ES2286157T5 - Procedimiento de transición de fase inducida para la producción de micropartículas que contienen agentes activos hidrófobos - Google Patents
Procedimiento de transición de fase inducida para la producción de micropartículas que contienen agentes activos hidrófobos Download PDFInfo
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Description
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DESCRIPCION
Procedimiento de transicion de fase inducida para la produccion de micropartfculas que contienen agentes activos hidrofobos
Esta invencion esta dirigida a un procedimiento para la produccion de micropartfculas que contienen un agente biologicamente activo insoluble en agua asf como a las micropardculas producidas por este procedimiento. De acuerdo con la invencion, se proporciona un procedimiento simplificado, en un recipiente para producir tales micropardculas.
Muchos farmacos biologicamente activos poseen propiedades lipofilas fuertes, lo que da como resultado una solubilidad insignificante en agua. El desarrollo de una formulacion adecuada de estas sustancias activas es por lo tanto un problema diffcil.
Una alternativa a las formulaciones actualmente disponibles de estas sustancias farmacologicamente activas es el encapsulado en nano y micropartfculas polimericas biodegradables. Tales formulaciones de deposito para farmacos o peptidos o protemas hidrofobos son ampliamente conocidas y estan descritas en la bibliograffa.
Sin embargo, la mayona de los procedimientos de la tecnica anterior usan hidrocarburos halogenados como disolvente (diclorometano o cloroformo), que tienen un enorme potencial toxicologico (Henschler D.; Angew. Chem. 196 (1994), 1997-2012). A continuacion se discuten brevemente ejemplos de la tecnica anterior.
I. Evaporacion de Disolventes
La evaporacion de disolventes incluye la disolucion del polfmero en un disolvente organico que contiene el agente activo disuelto o en dispersion. A continuacion se agrega la mezcla de polfmero/agente activo a una fase en agitacion continua que es tfpicamente acuosa. En la fase acuosa se incluyen emulsionantes para estabilizar la emulsion de aceite en agua. Posteriormente se evapora el disolvente organico durante un penodo de varias horas o mas, depositando de este modo el polfmero alrededor del material del nucleo central. El procedimiento de evaporacion del disolvente se desvela en la Patente de Estados Unidos n.° 4.389.330.
Sin embargo, la tecnica de evaporacion de disolvente a menudo no se prefiere porque normalmente se pierde el ingrediente activo durante el proceso de extraccion del disolvente. Esto se debe a que el proceso implica la emulsion en una fase acuosa, y un farmaco soluble en agua se repartira normalmente desde la fase de solucion de polfmero mas hidrofobo a los alrededores acuosos.
La encapsulacion mediante el procedimiento de evaporacion de disolventes tambien da lugar a la produccion de microesferas. El ingrediente activo que se va a encapsular se dispersa tradicionalmente en una solucion de polfmero en un disolvente organico volatil. Esta fase se emulsiona por medio de un agente activo de superficie en un medio de dispersion no miscible (agua o aceite mineral). El disolvente organico se evapora con agitacion. Tras la evaporacion, se recuperan las microesferas mediante filtracion o centrifugacion.
Las ventajas de la tecnica son la ausencia de disolventes toxicos tales como heptano, y la ausencia de aglomeracion de las microesferas. La evaporacion del disolvente es mas simple, mas flexible y mas facil de industrializar que otros procedimientos tales como la separacion o coacervacion de fases, y hace posible usar cantidades reducidas de disolvente.
Tradicionalmente, la evaporacion de disolventes se aplica principalmente al encapsulado de sustancias lipofilas tales como esteroides y nitrosoureas. La microencapsulacion de ingredientes activos hidrofilos requiere del uso de una fase de dispersion apolar tal como un aceite mineral. De manera convencional se usan sistemas de acetona/parafina. Sin embargo, los niveles de incorporacion del ingrediente activo hidrofilo en las microesferas en relacion con las cantidades usadas en el procedimiento son bastante bajas y, ademas, este sistema incluye una limitacion con respecto a los tipos de polfmeros que pueden usarse ya que necesita que el polfmero sea soluble en acetona, que es el caso de los polfmeros de acido lactico, pero que no es el caso de los copolfmeros de acido lactico y acido glicolico. Esta tecnica por emulsion/evaporacion es por lo tanto reconocida tradicionalmente como inadecuada para peptidos solubles en agua y para todas las sustancias solubles en agua.
Las micropartfculas producidas segun el procedimiento de evaporacion de disolvente estan descritas en dos Solicitudes de Patente Canadienses, CA 2.100.925 (Rhone-Merieux) y CA 2.099.941 (Tanabe Seiyaku Co.).
Segun el documento CA 2.099.941, el ingrediente activo soluble en agua y el polfmero biodegradable se disuelven inicialmente en un disolvente o mezcla de disolventes. A continuacion se elimina el disolvente/mezcla de disolventes y se disuelve la dispersion solida formada en otro disolvente organico no miscible con agua. Se emulsiona la solucion resultante (fase oleosa) en una fase acuosa de manera que se forma una emulsion de Aceite/Agua. Finalmente se evapora el disolvente organico de la fase oleosa. Los ejemplos espedficos citados en la patente describen el uso de polfmero poli-(lactida-co-glicolido) (PLGA) como matriz y hormona liberadora de tirotropina (TRH) o uno de sus derivados como principal agente activo.
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Los componentes se disuelven inicialmente en una mezcla de acetonitrilo/etanol y opcionalmente en agua, o solo en acetonitrilo, o en una mezcla que consiste en acetonitrilo y gelatina acuosa o diclorometano y etanol.
Los disolventes organicos, como diclorometano o cloroformo, se usan para disolver la dispersion solida formada. Una solucion acuosa de alcohol polivimlico representa la fase acuosa. El tamano de las micropartfculas se encuentra dentro de un diametro de desde 1 hasta 100 pm y, segun los ejemplos espedficos, de aproximadamente 50 pm hasta < 100 pm.
Segun el documento CA 2.100.925, las micropardculas de hormona LHRH y analogos se producen por medio de dispersion de la hormona LHRH en polvo en dos disolventes organicos, el primer disolvente (disolvente de dispersion) permite la produccion de una suspension homogenea por agitacion simple. El segundo disolvente es facilmente miscible en agua y por consiguiente hace posible la microdispersion de la fase organica en la fase acuosa. Como segundo disolvente se usa diclorometano o, como alternativa, cloroformo. Las micropartfculas tienen un diametro de entre 1-250 pm. Preferentemente, las micropartfculas son mayores de 50-60 pm.
La morfologfa de las micropartfculas producidas de esa manera es de nuevo muy poco homogenea. Como se menciono anteriormente, los disolventes halogenados usados son tambien toxicologicamente objetables. Este procedimiento requiere tambien grandes cantidades de tensioactivos.
II. Separacion de Fases
Otra tecnica que puede usarse para formar micropartfculas es la separacion de fases, que incluye la formacion de una emulsion de agua en aceite o de una emulsion de aceite en agua. Se precipita el polfmero a partir de la fase continua sobre el agente activo por un cambio en la temperatura, pH, fuerza ionica o por la adicion de precipitantes. Una vez mas, este procedimiento sufre principalmente perdida de ingrediente activo debida a la desnaturalizacion.
En consecuencia, el uso de la separacion de fases para la produccion de micropartfculas puede resultar mas adecuado para la formulacion de micropartfculas que contienen compuestos mas solubles en agua, particularmente polipeptidos solubles en agua. Los procedimientos de separacion de fases para la preparacion de micropardculas permiten una incorporacion mas eficaz de farmacos y pueden escalarse facilmente para fines industriales. El procedimiento de separacion de fases emplea normalmente una emulsion o una suspension de las partfculas del farmaco en una solucion de un polfmero de alto peso molecular y un disolvente polimerico organico. Posteriormente se agrega un no disolvente a la suspension o emulsion, que causa la separacion del polfmero de la solucion y el encapsulado de las partfculas o gotas del farmaco suspendidas que las contienen. Las micropartfculas resultantes (que aun estan hinchadas con disolvente) se endurecen a continuacion normalmente por medio de otro agregado de un no disolvente o por medio de algun otro procedimiento que endurece y mejora las propiedades de las micropartfculas.
En primer lugar, se dispersa el producto a encapsular en la solucion de un polfmero previsto para formar posteriormente la matriz de las microcapsulas. En segundo lugar, se induce la coacervacion del polfmero mediante una modificacion del medio de reaccion, en particular por medio de un agente que induce la separacion de fases. En tercer lugar, se estabilizan y solidifican las gotitas coacervadas que se forman alrededor del material a encapsular por medio de un no disolvente del polfmero, por ejemplo heptano.
Las formulaciones farmaceuticas de peptidos y protemas solubles en agua en forma de microcapsulas producidas basandose en coacervacion y separacion de fases de emulsion se conocen a partir de las Patentes de EEUU n.° 4.675.189, 4.675.800, 4.835.139, 4.732.763 y 4.897.268; Solicitud de Patente de RU n.° 2.234.896; y los documentos EP 330.180 y EP 0 302 582 y de Ruiz y col. en The International Journal of Pharmaceutics (1989) 49:69-77 y en Pharmaceutical Research (1990) 9:928-934.
En estas descripciones se describen procedimientos en los que el copolfmero usado, preferentemente polfmero de poli-(lactida-co-glicolido), se disuelve en un disolvente organico halogenado, preferentemente diclorometano, y una solucion acuosa de peptido dispersada en esta solucion de polfmero. A continuacion se agrega un agente denominado de coacervacion. El agente de coacervacion es soluble en el disolvente organico usado, pero el polfmero no lo es, por lo tanto la precipitacion del polfmero se produce con incorporacion de los polipeptidos dispersados.
El aceite de silicona se usa habitualmente como agente de coacervacion para separacion de fases. Tras la adicion de aceite de silicona, debe anadirse tambien una gran cantidad de heptano, que produce el curado de las micropartfculas. La eficacia de encapsulado de este procedimiento es de aproximadamente el 70% (Patente de EEUU n.° 4.835.139). Las microcapsulas producidas de esta manera tienen un diametro de 1-500 pm, segun los ejemplos preferentemente 10-50 pm.
La principal desventaja de este procedimiento es el uso de grandes cantidades de disolventes con, ademas de las limitaciones de coste, problemas de toxicidad ligados a los disolventes, tales como heptano, usados. Esto es porque las tecnicas por coacervacion que usan heptano no permiten su eliminacion completa. En las microesferas se observa una gran cantidad de disolventes residuales, en el orden del 5 al 10% de heptano.
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Independientemente de lo anterior, se ha observado tambien que frecuentemente se producen agregados de microesferas que causan una perdida elevada del rendimiento en la produccion de estas microesferas por este procedimiento y algunas veces es necesario rechazar totalmente algunos lotes que por lo tanto pierden su utilidad. La tendencia de las microesferas a anadirse causa dificultades adicionales en el momento de suspender las microesferas por inyeccion, en el caso de microesferas inyectables.
