CN109260173B - 一种胸腺法新药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种胸腺法新药物组合物及其制备方法。所述胸腺法新药物组合物的制备方法包括以下步骤：S1.采用包括胸腺法新和聚乳酸‑羟基乙酸共聚物的原料配制混合液；S2.向所述混合液中添加成壳剂，制备胸腺法新微球；S3.对所述胸腺法新微球进行干燥，获得所述胸腺法新药物组合物。采用本发明所述制备方法获得的胸腺法新药物组合物具有良好的稳定性、均一性和药物缓释性能。

Description

一种胸腺法新药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种胸腺法新药物组合物及其制备方法。
背景技术
乙型病毒性肝炎，简称乙肝，是一种由乙型肝炎病毒感染机体后所引起的疾病，分为急性乙型肝炎和慢性乙型肝炎两种类型。其中，慢性乙型肝炎是指病毒检测为阳性、病程超过半年或发病日期不明确而临床有慢性肝炎表现的一种乙型肝炎类型，临床表现为乏力、畏食、恶心、腹胀、肝区疼痛等症状，肝大，质地呈中度硬度，有轻压痛，病情较重者可伴有慢性肝病面容、蜘蛛痣、肝掌、脾大，肝功能可时有异常或持续异常，最终导致肝衰竭、肝硬化或原发性肝癌等。据世界卫生组织统计，全世界慢性乙型肝炎病毒感染者约有3亿，其中大部分在亚洲地区。我国人群中慢性乙型肝炎病毒携带者约占10％～15％，慢性乙型肝炎患者中每年发生肝硬化和肝细胞癌者分别占2％和1％，因此治疗慢性乙型肝炎的药物具有广泛的市场需求。
胸腺法新是一种治疗慢性乙型肝炎的药物，是动物胸腺产生的一种蛋白质和多肽激素，主要存在胸腺上皮细胞，广泛存在于脾、肺、肾、脑等组织器官中，具有较高的同源性，在我国临床应用已有20多年的历史。
胸腺法新(又名胸腺肽，英文名Thymosin)的氨基酸序列为：N-Acety1-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH，分子式为C129H215N33O35，分子量为3180.280。胸腺法新是一种重要的T淋巴细胞调节因子，可通过刺激外周血液淋巴细胞丝裂原来促进T淋巴细胞的成熟，增加抗原或丝裂原激活后T细胞分泌的干扰素α、干扰素γ以及白介素2、白介素3等淋巴因子水平，同时增加T细胞表面淋巴因子受体水平；可通过对CD4细胞的激活，增强异体和自体的人类混合淋巴细胞反应。临床研究表明胸腺法新作为一种免疫调节剂在治疗慢性乙型肝炎方面具有良好的疗效，临床应用前景极为光明。
胸腺法新除了在病毒性疾病治疗中已被广泛使用，还可以作为肿瘤以及作为免疫损害患者的疫苗免疫应答增强剂，常用于一些疑难杂症的辅助治疗。除了在在乙型肝炎、丙型肝炎的治疗上有着良好的效果，胸腺法新还作为艾滋病重要治疗方法，在HIV的治疗领域起着重要的作用，胸腺法新的免疫调剂应用于肿瘤免疫治疗的作用也越来越多的受到关注，已经应用的非小细胞肺癌、恶性黑色速细胞癌、肝癌、非霍杰金淋巴癌及其他肿瘤，胸腺法新作为疫苗佐剂，对免疫系统功能受损或抑制着，包括接受慢性血液透析和老年病患者，可增强患者对病毒性疫苗，例如流感疫苗或乙肝疫苗的免疫应答。
已上市的胸腺法新均为冻干粉针剂，如进口的日达仙，国产的基泰、麦普新、和日等，通过添加稳定剂将胸腺法新制备成冻干粉针剂，虽然使其稳定性得到一定程度的提高，但是仍需2-8℃贮藏，并且冷冻干燥是一个伴随有热质转换发生的非常复杂的物理化学变化过程，多种因素均可能影响成品的稳定性：如溶液配制过程可能会出现质量不稳定，发生降解反应；冻干过程中冷冻浓集引起的高盐浓度、pH值变化和干燥失水引起的表面作用；制剂水分含量、辅料结晶等。
此外，胸腺法新在体内外稳定性差，半衰期短，易受肠胃道pH环境和酶的影响而失活，需要频繁、大剂量及长时间给药，导致毒副作用及耐受性的产生，严重影响了其临床使用效果。冻干粉针剂的注射用胸腺法在治疗慢性乙型肝炎的推荐量是每针1.6mg皮下注射每周二次，两剂量大约相隔3-4日，治疗应连续6个月(52针)期间不可中断。这样的给药方式病人的顺应性很差，因此开发出能够性能优异的胸腺法新缓释剂可以极大的提高病人的顺应性，提高该疾病的治愈率。
