ES2284776T3 - Microparticulas. - Google Patents
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Abstract
Micropartículas de una matriz polimérica biodegradable biocompatible que contiene un agente activo y un disolvente orgánico exento de hidrocarburos halogenados, estando presente dicho disolvente orgánico en dichas micropartículas al 2% o menos del peso total de dichas micropartículas, en las que el agente activo se selecciona del grupo de risperidona, 9-hidroxi-risperidona y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Description
Micropartículas.
Esta invención se refiere a micropartículas que
presentan una estabilidad en almacenamiento mejorada. Más
particularmente, la presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden micropartículas de liberación
controlada que presentan una vida de almacenamiento mejorada,
comprendiendo dichas micropartículas agentes activos encapsulados
en el interior de una matriz polimérica.
Se pueden encapsular compuestos en forma de
micropartículas (por ejemplo partículas que presentan un tamaño
medio en el intervalo de nanómetros a milímetros, particularmente en
el intervalo de 1 a 500 \mum, especialmente de 25 a 180 \mum)
mediante una diversidad de procedimientos conocidos. Resulta en
particular ventajoso encapsular un agente biológicamente activo o
farmacéuticamente activo en el interior de un material formador de
pared biocompatible, biodegradable (por ejemplo un polímero) para
proporcionar una liberación sostenida o retardada de fármacos o de
otros agentes activos. En dichos procedimientos, el material que se
ha de encapsular (un fármaco u otros agente activo), se disuelve,
se dispersa o se emulsiona generalmente utilizando técnicas de
mezcla conocidas, en un disolvente que contiene el material
formador de pared. El disolvente se elimina a continuación de las
micropartículas y posteriormente se obtiene el producto en
micropartículas.
Con mucha frecuencia, los disolventes que se
utilizan en los procedimientos de microencapsulación conocidos son
hidrocarburos halogenados, particularmente cloroformo o cloruro de
metileno, que actúan como disolventes tanto para el agente activo
como para el polímero de encapsulación. La presencia de restos de
hidrocarburos halogenados, pequeños pero detectables, en el producto
nal, sin embargo, es indeseable, debido a su toxicidad general y a
una posible actividad carcinogénica.
En el documento WO 95/13799, se dio a conocer un
procedimiento para la preparación de micropartículas
biodegradables, biocompatibles que comprende un ligante polimérico,
biodegradable, biocompatible y un agente biológicamente activo, en
el que se utilizó una mezcla de por lo menos dos disolventes
sustancialmente no tóxicos, exentos de hidrocarburos halogenados,
para disolver tanto el agente como el polímero. La mezcla de
disolventes se dispersó en una solución acuosa para formar una
emulsión que se añadió a continuación a un medio de extracción
acuoso que contenía con preferencia por lo menos uno de los
disolventes de la mezcla, con lo cual se controló el régimen de
extracción de cada disolvente, después de lo cual se formaron
micropartículas biodegradables, biocompatibles que contenían el
agente biológicamente activo.
El documento WO 95/13799 describe
micropartículas que comprenden una matriz biodegradable y un agente
biológicamente activo. Sin embargo, en estas partículas los
niveles residuales de disolvente son muy altos.
El documento
EP-A-585151 trata de la formulación
de LHRH en micropartículas pero emplea disolventes halogenados
para conseguir esto.
En el documento WO 95/11009, los inventores
persiguen impedir que las micropartículas estallen durante el
secado de las mismas. Los niveles residuales de disolvente en
estas partículas son de nuevo muy altos.
En el European Journal of Pharmaceuticals and
Biopharmaceuticals, 41 (1995), enero, nº 1, Leroux y otros
describen nanopartículas que se pueden cargar con diversos agentes
activos.
En el documento WO 95/13814 se describe asimismo
risperidona encapsulada en micropartículas preparadas utilizando
un sistema disolvente de alcohol bencílico y acetato de etilo.
Se ha encontrado sin embargo, que dichos
productos en micropartículas se degradan durante el almacenamiento.
Existe por tanto la necesidad de disponer de un medio mediante el
cual se pueda reducir el régimen de degradación, con lo cual se
aumenta la vida de almacenamiento del producto y se mejora su
viabilidad comercial.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que se
puede reducir el régimen de degradación de los productos
reduciendo el nivel de disolvente de tratamiento residual. Se cree
que un proceso de degradación que estaba teniendo lugar resultaba,
por lo menos en parte, de una hidrólisis de la matriz polimérica, y
que el régimen de la hidrólisis estaba influenciado directamente
por el nivel de disolvente de tratamiento residual (por ejemplo
alcohol bencílico) en el producto. Al reducir el nivel de
disolvente residual en las micropartículas, se reduce el régimen de
degradación, con lo cual se aumenta la vida de almacenamiento.
De este modo, de acuerdo con un aspecto, la
invención proporciona un procedimiento para la preparación de
micropartículas biodegradables biocompatibles, comprendiendo dichas
partículas una matriz polimérica biodegradable biocompatible que
contiene un agente activo y un disolvente orgánico exento de
hidrocarburos halogenados, estando presente dicho disolvente
orgánico en dichas micropartículas al 2% o menos del peso total de
dichas micropartículas, en el que el agente activo se selecciona
del grupo de risperidona,
9-hidroxi-risperidona y sales
farmacéuticamente aceptables de las mismas.
\newpage
En un aspecto alternativo, la invención
proporciona micropartículas como se definieron aquí anteriormente,
estando preparadas dichas micropartículas mediante un procedimiento
que comprende:
o bien:
(a) poner en contacto dichas micropartículas con
un sistema disolvente acuoso y mantener dicho sistema disolvente
acuoso a una temperatura en el intervalo de 25ºC a 40ºC durante por
lo menos parte del tiempo que está en contacto con dichas
micropartículas;
o bien:
(b) poner en contacto dichas micropartículas con
un sistema disolvente acuoso que comprende agua y un disolvente
miscible con agua para dicho disolvente orgánico.
En un aspecto todavía adicional, la invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende
micropartículas de acuerdo con la invención, junto con al menos un
vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Visto desde un aspecto adicional, la invención
proporciona el uso de micropartículas de la invención para la
fabricación de un medicamento para uso en un método de diagnóstico
o terapia.
En la invención, el contenido inicial de
disolvente orgánico en las partículas sería generalmente superior
al 3,5%, más generalmente superior al 4,0% del peso total de las
partículas. Ventajosamente, el procedimiento reduciría dicho
contenido a menos del 2%, con preferencia inferior al 1,5% y con la
mayor preferencia inferior al 1%. El disolvente orgánico en
cuestión contiene con preferencia un grupo hidrófobo que contiene
por lo menos 5 átomos de carbono, por ejemplo un grupo arilo tal
como un grupo naftilo o más especialmente un grupo fenilo.
El disolvente orgánico en las partículas estaría
presente generalmente como resultado de un procedimiento de
formación de partículas en el que las partículas se han producido a
partir de una solución del material polimérico formador de matriz
en el disolvente orgánico o en una mezcla o combinación de
disolventes que contiene el disolvente orgánico. El disolvente
orgánico es un disolvente no halogenado y en particular sería con
preferencia un disolvente por lo menos parcialmente miscible con
agua, tal como un alcohol (por ejemplo alcohol bencílico), un éter
lineal o cíclico, una cetona o un éster (por ejemplo acetato de
etilo). Cuando el disolvente orgánico es uno de los disolventes en
dicha mezcla o combinación de disolventes, cualquier otro
disolvente en la mezcla o combinación sería un disolvente no
halogenado y en particular con preferencia sería un disolvente por
lo menos parcialmente miscible con agua, tal como un alcohol (por
ejemplo un alcanol C_{1-4} tal como etanol), un
éter lineal o cíclico, una cetona o un éster.
