CN111437265A - 载药微粒、具有该载药微粒的导管及植入系统 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种载药微粒，包括可生物降解的外壳(31)，以及在外壳内部的载药部(34)，用于经穿刺针(5)被植入体内组织，载药部(34)包含药物，外壳是封闭的，且被设计为按照预定时间形成贯通外壳壁厚的开口。本发明实施例提供的载药微粒，具有较大尺寸，能够直接植入体内组织，不需要通过血管。而且，通过一次穿刺进针，就可以植入具有不同药物的载药微粒，从而使不同药物相互促进、提高疗效。本发明还可以实现不同载药微粒分别具有不同的药物释放速度曲线，再配合一次植入具有不同的药物释放速度曲线的多个载药微粒的技术手段，可以实现药物释放的精准控制。

Description

载药微粒、具有该载药微粒的导管及植入系统

技术领域

本发明涉及一种载药微粒(简称微粒)，同时也涉及具有该载药微粒的导管及植入系统，属于医用介入器械技术领域。

背景技术

随着介入手术的日益普及,微球技术得到长足的发展。例如，恒瑞医药旗下的子公司迦俐生，已经研发出CalliSpheres载药栓塞微球和8Spheres适形栓塞微球。载药微球可以分为生物降解型(明胶微球、可降解淀粉微球、海藻酸钠微球)和非生物降解型(有聚乙烯醇修饰物微球、聚乙烯醇、丙烯酸钠共聚物微球)。

微球介入手术，通常是将载药微球通过导管注入静脉血管中，静脉血管内的血液推动微球进入全身，实现全身用药。

在肿瘤治疗中，微球通过微导管经肿瘤的供血动脉途径送到肿瘤组织，主要应用于富血供的肿瘤或病变组织的治疗。对肿瘤血供不丰富，或者经过多次介入治疗后肿瘤血管改为细小多支的侧枝血管供应的肿瘤组织，微球经血管通路的输送就受到限制或者失败。

此外，肿瘤内部常常有各种动静脉瘘，此时，经动脉途径送入的微球，不但没有按照设计要求停留在肿瘤中发挥治疗作用，而且会通过瘘道漏出到静脉内，最终到达肺部，造成严重后果。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种载药微粒，同时也提供一种具有该载药微粒的导管及用于植入该载药微粒的植入系统。