Otra desventaja de la tecnica por separacion de fases es la distribucion no homogenea de la sustancia activa en las microesferas con liberacion irregular, y en general una primera fase de liberacion acelerada (“efecto explosivo”). Esto se observa en particular cuando se suspende la sustancia activa en la solucion de polfmero, en particular porque no es soluble en el disolvente para el polfmero. Esto se aplica generalmente, por ejemplo, a polipeptidos. Ademas, los problemas incluyen la formacion de partmulas no esfericas, formacion de partmulas que no son suaves y tienen defectos, la presencia de partmulas grandes con una amplia variacion de tamanos, y la presencia de material no particulado.
III. Emulsion Doble
Otro ejemplo de un procedimiento para formar micropartmulas se muestra en la Patente de EEUU n.° 3.523.906. En este procedimiento se emulsiona un material a encapsular en una solucion de un material polimerico en un disolvente que es inmiscible con agua y a continuacion se emulsiona la emulsion en una solucion acuosa que contiene un coloide hidrofilo. La eliminacion del disolvente de las microcapsulas se realiza en una unica etapa por evaporacion y se obtiene el producto.
El procedimiento de emulsion doble (A/Ac/A) y evaporacion de disolvente, que se describe tambien en la Patente de EEUU n.° 3.523.906 es para aplicaciones tecnicas, y usa polfmeros no biodegradables como material de pared (por ejemplo, poliestireno), que se disuelven en hidrocarburos halogenados (diclorometano o cloroformo).
La Patente de EEUU n.° 5.330.767 describe el uso de emulsion doble A/Ac/A y el uso del procedimiento evaporacion de disolvente esta descrito en la Patente de EEUU n.° 3.523.906 para fines farmaceuticos. En contraste con el procedimiento descrito en la Patente de EEUU n.° 3.523.906, aqu solo se usan polfmeros biodegradables. Otros procedimientos de emulsion doble para microencapsulacion estan descritos en los documentos EP 190.833 y WO 99/58112, y en las Patentes de EEUU n.° 5.648.095, 5.902.834, 4.954.298, 5.841.451, 4.917.893 y 4.652.441.
Un defecto serio de estos procedimientos, sin embargo, es que las micropartmulas producidas estan constituidas por una mezcla de microcapsulas y microesferas monolfticas. Ademas de la limitada eficacia de encapsulado (30-60%), la morfologfa no homogenea de las micropartmulas tiene un efecto significativo en el comportamiento de liberacion del producto (R. Baker, Controlled Release of Biologically Active Agents, A Wiley-Interscience Publications, 1987). Esto obstaculiza simultaneamente tambien la reproducibilidad de la calidad del producto.
Por otra parte, el procedimiento incluye un procedimiento complejo de etapas multiples, en el que la optimizacion razonable del procedimiento es tambien dificultosa. Este procedimiento es muy intensivo y necesita grandes volumenes de soluciones de tensioactivos. Otro defecto del procedimiento es el uso de disolventes con alto potencial toxicologico (Henschler D., Angew. Chem. 106 (1994), 1997-2012).
IV. Secado por pulverizacion
Otro procedimiento para la produccion de micropartmulas biodegradables, en el que pueden incorporarse peptidos y protemas solubles en agua, descrito en el documento EP 0 315 875 (Hoechst A. G,), esta basado en el procedimiento de secado por pulverizacion. En este procedimiento, se emulsiona una solucion acuosa de peptidos o protemas en una solucion organica de polfmero y a continuacion se pulveriza y seca esta emulsion. Los ejemplos de otros procedimientos de secado por pulverizacion estan descritos en las Patentes de EEUU n.° 5.648.096, 5.723.269 y 5.622.657.
Como polfmero biodegradable se usa una mezcla de acido polihidroxibuterico y polfmero de poli(lactida-co-glicolido) en una proporcion de mezcla de entre 99:1 y 20:80. A continuacion el peptido/protema esta en forma micronizada o en solucion acuosa. Como disolventes se consideran, cloroformo, diclorometano, DMF o una mezcla disolvente de agua/etanol/cloroformo. En los ejemplos mencionados se usa cloroformo. El secado por pulverizacion se produce preferentemente a temperaturas de entre 45 °C y 95 °C.
Los defectos de este procedimiento incluyen el bajo rendimiento (45% del teorico posible) y el elevado efecto explosivo inicial. Ademas, el uso de disolventes, como diclorometano y cloroformo, lleva a la contaminacion con disolvente residual toxicologicamente objetable del producto final. Las micropartmulas obtenidas por secado por pulverizacion, en principio, exhiben tambien una fuerte tendencia a sufrir aglomeracion y frecuentemente forman aglomerados con un diametro de hasta 100 pm.
En el secado por pulverizacion se mezclan el polfmero y el farmaco juntos en un disolvente para el polfmero. Posteriormente se evapora el disolvente por pulverizacion de la solucion en una camara de secado a la que tambien se le proporciona una fuente de agente de secado. Esto da como resultado gotitas polimericas que contienen el farmaco. Sin embargo, las sustancias sensibles tales como protemas pueden ser inactivadas durante el
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procedimiento debido a las elevadas temperaturas usadas y la exposicion a las interfaces disolvente organico/aire. Otras desventajas incluyen la generacion de elevada porosidad debida a la rapida eliminacion del disolvente organico. Una variacion que se ha introducido para evitar estos defectos es el uso de baja temperatura durante la formacion de las microesferas (documentos Us 5.019.400, WO 90/13780 y US 4.166.800). Se han preparado microcapsulas usando pulverizacion y recubrimiento de micropartfculas que contienen farmacos con poUmeros PLGA como se describe el documento US 4.568.559.
Otros ejemplos de procedimientos de microencapsulacion son conocidos en la tecnica anterior. Por ejemplo, otro ejemplo de un procedimiento convencional de la tecnica anterior se muestra en la Patente de EEUU n.° 3.737.337 en el que se prepara una solucion de un material polimerico de pared o estructura de recubrimiento en un disolvente. El disolvente es solo parcialmente soluble en agua. Se disuelve o dispersa un material solido o central en la solucion que contiene el polfmero y posteriormente en una unica etapa, se dispersa la solucion que contiene el material central en un lfquido acuoso que es inmiscible con el disolvente organico con el fin de eliminar el disolvente de las microcapsulas. En otro procedimiento mas, como se muestra en la Patente de EEUU n.° 3.691.090, se evapora el disolvente organico de una dispersion de microcapsulas en un medio acuoso en una unica etapa, preferentemente a presion reducida. De manera similar, la descripcion de la Patente de EEUU n.° 3.891.570 muestra un procedimiento en el que se evapora el disolvente de una dispersion de microcapsulas en un medio de alcohol politudrico de las microcapsulas por la aplicacion de calor o colocando las microcapsulas a presion reducida. Otro ejemplo de procedimiento de eliminacion de disolvente en una etapa se muestra en la Patente de EEUU n.° 3.960.757.
El documento WO 97/19676 describe un procedimiento para la microencapsulacion de agentes activos hidrofilos. Se agrega una solucion acuosa del agente activo con un pH de 6,0-8,0 a la solucion de polfmero. Posteriormente se agrega una fase acuosa de tensioactivo para formar microcapsulas que contienen un nucleo interno acuoso que contiene el agente activo.
El documento WO 99/20253 describe un procedimiento para formar micropartfculas en el que se inyecta una emulsion o dispersion del farmaco en una solucion acuosa de polietilenglicol (PEG) que actua como una fase continua y como un medio de extraccion. El disolvente para la emulsion o dispersion debena ser inmiscible pero poco o muy poco soluble en la solucion agua/PEG. Los ejemplos incluyen acetato de etilo, diclorometano, metil etil cetona y metil isobutil cetona solos o en combinacion. Se usa una concentracion elevada de PEG para evitar la difusion del agente activo desde las gotitas/partfculas. El procedimiento necesita varias horas de mezcla para producir las micropartfculas.
En las Patentes de EEUU n.° 6,291,013, 5,792,477, 5,643,605, 5,922,357, 6,309,569 y en las Publicaciones PCT WO 99/59548 y WO 01/28591 se describen otros procedimientos para producir micropartfculas. Cualquiera que sea el procedimiento, el patron de liberacion del farmaco para una micropartfcula es dependiente de numerosos factores. Por ejemplo, el tipo de farmaco encapsulado y la forma en que esta presente (es decir, lfquido o polvo) pueden afectar al patron de liberacion del farmaco. Otro factor que puede afectar al patron de liberacion del farmaco es el tipo de poifmero usado para encapsular el farmaco. Otros factores que afectan el patron de liberacion del farmaco incluyen la carga de farmaco, la manera de distribucion en el polfmero, el tamano de partfcula y la forma de las partfculas. A pesar de las numerosas modificaciones a los procedimientos anteriores para producir micropartfculas para aplicaciones farmaceuticas, sigue habiendo problemas que reducen la eficacia y reproducibilidad de las micropartfculas producidas por estos procedimientos, particularmente para su uso en sistemas de administracion de liberacion controlada.
Definiciones
Como se usa en el presente documento, el termino “fase de farmaco” se refiere a la fase que contiene polfmero/agente activo durante la fabricacion de micropartfculas de acuerdo con la invencion que es el resultado de la adicion de un agente activo a una solucion de polfmero existente previa a la adicion de la fase acuosa de tensioactivo. La fase de farmaco puede ser una solucion, dispersion, suspension o emulsion.
Como se usa en el presente documento, el termino “microcapsula” se refiere a una micropartfcula en la que una pared polimerica rodea un nucleo constituido por una solucion o suspension acuosa. En el caso de microcapsulas que encapsulan agentes activos hidrofobos, el agente activo puede estar contenido en el nucleo, en cuyo caso el nucleo comprende una suspension acuosa del agente activo, o el agente activo puede estar incluido en la pared polimerica, en cuyo caso el nucleo comprende una solucion o suspension acuosa en la que el agente activo esta sustancialmente ausente.
Como se usa en el presente documento, el termino “micropartfcula” se refiere a partfculas sustancialmente esfericas con un diametro medio de entre 20 nm y 1000 pm e incluye microcapsulas, microesferas y microesponjas.
Como se usa en el presente documento, el termino “microesfera” se refiere a una micropartfcula en la que esta incluido un agente activo dentro de una matriz polimerica solida.
Como se usa en el presente documento, el termino “microesponja” se refiere a una micropartfcula en la que esta incluido un agente activo dentro de una matriz polimerica que comprende una estructura de celdas abiertas. Como se usa en el presente documento, el termino “fase de tensioactivo” se refiere a una solucion acuosa que tiene un
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tensioactivo o mezcla de tensioactivos disueltos en la misma con o sin otros excipientes.