Cuando se utiliza, el disolvente miscible con
agua en el sistema disolvente acuoso (es decir, el fluido de
lavado) sería de manera similar con preferencia un disolvente no
halogenado y en particular con preferencia sería un disolvente por
lo menos parcialmente miscible con agua tal como un alcohol (por
ejemplo un alcanol C_{1-4} tal como etanol), un
éter lineal o cíclico, una cetona o un éter.
La puesta en contacto con el sistema disolvente
acuoso se puede efectuar en una o más etapas, por ejemplo un único
contacto o una serie de líquidos de lavado, opcionalmente con
sistemas disolventes acuosos diferentemente constituidos. Con
preferencia, el tiempo de contacto total se realiza durante un
periodo de tiempo de diez minutos a varias horas, por ejemplo de 1
a 48 horas.
El material polimérico formador de la matriz
debería presentar, naturalmente, una solubilidad suficientemente
limitada en el sistema disolvente acuoso que se utilice de modo que
las partículas no se disuelvan completamente en el sistema
disolvente durante el periodo de contacto.
En particular, con preferencia, las partículas
que se utilizan en el procedimiento de la invención se preparan
produciendo un sistema líquido de dos fases, en el que una primera
fase líquida discontinua está presente en una segunda fase líquida
continua. La primera fase líquida comprende el polímero formador de
matriz disuelto en un primer sistema disolvente en el que está
disuelto o dispersado el agente activo. El primer sistema
disolvente comprende el disolvente orgánico opcionalmente y con
preferencia junto con uno o más co-disolventes,
siendo con preferencia los diversos disolventes alcoholes, éteres,
ésteres o cetonas, y sin incluir ningún disolvente halogenado. Con
preferencia, uno de los disolventes en el primer sistema disolvente
presenta un grupo hidrófilo, por ejemplo un grupo arilo tal como un
grupo fenilo: en particular con preferencia es un alcohol
bencílico. Con preferencia, está presente un segundo disolvente con
una superior solubilidad en agua, por ejemplo acetato de etilo, en
el primer sistema disolvente. La segunda fase líquida comprende con
preferencia uno o más disolventes, tales como agua, y es con
preferencia de tal naturaleza, que el polímero es menos soluble en
la misma que en el primer sistema disolvente, pero de tal
naturaleza, que los disolventes del primer sistema disolvente son
por lo menos parcialmente solubles en la misma, permitiendo de este
modo que se formen partículas por difusión del disolvente
procedente de la primera fase líquida en la segunda fase liquida.
La segunda fase líquida puede contener ventajosamente un
hidrocoloide o un agente tensioactivo.
El procedimiento se puede llevar a cabo
utilizando partículas preformadas o, con mayor preferencia, puede
comprender adicionalmente la producción de las partículas,
utilizando convenientemente una fase líquida que contiene como
disolvente o co-disolvente el disolvente orgánico al
que se ha hecho referencia anteriormente, así como el polímero
formador de matriz y el agente activo. La formación de partículas
se puede efectuar a continuación, por ejemplo, secando por
aspersión o, con mayor preferencia, formando una emulsión
utilizando una segunda fase líquida, por ejemplo una fase acuosa,
siendo la primera fase líquida discontinua y siendo la segunda
continua, es decir, tal como se ha descrito anteriormente.
La presente invención proporciona una
composición farmacéutica mejorada en forma de micropartícula
diseñada para la liberación controlada de una cantidad eficaz de un
fármaco a lo largo de un periodo extenso de tiempo, por lo que la
composición exhibe una vida de almacenamiento aumentada. La vida de
almacenamiento útil se puede aumentar hasta aproximadamente do o
más años para micropartículas de la presente invención.
En una realización preferida, el procedimiento
para preparar micropartículas de la presente invención
comprende:
A) preparar una primera fase que comprende: (1)
un ligante de encapsulación polimérico biodegradable,
biocompatible, y (2) un agente activo que presenta una solubilidad
en agua limitada, disuelto o dispersado en un primer
disolvente;
B) preparar una segunda fase acuosa;
C) combinar dicha primera fase y dicha segunda
fase bajo la influencia de medios de mezcla para formar una
emulsión en la que dicha primera fase es discontinua y dicha
segunda fase es continua;
D) separar dicha primera fase discontinua de
dicha segunda fase continua; y
E) lavar dicha primera fase discontinua con: (1)
agua a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25ºC a
aproximadamente 40ºC, ó (2) una solución acuosa que comprende agua
y un segundo disolvente para el primer disolvente residual en dicha
primera fase; con lo cual se reduce el nivel del primer disolvente
residual a menos de aproximadamente el 2% en peso de dichas
micropartículas.
En un aspecto preferido del procedimiento
anteriormente descrito, se realiza adicionalmente una etapa de
enfriamiento brusco entre las etapas C) y D).
La segunda fase acuosa puede ser una solución
acuosa de un coloide hidrófilo o de un agente tensioactivo. La
segunda fase acuosa puede ser agua.
En otra realización preferida, el procedimiento
de la presente invención comprende: preparar una primera fase
discontinua (denominada asimismo en la presente memoria descriptiva
una "fase aceitosa" o una "fase orgánica") que contiene
de aproximadamente el 5 por ciento en peso a aproximadamente el 50
por ciento en peso de sólidos de los cuales de aproximadamente el 5
a aproximadamente el 95 por ciento en peso es una solución de un
ligante de encapsulación polimérico biodegradable, biocompatible y
que incorpora de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95 por
ciento en peso, basado en el ligante polimérico, de un agente
activo en una mezcla de disolventes, comprendiendo la mezcla un
primer y un segundo co-disolventes mutuamente
miscibles, presentando cada uno una solubilidad en agua de
aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 25 por ciento en peso a
una temperatura de 20ºC; formar una emulsión que contiene 1 parte
en peso de la primera fase en de 1 a 10 partes en peso de un medio
de tratamiento de emulsión, con lo cual se forman microgotas de la
composición de la primera fase discontinua en un medio de
tratamiento de segunda fase continuo o "acuoso"; añadir las
fases primera y segunda combinadas a un líquido de enfriamiento
brusco acuoso de extracción a un nivel de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 20 litros de líquido de enfriamiento brusco acuoso
por gramo de polímero y agente activo, conteniendo el líquido de
enfriamiento brusco acuoso el co-disolvente más
soluble en agua de la mezcla en un nivel de aproximadamente el 20%
a aproximadamente el 70% del nivel de saturación del
co-disolvente más soluble en agua en el líquido de
enfriamiento brusco a la temperatura que se esté utilizando;
recuperar las micropartículas a partir del líquido de enfriamiento
brusco; y lavar la primera fase discontinua con agua a una
temperatura elevada (es decir, superior a la temperatura ambiente)
o con una solución acuosa que comprende agua y un disolvente para
el disolvente residual en la primera fase, con lo cual se reduce
el nivel de disolvente residual en las micropartículas. El nivel de
disolvente residual en las micropartículas se reduce con
preferencia a aproximadamente el 2% en peso de las
micropartículas.