为了实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：

根据本发明实施例的第一方面，提供一种载药微粒，包括可生物降解的外壳31，以及在外壳内部的载药部34，用于经穿刺针5被植入体内组织，其中：

所述载药部34包含药物；

所述外壳是封闭的，且被设计为按照预定时间形成贯通所述外壳壁厚的开口。

其中较优地，所述外壳31上有至少一个开槽33，所述开槽33未贯通所述外壳31的壁厚，

所述开槽33被设计为按照预定时间形成贯通所述外壳壁厚的开口。

其中较优地，所述开槽33为多个，并且在所述外壳31的壁厚方向上具有不同的深度，或具有不同尺寸。

其中较优地，所述开槽33为多个，并且其中至少一个贯通所述外壳31的壁厚，且填充有缓溶性孔洞填充剂。

其中较优地，所述载药微粒的外壳载药，且为不同于所述载药部34的药物。

根据本发明实施例的第二方面，提供一种导管，其内部容纳有多个上述的载药微粒。

其中较优地，所述导管4内容纳的所述载药微粒3有多个，并且多个所述载药微粒3包含不同药物。

其中较优地，所述导管4内容纳的所述载药微粒3有多个，并且多个所述载药微粒3的开孔比表面积不同。

其中较优地，所述导管4内容纳的所述载药微粒3有多个，并且位于所述导管4的两端的所述载药微粒3有显影剂或放射粒子。

其中较优地，所述导管4内容纳的所述载药微粒3有多个，并且多个所述载药微粒3具有不同的开槽深度。

其中较优地，所述导管4内容纳的所述载药微粒3有多个，并且其中最后一个载药微粒内载有促凝药物。

根据本发明实施例的第三方面，提供一种用于植入载药微粒的植入系统，包括穿刺针5及可经所述穿刺针进入体内组织的多个载药微粒。

其中较优地，多个所述载药微粒包含不同药物。

其中较优地，所述载药微粒的开槽深度不同，或开孔比表面积不同。

其中较优地，多个所述载药微粒中，最后一个载药微粒内载有促凝药物。

其中较优地，多个所述载药微粒中，首尾两个载药微粒均载有显影剂或放射粒子。

本发明所提供的载药微粒，具有较大尺寸，能够直接植入体内组织，不需要通过血管。而且，利用一次穿刺进针就可以植入具有不同药物的载药微粒，可以使不同药物相互促进、提高疗效。本发明还可以实现不同载药微粒本身具有不同的药物释放速度曲线，再配合一次植入具有的不同药物释放速度曲线的多个载药微粒的技术手段，可以实现药物释放的精准控制。本发明还改变了植入药物的制造方式，提高了生产效率。

附图说明

图1为本发明实施例提供的具有载药微粒的导管结构示意图；

图2为本发明实施例提供的载药微粒的结构示意图；

图3为图2中，载药微粒具有不同开槽深度的结构示意图；

图4为图2中，载药微粒的制造工艺示意图；

图5为载药微粒中，药物释放速度曲线的示意图；

图6为将图1中载药微粒推入体内的示意图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明的技术内容进行详细具体的说明。

如图1～图3所示，本发明实施例提供的载药微粒3包括外壳31以及容纳在外壳31内部的载药部34。其中，外壳31是生物可降解材料，可以不载药，也可以采用微球材料、载药材料，以实现外壳载药。载药微粒3的长度在2～8毫米范围内，尤其是大于5毫米且小于7毫米的长度。这样大小的载药微粒，可以在被植入体内组织后，固定在某一个位置，持续释放药物。

如图2和图3所示，外壳31上有多个开槽33，其具有不同深度。在深度大的开槽33的位置，外壳31的壁厚H1小；在深度小的开槽33的位置，外壳31的壁厚H2大于H1；在没有开槽33的位置，外壳31的壁厚H大于H2。这样，通过设置不同深度的开槽33，外壳31的壁厚不同。在壁厚小的位置，在药液、血液和/或体液的作用下，外壳31会降解掉，因而使开槽变成通孔。一旦某一个开槽成为通孔，外壳31外部的血液或体液就会进入到外壳31内部，与载药部34接触。这时，载药部34包含的药物从外壳31的内部向外释放出来，发挥治疗作用。

载药微粒3的载药部34是可以载药并可在体内降解的材料，是常规载药材料。并且，载药部34包含药物，例如以吸附、分散或混合药物方式形成的载药微球、药物悬混液、药物凝胶、放射粒子等。还可以是酸碱平衡调理液等液体或混悬液，也可以是肿瘤治疗用的增敏剂等。载药部34与外壳31的材料不相同，在外壳31内部实现药物固定在载药微粒内部并从内部向外释放(即，内吸内放)。这种结构，不同于微球的外吸外放方式，即药物吸附在微球外部，并从外部向外释放。

如图1所示，本发明实施例提供的载药微粒的输送导管包括纵长的管体1和管头2。管体1是细长的中空管状结构，管径与穿刺针相同，两端被管头2封闭，可以容纳多个依次排列的载药微粒3。管体1由塑料、树脂或玻璃等材料制成，优选高性能聚烯烃热塑弹性体(TPE)，例如普力马热塑性弹性体(Polymax TPE)公司生产的MT-12051型TPE新材料。管头2包括公头2A和母头2B，分别位于管体1的两端，用于封闭/密封管体1内的载药微粒3。管头2是标准鲁尔接头。因为管体一端为公头2A，且另一端为母头2B，所以多根管体1之间可以通过将其中一根的公头与另一根的母头对接，来实现多根管体1的连接，从而实现药量的增加(即，多根管体1中的载药微粒可以实现连续供给)。

管体1的内径，优选与穿刺针的针管内径相同，略大于载药微粒3的外壳横剖面尺寸。这样，既可以允许载药微粒3在管体1内部自由地滑动，也可以避免载药微粒3在管体1内部的位置发生混乱，不再顺序排列，从而利用管径大小来确保载药微粒3的排列，进而控制载药微粒内的药量。