Como se usa en el presente documento, el termino “fraccion de volumen” se refiere al volumen de la fase de referencia con respecto al volumen total de material usado para producir la suspension de micropartfculas de acuerdo con la invencion. Por ejemplo, la fraccion de volumen de la fase acuosa de tensioactivo es el volumen de fase acuosa de tensioactivo dividido entre el volumen total de la fase de farmaco y la fase acuosa de tensioactivo.
La presente invencion proporciona un procedimiento nuevo, simple y suave para el encapsulado de agentes activos no solubles en agua en polfmeros biodegradables que evita o reduce las desventajas observadas en la tecnica anterior. El procedimiento produce micropartfculas que no se aglomeran en un intervalo de tamanos desde 20 nm hasta 1.000 pm con eficacias de encapsulado mayores del 85%, preferentemente mayores del 90% usando disolventes toxicologicamente aceptables. El procedimiento de la presente invencion usa un volumen mmimo de solucion de tensioactivo lo que da como resultado un tiempo de produccion reducido comparado con otros procedimientos de la tecnica anterior. Ademas, el procedimiento de acuerdo con la invencion puede ampliarse facilmente para alcanzar las necesidades de produccion comercial ya que proporciona un procedimiento en un recipiente, muy simplificado comparado con los procedimientos de la tecnica anterior.
Ademas, el procedimiento de acuerdo con la presente invencion proporciona un mayor control de la distribucion del tamano de partfcula, permite la produccion de micropartfculas que tienen una distribucion de tamano deseada, asf como una morfologfa mas uniforme, y permite reducir la energfa de mezclado para obtener las micropartfculas. Ademas, la presente invencion proporciona que sea necesaria una cantidad menor de solucion de tensioactivo para formar la suspension de micropartfculas en comparacion con los procedimientos de la tecnica anterior, en los que la fase de farmaco se inyecta tfpicamente en un gran exceso de solucion de tensioactivo. Esto reduce en gran medida el tiempo de procesamiento y minimiza la cantidad de tensioactivo que, en algunos casos, tiene que retirarse de las micropartfculas antes de su uso previsto.
Mas espedficamente, la presente invencion se refiere a procedimientos como se definen en las reivindicaciones.
La Figura 1 representa un esquema del procedimiento de acuerdo con un aspecto de la invencion.
La Figura 2 representa la liberacion in vitro desde micropartfculas preparadas de acuerdo con los Ejemplo 19-22.
Se ha encontrado sorprendentemente que mediante la seleccion y adicion adecuada de una fase acuosa de tensioactivo a una fase de farmaco que comprende un disolvente o mezcla de disolventes organicos que es al menos parcialmente miscible con agua y preferentemente tiene una solubilidad en agua de aproximadamente 1,540% en peso, la fase acuosa de tensioactivo actua como fase continua y medio de extraccion, permitiendo de esta manera la formacion casi inmediata de una suspension de micropartfculas sin necesidad de evaporacion del disolvente u otra etapa de eliminacion del disolvente. De acuerdo con una forma de realizacion preferida, el procedimiento de la presente invencion puede llevarse a cabo para preparar micropartfculas que son predominantemente microesferas, preferentemente al menos 80% en peso de microesferas, siendo el remanente una mezcla de microcapsulas y microesponjas.
De acuerdo con la presente invencion, el polfmero para microencapsulacion se disuelve en un disolvente o mezcla de disolventes libre de halogenos parcialmente miscible con agua para formar una solucion organica de polfmero. La solubilidad del disolvente o mezcla de disolventes organica en agua o en la fase acuosa de tensioactivo, con o sin tampones, tiene un valor entre el 1,5% (p/p) y el 40% (p/p). Cuando se usan disolventes con una solubilidad en agua mayor del 40% p/p, se usan mezclados con un volumen mayor de otro disolvente de menor solubilidad en agua de manera que la solubilidad de la mezcla de disolventes en agua disminuye a menos del 40% p/p. A continuacion se prepara una fase de farmaco dependiendo del agente activo a encapsular y de la morfologfa de micropartfcula deseada como se describe en detalle a continuacion.
Una vez preparada la fase de farmaco, se agrega una fase acuosa de tensioactivo al recipiente en el que esta contenida la fase de farmaco como se detalla a continuacion. El disolvente de polfmero se selecciona basandose en su miscibilidad en la fase acuosa de tensioactivo. De acuerdo con la presente invencion, el de disolvente de polfmero y las soluciones acuosas de tensioactivo se seleccionan basandose en sus parametros de solubilidad (6(cal/cm3)1/2). De acuerdo con formas de realizacion preferentemente, 8disolvente de polimero - Sfase acuosa < 0, preferentemente Sdisolvente de polimero - Sfase acuosa esta dentro del intervalo de 0 a -15 (cal/cm3)1'2.
Ademas de los parametros de solubilidad, las fracciones de volumen de cada una de las soluciones combinadas de acuerdo con el procedimiento de la presente invencion se seleccionan para que se forme una suspension de micropartfculas casi inmediatamente tras combinar la fase de farmaco con la fase acuosa. Por consiguiente, la relacion de volumenes de fase de polfmero:fase de tensioactivo esta dentro del intervalo de1:2 a 1:34, preferentemente de 1:2 a 1:20.
Inmediatamente se forma una suspension de micropartfculas, preferentemente en el transcurso de un minuto de mezclado. Se realiza mas mezclado, preferentemente durante hasta aproximadamente 30 minutos, y mas preferentemente aproximadamente 4-10 minutos. A continuacion las micropartfculas pueden retirarse de la suspension por medio de tecnicas bien conocidas. Este procedimiento sorprendentemente simple para producir micropartfculas da como resultado mejoras significativas sobre la tecnica anterior, que incluyen el uso de menos
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disolventes toxicos de poKmero, el control sobre la morfologfa de las micropartfculas y un procedimiento muy simplificado con un tiempo de produccion espectacularmente reducido en comparacion con los procedimientos de la tecnica anterior. Ademas, la presente invencion se presta facilmente al aumento para una produccion a gran escala.
Una primera forma de realizacion de la presente invencion esta dirigida al encapsulado sustancialmente homogeneo de agentes activos hidrofobos en microcapsulas. De acuerdo con esta forma de realizacion, el agente activo hidrofobo puede incluirse dentro de la pared polimerica de las microcapsulas o puede estar contenido dentro del nucleo de la microcapsula como una suspension acuosa, dependiendo de la preparacion de la fase de farmaco como se describe a continuacion y como se observa, por ejemplo, en los Ejemplos 1-4.
Si la fase de farmaco preparada comprende una solucion, el procedimiento producira microcapsulas que comprenden el agente activo incluido en las paredes polimericas de la microcapsula. Espedficamente, se prepara la fase de farmaco disolviendo el agente activo hidrofobo y el polfmero en un disolvente organico para formar una solucion. A continuacion se agrega una solucion acuosa de tampon mezclando a la fase de farmaco. Posteriormente se agrega una solucion acuosa de tampon, opcionalmente con otro tampon, a la fase de farmaco como se discutio anteriormente para inducir una transicion de fases y formar inmediatamente una suspension de microcapsulas.
Si la fase de farmaco se prepara como una suspension, el procedimiento de la invencion producira microcapsulas que comprenden un nucleo que contiene una suspension acuosa del agente activo hidrofobo. Espedficamente, se prepara la fase de farmaco agregando una suspension acuosa del agente activo hidrofobo, con o sin tampon, a la solucion de polfmero. A continuacion se agrega una fase acuosa de tensioactivo a la fase de farmaco como se discutio anteriormente para inducir una transicion de fases. Esto ultimo es el resultado de los tiempos de procesamiento relativamente rapidos de la presente invencion y el uso de solo la cantidad de disolvente de polfmero necesaria para disolver el polfmero tal que la adicion de la fase acuosa de tensioactivo extrae el disolvente de polfmero de la fase organica hacia la fase acuosa de tensioactivo induciendo de esta manera una transicion de fases y la formacion inmediata de una suspension de microcapsulas.
Una forma de realizacion preferida de la presente invencion esta dirigida al encapsulado de agentes activos hidrofobos en una mezcla sustancialmente homogenea de microesferas, preferentemente de al menos el 80% en peso de microesferas. Las partfculas restantes comprenden microcapsulas o microesponjas. Esta forma de realizacion preferida se describira con referencia a la Figura 1. De acuerdo con esta forma de realizacion, se prepara la fase de farmaco disolviendo el agente activo en la solucion organica de polfmero para formar una solucion polfmero/farmaco 100. A continuacion se agrega la solucion polfmero/farmaco l0o al recipiente 300. Posteriormente se agrega una fase acuosa de tensioactivo 200 al recipiente 300 que contiene la fase de farmaco como se discutio anteriormente con la finalidad de producir la suspension de micropartfculas.
De acuerdo con esta forma de realizacion dirigida al encapsulado de agentes activos hidrofobos que son solubles en la solucion organica de polfmero, puede efectuarse el control sobre la morfologfa de las partfculas controlando la velocidad de agregado de la fase acuosa de tensioactivo a la fase de farmaco o mediante la seleccion del disolvente organico adecuado. La adicion rapida (inmediata) de la fase de tensioactivo a la fase de farmaco da como resultado la produccion de una suspension que comprende sustancialmente todo microesferas, mientras que la adicion gradual (durante un penodo de tiempo que exceda preferentemente un minuto) da como resultado la produccion de una mezcla de microcapsulas, microesferas y microesponjas. Como alternativa, la seleccion de disolventes organicos mas hidrofobos da como resultado la produccion de sustancialmente todo microesferas, mientras que la seleccion de disolventes mas hidrofilos da como resultado la produccion de una mezcla de microcapsulas y microesferas que comprende hasta aproximadamente el 70-80% p/p de microesferas y el 30-20% p/p de microcapsulas o microesponjas.
En otra forma de realizacion, se suspenden los agentes activos hidrofobos que no son solubles en la solucion organica de polfmero en la misma para formar la fase de farmaco. A continuacion se agrega la fase acuosa de tensioactivo a la fase de farmaco como se discutio anteriormente, lo que da como resultado la produccion de una suspension de microesferas de morfologfa sustancialmente uniforme.
Para formar la suspension de micropartfculas, se agrega un volumen definido de una solucion acuosa o solucion tampon que contiene un tensioactivo o mezcla de tensioactivos como fase continua a la fase de farmaco producida por homogeneizacion durante la agitacion, de manera que se produce una fase de transicion de la fase organica a la fase acuosa con formacion inmediata de una suspension de micropartfculas. En una forma de realizacion preferida, el volumen necesario de fase acuosa continua de tensioactivo se calcula asumiendo que las micropartfculas de polfmero en la fase acuosa continua de tensioactivo ocupan las cavidades en una disposicion “cubica centrada en el cuerpo” o “cubica centrada en las caras” o de “paquete hexagonal cerrado”. De acuerdo con esta forma de realizacion preferida, la fraccion de volumen de la fase acuosa de tensioactivo es mayor de aproximadamente el 60%, preferentemente entre el 65 y 80%, y mas preferentemente entre el 68% y 74%.