En otra realización preferida, el procedimiento
de la presente invención comprende:
A) preparar una primera fase que comprende: 1)
un ligante de encapsulación polimérico biodegradable,
biocompatible seleccionado entre poli(ácido glicólico), poli(ácido
d,1-láctico), poli(ácido 1-láctico)
y copolímeros de les anteriores, y 2) un agente activo seleccionado
entre risperidona,
9-hidroxi-risperidona y sales
farmacéuticamente aceptables de las mismas, disuelto o dispersado
en una mezcla que comprende acetato de etilo y alcohol bencilico,
estando dicha mezcla exenta de hidrocarburos halogenados;
B) preparar una segunda fase que comprende
poli(alcohol vinílico) disuelto en agua;
C) combinar dicha primera fase y dicha segunda
fase en un mezclador estático para formar una emulsión en la que
dicha primera fase es discontinua y dicha segunda fase es
continua;
D) sumergir dicha primera fase y dicha segunda
fase en un líquido de enfriamiento brusco;
E) aislar dicha segunda fase discontinua en
forma de micropartículas; y
F) lavar dicha primera fase discontinua con una
solución acuosa que comprende agua y etanol, con lo cual se reduce
el nivel de alcohol bencilico a menos de aproximadamente el 2% en
peso de dichas micropartículas.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, el procedimiento
de la invención comprende:
A) preparar una primera fase, comprendiendo
dicha primera fase un agente activo (por ejemplo un agente
biológicamente activo), un polímero biodegradable, biocompatible y
un primer disolvente;
B) preparar una segunda fase en la que dicha
primera fase es sustancialmente inmiscible;
C) hacer fluir dicha primera fase a través de un
mezclador estático a un primer caudal;
D) hacer fluir dicha segunda fase a través de
dicho mezclador estático a un segundo caudal de modo que dicha
primera fase y dicha segunda fase fluyan simultáneamente a través
de dicho mezclador estático con lo cual se forman micropartículas
que contienen dicho agente activo;
E) aislar dichas micropartículas; y
F) lavar dichas micropartículas con agua a una
temperatura elevada o con una solución acuosa que comprende agua y
un segundo disolvente para el primer disolvente residual en dichas
micropartículas, con lo cual se reduce el nivel del primer
disolvente residual a menos de aproximadamente el 2% en peso de
dichas micropartículas.
En realizaciones adicionales de la invención, la
primera fase se puede preparar disolviendo un agente
biológicamente activo en una solución del polímero disuelto en un
disolvente libre de hidrocarburos halogenados y preparando una
dispersión que comprende el agente activo en la solución del
polímero o preparando una emulsión que comprende el agente activo
en la solución del polímero.
En otro aspecto, la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende micropartículas
biodegradables y biocompatibles en un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Las micropartículas comprenden un ligante de
encapsulación polimérico que tiene dispersado o disuelto en él un
agente activo, y menos de aproximadamente 2% en peso de disolvente
residual, en donde el disolvente residual es un resto derivado de
un disolvente empleado en la preparación de las micropartículas.
En otro aspecto, la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende micropartículas
biodegradables y biocompatibles, con un tamaño que varía de
aproximadamente 25 a aproximadamente 180 micrómetros, en un
excipiente farmacéuticamente aceptable. Las micropartículas
comprenden un copolímero de poli(ácido glicólico) y poli(ácido
d,1-láctico) en las que la relación molar de
láctido a glicólido se encuentra en el intervalo de aproximadamente
85:15 a aproximadamente 50:50 y que presentan dispersado o disuelto
en las mismas de aproximadamente el 35 a aproximadamente el 40% de
un agente activo que comprende risperidona o
9-hidroxi-risperidona y de
aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 1,5% en peso de alcohol
bencílico.
Una ventaja del procedimiento de la presente
invención consiste en que se puede utilizar para producir, entre
otras cosas, un sistema biodegradable, biocompatible que se puede
inyectar a un paciente. El procedimiento hace posible mezclar
micropartículas que contienen diferentes fármacos, para producir
micropartículas exentas de restos de hidrocarburos halogenados, y
para programar la liberación para proporcionar regímenes más
rápidos o más lentos de liberación de fármacos según se necesite
(es decir, resulta posible conseguir un patrón de liberación
multifásica). Además, utilizando el procedimiento se consigue una
estabilidad en almacenamiento mejorada que resulta de una reducción
del disolvente residual en el producto acabado.
Una ventaja de los productos preparados mediante
el procedimiento de la presente invención consiste en que se
pueden obtener duraciones de la acción que varían de 7 a más de 200
días, por ejemplo de 14 a 100 días, dependiendo del tipo de
micropartículas seleccionado. En realizaciones preferidas, las
micropartículas se pueden diseñar para proporcionar un tratamiento
a pacientes con una duración de los periodos de acción de 14 a 60
días, de 20 a 60 días, de 30 a 60 días y de 60 a 100 días. Se
considera que es particularmente ventajosa una duración del periodo
de la acción de 90 días. La duración de la acción se puede
controlar mediante la manipulación de una composición del polímero,
de la relación de polímero:fármaco, del tamaño de las
micropartículas y de la concentración del disolvente residual que
permanece en las micropartículas después del tratamiento.
Otra ventaja importante de las micropartículas
preparadas mediante el procedimiento de la presente invención
consiste en que se administra al paciente prácticamente toda la
cantidad de agente activo debido a que el polímero que se utiliza
en el procedimiento de la presente invención es biodegradable, lo
cual permite que se libere al paciente toda la cantidad de agente
activo atrapado.
Todavía otra ventaja importante de las
micropartículas preparadas mediante el procedimiento de la presente
invención es que el o los disolventes residuales en las partículas
acabadas se pueden reducir en aproximadamente un orden de magnitud,
mediante lo cual ].a vida de almacenamiento útil del producto se
puede aumentar de aproximadamente seis meses para un producto
preparado sin la etapa de lavado (es decir de puesta en contacto)
de la presente invención a aproximadamente dos o más años para las
partículas preparadas con la etapa de lavado.
Una ventaja adicional del procedimiento de la
presente invención consiste en que puede ser es beneficioso para
controlar las características de liberación del agente activo in
vivo o para reducir la cantidad de un disolvente indeseable o
posiblemente perjudicial.
Para asegurar la claridad de la descripción que
se realiza a continuación, se proporcionan las siguientes
definiciones. Por el término "micropartículas" o
"microesferas" se entiende partículas sólidas que contienen un
agente activo dispersado o disuelto en el interior de un polímero
biodegradable, biocompatible que sirve como la matriz de las
partículas. Por la expresión "solubilidad en agua limitada" se
entiende que presenta una solubilidad en agua en el intervalo de
aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 25% en peso a una
temperatura de 20ºC. Por la expresión "hidrocarburos
halogenados" se entiende disolventes orgánicos halogenados, por
ejemplo alcanos C_{1}-C_{4} halogenados, por
ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, cloruro de metilo,
tetracloruro de carbono, dicloruro de etileno, cloruro de etileno,
2,2,2-tricloro-etano y otros
similares. Por el término "biodegradable" se entiende un
material que se debería degradar por procesos corporales para
formar productos fácilmente desechables por el cuerpo y que no se
debería acumular perjudicialmente en el cuerpo. Los productos de la
biodegradación deberían ser asimismo biocompatibles con el cuerpo.
Por el término "biocompatible" se entiende que el material de
que se trata no es tóxico para el cuerpo humano, es
farmacéuticamente aceptable, no es carcinogénico, y no induce
significativamente a una inflamación en los tejidos corporales. Por
la expresión "% en peso" o "porcentaje en peso" se
entiende partes en peso por el peso total de las micropartículas.
Por ejemplo, 10% en peso de un agente significaría 10 partes en
peso del agente y 90 partes en peso del polímero. A menos que se
especifique otra cosa, los porcentajes a los que se hace referencia
en la presente memoria descriptiva se expresan en peso a menos que
sea claro por el contexto que no es éste el caso.
En el procedimiento para preparar
micropartículas de la presente invención, se puede utilizar un
disolvente exento de hidrocarburos halogenados para producir
micropartículas biodegradables, biocompatibles que comprenden por
lo menos un agente biológicamente activo. Un disolvente
particularmente preferido es una mezcla de disolventes que
comprende por lo menos dos disolventes. Un primer componente
disolvente de la mezcla de disolventes es con preferencia un mal
disolvente para el agente activo, pero un buen disolvente para el
polímero biodegradable, biocompatible. Un segundo componente
disolvente de la mezcla de disolventes es con preferencia un buen
disolvente para el agente activo. El agente activo se disuelve o se
dispersa en el disolvente. Se añade un material matriz polimérico
al medio que contiene el agente en una cantidad con respecto al
agente activo que proporciona un producto que presenta la carga
deseada de agente activo. Opcionalmente, todos los ingredientes del
producto en micropartículas se pueden mezclar entre sí en el medio
de mezcla de disolventes.