下面结合附图4介绍载药微粒3的两种制造方法。

<第一种载药微粒制造方法：挤出法>

S1：准备预定规格的外壳材料

在此选择(乳酸-羟基乙酸)聚合物(PLGA)或PLA材料(聚乳酸，也称为聚丙交酯)等热塑性药物控释材料。还可以添加放射粒子在PLA或PLGA中，使得外壳内包含放射粒子。

根据需要形成的外壳条31A的厚度(也就是外壳31的厚度)，例如0.1～0.3毫米，较优选的是0.2毫米，设定对PLA或PLGA进行加热熔化的设备参数。

S2：准备内载药的药物

准备需要作为载药部被外壳包封的药物。其为根据治疗所需配伍的药物，可以是悬混液、乳液等，也可以是气态、液态、固态的药物混合物，可以是水溶性的也可以是油溶性的。还可以在前述药液中加入放射粒子或载药微球，甚至是装载寡聚核苷酸的聚α一氰基丙烯酸异丁酯(PIBCA)纳米粒子。

S3：形成包封药物的颗粒

在将挤出PLA或PLGA的过程中，将各种形态的药物将其中心位置注入，利用PLA或PLGA的热塑性包封药物，冷却并形成内有药物的长条。此时，药液成为外壳31内部的载药部34，PLA或PLGA成为包封载药部34的外壳。

S4：对外壳进行局部减薄

利用激光打孔机，例如苏州信德威公司的型号S-UV-5激光打孔机，对外壳条31A进行开槽33，形成外壳条31B。开槽33的孔径、形状、分布位置等均预先确定。通过控制激光能量、脉冲时间等来实现在步骤S3中形成的颗粒的外壳上，制作开槽33。在每一个颗粒上至少有一个开槽33，未贯通所述外壳31的壁厚。

在单个颗粒上，也可以有多个开槽33。这些开槽33具有不同深度(参考图3)，使得在开槽33处的外壳的壁厚减薄。随着外壳材料的在外壳内部药液和外部体液或血液的作用下逐渐降解，外壳壁厚最薄处首先出现通孔，使得外壳内部的药液释放到外壳外部，发挥药效。随着降解的持续，壁厚稍薄的位置也出现通孔，使得外壳表面的开孔的比表面积(特定时刻，外壳上通孔的表面积与外壳的总表面积之比)增大，从而加速药物释放速度。在此，由于开槽数量或开槽尺寸不同等原因，两个载药微粒在降解整体过程中各时刻的开孔比表面积不相同，定义为开孔比表面积不同的载药微粒。

这些开槽33还具有不同孔径或形状。开槽33的形状，优选圆柱形，但也可以是喇叭形(在外壳31的外径上，开槽33的直径大；在外壳31的内径上，开槽33的直径小)；也可以是长条形等。随着外壳材料的在内部药液和外部体液或血液的作用下逐渐降解，从外壳显露出来的开槽33面积在变化，就可以改变载药微粒的比表面积，从而改变药物释放速度曲线。

由此可见，通过控制载药微粒3的外壳上的开槽数量、开槽深度、开槽尺寸等因素，就可以改变比表面积，从而改变药物释放速度曲线。换言之，本发明实施例提供的开槽设计，可以用来控制药物释放速度。例如，第一载药微粒比第二载药微粒的开槽深度大(即该位置的外壳的壁厚最薄)，则第一载药微粒先开始释放药物；第二载药微粒比第一载药微粒的开槽数量多或者开槽尺寸大，随着降解的进行，开孔的比表面积变得比第一载药微粒大，其释放速度会变得比第一载药微粒的快。

S5：热封成粒

利用热封机将已经做过局部减薄的外壳条，制成颗粒，得到载药微粒3，其内有载药部34。

在第一种制造方法中，刚加工完成的载药微粒3的外壳上不会形成通孔，但是局部减薄后的外壳存在壁厚非常薄的位置(例如小于0.1毫米)，有利于植入体内后快速降解以形成通孔。