La adicion de la fase acuosa de tensioactivo a la fase de farmaco da como resultado la formacion casi inmediata de una suspension de micropartfculas. Como resultado, el procedimiento de la presente invencion proporciona mejor control sobre las distribuciones de tamano de partfcula y produce micropartfculas de diametros medios menores y una morfologfa mas uniforme y una eficacia de encapsulado aumentada. Ademas, la suspension de micropartfculas
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se forma a los pocos minutes tras anadir la fase acuosa de tensioactivo a la fase de farmaco, preferentemente al cabo de un minuto en comparacion con los procedimientos de la tecnica anterior que necesitan tiempos de produccion de hasta varias horas. Una vez formada la suspension de micropartteulas, se elimina el disolvente o mezcla de disolventes mediante los procedimientos usuales, preferentemente en vacte y/o una corriente de aire/nitrogeno, o tambien por filtracion o extraccion. Tras eliminar el disolvente, se somete a las partteulas ademas a filtracion por flujo cruzado “cross-flow” si se desea; como resultado, se las libera suavemente de restos de tensioactivo y restos de disolvente asf como de cualquier sustancia activa no encapsulada o, segun el caso, cualquier sustancia activa adherida a la superficie.
Las micropartteulas se concentran tras lavar con agua (por centrifugacion o filtracion) y opcionalmente se liofilizan o se secan por pulverizacion como se describio en las patentes a las que se hizo referencia anteriormente, o se secan en un lecho fluido como se describe por ejemplo en la Patente de EEUU n.° 6.080.429.
De acuerdo con una forma de realizacion preferida, se agrega un modificador de viscosidad a la fase acuosa de tensioactivo. Se ha descubierto sorprendentemente que el reemplazo de una porcion del agua de la fase acuosa de tensioactivo con un agente modificador de viscosidad tal como glicerol da como resultado diametros medios de micropartteula menores y distribuciones de tamanos de micropartteula menores, asf como tambien aumentos en la carga de farmaco y en la eficacia de encapsulado.
La viscosidad de la fase acuosa de tensioactivo puede variarse en varios ordenes de magnitud por medio de sucesivos reemplazos de agua por glicerina. De acuerdo con esta forma de realizacion, se proporciona la fase acuosa de tensioactivo con aproximadamente el 1-80% en peso, preferentemente el 5-50% en peso, de un modificador de la viscosidad tal como glicerol. Otros modificadores de viscosidad incluyen polietilenglicol, acido hialuronico, polfmeros de celulosa y derivados de los mismos, quitosano, polfmeros bioadhesivos, y otros agentes conocidos en la tecnica tales como aquellos descritos en las Patentes de EEUU n.° 4.652.441, 4.711.282, 4.917.893 y 5.061.492, incorporadas en el presente documento en su totalidad por referencia.
De acuerdo con otra forma de realizacion preferida, se agrega un codisolvente a la fase acuosa de tensioactivo. El codisolvente es miscible con agua y esta caracterizado ademas por ser un disolvente para el disolvente de polfmero aunque no es un disolvente para el polfmero. De acuerdo con esta forma de realizacion, la fase acuosa de tensioactivo es capaz de extraer mas disolvente de polfmero de la solucion organica de polfmero en comparacion con un volumen equivalente de fase acuosa de tensioactivo en ausencia de cualquier codisolvente. Esto disminuye la fraccion de volumen de fase acuosa de tensioactivo necesaria para formar la suspension de micropartteulas, disminuyendo asf la cantidad de tensioactivo a eliminar de la suspension de micropartteulas. La cantidad de codisolvente a anadir a la fase acuosa de tensioactivo depende en primer lugar del polfmero y del disolvente de polfmero seleccionados. Tfpicamente, se agrega aproximadamente un 1-40% en peso de codisolvente a la fase acuosa de tensioactivo de acuerdo con esta forma de realizacion. Los codisolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcoholes tales como etanol, metanol, eteres y polietilenglicol.
Puede proporcionarse la fase acuosa de tensioactivo con un tampon con el objetivo de mantener el pH de la fase acuosa de tensioactivo en un intervalo en el que el agente activo no sea soluble. Dicha seleccion de tampones actua manteniendo el agente activo en la fase de farmaco y evita la migracion del agente activo hacia el medio de extraccion de la fase acuosa de tensioactivo, aumentando de esta manera la eficacia de encapsulado del agente activo dentro de las microcapsulas. Debe entenderse que dicho uso de tampones puede tambien usarse para aumentar las eficacias de encapsulado de acuerdo con cualquier otra forma de realizacion expuesta anteriormente.
De acuerdo con la presente invencion, puede ajustarse el tamano de partteula deseado a traves de la velocidad de agitacion y el tiempo de agitacion y tambien a traves de la concentracion del tensioactivo. Las microesferas de la presente invencion pueden prepararse de cualquier tamano deseado, que vana desde aproximadamente 0,1 pm hasta mas de aproximadamente 1000 pm de diametro, variando los parametros del procedimiento tales como velocidad de agitacion, volumen de disolvente usado en la etapa de transicion de fase, temperatura, concentracion de polfmero(s) y viscosidad inherente del(los) polfmero(s). Dichos criterios de seleccion pueden determinarse facilmente por un experto en la tecnica.
La presente invencion puede practicarse para encapsular una amplia variedad de agentes activos hidrofobos. Los ejemplos de agentes adecuados para uso en esta invencion incluyen, pero sin limitacion, budesonida y taxol.
La cantidad de agente activo a encapsular depende del tipo de sustancia, duracion, tiempo y efecto deseado. Las cargas de farmacos de acuerdo con esta invencion vanan hasta aproximadamente el 40% en peso (grado de carga = peso del principio activo X 100/peso del principio activo + peso del polfmero).
Los polfmeros adecuados para la practica de la presente invencion se conocen a traves de la bibliograffa e incluyen, por ejemplo, poliamidas, poliantedridos, poliesteres, poliortoesteres, poliacetatos, polilactonas y poliortocarbonatos. Un polfmero biodegradable preferentemente de acuerdo con la invencion comprende un poliester de acidos a-, p- y Y-hidroxicarboxflicos, o copolfmeros de bloque de poliesteres de acidos a-, p- y Y-hidroxicarboxflicos y poli(etilenglicoles) lineales o de forma de estrella. Los polfmeros de polilactida-co-glicolido representan una clase de polfmeros particularmente preferentemente de acuerdo con la invencion.
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Tfpicamente, una solucion de poKmero adecuada contiene aproximadamente entre un 1% (p/p) y aproximadamente un 50% (p/p) de un polfmero biocompatible, en la que el polfmero biocompatible se disuelve tipicamente en un disolvente de polfmero adecuado. Preferentemente, una solucion de polfmero contiene aproximadamente un 5% (p/p) hasta aproximadamente un 30% (p/p) de polfmero. La tasa de degradacion para las micropartfculas de la invencion esta determinada en parte por el peso molecular del polfmero. Pueden mezclarse polfmeros de diferentes pesos moleculares (o viscosidades inherentes) para dar un perfil de degradacion deseado. De acuerdo con una forma de realizacion preferida, la tasa de degradacion se controla por la proporcion de lactida con respecto a glicolido en el polfmero.
Los ejemplos de polfmeros biodegradables para uso en el procedimiento de la presente invencion son conocidos en la tecnica e incluyen, pero no se limitan a, poliglicolidos (PGA) y copolfmeros de glicolidos tales como copolfmeros de glicolido/lactida (pGa/PLLA) o copolfmeros de glicolido/carbonato de trimetileno (PGA/TMC); L-polilactidas (PLA) y estereo copoKmeros de polilactidas tales como copolfmeros de poli(L-lactida) (PLLA), poli(DL-lactida) y copolfmeros de L-lactida/DL-lactida; copolfmeros de PLA tales como copolfmeros de lactida/tetrametilglicolido, copoKmero de lactida/8-valerolactona y copoKmero de lactida/£-caprolactona; copoKmeros de poli(p-hidroxibutirato) (PHBA), PBBA/p-hidroxivalerato (PHBA/HVA), poli(p-hidroxipropionato) (PHPA), poli(p-dioxanona) (PDS), poli(8- valerolactona), poli(£-caprolactona), poli(poliaminoacidos), polisacaridos transformados en hidrofobos, o acido hialuronico transformado en hidrofobo, o dextranos transformados en hidrofobos, o amilopectina o acido hialuronico transformados en hidrofobos de una manera autoorganizada.
Los copolfmeros de bloque AB que comprenden PLA y PEG, los copolfmeros de tribloque ABA que comprenden PLA-PEG-PLA, los copolfmeros de bloque S(3)-PEG-y los copolfmeros de bloque S(4)-PEG-PLA son adecuados para su uso en el procedimiento de acuerdo con la invencion como copolfmeros de bloque de poliesteres de acidos hidrocarboxflicos y poli(etilenglicoles) (PEG) lineales o de forma de estrella.
Los polfmeros adecuados disponibles comercialmente para uso de acuerdo con la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, Resomer® (Bohringer-Ingelheim) L-104, L-206, L-207, L-208, L-209, L-210, L-214, R-104, R-202, R- 203, R-206, R-207, R-208, G-110, G-205, LR-909, RG-502, RG-502H, RG-503, RG-503H, RG-504, RG 504H, RG- 505, RG-505H, RG-506, RG-508, RG-752, RG-755, RG-756 y Resomer® RG-858.
Los disolventes o mezclas de disolventes preferidos de acuerdo con la invencion incluyen acetona, etanol, acetatos de alquilo, tales como acetato de metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo o butilo, formiatos de alquilo, como formiato de metilo, etilo, propilo, isopropilo o de isobutilo, triacetina, citrato de trietilo y/o lactatos de alquilo C1-C4, por ejemplo, lactatos de metilo o etilo, metil etil cetona, metil isobutil cetona, tetrahidrofurano, sulfoxido de dimetilo,
1 -metil-2-pirrolidona y 3-metil-1-butanol, acetonitrilo, THF, DMSO, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, N-metil pirrolidona, glicofurol, dietilcarbonato, citrato de trietilo y 2-metil-1-propanol.
