是，在穿刺针一次性植入的多个微粒中，最后一个微粒内载有促凝药物。在植入完毕后，将最后一个微粒植入到穿刺针道内，一方面可以重填针道，物理压迫止血；另一方面促凝药物在穿刺针道内释放，起到局部止血的作用。还可以载有抗生素药物，在穿刺针道内释放，预防针道感染。因此，本发明可以防止穿刺针道出血的并发症。

因此，本发明既方便多种药物的相互促进，又能精确控制药物释放速度。

<第二实施例>

S11：准备预定规格的外壳条

这一步骤与第一实施例中不同点在于，选用两端封闭的外壳条。

S12：激光打孔

利用激光对外壳条打孔，与步骤S4类似。

S13：在外壳条中注入可冷冻干燥为固体的可载药材料液体

这步骤与S2类似，但是通过步骤S12中打孔形成的微孔注入明胶药液。在步骤是不低于50％浓度的明胶药液，例如浓度为60～90％g/ml的明胶药液34A注入外壳条31A中。由于是高浓度的明胶药液，其表面张力会让明胶溶液固定在外壳条31A内，不会溢出。

真空冷冻干燥和热压成粒并封合步骤，与第一实施例相同。

<第三实施例>

在本实施例中，在外壳内注入的是包含药物的药液，例如50～200mg的明胶溶液和10～20mg的顺铂(肝动脉化疗栓塞术用)。还可以是放射粒子或载药微球等。还可以是液态抗癌药物、抗癌药物增敏剂、促凝药物等。还可以是这些药物与放射粒子的混合物，或者与载药微球的混合物。

本发明实施例提供的微粒，具有较大尺寸，能够直接植入体内组织，不需要通过血管，能够提高布源精度。而且，通过一次穿刺进针，就可以植入具有不同药物的微粒，从而使不同药物相互促进，提高疗效。本发明还可以实现不同微粒本身就可以具有不同药物释放速度曲线，再配合一次植入具有不同药物释放速度曲线的多个微粒的手段，可以实现药物释放的更加精准的控制。利用本发明提供的技术方案，可以通过计算机编程来设计药物释放速度曲线，并相应控制激光开孔以改变开孔比表面积，再选用缓溶性孔洞填充剂，使每种微粒按照设定时间来开孔(未贯通的开孔变为贯通)，使微粒内的药物按照理想释放速度曲线进行释放，从而提高控释精度和治疗效果，这改善了植入药物的生产制造方式，可以在提高药效的前提下，提高生产效率。

以上对本发明所提供的载药用微粒、储存该微粒的蓄粒管及植入系统进行了详细的说明。对本领域的一般技术人员而言，在不背离本发明实质内容的前提下对它所做的任何显而易见的改动，都将构成对发明专利权的侵犯，将承担相应的法律责任。

Claims (14)

1.一种载药用微粒，包括外壳(31)和在外壳内部的载药部(34)，用于经穿刺针(5)被植入体内组织，其特征在于：

所述外壳(31)上有至少一个贯通所述外壳的壁厚的微孔(33)，

所述载药部(34)为药物载体材料。

2.如权利要求1所述的微粒，其特征在于所述微粒被设计为：

随着外壳的降解，其微孔比表面积变化。

3.如权利要求2所述的微粒，其特征在于：

所述微孔(33)的面积，从所述外壳(31)的外部向内部，沿所述壁厚方向变化。

4.如权利要求3所述的微粒，其特征在于：

所述微孔(33)为多个，并且其中至少一个未贯通所述外壳(31)的壁厚。

5.如权利要求3所述的微粒，其特征在于：

所述微孔(33)为多个，并且其中至少一个被缓溶性孔洞填充剂填充。

6.一种蓄粒管，容纳有多个微粒，其特征在于：

所述微粒是权利要求1～4中任意一项所述的微粒。

7.如权利要求6所述的蓄粒管，其特征在于：

所述蓄粒管(4)内容纳的所述微粒(3)有多个，并且多个所述微粒(3)分别具有不同的所述微孔(33)。

8.如权利要求6或7所述的蓄粒管，其特征在于：

所述蓄粒管(4)内容纳的所述微粒(3)有多个，并且多个所述微粒(3)的所述载药部(34)为不同材料。

9.如权利要求6或7所述的蓄粒管，其特征在于：

所述蓄粒管(4)内容纳的所述微粒(3)有多个，并且多个所述微粒(3)的所述外壳(31)分别具有不同的微孔比表面积。

10.一种用于植入微粒的植入系统，包括穿刺针(5)，其特征在于还包括可经所述穿刺针进入体内组织的多个微粒；其中所述微粒是权利要求1～4中任意一项所述的微粒。

11.如权利要求10所述的植入系统，其特征在于：

多个所述微粒分别载有不同药物。

12.如权利要求11所述的植入系统，其特征在于：

所述不同药物为相互促进的药物。

13.如权利要求10所述的植入系统，其特征在于：

多个所述微粒分别载有不同药物，其中最后一个微粒内载有促凝药物。

14.如权利要求10～12中任意一项所述的植入系统，其特征在于：

多个所述微粒中，首尾两个微粒均载有放射粒子或显影剂。

Images