<第二种载药微粒制造方法：热封法>

S11：准备预定规格的外壳条

如图4所示，根据预定的规格，选择外壳条31A，并进行清洗、灭菌等处理。外壳条为一端封密(封闭端30A)，一端开口(开口端30B)的条状管体。在本实施例中为(乳酸-羟基乙酸)聚合物(PLGA)或PLA材料(聚乳酸，也称为聚丙交酯)；也可选用聚碳酯、聚氨基酸、聚乙烯醇、乙基纤维素(EC)、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯等。

所述预定的规格是指，外壳条的材料、尺寸、截面形状等各个指标，预先已经确定。外壳条可以由供应商提供，在制造时只需要按照预定的规格进行选择。外壳条31A的厚度(也就是外壳31的厚度)小于1毫米，例如0.1～0.4毫米，较优选的是0.2毫米。

外壳条31A的横截面可以是圆形、六角形、五角形或者椭圆形等各种形状。在纵长方向上，外壳条31A的横截面可以是变化的，例如，外壳条的一端为大直径的圆形，另一端为小直径的圆形。外壳条31A具体形状由外壳31的载药量、载药部34的载药量和选择的生产工艺决定。

载药微粒的开槽，还可以用水溶性的缓溶性孔洞填充剂来填充，这样微料植入体内以后，需要等待填充剂的溶解，药物才能从开槽中释放出来，以实现延缓释放。

S12：对外壳条进行内载药

从条状外壳条的开口端30B，送入药液后密封开口端。在此注入的药液是根据治疗所需，配伍好的药物，可以是悬混液、乳液等。第一制造方法中采用明胶药液，例如可以是50～200mg的明胶溶液和10～20mg的顺铂(肝动脉化疗栓塞术用)。还可以是放射粒子或载药微球，甚至是装载寡聚核苷酸的聚α一氰基丙烯酸异丁酯(PIBCA)纳米粒子。

S13：对外壳条进行激光开槽

利用激光打孔机，例如苏州信德威公司的型号S-UV-5激光打孔机，对外壳条31A进行开槽33，形成外壳条31B。开槽33的尺寸、形状、分布位置等均预先确定。通过控制激光能量、脉冲时间等来实现在步骤S1中形成的颗粒的外壳上，制作开槽33。保证每一个颗粒上至少有一个开槽33，未贯通所述外壳31的壁厚。如前述，一个颗粒上也可以有多个开槽33，并且其深度、形状、尺寸等不同，并且形成一个贯通外壳壁厚的开口。

S14：真空冷冻干燥

根据药液不同，可以采取不同的冷冻干燥工艺。以明胶溶液为例，在温度为(－60～－50)℃的低温真空设备内保持(6～10)小时，取出，使明胶溶液冷冻干燥为明胶颗粒。或者在(－30～－40)℃的低温真空设备内保持(20～30)小时。经过真空冷冻干燥，药液成为载药部34。

S15：热封成粒

利用热封机将已经做过局部减薄的外壳条，内部药液已干燥为固态，通过热封可以制成预定长度的颗粒，即载药微粒，其内部载药。

通过前述步骤形成的载药微粒3，可以有多种规格，即使载药微粒3的外部尺寸相同仍可具有不同载药量。其中，A类载药微粒的外壳31上载药量大，即外壳31的体积大，其外壳31的壁厚和/或尺寸较大；B类载药微粒的载药部34的载药量大(例如，有些药物不适合用外壳载药，只能增加载药部34的载药量)，其外壳的壁厚小于A类载药微粒的壁厚，在保持外壳尺寸不变的情况下，可以容纳比A类载药微粒多的载药部34；C类载药微粒，其尺寸与A类载药微粒相同，但是其载药部34的材料不同，C类载药微粒的载药部34材料的载药率大于A类载药微粒的。

<第三种载药微粒制造方法：填充法>

S21:准备预定规格的外壳条。

参考第二种方法中步骤S11，但是外壳条是两端封闭的。

S22:对外壳条进行激光开槽

参考步骤13，但在此步骤中，形成带有至少一个贯通外壳条的壁厚的开槽，以及多个未贯通外壳条的壁厚的开槽(保证每个颗粒上至少有一个未贯通外壳条的壁厚的开槽)。

S23：对外壳条进行内载药

参考步骤12，通过步骤22中形成的贯通外壳条的壁厚的开槽对外壳条内部注入液态药物。优选是明胶药液。

S24：真空冷冻干燥(参考步骤14)