Los tensioactivos preferentemente incluyen tensioactivos cationicos, anionicos y no ionicos que incluyen, pero no se limitan a Poloxamere®, Poloxamine®, alquileteres de polietilenglicol, polisorbatos (Tween®, Span®), esteres de sacarosa (Sisterna®, Holanda), esteres de sacarosa (Ryoto Sugar Ester, Tokyo), gelatinas, polivinilpirrolidona, poliglucosidos de alcoholes grasos, Charps, Charpso, decil-p-D-glucopiranosido, decil-p-D-maltopiranosido, dodecil- p-D-maltopiranosido, oleato de sodio, polietilenglicol, alcohol polivimlico, eteres de acidos grasos polietoxilados (Brij®), Triton X 100 o sus mezclas. Las cantidades eficaces para proporcionar una formulacion acuosa estable se usaran, usualmente en el intervalo desde aproximadamente el 0,1% (p/v) hasta aproximadamente el 30% (p/v).
La eficacia de encapsulado del procedimiento es de al menos 85%, preferentemente se alcanzan eficacias de encapsulado de entre el 90 y el 95%. Se entiende que la eficacia de encapsulado significa el peso del ingrediente activo encapsulado X 100/peso del ingrediente activo usado. Ademas, la presente invencion proporciona morfologfas altamente uniformes de manera tal que las micropartfculas comprenden al menos un 85% en peso, preferentemente al menos un 90% en peso, y mas preferentemente mas del 95% en peso de una morfologfa unica uniforme (es decir al menos el 95% de microesferas).
Las formulaciones de la presente invencion pueden contener un conservante, multiples excipientes, tales como polietilenglicol (PEG) ademas de polioles tales como trehalosa o manitol. Los ejemplos de conservantes adecuados para la formulacion incluyen fenol, alcohol bendlico, metacresol, metilparabeno, propilparabeno, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio. Los conservantes preferentemente incluyen aproximadamente del 0,2 al 0,4% (p/v) de fenol y aproximadamente del 0,7 al 1% (p/v) de alcohol bendlico, aunque el tipo de conservante y el intervalo de concentracion no son cnticos.
En general, la fase de farmaco, la solucion organica de polfmero y/o la fase de tensioactivo de la presente invencion puede contener otros componentes en cantidades sin importancia para la preparacion de formas estables y en cantidades adecuadas para la administracion farmaceutica eficaz y segura. Por ejemplo, otros excipientes farmaceuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la tecnica pueden formar parte de las composiciones de esta invencion. Estos incluyen, por ejemplo, sales, diversos agentes de carga, agentes tamponadores adicionales, agentes quelantes, antioxidantes, codisolventes y similares; los ejemplos especfficos de estos incluyen sales de tris-(hidroximetil)aminometano ("tampon Tris"), y edetato disodico. Para la liofilizacion se agregan opcionalmente crioprotectores tales como azucares, alcoholes de azucares o inhibidores de cristalizacion,
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tales como aquellos descritos en la Patente de EEUU n.° 5.676.968, tal como polivinilpirrolidona de bajo peso molecular y derivados.
De acuerdo con un uso preferido de las micropartfculas para aplicacion farmaceutica, se colocan las microesferas en formulaciones isotonicas, esteriles, farmaceuticamente aceptables junto con cualquier cofactor necesario, y se administran opcionalmente a traves de medios convencionales bien conocidos en el campo. Las formulaciones de microesferas se almacenan tipicamente como un polvo seco. Debe entenderse que las micropartfculas de la presente invencion podnan encontrar uso en otras aplicaciones tales como qrnmicos industriales, herbicidas, fertilizantes y colorantes.
La invencion se explica ademas en los ejemplos practicos a continuacion.
Ejemplo 1
Principios activos lipofilos
Se disuelven 750 mg de polfmero Resomer® RG-756 en 15 ml de formiato de etilo y se transfiere a un recipiente de acero de doble pared (11,0 cm de altura interna, 4,0 cm de diametro interno). Posteriormente se dispersan 5 ml de una solucion acuosa de Tris(hidroximetil)aminometano (50 mmol, pH 7,4) que contiene 20 mg de Budesonida en la solucion de polfmero durante 4 minutos a 9.000 rpm a temperatura ambiente por medio de un agitador mecanico (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de disolucion de 2 cm).
Posteriormente se agregan 50 ml de una solucion de tampon citrato (50 mmol y pH 6,0) que contiene 4% de Pluronic F-68 como una fase continua durante la agitacion a 9.000 rpm. Tras un tiempo de dispersion de 30 segundos, la suspension de micropartfculas se transfiere a un matraz de dos bocas de 500 ml y se agita con un agitador magnetico. Posteriormente se elimina el disolvente formiato de etilo a 20 °C mediante la aplicacion de vado, por medio de introduccion de nitrogeno o aire o por medio de extraccion con agua. Tras 5 horas, se lava la suspension con 5 l de agua o una solucion acuosa y se concentra hasta el volumen deseado mediante centrifugacion o filtracion.
La filtracion por flujo cruzado se produce con un sistema Sartocon mini® (Sartorius AG, Gottingen) con una membrana de poliolefina (punto de corte 0,2 pm). Se congela la suspension libre de disolvente y practicamente libre de emulsionante lo mas rapido posible con nitrogeno lfquido y se liofiliza.
El liofilizado, resuspendido con agua o con una solucion acuosa, contiene microcapsulas con un contenido de principio activo del 2,2%. Las microcapsulas tienen un diametro de entre 0,2 y 20 pm con el agente activo budesonida suspendido en el nucleo de la microcapsula. La eficacia del encapsulado es del 85%.
Ejemplo 2
Se disuelven 750 mg de polfmero Resomer® RG-756 junto con 20 mg de Budesonida en 15 ml de formiato de etilo y se transfiere a un recipiente de acero de doble pared (11,0 cm de altura interna, 4,0 cm de diametro interno). Se agregan 5 ml de una solucion de Tris(hidroximetil)aminometano (50 mmol, pH 7,4) a la solucion y se dispersa en la solucion de polfmero durante 4 minutos a 9.000 rpm por medio de un agitador mecanico (Dispermat FT, VMA- Getzmann GmbH, disco de disolucion de 2 cm).
Se agregan 50 ml de una solucion de tampon citrato (50 mmol y pH 6,0) que contiene Pluronic F-68 a la dispersion formada durante la agitacion (9.000 rpm). Tras un tiempo de dispersion de 30 segundos, la suspension de micropartfculas se transfiere a un matraz de dos bocas de 500 ml y se procesa adicionalmente como en el ejemplo 1.
El liofilizado, resuspendido con agua o con una solucion acuosa, contiene microcapsulas con un contenido de principio activo del 2,2%. Las microcapsulas tienen un diametro de entre 0,2 y 20 pm con el agente activo budesonida incluido en la pared polimerica de la microcapsula. La eficacia del encapsulado es del 85%.
Ejemplo 3
Se disuelven 750 mg de polfmero Resomer® RG-756 en 15 ml de formiato de etilo y se transfiere a un recipiente de acero de doble pared (11,0 cm de altura interna, 4,0 cm de diametro interno). Posteriormente se dispersan 5 ml de una solucion acuosa de 20 mg de Taxol y solucion de Tris(hidroximetil)aminometano (50 mmol, pH 7,4) en la solucion de polfmero durante 4 minutos a 9.000 rpm a temperatura ambiente por medio de un agitador mecanico (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de disolucion de 2 cm).
Posteriormente se agregan 50 ml de una solucion de tampon citrato (50 mmol y pH 6,0) que contiene 4% de Pluronic F-68 a la dispersion formada durante la agitacion (9.000 rpm). Tras un tiempo de dispersion de 30 segundos, la suspension de micropartfculas se transfiere a un matraz de dos bocas de 500 ml y se agita con un agitador magnetico. Posteriormente se elimina el disolvente formiato de etilo a 20 °C mediante la aplicacion de vado, por medio de introduccion de nitrogeno o aire o por medio de extraccion con agua. Tras 5 horas, se lava la suspension con 5 l de agua o una solucion acuosa y se concentra hasta el volumen deseado mediante centrifugacion o filtracion.
La filtracion por flujo cruzado se realiza con un sistema Sartocon mini® (Sartorius AG, Gottingen) con una membrana
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de poliolefina (punto de corte 0,2 pm). Se congela la suspension libre de disolvente y practicamente libre de emulsionante lo mas rapido posible con nitrogeno Kquido y se liofiliza.
El liofilizado, resuspendido con agua o con una solucion acuosa, contiene microcapsulas con un contenido de principio activo del 2,2%. Las microcapsulas tienen un diametro de entre 0,2 y 20 pm con el agente activo taxol suspendido en el nucleo de la microcapsula. La eficacia del encapsulado es del 85%.
Ejemplo 4
Se disuelven 750 mg de polfmero Resomer® RG-756 junto con 20 mg de Taxol en 15 ml de formiato de etilo y se transfiere a un recipiente de acero de doble pared (11,0 cm de altura interna, 4,0 cm de diametro interno). Se dispersan posteriormente 5 ml de una solucion de Tris(hidroximetil)aminometano (50 mmol, pH 7,4) en la solucion de polfmero durante 4 minutos a 10.000 rpm a temperatura ambiente por medio de un agitador mecanico (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de disolucion de 2 cm).
Posteriormente se agregan 50 ml de una solucion de tampon citrato (50 mmol y pH 6,0) que contiene 4% de Pluronic F-68 a la dispersion formada a una agitacion de 10.000 rpm. Tras un tiempo de dispersion de 30 segundos, la suspension de micropartfculas se transfiere a un matraz de dos bocas de 500 ml y se procesa adicionalmente como en el ejemplo 3.
El liofilizado, resuspendido con agua o con una solucion acuosa, contiene microcapsulas con un contenido de principio activo del 2,2%. Las microcapsulas tienen un diametro de entre 0,2 y 20 pm con el agente activo taxol incluido en la pared polimerica de la microcapsula. La eficacia del encapsulado es del 85%.
Ejemplo 5 (Ejemplo de Referencia)
Se disuelven 750 mg de polfmero Resomer® RG-756 en 15 ml de acetato de etilo y se transfiere a un recipiente de acero de doble pared (11,0 cm de altura interna, 4,0 cm de diametro interno). Posteriormente se agregan 50 ml de una solucion acuosa de tampon citrato (pH 6,0 y 50 mmol) que contiene 2 g de Pluronic F68 como una fase continua durante la agitacion (6.000 rpm) con un agitador mecanico (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de disolucion de 2 cm). Tras 5 minutos de agitacion, la suspension de micropartfculas se transfiere a un matraz de dos bocas de 500 ml y se agita con un agitador magnetico.
Posteriormente se elimina el disolvente acetato de etilo a temperatura ambiente por medio de la aplicacion de vado o por extraccion con un litro de agua. Tras 2 horas, la suspension se lava con 6 l de agua o una solucion acuosa y se concentra hasta el volumen deseado mediante centrifugacion o filtracion. La purificacion y concentracion puede llevarse a cabo en condiciones mas suaves con filtracion por flujo cruzado mediante un sistema Sartocon mini® (Sartorius AG, Gottingen).