El sistema disolvente preferido es una mezcla de
por lo menos dos disolventes. Los disolventes en la mezcla de
disolventes son preferiblemente:
(1) mutuamente miscibles entre sí,
(2) capaces, cuando están mezclados, de disolver
o dispersar el agente activo,
(3) capaces, cuando están mezclados, de disolver
un material matriz polimérico,
(4) químicamente inertes para el agente
activo,
(5) biocompatibles,
(6) sustancialmente inmiscibles con cualquier
líquido de enfriamiento brusco que se emplee, por ejemplo que
presentan una solubilidad de aproximadamente el 0,1 al 25%, y
(7) disolventes que no son hidrocarburos
halogenados.
Una mezcla de disolventes ideal para la
encapsulación de un agente activo debería presentar una alta
solubilidad para el agente de encapsulación polimérico de
generalmente por lo menos aproximadamente el 5 por ciento en peso
y, con preferencia, por lo menos aproximadamente el 20 por ciento
en peso a una temperatura de 20ºC. El límite superior de
solubilidad no es crítico, pero si por encima de aproximadamente el
50 por ciento en peso de la solución está constituido por el
polímero de encapsulación, la solución puede volverse demasiado
viscosa para manipularla eficaz y convenientemente. Esto depende,
naturalmente, de la naturaleza del polímero de encapsulación y de
su peso molecular.
El sistema disolvente, aunque sustancialmente
inmiscible con el medio de tratamiento de fase continua y con
cualquier líquido de enfriamiento brusco, que usualmente son agua o
de base acuosa, presenta con preferencia una solubilidad limitada
en los mismos. Si el sistema disolvente fuese infinitamente soluble
en el medio de tratamiento, las micropartículas serían incapaces de
formarse durante la fase de emulsión; si la solubilidad del
sistema disolvente en un medio de enfriamiento brusco extractivo
fuese demasiado baja, sin embargo, se necesitarían grandes
cantidades del medio de enfriamiento brusco. Generalmente, son
aceptables solubilidades del disolvente de aproximadamente el 0,1 a
aproximadamente el 25% en el medio de tratamiento y en cualquier
medio de enfriamiento brusco, para su utilización en la presente
invención. Será ventajoso con frecuencia que el medio de
enfriamiento brusco, si se emplea, contenga de aproximadamente el
70 a aproximadamente el 20 por ciento en peso del punto de
saturación del primer disolvente, es decir el disolvente de
superior solubilidad en el medio de enfriamiento brusco, para
controlar el régimen de pérdida del primer disolvente a partir de
las micropartículas que pasa al medio de enfriamiento brusco.
Consideraciones adicionales para seleccionar un
componente de la mezcla de disolventes de la presente invención
incluyen el punto de ebullición (es decir la facilidad con la cual
los disolventes se pueden evaporar, si se desea, para formar el
producto acabado) y la densidad relativa (tendencia de la fase
discontinua o aceitosa a flotar durante la emulsificación y el
enfriamiento brusco). Finalmente, el sistema disolvente debería
presentar una baja toxicidad.
Generalmente, la composición de la mezcla de
disolventes de dos componentes contendría de aproximadamente el 25
a aproximadamente el 75 por ciento en peso del primer disolvente y,
correspondientemente, de aproximadamente el 75 a aproximadamente el
25 por ciento en peso del segundo disolvente.
Experimentos utilizando alcohol bencílico solo
como el disolvente dieron como resultado un control del tamaño de
las micropartículas tal como se determinó mediante una inspección
del contenido del depósito de enfriamiento brusco por microscopia
óptica. Al efectuar el secado, sin embargo, se encontró
generalmente que había resultado una mala calidad. Con frecuencia,
la recuperación fue difícil debido a la pegajosidad. Asimismo, los
restos de disolvente tendieron a elevarse. Mediante la utilización
de un sistema disolvente de acetato de etilo y alcohol bencílico
para la fase discontinua o aceitosa se mejoraron la calidad de las
micropartículas y las características de liberación.
La mezcla de disolventes de la presente
invención es con preferencia una mezcla de por lo menos dos de los
siguientes componentes: un éster, un alcohol y una cetona. Los
ésteres preferidos presentan la estructura R^{1}COOR^{2} en la
que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el
grupo que consiste en restos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, es
decir metilo, etilo, propilo, butilo e isómeros de los mismos. El
éster más preferido para su utilización como uno de los componentes
de la mezcla de disolventes empleada en la práctica de la presente
invención es acetato de etilo.
Los alcoholes preferidos presentan la estructura
R^{3}CH_{2}OH en la que R^{3} se selecciona entre el grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y
arilo de 6 a 10 átomos de carbono. Se prefiere más que el R^{3}
sea arilo. El alcohol más preferido para su utilización como uno de
los compuestos de la mezcla de disolventes empleada en la práctica
de la presente invención es alcohol bencílico.
Las cetonas preferidas presentan la estructura
R^{4}COR^{5} en la que R^{4} se selecciona entre el grupo que
consiste en restos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, es decir
metilo, etilo, propilo, butilo e isómeros de los mismos y R^{5}
se selecciona entre el grupo que consiste en restos alquilo de 2 a
4 átomos de carbono, es decir etilo, propilo, butilo e isómeros de
los mismos. La cetona más preferida para su utilización como uno de
los componentes de la mezcla de disolventes empleada en la práctica
de la presente invención es
metil-etil-cetona.
El material matriz polimérico de las
micropartículas preparadas mediante el procedimiento de la presente
invención es biocompatible y biodegradable. El material matriz
debería ser biodegradable en el sentido de que debería degradarse
mediante procesos corporales para formar productos fácilmente
desechables por el cuerpo y no debería acumularse en el cuerpo. Los
productos de la biodegradación deberían ser asimismo biocompatibles
con el cuerpo, como lo debería ser cualquier cantidad de disolvente
residual que pueda permanecer en las micropartículas.
Los ejemplos preferidos de materiales matrices
poliméricos incluyen poli(ácido glicólico), poli(ácido
d,1-láctico), poli(ácido
1-láctico), copolímeros de los anteriores, y otros
similares. Se pueden utilizar diversos materiales de
poli(láctido-co-glicólido)
(PLGA) comercialmente disponibles en el procedimiento de la
presente invención. Por ejemplo, un poli(ácido
d,1-láctico-co-glicólico)
está comercialmente disponible de la entidad Medisorb Technologies
International L.P., por ejemplo un poli(ácido
d,1-láctico-coglicólico) 50:50
conocido como MEDISORB® 50:50 DL. Dicho producto presenta una
composición porcentual en moles del 50% de láctido y el 50% de
glicólido. Otros productos comercialmente disponibles adecuados son
MEDISORB® 65:35 DL, 75:25 DL, 85:15 DL y poli(ácido
d,1-láctico) (d,1-PLA). Están
asimismo disponibles
poli(láctido-co-glicólidos)
de la entidad Boehringer Ingelheim, por ejemplo PLGA 50:50 (Resomer®
RG 502), PLGA 75:2.5 (Resomer® RG 752) y d, 1-PLA
(Resomer® RG 206), y de la entidad Birmingham Polymers. Dichos
copolímeros están disponibles en un amplio intervalo de pesos
moleculares y de relaciones de ácido láctico a ácido glicólico.
El polímero más preferido para su utilización en
la práctica de la presente invención es el, copolímero
poli(d,1-láctido-co-glicólido).