S25：填充贯通外壳壁厚的开槽

利用缓溶性孔洞填充剂对该贯通外壳壁厚的开槽进行填充，使得外壳条内的药物不会漏出。而且，填充剂是比外壳降解速度快的水溶性材料，这样的载药微粒被植入后，需要等待填充剂溶解后，外壳上的开槽露出，药物才能从外壳内释放出来，从而实现延缓释放的目的。

S26：热封成粒(参考步骤15)

前述步骤制成的载药微粒3，之后还可以对外壳进行外载药。因为外壳31本身的材料也是可载药的材料。

无论用哪种方法制成的载药微粒，均可以装入导管进行密封保存。将多个载药的载药微粒依次通过气流送入导管内，不仅进行密封保存，并且方便植入使用。

例如图1和图5所示，同一根管体1内容纳了6个载药微粒，包括1个外壳载药的包含抗癌药物的第一载药微粒(图5中双点虚线所示)；1个开槽深度大的包含抗癌药物的第二载药微粒(图5中实线所示)；还有1个第三载药微粒包含抗癌药物增敏剂且具有最大开孔比表面积(图5中虚线所示)，位于两端的2个第四载药微粒包含放射粒子。首先，外壳载药的第一载药微粒在植入体内即开始释放药物；接着，开槽深度大的第二载药微粒，在短时间内就开始药效释放；当第一载药微粒和第二载药微粒释放一段时间，第四载药微粒开始释放，并且随着降解程度增加，开孔比表面积增加，释放速度加快。两端的放射粒子则可以利用造影技术显示出这一针所有粒子的位置。

可选的，也可以在一根导管的管体1内部容纳一种类型载药微粒；在另一根导管的管体1内部容纳另一种类型载药微粒，并根据治疗所需，在各次治疗中选择不同导管，或者在一次治疗中连接不同导管以获得不同数量的不同类型载药微粒。通过投入不同释放速度曲线不同的载药微粒，可以延长释放时间，例如从20天变为27天甚至30天；或者获得理想的释放曲线。因此，本发明具有方便配伍和精确控制药物释放速度的优势。

如图6所示，在植入手术中，将本发明实施例提供的管体1一端的管头2的鲁尔接口与穿刺针连接。通过推杆将管体1内的载药微粒，沿着导管推入穿刺针。在穿刺针内借助穿刺针芯6(平头推针)将载药微粒推入体内组织。借助显影设备，载药微粒的载药部34中包含的放射粒子(也可以是例如含碘、钡、钽等的显影剂)会显示出载药微粒所在位置，从而引导医生行植入手术。例如，载药微粒中的无水乙醇会被直接释放到组织中。由于载药微粒的外壳31是生物降解材料，所以载药微粒的外壳31经过一段时间(这是预先设计的时间)会降解为水和二氧化碳等无毒无害物质。作为药物载体的明胶，也会在体内快速降解。因此，本发明实施例提供的载药微粒，可以同时载入多种药物，并且在体内可以完全降解，不会引起毒副作用。

更优化的方案是，在穿刺针一次性植入的多个载药微粒中，最后一个载药微粒内载有促凝药物。在植入完毕后，将最后一个载药微粒植入到穿刺针道内，一方面可以重填针道，物理压迫止血；另一方面促凝药物在穿刺针道内释放，起到局部止血的作用。还可以载有抗生素药物，在穿刺针道内释放，预防针道感染。因此，本发明可以防止穿刺针道出血的并发症。