Se mezcla la suspension libre de disolvente y practicamente libre de emulsionante con un crioprotector (por ejemplo, con un azucar, alcohol de azucar o un derivado de polivinilpirrolidona), se congelan lo mas rapido posible (por ejemplo, con nitrogeno lfquido) y se liofilizan. El liofilizado, resuspendido con agua o una solucion acuosa, contiene microesferas con un diametro de entre 1 y 20 pm.
Ejemplo 6 (Ejemplo de Referencia)
Se disuelven 750 mg de polfmero Resomer® RG-858 en 15 ml de formiato de etilo y se transfiere a un recipiente de acero de doble pared (11,0 cm de altura interna, 4,0 cm de diametro interno). Posteriormente se agregan 50 ml de una solucion acuosa de tampon citrato (pH 6,0 y 50 mmol) que contiene 2 g de Pluronic F68 como una fase continua durante la agitacion (6.000 rpm) con un agitador mecanico (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de disolucion de 2 cm). Tras 5 minutos de agitacion, la suspension de micropartfculas se transfiere a un matraz de dos bocas de 500 ml y se agita con un agitador magnetico. El procesamiento posterior de la suspension de micropartfculas se produce como se describe en el ejemplo 5. El liofilizado, resuspendido con agua o una solucion acuosa, contiene microesferas con un diametro de entre 1 y 30 pm.
Ejemplo 7 (Ejemplo de Referencia)
Se disuelven 750 mg de polfmero Resomer® RG-503 en 15 ml de acetato de metilo y se transfiere a un recipiente de acero de doble pared (11,0 cm de altura interna, 4,0 cm de diametro interno). Posteriormente se agregan 50 ml de una solucion acuosa de tampon citrato (pH 6,0 y 50 mmol) que contiene 2 g de Tween-20 como una fase continua durante la agitacion (6.000 rpm) con un agitador mecanico (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de disolucion de 2 cm). Tras 5 minutos de agitacion, la suspension de micropartfculas se transfiere a un matraz de dos bocas de 500 ml y se agita con un agitador magnetico. El procesamiento posterior de la suspension de micropartfculas se produce como se describe en el ejemplo 5. El liofilizado, resuspendido con agua o una solucion acuosa, contiene microesferas con un diametro de entre 0,2 y 15 pm.
Ejemplo 8 (Ejemplo de Referencia)
Polfmero: RG-858, cantidad usada: se disuelven 750 mg del polfmero en 15 ml del disolvente que listado en la tabla
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Solucion tensioactiva: volumen: 50 ml, se disuelven 2 g de tensioactivo que se muestra en la tabla 8 en 50 ml de tampon citrato de pH 6,0, 50 mmol.
Las microesferas de los componentes que se muestran en este ejemplo se produjeron de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 5. El liofilizado, resuspendido con agua o una solucion acuosa, contiene microesferas con un diametro de entre 1 y 30 pm.
Tabla 1
- T-707 T-908 Tween-80 F-58 F-127 P-1570 L-16.95
- Acetato de metilo
- Acetato de etilo
- Acetato de isopropilo
- Formiato de etilo
- Formiato de propilo
- Formiato de isopropilo
- Etil metil cetona
Ejemplo 9 (Ejemplo de Referencia)
Polfmero: RG 756, cantidad usada: se disuelven 750 mg del polfmero en 15 ml del disolvente que se muestra en la tabla 2.
Solucion tensioactiva: volumen: 50 ml, se disuelven 2 g de tensioactivo que se muestra en la tabla 9 en 50 ml de tampon PBS de pH 7,4, 50 mmol.
Las microesferas de los componentes que se muestran en este ejemplo se produjeron de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 5. El liofilizado, resuspendido con agua o una solucion acuosa, contiene microesferas con un diametro de entre 1 y 20 pm.
Tabla 2
- T-707 T-908 Tween-80 F-68 F-127 P-1570 L-1695
- Acetato de metilo
- Acetato de etilo
- Acetato de isopropilo
- Formiato de etilo
- Formiato de propilo
- Formiato de isopropilo
Ejemplo 10 (Ejemplo de Referencia)
Polfmero: RG 502H, cantidad usada: se disuelven 750 mg del polfmero en 15 ml del disolvente que se muestra en la tabla 3.
Solucion tensioactiva: volumen: 50 ml, se disuelven 2 g del tensioactivo que se muestra en la tabla 3 en 50 ml de tampon Tris, pH 7,4, 50 mmol.
Las microesferas de los componentes que se muestran en este ejemplo se produjeron de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 5. El liofilizado, resuspendido con agua o una solucion acuosa, contiene microesferas con un diametro de entre 0,2 y 8 pm.
Tabla 3
- T-707 T-908 Tween-80 F-68 F-127 P-1570 L-1695
- Acetato de metilo
- Acetato de etilo
- Formiato de etilo
Ejemplo 11 (Ejemplo de Referencia)
Polfmero: R-202, cantidad usada: se disuelven 750 mg del polfmero en 15 ml del disolvente que se muestra en la tabla 4.
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Solucion tensioactiva: volumen: 50 ml, se disuelven 2 g del tensioactivo que se muestra en la tabla 4 en 50 ml de tampon citrato, pH 6,6, 50 mmol.
Las microesferas de los componentes que se muestran en este ejemplo se produjeron de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 5. El liofilizado, resuspendido con agua o una solucion acuosa, contiene microesferas con un diametro de entre 0,2 y 10 pm.
Tabla 4
- T-707 T-908 Tween-80 F-68 F-127 P-1570 L-1695
- Acetato de metilo
- Acetato de etilo
- Acetato de isopropilo
- Formiato de metilo
- Formiato de etilo
- Formiato de propilo
- Formiato de isopropilo
- Etil metil cetona
Ejemplo 12
Se disuelven 750 mg de polfmero Resomer® RG-503 y 40 mg de Budesonida en 15 ml de formiato de etilo y se transfiere a un recipiente de acero de doble pared (11,0 cm de altura interna, 4,0 cm de diametro interno). Posteriormente se agregan 50 ml de una solucion acuosa de tampon citrato (pH 6,0 y 50 mmol) que contiene 2 g de Pluronic F68 como una fase continua durante la agitacion (8.000 rpm) con un agitador mecanico (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de disolucion de 2 cm). Tras 5 minutos de agitacion, la suspension de micropartfculas se transfiere a un matraz de dos bocas de 500 ml y se agita con un agitador magnetico.
Posteriormente se elimina el disolvente acetato de etilo a temperatura ambiente por medio de la aplicacion de vado o por extraccion con un litro de agua. Tras 2 horas, la suspension se lava con 6 l de agua o una solucion acuosa y se concentra hasta el volumen deseado mediante centrifugacion o filtracion. La purificacion y concentracion puede llevarse a cabo en condiciones mas suaves con filtracion por flujo cruzado mediante un sistema Sartocon mini® (Sartorius AG, Gottingen).
Se mezcla la suspension libre de disolvente y practicamente libre de emulsionante con un crioprotector (por ejemplo, con un azucar, alcohol de azucar o un derivado de una polivinilpirrolidona), se congela lo mas rapido posible (por ejemplo, con nitrogeno lfquido) y se liofiliza. El liofilizado, resuspendido con agua o una solucion acuosa, contiene microesferas con un contenido de Budesonida del 4% (peso de Budesonida X 100/(peso de Budesonida + peso de polfmero) = grado de carga) y tienen un diametro de entre 0,2 y 10 pm.
Ejemplo 13
Se disuelven 750 mg de polfmero Resomer® RG-503 y 30 mg de Budesonida en 15 ml de formiato de etilo y se transfiere a un recipiente de acero de doble pared (11,0 cm de altura interna, 4,0 cm de diametro interno). Posteriormente se agregan 50 ml de una solucion acuosa de tampon citrato (pH 6,0 y 50 mmol) que contiene 2 g de Pluronic F127 como una fase continua durante la agitacion (8.000 rpm) con un agitador mecanico (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de disolucion de 2 cm).
Tras 5 minutos de agitacion, la suspension de micropartfculas se transfiere a un matraz de dos bocas de 500 ml y se agita con un agitador magnetico.
El procesamiento posterior se realiza como se describio en el ejemplo 12.
El liofilizado, resuspendido con agua o una solucion acuosa, contiene microesferas con un contenido de Budesonida del 3% (peso de Budesonida X 100/(peso de Budesonida + peso de polfmero) = grado de carga) y tienen un diametro de entre 0,2 y 10 pm.
Ejemplo 14
Se disuelven 750 mg de polfmero Resomer® RG-858 y 50 mg de Budesonida en 15 ml de formiato de etilo y se transfiere a un recipiente de acero de doble pared (11,0 cm de altura interna, 4,0 cm de diametro interno). Posteriormente se agregan 50 ml de una solucion acuosa de tampon citrato (pH 6,0 y 50 mmol) que contiene 2 g de Pluronic F68 como una fase continua durante la agitacion (8.000 rpm) con un agitador mecanico (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de disolucion de 2 cm). Tras aproximadamente 5 minutos de agitacion, la suspension de micropartfculas se transfiere a un matraz de dos bocas de 500 ml y se agita con un agitador magnetico.
El procesamiento posterior se realiza como se describio en el ejemplo 12.
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El liofilizado, resuspendido con agua o una solucion acuosa, contiene microesferas con un contenido de Budesonida del 6% (peso de Budesonida X 100/(peso de Budesonida + peso de polfmero) = grado de carga) y tienen un diametro de entre 1 y 15 pm.
Ejemplo 15
Se disuelven 750 mg de polfmero Resomer® RG-756 y 50 mg de Budesonida en 15 ml de formiato de etilo y se transfiere a un recipiente de acero de doble pared (11,0 cm de altura interna, 4,0 cm de diametro interno). Posteriormente se agregan 50 ml de una solucion acuosa de tampon Tris (pH 7,4 y 50 mmol) que contiene 2 g de Pluronic F68 como una fase continua durante la agitacion (8.000 rpm) con un agitador mecanico (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de disolucion de 2 cm). Tras 5 minutos de agitacion, la suspension de micropartfculas se transfiere a un matraz de dos bocas de 500 ml y se agita con un agitador magnetico.
El procesamiento posterior se realiza como se describio en el ejemplo 12.
El liofilizado, resuspendido con agua o una solucion acuosa, contiene microesferas con un contenido de Budesonida del 6% (peso de Budesonida X 100/(peso de Budesonida + peso de polfmero) = grado de carga) y tienen un diametro de entre 0,2 y 10 pm.
Ejemplo 16
Se disuelven 750 mg de polfmero Resomer® RG-503 y 40 mg de Taxol en 15 ml de acetato de etilo y se transfiere a un recipiente de acero de doble pared (11,0 cm de altura interna, 4,0 cm de diametro interno). Posteriormente se agregan 50 ml de una solucion acuosa de tampon fosfato (pH 7,4 y 50 mmol) que contiene 2 g de Tween-80 como una fase continua durante la agitacion (8.000 rpm) con un agitador mecanico (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de disolucion de 2 cm). Tras aproximadamente 5 minutos de agitacion, la suspension de micropartfculas se transfiere a un matraz de dos bocas de 500 ml y se agita con un agitador magnetico.