Se prefiere que la relación molar de láctido a glicólido en dicho
copolímero se encuentre en el intervalo de aproximadamente 85:15 a
aproximadamente 35:65, más especialmente de aproximadamente 75:25 a
aproximadamente 50:50, por ejemplo 85:15, 75:25, 65:35 ó 50:50.
Se comprenderá que el problema que se resuelve
mediante el procedimiento de la presente invención es el de la vida
de almacenamiento indeseablemente corta producida por la acción de
un agente activo sobre el polímero matriz cuando el disolvente, o
por lo menos uno de los disolventes de la mezcla de disolventes,
utilizado para la preparación de micropartículas permanece en una
concentración suficiente en el producto acabado para acelerar la
interacción degradante entre el agente activo y el polímero. Dicho
problema puede observase, por ejemplo, con un agente activo que
presenta un resto básico, tal como la risperidona, y un polímero
matriz que presenta un grupo o enlace susceptible de una hidrólisis
catalizada por una base.
El peso molecular del material matriz polimérico
es de alguna importancia. El peso molecular debería ser
suficientemente elevado para permitir la formación de
revestimientos poliméricos satisfactorios, es decir el polímero
debería ser un buen formador de película. Usualmente, un peso
molecular satisfactorio se encuentra en el intervalo de 5.000 a
500.000 daltons, con preferencia de 50.000 a 400.000, con mayor
preferencia de 100.000 a 300.000, especialmente de 100.000 a
200.000 y en particular aproximadamente 150.000 daltons. Sin
embargo, puesto que las propiedades de la película dependen también
parcialmente del material matriz polimérico particular que se esté
utilizando, es muy difícil especificar un intervalo de pesos
moleculares apropiados para todos los polímeros El peso molecular
de un polímero es asimismo importante desde el punto de vista de su
influencia sobre el régimen de biodegradación del polímero.
Para un mecanismo difusional de liberación del
fármaco, el polímero debería permanecer intacto hasta que toda la
cantidad de fármaco sea liberada a partir de las micropartículas y
a continuación se degrade. El fármaco se puede liberar asimismo a
partir de las micropartículas a medida que el excipiente polimérico
se bioerosiona. Mediante una selección apropiada de materiales
poliméricos, se puede preparar una formulación de micropartículas
en la que las micropartículas resultantes presentan propiedades
tanto de una liberación difusional como de una liberación por
biodegradación. Esto resulta útil para proporcionar patrones de
liberación multifásicos.
Los expertos en la materia comprenderán que la
eliminación del disolvente residual mediante la etapa de lavado de
la presente invención puede presentar un efecto sobre el régimen de
liberación del fármaco, lo cual puede ser perjudicial o
beneficioso, dependiendo de las circunstancias. Por ejemplo, cuando
el disolvente residual está actuando como plastificante para el
polímero matriz, se puede observar que la temperatura de transición
vítrea se reduce, con lo cual se acelera posiblemente el régimen
de liberación del agente activo. Si, en una situación dada, es
deseable un régimen de liberación más rápido, este resultado sería
beneficioso. Si, sin embargo, el régimen se hace suficientemente
rápido para que afecte negativamente a la acción deseada del agente
activo con respecto al paciente, sería incumbencia del formulador
emplear medios para atenuar el régimen de liberación acelerado.
Dichas modificaciones del procedimiento, cuando se requieren, se
encuentran comprendidas dentro de la capacidad de las personas con
una pericia normal en las materias pertinentes y se pueden realizar
sin una experimentación indebida.
La formulación preparada mediante el
procedimiento de la presente invención contiene un agente activo
dispersado en el material matriz polimérico de las micropartículas.
La cantidad de dicho agente incorporado en las micropartículas
varía usualmente de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente
el 90% en peso, con preferencia del 30 al 50% en peso, con mayor
preferencia del 35 al 40% en peso. Por la expresión % en peso se
entiende el peso del agente expresado como porcentaje del peso
total de las micropartículas. Por ejemplo, 10% en peso de un agente
significa 10 partes del agente y 90 partes del polímero, en
peso.
Al llevar a cabo el procedimiento de la presente
invención cuando éste incluye la formación de micropartículas, el
polímero de encapsulación debería estar esencialmente disuelto al
100% en el disolvente o la mezcla de disolventes en el momento en
que la solución se emulsiona. El agente activo se puede dispersar o
disolver en el disolvente o en la mezcla de disolventes en el
momento en que éste se añade al medio de tratamiento de fase
continua. El contenido de material normalmente sólido (agente
activo más polímero de encapsulación) en la mezcla de disolventes
en el momento en que éste se emulsiona al principio debería ser por
lo menos del 5 por ciento en peso y con preferencia por lo menos el
20 por ciento en peso. La minimización del disolvente en la fase
discontinua o aceitosa proporciona micropartículas de mejor calidad
y requiere menos cantidad de medio de extracción.
Las micropartículas se pueden mezclar por
tamaños o por tipos con el fin de proporcionar la administración de
agente activo al paciente de una manera multifásica y/o de una
manera que proporcione diferentes agentes activos al paciente en
tiempos diferentes, o una mezcla de agentes activos al mismo
tiempo. Por ejemplo, antibióticos secundarios, vacunas o cualquier
agente activo deseado, ya sea en forma de micropartículas o en
forma no encapsulada convencional, se pueden mezclar con un agente
activo primario y administrar al paciente.
La mezcla de ingredientes en el sistema
disolvente de fase discontinua o aceitosa se emulsiona en un medio
de tratamiento de fase continua; siendo el medio de fase continua
de tal naturaleza, que se forma una dispersión de micropartículas
que contienen los ingredientes indicados en el medio de fase
continua.
Aunque no es absolutamente necesario, se
prefiere saturar el medio de tratamiento de fase continua con por
lo menos uno de los disolventes que forman el sistema disolvente
de fase discontinua o aceitosa. Esto proporciona una emulsión
estable, impidiendo el transporte de disolvente fuera de las
micropartículas antes del enfriamiento brusco. De manera similar,
se puede aplicar un vacío, tal como en la patente de los EE.UU. nº
4.389.330. Cuando el acetato de etilo y el alcohol bencílico
constituyen los componentes del sistema disolvente, la fase acuosa
o continua de la emulsión contiene con preferencia del 1 a 8 por
ciento en peso de acetato de etilo y de 1 a 4 por ciento en peso de
alcohol bencílico.
Normalmente, se añade un agente tensioactivo o
un coloide hidrófilo al medio de tratamiento de fase continua para
impedir que las microgotas de disolvente se aglomeren y para
controlar el tamaño de las microgotas de disolvente en la emulsión.
Ejemplos de compuestos que se pueden utilizar como agentes
tensioactivos o coloides hidrófilos incluyen, pero no están
limitados a, poli(alcohol vinílico),
carboximetil-celulosa, gelatina,
poli(vinil-pirrolidona), Tween® 80, Tween®
20, y otros similares. La concentración de agente tensioactivo o de
coloide hidrófilo en el medio de tratamiento deberá ser suficiente
para estabilizar la emulsión y afectará al tamaño final de las
micropartículas. Generalmente, la concentración del agente
tensioactivo o del coloide hidrófilo en el medio de tratamiento
sería de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 10% en peso
basado en el medio de tratamiento, dependiendo del agente
tensioactivo o del coloide hidrófilo, del sistema disolvente de
fase discontinua o aceitosa y del medio de tratamiento utilizados.
Una combinación preferida del medio de dispersión es del 0,1 al 10%
en peso, con mayor preferencia del 0,5 al 2% en peso, de solución
de poli(alcohol vinílico) en agua.