本发明实施例提供的载药微粒，具有较大尺寸，能够直接植入体内组织，不需要通过血管。而且，通过一次穿刺进针，就可以植入具有不同药物的载药微粒，从而使不同药物相互促进、提高疗效。本发明还可以实现不同载药微粒分别具有不同的药物释放速度曲线，再配合一次植入具有不同的药物释放速度曲线的多个载药微粒的技术手段，实现药物释放的精准控制。利用本发明提供的技术方案，可以通过计算机编程来设计药物释放速度曲线，并相应控制激光开槽或选用缓溶性孔洞填充剂，使每种载药微粒按照设定时间来开孔(未贯通的开槽变为贯通)及改变开孔比表面积，使载药微粒内的药物按照理想释放速度曲线进行释放，从而提高控释精度和治疗效果。利用本发明提供的技术方案，可以通过计算机编程来设计药物释放速度曲线，并相应控制激光开孔以改变开孔比表面积，再选用缓溶性孔洞填充剂，使每种载药微粒按照设定时间来开孔(未贯通的开槽变为贯通)，使载药微粒内的药物按照理想释放速度曲线进行释放，从而提高控释精度和治疗效果，这改善了植入药物的生产制造方式，可以在提高药效的前提下，提高生产效率。

以上对本发明所提供的载药微粒、具有该载药微粒的导管及植入系统进行了详细的说明。对本领域的一般技术人员而言，在不背离本发明实质内容的前提下对它所做的任何显而易见的改动，都将构成对发明专利权的侵犯，将承担相应的法律责任。

Claims (16)

1.一种载药微粒，包括可生物降解的外壳(31)，以及在外壳内部的载药部(34)，用于经穿刺针(5)被植入体内组织，其特征在于：

所述载药部(34)包含药物，

所述外壳是封闭的，且被设计为按照预定时间形成贯通所述外壳壁厚的开口。

2.如权利要求1所述的载药微粒，其特征在于：

所述外壳(31)上有至少一个开槽(33)，所述开槽(33)未贯通所述外壳(31)的壁厚，

所述开槽(33)被设计为按照预定时间形成贯通所述外壳壁厚的开口。

3.如权利要求2所述的载药微粒，其特征在于：

所述开槽(33)为多个，并且在所述外壳(31)的壁厚方向上具有不同的深度，或具有不同尺寸。

4.如权利要求2所述的载药微粒，其特征在于：

所述开槽(33)为多个，并且其中至少一个贯通所述外壳(31)的壁厚，且填充有缓溶性孔洞填充剂。

5.如权利要求2所述的载药微粒，其特征在于：

所述载药微粒的外壳载药，且为不同于所述载药部(34)的药物。

6.一种导管，其内部容纳有多个权利要求1～5中任意一项所述的载药微粒。

7.如权利要求6所述的导管，其特征在于：

所述导管(4)内容纳的所述载药微粒(3)有多个，并且多个所述载药微粒(3)包含不同药物。

8.如权利要求6或7所述的导管，其特征在于：

所述导管(4)内容纳的所述载药微粒(3)有多个，并且多个所述载药微粒(3)的开孔比表面积不同。

9.如权利要求6或7所述的导管，其特征在于：

所述导管(4)内容纳的所述载药微粒(3)有多个，并且位于所述导管的两端的所述载药微粒(3)有显影剂或放射粒子。

10.如权利要求6或7所述的导管，其特征在于：

所述导管(4)内容纳的所述载药微粒(3)有多个，并且多个所述载药微粒(3)具有不同的开槽深度。

11.如权利要求6或7所述的导管，其特征在于：

所述导管(4)内容纳的所述载药微粒(3)有多个，并且其中最后一个载药微粒内载有促凝药物。

12.一种用于植入载药微粒的植入系统，包括穿刺针(5)，其特征在于还包括可经所述穿刺针进入体内组织的多个载药微粒；其中，所述载药微粒是权利要求1～5中任意一项所述的载药微粒。

13.如权利要求12所述的植入系统，其特征在于：

多个所述载药微粒包含不同药物。

14.如权利要求13所述的植入系统，其特征在于：

所述载药微粒的开槽深度不同，或开孔比表面积不同。

15.如权利要求13所述的植入系统，其特征在于多个所述载药微粒中，最后一个载药微粒内载有促凝药物。

16.如权利要求12～15中任意一项所述的植入系统，其特征在于多个所述载药微粒中，首尾两个载药微粒均载有显影剂或放射粒子。

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