El procesamiento posterior se realiza como se describio en el ejemplo 12.
El liofilizado, resuspendido con agua o una solucion acuosa, contiene microesferas con un contenido de Taxol del 4% (peso de Taxol X 100/(peso de Taxol + peso de polfmero) = grado de carga) y tienen un diametro de entre 1 y 20 pm.
Ejemplo 17
Se disuelven 750 mg de polfmero Resomer® RG-756 y 40 mg de Taxol en 15 ml de formiato de etilo y se transfiere a un recipiente de acero de doble pared (11,0 cm de altura interna, 4,0 cm de diametro interno). Posteriormente se agregan 50 ml de una solucion acuosa de tampon citrato (pH 6,0 y 50 mmol) que contiene 2 g de Pluronic F68 como fase continua durante la agitacion (8.000 rpm) con un agitador mecanico (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de disolucion de 2 cm). Tras aproximadamente 5 minutos de agitacion, la suspension de micropartfculas se transfiere a un matraz de dos bocas de 500 ml y se agita con un agitador magnetico.
El procesamiento posterior se realiza como se describio en el ejemplo 12.
El liofilizado, resuspendido con agua o una solucion acuosa, contiene microesferas con un contenido de Taxol del 4,3% (peso de Taxol X 100/(peso de Taxol + peso de polfmero) = grado de carga) y tienen un diametro de entre 1 y 20 pm.
Ejemplo 18
Se disuelven 750 mg de polfmero Resomer® RG-858 y 40 mg de Taxol en 15 ml de formiato de etilo y se transfiere a un recipiente de acero de doble pared (11,0 cm de altura interna, 4,0 cm de diametro interno). Posteriormente se agregan 50 ml de una solucion acuosa de tampon citrato (pH 6,0 y 50 mmol) que contiene 2 g de Pluronic F68 como fase continua durante la agitacion (8.000 rpm) con un agitador mecanico (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de disolucion de 2 cm). Tras 5 minutos de agitacion, la suspension de micropartfculas se transfiere a un matraz de dos bocas de 500 ml y se agita con un agitador magnetico.
El procesamiento posterior se realiza como se describio en el ejemplo 12.
El liofilizado, resuspendido con agua o una solucion acuosa, contiene microesferas con un contenido de Taxol del 4% (peso de Taxol X 100/(peso de Taxol + peso de polfmero) = grado de carga) y tienen un diametro de entre 1 y 20 pm.
Ejemplo 19
Se disuelven 4 g de polfmero Resomer® RG-502 y 50 mg de Taxol en 16 ml de formiato de etilo y 4 ml de formiato de propilo y se transfiere a un recipiente de acero de doble pared (11,0 cm de altura interna, 4,0 cm de diametro interno). Posteriormente se agregan 100 ml de agua que contiene 4 g de Pluronic F-127 como fase continua durante
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la agitacion (8.000 rpm) con un agitador mecanico (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de disolucion de 2 cm). Tras 5 minutos de agitacion, la suspension de micropartfculas se transfiere a un matraz de dos bocas de 1 l y se agita con un agitador magnetico.
Se elimina el disolvente a temperatura ambiente mediante la aplicacion de vado o mediante extraccion con un litro de agua. Tras dos horas, se lava la suspension con 6 l de agua o una solucion acuosa y se concentra mediante centrifugacion o filtracion hasta el volumen deseado.
La purificacion y concentracion puede llevarse a cabo en condiciones mas suaves con filtracion por flujo cruzado mediante un sistema Sartocon mini® (Sartorius AG, Gottingen).
Se mezcla la suspension libre de disolvente y practicamente libre de emulsionante con un crioprotector (por ejemplo, con un azucar, alcohol de azucar o un derivado de una polivinilpirrolidona), se congela lo mas rapido posible (por ejemplo, con nitrogeno lfquido) y se liofiliza. El liofilizado, resuspendido con agua o una solucion acuosa, contiene microesferas con un contenido de Taxol del 1,00% (peso de Taxol X 100/(peso de Taxol + peso de polfmero) = grado de carga) y tienen un diametro de entre 1 y 30 pm.
Ejemplo 20
Se disuelven 2 g de polfmero Resomer® RG-756 y 25 mg de Taxol en 20 ml de formiato de ferc-butilo y se transfiere a un recipiente de acero de doble pared (11,0 cm de altura interna, 4,0 cm de diametro interno). Posteriormente se agregan 100 ml de agua que contiene 4 g de Pluronic F-127 como fase continua durante la agitacion (8.000 rpm) con un agitador mecanico (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de disolucion de 2 cm). Tras 5 minutos de agitacion, la suspension de micropartfculas se transfiere a un matraz de dos bocas de 1 l y se agita con un agitador magnetico.
Se elimina el disolvente a temperatura ambiente mediante la aplicacion de vado o mediante extraccion con un litro de agua. Tras dos horas, se lava la suspension con 6 l de agua o una solucion acuosa y se concentra mediante centrifugacion o filtracion hasta el volumen deseado.
La purificacion y concentracion puede llevarse a cabo en condiciones mas suaves con filtracion por flujo cruzado mediante un sistema Sartocon mini® (Sartorius AG, Gottingen).
Se mezcla la suspension libre de disolvente y practicamente libre de emulsionante con un crioprotector (por ejemplo, con un azucar, alcohol de azucar o un derivado de una polivinilpirrolidona), se congela lo mas rapido posible (por ejemplo, con nitrogeno lfquido) y se liofiliza. El liofilizado, resuspendido con agua o una solucion acuosa, contiene microesferas con un contenido de Taxol del 0,97% (peso de Taxol X 100/(peso de Taxol + peso de polfmero) = grado de carga) y tienen un diametro de entre 1 y 30 pm.
Ejemplo 21
Se disuelven 2 g de polfmero Resomer® RG-756 y 25 mg de Taxol en 20 ml de formiato de isopropilo y se transfiere a un recipiente de acero de doble pared (11,0 cm de altura interna, 4,0 cm de diametro interno). Posteriormente se agregan 100 ml de agua que contiene 4 g de Pluronic F-127 como fase continua durante la agitacion (8.000 rpm) con un agitador mecanico (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de disolucion de 2 cm). Tras 5 minutos de agitacion, la suspension de micropartfculas se transfiere a un matraz de dos bocas de 1 l y se agita con un agitador magnetico.
Se elimina el disolvente a temperatura ambiente mediante la aplicacion de vado o mediante extraccion con un litro de agua. Tras dos horas, se lava la suspension con 6 l de agua o una solucion acuosa y se concentra mediante centrifugacion o filtracion hasta el volumen deseado.
La purificacion y concentracion puede llevarse a cabo en condiciones mas suaves con filtracion por flujo cruzado mediante un sistema Sartocon mini® (Sartorius AG, Gottingen).
Se mezcla la suspension libre de disolvente y practicamente libre de emulsionante con un crioprotector (por ejemplo, con un azucar, alcohol de azucar o un derivado de una polivinilpirrolidona), se congela lo mas rapido posible (por ejemplo, con nitrogeno lfquido) y se liofiliza. El liofilizado, resuspendido con agua o una solucion acuosa, contiene microesferas con un contenido de Taxol del 0,96% (peso de Taxol X 100/(peso de Taxol + peso de polfmero) = grado de carga) y tienen un diametro de entre 1 y 30 pm.
Ejemplo 22
Se disuelven 2 g de polfmero Resomer® RG-756 y 25 mg de Taxol en 20 ml de acetato de isopropilo y se transfiere a un recipiente de acero de doble pared (11,0 cm de altura interna, 4,0 cm de diametro interno). Posteriormente se agregan 100 ml de agua que contiene 4 g de Pluronic F-127 como fase continua durante la agitacion (8.000 rpm) con un agitador mecanico (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de disolucion de 2 cm). Tras 5 minutos de agitacion, la suspension de micropartfculas se transfiere a un matraz de dos bocas de 1 l y se agita con un agitador magnetico.
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Se elimina el disolvente a temperatura ambiente mediante la aplicacion de vado o mediante extraccion con un litro de agua. Tras dos horas, se lava la suspension con 6 l de agua o una solucion acuosa y se concentra mediante centrifugacion o filtracion hasta el volumen deseado.
La purificacion y concentracion puede llevarse a cabo en condiciones mas suaves con filtracion por flujo cruzado mediante un sistema Sartocon mini® (Sartorius AG, Gottingen).
Se mezcla la suspension libre de disolvente y practicamente libre de emulsionante con un crioprotector (por ejemplo, con un azucar, alcohol de azucar o un derivado de una polivinilpirrolidona), se congela lo mas rapido posible (por ejemplo, con nitrogeno lfquido) y se liofiliza. El liofilizado, resuspendido con agua o una solucion acuosa, contiene microesferas con un contenido de Taxol del 0,93% (peso de Taxol X 100/(peso de Taxol + peso de polfmero) = grado de carga) y tienen un diametro de entre 1 y 30 pm.
Ejemplo 23
Se disuelven 0,75 g de polfmero Resomer® RG-756 y 50 mg de Taxol en 15 ml de formiato de metilo y se transfiere a un recipiente de acero de doble pared (11,0 cm de altura interna, 4,0 cm de diametro interno). Posteriormente se agregan 150 ml de agua que contiene 12 g de Gelatina B como fase continua durante la agitacion (8.000 rpm) con un agitador mecanico (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de disolucion de 2 cm). Tras 5 minutos de agitacion, la suspension de micropartfculas se transfiere a un matraz de dos bocas de 1 l y se agita con un agitador magnetico.
Se elimina el disolvente a temperatura ambiente mediante la aplicacion de vado o mediante extraccion con un litro de agua. Tras dos horas, se lava la suspension con 6 l de agua o una solucion acuosa y se concentra mediante centrifugacion o filtracion hasta el volumen deseado.
La purificacion y concentracion puede llevarse a cabo en condiciones mas suaves con filtracion por flujo cruzado mediante un sistema Sartocon mini® (Sartorius AG, Gottingen).
Se mezcla la suspension libre de disolvente y practicamente libre de emulsionante con un crioprotector (por ejemplo, con un azucar, alcohol de azucar o un derivado de una polivinilpirrolidona), se congela lo mas rapido posible (por ejemplo, con nitrogeno lfquido) y se liofiliza. El liofilizado, resuspendido con agua o una solucion acuosa, contiene microesferas con un contenido de Taxol del 5,30% (peso de Taxol X 100/(peso de Taxol + peso de polfmero) = grado de carga) y tienen un diametro de entre 1 y 30 pm.