La emulsión se puede formar mediante una
agitación mecánica de las fases mezcladas o añadiendo pequeñas
gotas de la fase discontinua que contiene el agente activo y el
material formador de pared al medio de trato de fase continua. La
temperatura durante, la formación de la emulsión no es
especialmente crítica, pero puede influir sobre el tamaño y la
calidad de las micropartículas y sobre la solubilidad del agente
activo en la fase continua. Naturalmente, es deseable que haya la
cantidad más pequeña posible del agente activo en la fase continua.
Además, dependiendo de la mezcla de disolventes y del medio de
tratamiento de fase continua empleados, la temperatura no debe ser
demasiado baja, o el disolventes y el medio de tratamiento pueden
estar en estado sólido o volverse demasiado viscosos para fines
prácticos. Por otra parte, la temperatura no debe ser tan alta que
el medio de tratamiento se evapore o que no se mantenga el medio de
tratamiento líquido. Además, la temperatura de la emulsión no
puede ser tan alta que quede afectada negativamente la estabilidad
del agente activo particular que se esté incorporando en las
micropartículas. De acuerdo con ello, el procedimiento de
dispersión se puede llevar a cabo a cualquier temperatura que
mantenga unas condiciones de operación estables, con preferencia de
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 60ºC, dependiendo del agente
activo y del excipiente seleccionado.
Como se ha indicado anteriormente, con el fin de
producir micropartículas que contengan un agente activo, se
combinan una fase orgánica o aceitosa (discontinua) y una fase
acuosa. Las fases orgánica y acuosa son considerable o
sustancialmente inmiscibles, constituyendo la fase acuosa la fase
continua de la emulsión. La fase orgánica incluye el agente activo
así como el polímero formador de pared, es decir el material matriz
polimérico. La fase orgánica se prepara disolviendo o dispersando
el o los agentes activos en el sistema disolvente orgánico de la
presente invención. La fase orgánica y la fase acuosa se combinan
con preferencia bajo la influencia de medios de mezcla, con
preferencia un mezclador estático. Con preferencia, las fases
orgánica y acuosa combinadas se bombean a través de un mezclador
estático para formar una emulsión que comprende micropartículas que
contienen el agente activo encapsulado en el material matriz
polimérico, y a continuación la mezcla se introduce en un gran
volumen de líquido de enfriamiento brusco para obtener
micropartículas que contienen el agente activo encapsulado en el
material matriz polimérico. Con preferencia, las micropartículas se
agitan a continuación en un depósito que contiene una solución de
enfriamiento brusco con el fin de eliminar la mayor parte del
disolvente orgánico de las micropartículas, dando como resultado la
formación de micropartículas endurecidas. Se da a conocer un
procedimiento especialmente preferido para mezclar con un mezclador
estático por Ramstack y otros en el documento WO 95/13799.
Una ventaja de utilizar un mezclador estático es
que se puede realizar un escalado preciso y fiable de los tamaños
de lote de laboratorio a los tamaños de lote comerciales mientras
que se consigue una distribución de tamaños estrecha y bien
definida de micropartículas que contienen agentes biológica o
farmacéuticamente activos. Una ventaja adicional de este método es
que se puede utilizar el mismo equipo para formar micropartículas
que contienen agentes activos con una distribución de tamaños bien
definida para tamaños de lotes variables. Además de mejorar la
tecnología del procedimiento, los mezcladores estáticos requieren
poco mantenimiento y menos espacio que los mezcladores dinámicos, y
presentan bajas demandas de energía y costes de inversión
comparativamente bajos.
Después del movimiento de las micropartículas
desde el mezclador estático y de su entrada al depósito de
enfriamiento brusco, el medio de tratamiento de fase continua se
diluye y gran parte del disolvente en las micropartículas se
elimina por extracción. En esta etapa de enfriamiento brusco
extractivo, las micropartículas se pueden suspender en el mismo
medio de tratamiento de fase continua utilizado durante la
emulsificación, con o sin coloide hidrófilo o agente tensioactivo,
o en otro líquido. El medio de extracción elimina una porción
importante del disolvente a partir de las micropartículas, pero no
las disuelve. Durante la extracción, el medio de extracción que
contiene disolvente disuelto, puede retirarse opcionalmente y ser
sustituido con medio de extracción de nueva aportación.
Después de que se ha completado la etapa de
enfriamiento brusco, las micropartículas se pueden aislar tal como
se ha indicado anteriormente, y, si se desea, se pueden secar
mediante su exposición al aire o mediante otras técnicas de secado
convencionales, tales como secado a vacío, secado sobre un
desecante, u otro medio similar. Este procedimiento es muy eficaz
para encapsular un agente activo, ya que se pueden obtener cargas
de los núcleos de hasta aproximadamente el 80% en peso, con
preferencia hasta aproximadamente el 50% en peso.
Cuando se utiliza una mezcla de disolventes para
formar las gotitas de fase orgánica o aceitosa en la emulsión, uno
de los disolventes de la mezcla de disolventes sería extraído en la
etapa de enfriamiento brusco más rápidamente que el otro
disolvente, por ejemplo el primer disolvente, acetato de etileno,
en el caso de la mezcla preferida de acetato de etilo/alcohol
bencílico. Por lo tanto, quedan grandes cantidades de restos del
segundo disolvente (en este caso, alcohol bencílico). Debido al
alto punto de ebullición del alcohol bencílico, éste no se elimina
fácilmente mediante exposición de las micropartículas al aire o a
otro medio de evaporación convencional. Para mejorar la eficacia de
este procedimiento, se puede añadir alguna cantidad del disolvente
que se extrae más rápidamente al medio de extracción de
enfriamiento brusco antes de la adición de la emulsión. La
concentración del disolvente que se extrae más rápidamente en el
medio de extracción de enfriamiento brusco es generalmente de
aproximadamente el 20 a aproximadamente el 70% del punto de
saturación del disolvente en el medio a la temperatura que se ha de
utilizar para la extracción. De este modo, cuando la emulsión se
añade al líquido de enfriamiento brusco, se retarda la extracción
del disolvente que se extrae más rápidamente y se elimina más
cantidad del segundo disolvente que se extrae más lentamente.
La cantidad exacta de dicha
"impurificación" con disolvente que se extrae más rápidamente,
que se añade al líquido de enfriamiento brusco es importante para
la calidad de las micropartículas finales. Demasiada cantidad de
disolvente (es decir, cerca del punto de saturación) da como
resultado micro- partículas porosas con agente activo visible sobre
la superficie, lo cual ocasiona lo que puede ser un régimen de
liberación indeseablemente elevado. Demasiada poca cantidad de
disolvente en el medio de enfriamiento brusco da como resultado un
nivel residual elevado del disolvente que se extrae más lentamente
y una mala calidad de las micropartículas. La temperatura del
medio de enfriamiento brusco es asimismo importante, ya que afecta
a la solubilidad del disolvente y al régimen de extracción.
Tanto la temperatura como la cantidad de
impurificación con disolvente se puede ajustar para contribuir
beneficiosamente a las características deseadas del producto final,
es decir, micropartículas muy porosas, de liberación rápida, o
micropartículas de liberación lenta que presentan poca
porosidad.
El líquido de enfriamiento brusco puede ser agua
pura, una solución acuosa u otro líquido adecuado, cuyos volumen,
cantidad y tipo depende de los disolventes utilizados en la fase de
emulsión. El =Líquido de enfriamiento brusco es con preferencia
agua. Generalmente, el volumen del líquido de enfriamiento brusco
es del orden de 10 veces el volumen saturado (es decir, 10 veces el
volumen de liquido de enfriamiento brusco necesario para absorber
completamente el volumen del disolvente en la emulsión).
Dependiendo del sistema disolvente, sin embargo, el volumen de
líquido de enfriamiento brusco puede variar de aproximadamente 2 a
aproximadamente 20 veces el volumen saturado. Adicionalmente, es
conveniente describir el requisito de volumen de líquido de
enfriamiento brusco con respecto al tamaño del lote (producto en
micropartículas). Dicha relación es una indicación de la eficacia
de la etapa de extracción y, en algunos casos, determina el tamaño
del lote para un conjunto de equipo dado. Cuanto más grande sea la
relación, tanto mayor sería el volumen que se requiere por peso de
producto. Por otra parte, con una relación más pequeña, se puede
obtener más cantidad de producto a partir de la misma cantidad de
volumen de líquido de enfriamiento brusco. Dicha relación puede
variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 litros de
volumen de líquido de enfriamiento brusco por gramo de
micropartículas producidas. Se prefieren procedimientos con una
relación inferior a aproximadamente 1 litro por gramo.
Cuando se utiliza la combinación de disolventes
preferida de alcohol bencílico y acetato de etilo, el contenido de
acetato de etilo del líquido de enfriamiento brusco resulta que
afecta al nivel de disolvente residual en las micropartículas
producidas. Con bajos contenidos de acetato de etilo en el líquido
de enfriamiento brusco, los restos de alcohol bencílico en las
micropartículas son altos, mientras que el acetato de etilo puede
ser casi indetectable. Con altos contenidos de acetato de etilo en
el líquido de enfriamiento brusco, puede quedar retenida mayor
cantidad de acetato de etilo por las micropartículas que de alcohol
bencílico. Con un volumen de líquido de enfriamiento brusco de
aproximadamente 1 litro por gramo de agente activo y material de
encapsulación polimérico que se esté enfriando rápidamente, una
proporción de aproximadamente el 2 al 4 por ciento en peso de
acetato de etilo en el líquido de enfriamiento brusco es óptima a
una temperatura de 0 a 10ºC.
Después de la etapa de enfriamiento brusco, las
micropartículas se aíslan a partir de la solución acuosa de
enfriamiento brusco por cualquier medio de separación conveniente
(el fluido se puede separar por decantación de las micropartículas
o la suspensión de micropartículas se puede filtrar, por ejemplo se
puede utilizar una columna de tamices). Se pueden utilizar diversas
otras combinaciones de técnicas de separación, si se desea. Se
prefiere una filtración.
Las micropartículas filtradas se someten a
continuación a una etapa de lavado de la presente invención con el
fin de reducir todavía adicionalmente el nivel de disolvente o
disolventes residuales en las mismas, con preferencia a un nivel en
el intervalo de aproximadamente el 0,2 al 2,0%. En la práctica, se
ha encontrado que, en el caso preferido de un sistema disolvente
doble de acetato de etilo/alcohol bencílico, los niveles de alcohol
bencílico residual se encuentran todavía en el intervalo del 4 al
8% sin la etapa de lavado de la presente invención. Dicho nivel de
disolvente residual en las micropartículas resulta ser suficiente
para acelerar el proceso de degradación, con lo cual se reduce la
vida de almacenamiento. Puede tener lugar una degradación de las
partículas, por ejemplo por hidrólisis indeseada de los enlaces
hidrolizables de un polímero matriz por un agente activo básico.
Por lo tanto, la o las etapas de lavado de la presente invención se
emplean para reducir el contenido de alcohol bencílico residual o
de otro disolvente en las micropartículas para retardar el proceso
de degradación.
Como se ha indicado anteriormente, la solución
de lavado comprende ya sea agua sola o, con preferencia, agua y un
disolvente miscible con la misma que es asimismo un buen disolvente
para el disolvente residual en las micropartículas. Cuando, como en
el procedimiento preferido de la presente invención, el disolvente
residual es alcohol bencílico, se prefieren alcoholes
C_{1}-C_{4} alifáticos para su utilización en
la solución de lavado. Dichos alcoholes son metanol, etanol,
propanol, butanol e isómeros de los anteriores. El alcohol más
preferido es el etanol.
La concentración del alcohol en la solución de
lavado puede variar dependiendo de circunstancias particulares.
Generalmente, el alcohol comprenderá una proporción inferior al 50%
en peso con un límite inferior de aproximadamente el 5%. Por lo
tanto, un intervalo preferido para la concentración del alcohol
sería normalmente de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 50%
en peso. Con mayor preferencia, la concentración se encontrará en
el intervalo de aproximadamente el 15% a aproximadamente el
30%.
La temperatura de la solución de lavado es
asimismo importante para la eficacia de la etapa de lavado.
Generalmente, al aumentar la temperatura disminuirá el tiempo
necesario para que el lavado reduzca el contenido residual
remanente al nivel deseado.
Por otra parte, una temperatura demasiado alta
puede ser perjudicial en el sentido de que ésta puede aproximarse
a, o superar, la temperatura de reblandecimiento del polímero
matriz de las micropartículas, con lo cual se ocasiona una
aglutinación o una pegajosidad. A la inversa, una temperatura
demasiado baja puede ocasionar que el material matriz se vuelva
demasiado duro, y con ello se retarda el régimen al cual se pueden
extraer los restos, con lo cual el procedimiento puede llegar a ser
prohibitivamente costoso. Se ha encontrado que un intervalo de
temperaturas de aproximadamente 5ºC a aproximadamente 40ºC es
conveniente y eficaz. Con preferencia, la temperatura que se emplee
abarcará la temperatura ambiente, es decir de aproximadamente 10ºC
a aproximadamente 30ºC. Cuando se utiliza agua sola como disolvente
de lavado, ésta se empleará a una temperatura elevada, es decir por
encima de la temperatura ambiente, en un intervalo de 25ºC a 40ºC,
con la mayor preferencia aproximadamente 37ºC.
Normalmente, sería deseable emplear más de una
etapa de lavado, típicamente dos o tres. Después de dada etapa,
las micropartículas se separarán de la solución de lavado por
medios de separación bien conocidos, por ejemplo por filtración,
decantación, centrifugación, y otros similares. Se prefiere una
filtración.
Después de cada etapa de separación, las
micropartículas, si se desea, se pueden secar total o parcialmente
empleando medios de secado convencionales a temperaturas
sustancialmente similares a las de la solución de lavado
anteriormente mencionada. Se ha encontrado que la utilización de
aire comprimido seco a temperaturas que varían de aproximadamente
10ºC a aproximadamente 30ºC es especialmente útil y conveniente y
se prefiere.
El producto en micropartículas está constituido
usualmente por partículas de una forma esférica, aunque algunas
veces las micropartículas pueden presentar una forma irregular. Las
micropartículas pueden variar en cuanto a tamaño, que varía de
diámetros submicrométricos a milimétricos. Con preferencia, se
preparan micropartículas con un tamaño de 1 a 500 micrómetros, con
mayor preferencia de 25 a 180 micrómetros, con lo cual la
administración de las micropartículas a un paciente se puede llevar
a cabo con una aguja de calibre estándar.
Con preferencia, las micropartículas cargadas
con fármaco se distribuyen a pacientes en una única
administración, liberando el fármaco de una manera constante o por
impulsos al paciente y eliminando la necesidad de inyecciones
repetitivas.
Las micropartículas que llevan agente activo se
obtienen y se almacenan como material seco. Antes de su
administración a un paciente, las micropartículas secas se pueden
suspender en un excipiente líquido farmacéutico aceptable, tal como
una solución al 2,5% en peso de
carboximetil-celulosa, después de lo cual la
suspensión se inyecta en el cuerpo.
Las micropartículas se pueden mezclar por
tamaños o por tipos con el fin de proporcionar la administración de
agente activo al paciente de una manera multifásica y/o de una
manera que proporcione diferentes agentes activos al paciente en
tiempos diferentes, o una mezcla de agentes activos al mismo
tiempo. Por ejemplo, antibióticos secundarios, vacunas o cualquier
agente activo deseado, ya sea en forma de micropartículas o en
forma no encapsulada convencional, se pueden mezclar con un agente
activo primario y administrar al paciente.