Ejemplo 24
Se disuelven 0,75 g de polfmero Resomer® RG-756 y 50 mg de Taxol en 15 ml de formiato de isopropilo y se transfiere a un recipiente de acero de doble pared (11,0 cm de altura interna, 4,0 cm de diametro interno). Posteriormente se agregan 150 ml de agua que contiene 12 g de Gelatina B como fase continua durante la agitacion (8.000 rpm) con un agitador mecanico (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de disolucion de 2 cm). Tras 5 minutos de agitacion, la suspension de micropartfculas se transfiere a un matraz de dos bocas de 1 l y se agita con un agitador magnetico.
Se elimina el disolvente a temperatura ambiente mediante la aplicacion de vado o mediante extraccion con un litro de agua. Tras dos horas, se lava la suspension con 6 l de agua o una solucion acuosa y se concentra mediante centrifugacion o filtracion hasta el volumen deseado.
La purificacion y concentracion puede llevarse a cabo en condiciones mas suaves con filtracion por flujo cruzado mediante un sistema Sartocon mini® (Sartorius AG, Gottingen).
Se mezcla la suspension libre de disolvente y practicamente libre de emulsionante con un crioprotector (por ejemplo, con un azucar, alcohol de azucar o un derivado de una polivinilpirrolidona), se congela lo mas rapido posible (por ejemplo, con nitrogeno lfquido) y se liofiliza. El liofilizado, resuspendido con agua o una solucion acuosa, contiene microesferas con un contenido de Taxol del 5,34% (peso de Taxol X 100/(peso de Taxol + peso de polfmero) = grado de carga) y tienen un diametro de entre 1 y 30 pm.
Ejemplo 25
Se disuelven 0,75 g de polfmero Resomer® RG-756 y 50 mg de Taxol en 15 ml de formiato de isopropilo y se transfiere a un recipiente de acero de doble pared (11,0 cm de altura interna, 4,0 cm de diametro interno). Posteriormente se agregan 150 ml de agua que contiene 6 g de Gelatina B como fase continua durante la agitacion (8.000 rpm) con un agitador mecanico (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de disolucion de 2 cm). Tras 5 minutos de agitacion, la suspension de micropartfculas se transfiere a un matraz de dos bocas de 1 l y se agita con un agitador magnetico.
Se elimina el disolvente a temperatura ambiente mediante la aplicacion de vado o mediante extraccion con un litro de agua. Tras dos horas, se lava la suspension con 6 l de agua o una solucion acuosa y se concentra mediante centrifugacion o filtracion hasta el volumen deseado.
La purificacion y concentracion puede llevarse a cabo en condiciones mas suaves con filtracion por flujo cruzado mediante un sistema Sartocon mini® (Sartorius AG, Gottingen).
Se mezcla la suspension libre de disolvente y practicamente libre de emulsionante con un crioprotector (por ejemplo, con un azucar, alcohol de azucar o un derivado de una polivinilpirrolidona), se congela lo mas rapido posible (por 5 ejemplo, con nitrogeno Kquido) y se liofiliza. El liofilizado, resuspendido con agua o una solucion acuosa, contiene microesferas con un contenido de Taxol del 4,92% (peso de Taxol X 100/(peso de Taxol + peso de polfmero) = grado de carga) y tienen un diametro de entre 1 y 30 pm.
Ejemplo 26
Liberacion de Taxol in vitro
10 Las micropartfculas de taxol de los Ejemplos 19-22 se evaluaron en pruebas de liberacion in vitro. Se pesaron 9,810,2 mg de microesferas liofilizadas en viales de liofilizacion de 25 ml. Se probaron dos viales para cada tiempo a analizar y se preparo el numero de viales adecuados para realizar un estudio de liberacion in vitro de hasta 6 semanas. Se anadieron 5 ml de solucion salina tamponada con fosfato (PBS) 10 mM, con pH 7,4 que contema azida sodica al 0,1% y Tween 20 al 0,01% y se colocaron los viales en un agitador orbital a 130 rpm y 37 °C.
15 En intervalos predeterminados de tiempo se retiraron 2 viales por cada tiempo a analizar. Se separaron las micropartfculas del medio de liberacion por centrifugacion, se lavaron dos veces con agua bidestilada y se centrifugo nuevamente. Se liofilizo el sedimento humedo durante la noche. Se peso con precision el remanente seco en viales de liofilizacion y se disolvio en DMSO. Se filtro esta solucion a traves de filtros de 0,22 pm previo al analisis y a continuacion se ensayo el contenido de taxol usando un procedimiento de HPLC.
20 La liberacion in vitro esta representada en la Fig. 2.
Claims (33)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Un procedimiento de produccion de micropartfculas polimericas que comprende disolver un poKmero en un disolvente libre de halogenos que es al menos parcialmente miscible en agua para formar una solucion de polfmero; anadir un agente activo no soluble en agua a la solucion de polfmero para formar una fase de farmaco contenida en un recipiente; anadir una cantidad predeterminada de una fase acuosa de tensioactivo al recipiente que contiene la fase de farmaco, mezclando, siendo dicha cantidad predeterminada suficiente para (i) dar como resultado una fraccion de volumen de la fase de tensioactivo de al menos el 60%, y (ii) proporcionar que la fase de tensioactivo se convierta en fase continua y medio de extraccion para extraer una cantidad de dicho disolvente de dicha fase de farmaco de manera que se produzca una suspension de micropartfculas tras la adicion de la fase de tensioactivo a la fase de farmaco sin necesidad de eliminar el disolvente del recipiente.
- 2. Un procedimiento segun la reivindicacion 1 que ademas comprende eliminar el disolvente.
- 3. Un procedimiento segun la reivindicacion 2 en el que el disolvente se elimina mediante lavado, filtracion, vacfo o evaporacion.
- 4. Un procedimiento segun la reivindicacion 1 en el que el disolvente tiene una solubilidad en agua de al menos el 1,5 al 40% en peso en agua.
- 5. Un procedimiento segun la reivindicacion 4 en el que la solubilidad del disolvente es de al menos el 5% en peso en agua.
- 6. Un procedimiento segun la reivindicacion 5 en el que la solubilidad del disolvente es de al menos el 10% en peso en agua.
- 7. Un procedimiento segun la reivindicacion 1 en el que la fraccion de volumen de la fase de tensioactivo es del 65% al 75%.
- 8. Un procedimiento segun la reivindicacion 1 que ademas comprende anadir un codisolvente miscible en agua a la fase de tensioactivo en la que dicho disolvente de polfmero es soluble en dicho codisolvente y dicho polfmero no es soluble en dicho codisolvente.
- 9. Un procedimiento segun la reivindicacion 8 en el que dicho codisolvente se selecciona del grupo que consiste en alcoholes, polietilenglicol y eteres.
- 10. Un procedimiento segun la reivindicacion 9 en el que el codisolvente se selecciona del grupo que consiste en etanol, metanol, alcohol isopropflico y polietilenglicol.
- 11. Un procedimiento segun la reivindicacion 1 que ademas comprende anadir un tampon a la fase de tensioactivo.
- 12. Un procedimiento segun la reivindicacion 11 en el que el polfmero no es soluble en la fase de tensioactivo.
- 13. Un procedimiento segun la reivindicacion 1 en el que las micropartfculas comprenden microcapsulas.
- 14. Un procedimiento segun la reivindicacion 1 en el que las micropartfculas comprenden microesponjas.
- 15. Un procedimiento segun la reivindicacion 1 en el que las micropartfculas comprenden microesferas.
- 16. Un procedimiento segun la reivindicacion 1 en el que el farmaco hidrofobo se disuelve en la solucion de polfmeropara formar la fase de farmaco.
- 17. Un procedimiento segun la reivindicacion 16 que ademas comprende anadir una solucion acuosa de tampon a la fase de farmaco.
- 18. Un procedimiento segun la reivindicacion 17 que ademas comprende anadir una fase acuosa de tensioactivo a la fase de farmaco lentamente durante un penodo de al menos 1 minuto.
- 19. Un procedimiento segun la reivindicacion 17 que ademas comprende anadir la fase acuosa de tensioactivo a la fase de farmaco inmediatamente.
- 20. Un procedimiento segun la reivindicacion 1 en el que se agrega una suspension del farmaco hidrofobo a la solucion de polfmero.
- 21. Un procedimiento segun la reivindicacion 1 que ademas comprende anadir un modificador de viscosidad a la fase acuosa de tensioactivo.
- 22. Un procedimiento segun la reivindicacion 21 que comprende la adicion del 5 al 50% en peso del modificador de viscosidad.510152025
- 23. Un procedimiento segun la reivindicacion 22 en el que el modificador de viscosidad se selecciona del grupo que consiste en glicerol o polietilenglicol.
- 24. Un procedimiento segun la reivindicacion 11 en el que la solucion tamponada se selecciona del grupo que consiste en una solucion de tampon fosfato, una solucion de tampon citrato y una solucion de tris(hidroximetil)aminometano.
- 25. Un procedimiento segun la reivindicacion 1 en el que el polfmero se selecciona del grupo que consiste en poliamidas, polianhudridos, poliesteres, poliortoesteres, poliacetatos, polilactonas y poliortocarbonatos.
- 26. Un procedimiento segun la reivindicacion 25 en el que el polfmero se selecciona del grupo que consiste en poliesteres de acidos a-, p- y Y-hidroxicarboxflicos, o copolfmeros de bloque de poliesteres de acidos a-, p- y y- hidroxicarboxflicos y poli(etilenglicoles) lineales o en estrella.
- 27. Un procedimiento segun la reivindicacion 26 en el que el polfmero comprende un polfmero de poli lactida co- glicolido.
- 28. Un procedimiento segun la reivindicacion 1 en el que el disolvente parcialmente miscible en agua se selecciona del grupo que consiste en acetona, etanol, acetatos de alquilo, formiatos de alquilo, triacetina, citrato de trietilo y lactatos de alquilo o mezclas de los mismos.
- 29. Un procedimiento segun la reivindicacion 28 en el que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en etanol, acetona, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, formiato de metilo, formiato de etilo, formiato de propilo, formiato de isopropilo, formiato de butilo, triacetina, citrato de trietilo, lactato de metilo, lactato de etilo o mezclas de los mismos.
- 30. Un procedimiento segun la reivindicacion 1 en el que el tensioactivo es un tensioactivo no ionico.
- 31. Un procedimiento segun la reivindicacion 1 en el que 8disolvente de polimero - Sfase acuosa [(cal/cm3)1/2] es menor que cero.
- 32. Un procedimiento segun la reivindicacion 31 en el que Sdisolvente de polimero - Sfase acuosa [(cal/cm3)1/2] esta dentro del intervalo de 0 a -15.
- 33. Un procedimiento segun la reivindicacion 1 en el que la relacion de volumen de la fase de polfmero:fase de tensioactivo esta dentro del intervalo de 1:2 a 1:30.
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