Para los materiales que no presentan grupos
perjudiciales para la integridad del polímero matriz, la o las
etapas de lavado adicionales de la presente invención pueden ser
beneficiosas de diversas maneras, tales como para controlar las
características de liberación del agente activo in vivo o para
reducir la cantidad de un disolvente indeseable y posiblemente
dañino.
La invención se ilustrará a continuación
adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitativos y
con referencia a los dibujos que se adjuntan, en los cuales:
la figura 1 es una representación gráfica que
muestra la reducción de los niveles de alcohol bencílico en un
producto acabado en función de la concentración de etanol (5%; 15%;
20%; 25%) en un lavado de etanol:agua;
la figura 2 es una representación gráfica que
muestra el influjo de la concentración de micropartículas sobre el
nivel de alcohol bencílico residual (BA) en el producto
acabado;
la figura 3 es una representación gráfica que
muestra el influjo de la temperatura de la etapa de lavado sobre el
nivel de alcohol bencílico residual (BA) en el producto acabado;
y
la figura 4 es una representación gráfica que
muestra el efecto del nivel de disolvente residual (alcohol
bencílico) sobre la atenuación del peso molecular de la matriz
polimérica.
En un lote típico de 125 gramos, se disuelven 75
g de copolímero láctido:glicólido 75:25 Medisorb® y 50 g de
risperidona en 275 g de alcohol bencílico y 900,25 g de acetato de
etilo como la fase orgánica. La fase acuosa comprende 90,0 g de
poli(alcohol vinílico), 8.910 g de agua, 646,4 g de acetato
de etilo y 298,3 g de alcohol bencílico. Las fases orgánicas y
acuosas se bombean a través de un mezclador estático para formar
una emulsión. La emulsión resultante se hace pasar a un líquido de
enfriamiento brusco que comprende 17 kg de agua, 4.487,8 g de
acetato de etilo, 371,0 g de carbonato de sodio y 294,0 g de
bicarbonato de sodio. Después de 20 horas a aproximadamente 10ºC,
las microesferas resultantes se filtran a continuación y se lavan
con un primer líquido de lavado de 11,25 kg de etanol y 33,75 kg de
agua durante 2 horas a una temperatura de 10ºC. Las microesferas se
filtran a continuación y se lavan con una solución de 11,25 kg de
etanol y 33,75 kg de agua durante 6 horas a una temperatura de
25ºC. Se aplica a continuación un tercer lavado con 756 g de ácido
cítrico, 482 g de fosfato de sodio y 45,0 kg de agua a una
temperatura de 25ºC durante una hora al producto filtrado. El
producto se enjuaga seguidamente con agua, se filtra y se seca.
Tres lotes producidos de acuerdo con este procedimiento
proporcionan contenidos de risperidona del 37,4%, 37,0% y 36,6% en
peso. Los niveles de alcohol bencílico fueron del 1,36%, 1,26% y
1,38% en peso. Los niveles de acetato de etilo fueron del 0,09%
0,08% y 0,09% en peso.
Una muestra de microesferas cargadas con
risperidona se sometió a una serie de experimentos de lavado para
determinar el influjo sobre las características del producto
acabado y para identificar las condiciones favorables del lavado.
La muestra comprendía risperidona encapsulada en un copolímero de
láctido:glicólido 75:25 Medisorb®. El contenido de fármaco fue del
36,8% en peso, y el nivel de alcohol bencílico fue de
aproximadamente el 5,2% en peso antes de los experimentos de
lavado. Las microesferas se transfirieron al medio de lavado, se
extrajeron muestras en periodos de tiempo seleccionados y se
secaron a vacío.
La figura 1 muestra la reducción de los niveles
de alcohol bencílico en el producto acabado en función de la
concentración de etanol (5%; 15%; 20%; y 25%) en el líquido de
lavado de etanol:agua. Niveles de etanol superiores proporcionaron
menor cantidad de alcohol bencílico residual en el producto
acabado.
La figura 2 muestra que en el intervalo de 0,1 a
1,0 litros de solución por gramo de microesferas, la concentración
de microesferas en la etapa de lavado no influye sobre el nivel de
alcohol bencílico residual (BA) en el producto acabado.
La figura 3 muestra el influjo de la temperatura
de la etapa de lavado sobre el nivel de alcohol bencílico residual
en el producto acabado.
La Tabla 1 muestra un aumento de la temperatura
de transición vítrea (Tg) de las microesferas acabadas a medida que
aumenta el tiempo de lavado, y a medida que la concentración de
etanol aumenta y la correspondiente concentración de alcohol
bencílico disminuye.
Se emplearon microesferas cargadas con
risperidona con diversos niveles de alcohol bencílico para estudios
de estabilidad a temperatura ambiente. La figura 4 muestra que el
proceso de degradación medido por el régimen de hidrólisis del
polímero biodegradable, biocompatible, es influenciado fuertemente
por el nivel de disolvente residual en el producto acabado. La
constante de atenuación del peso molecular se representó
gráficamente en función del nivel de alcohol bencílico residual
para diez muestras diferentes de microesferas.
Claims (13)
1. Micropartículas de una matriz polimérica
biodegradable biocompatible que contiene un agente activo y un
disolvente orgánico exento de hidrocarburos halogenados, estando
presente dicho disolvente orgánico en dichas micropartículas al 2%
o menos del peso total de dichas micropartículas, en las que el
agente activo se selecciona del grupo de risperidona,
9-hidroxi-risperidona y sales
farmacéuticamente aceptables de las mismas.
2. Micropartículas de acuerdo con la
reivindicación 1, en las que el agente activo es risperidona.
3. Micropartículas de acuerdo con la
reivindicación 1, en las que el agente activo es
9-hidroxi-risperidona.
4. Micropartículas según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, preparadas mediante un procedimiento que
comprende:
o bien:
(a) poner en contacto dichas micropartículas con
un sistema disolvente acuoso y mantener dicho sistema disolvente
acuoso a una temperatura en el intervalo de 25ºC a 40ºC durante por
lo menos parte del tiempo que está en contacto con dichas
micropartículas;
o bien:
(b) poner en contacto dichas micropartículas con
un sistema disolvente acuoso que comprende agua y un disolvente
miscible con agua para dicho disolvente orgánico.
5. Micropartículas según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en las que las micropartículas tienen un
diámetro que varía entre 25 y 180 micrómetros.
6. Micropartículas según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en las que dicha matriz polimérica es un
copolímero de poli(ácido glicólico) y poli(ácido
d,1-láctico).
7. Micropartículas según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en las que dicho disolvente orgánico
residual comprende alcohol bencílico presente en el intervalo de
0,5 a 1,5% en peso.
8. Micropartículas según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en las que dicho disolvente orgánico es una
mezcla de al menos dos disolventes.
9. Micropartículas según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en las que dicho disolvente orgánico es una
mezcla de acetato de etilo y alcohol bencilico.
10. Micropartículas según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, que tienen un diámetro que varía de tamaño
de 25 a 180 micrómetros, que comprenden: un copolímero de
poli(ácido glicólico) y poli(ácido d,1-láctico) en
las que la relación molar de láctido a glicólido está en el
intervalo de 85:15 a 50:50 y que tienen dispersado o disuelto en
ellas de 35 a 40% en peso de un agente activo seleccionado de
risperidona, 9-hidroxi-risperidona
y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas y de 0,5 a 1,5%
en peso de alcohol bencílico.
11. Una composición farmacéutica que comprende
micropartículas de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 junto con al menos un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
12. El uso de micropartículas según las
reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento para
uso en un método de diagnóstico o terapia.
13. El uso de una composición farmacéutica según
la reivindicación 11 para la fabricación de un medicamento para
uso en un método de diagnóstico o terapia.
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