发明内容
为克服现有技术中存在的缺陷和不足，本发明公开了一种胸腺法新药物组合物及其制备方法。
本发明通过以下技术方案实现：
一种胸腺法新药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1.采用包括胸腺法新和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的原料配制混合液；
S2.向所述混合液中添加成壳剂，制备胸腺法新微球；
S3.对所述胸腺法新微球进行干燥，获得所述胸腺法新药物组合物。
进一步的，步骤S1所述的混合液为通过超声乳化法制备的胸腺法新乳状液。
进一步的，步骤S2所述的成壳剂包括氯化钙和海藻酸钠，或包括氯化钙和壳聚糖，或包括氯化钙和海藻酸钠与壳聚糖的混合物。
进一步的，在步骤S3中，采用分段冷冻干燥工艺对所述胸腺法新微球进行干燥。
进一步的，在步骤S1中，通过将包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶剂和包括胸腺法新的无机有机共溶剂相互混合后，进行超声乳化，获得所述混合液。
进一步的，在步骤S2中，通过将向由步骤S1获得的所述混合液中添加海藻酸钠，获得混合液与海藻酸钠混合物；并在高压静电场作用下，将所述混合液与海藻酸钠混合物均匀射流滴入旋转震荡的氯化钙中，获得所述胸腺法新微球。
进一步的，步骤S1具体包括以下子步骤：
S1-1.按聚乳酸-羟基乙酸共聚物：乙酸乙酯：N-甲基吡咯烷酮＝(20-40)：(20-40)：(20-60)的体积比配制混合溶液，混合均匀，获得包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶剂；
S1-2.采用胸腺法新和水为原料，配制40％的质量/体积-60％的质量/体积的胸腺法新水溶液；
S1-3.按甘露醇：丙氨酸：碳酸氢铵：胸腺法新水溶液＝(0.5-5)：(1-4)：(0.5-1)：(90-98)的质量比向通过步骤S1-2获得的所述胸腺法新水溶液中添加所述甘露醇、丙氨酸和碳酸氢铵，混合均匀，获得包括胸腺法新的无机有机共溶剂；
S1-4.将分别通过步骤S1-1和步骤S1-3获得的所述包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶剂和包括胸腺法新的无机有机共溶剂按(40-60)：(40-60)的体积比混合，并进行超声乳化，获得胸腺法新乳状液。
进一步的，步骤S2具体包括以下子步骤：
S2-1.按海藻酸钠：水＝(10-30)：(70-90)的质量比配制海藻酸钠水溶液；
S2-2.按胸腺法新乳状液：海藻酸钠水溶液＝(40-60)：(40-60)的体积比将分别通过步骤S1和步骤S2-1获得的所述胸腺法新乳状液和海藻酸钠水溶液混合，并进行超声乳化，获得胸腺法新与海藻酸钠乳状液；
S2-3.按氯化钙：水＝(2-4)：(96-98)的体积比配制氯化钙水溶液；
S2-4.在高压静电场作用下，将通过步骤S2-2获得的所述胸腺法新与海藻酸钠乳状液按(40-60)：(40-60)的体积比，均匀射流滴入旋转震荡的通过步骤S2-3获得的所述氯化钙水溶液中进行反应，离心分离后获得胸腺法新微球。
进一步的，步骤S3具体包括以下子步骤：
S3-1.对通过步骤S2获得的所述胸腺法新微球进行洗涤、过滤；
S3-2.将通过步骤S3-1获得的所述胸腺法新微球在-80℃至-60℃的温度条件下冷冻40min-60min；
S3-3.将通过步骤S3-2获得的所述胸腺法新微球在-40℃至-20℃和20Pa-60Pa的温度和压力条件下冷冻1h-2h；
S3-4.将通过步骤S3-3获得的所述胸腺法新微球在0℃至5℃和1000Pa±40Pa的温度和压力条件下冷冻1h-2h；
S3-5.将通过步骤S3-4获得的所述胸腺法新微球以0.1℃-0.2℃/min的升温速率和40Pa-100Pa/min的升压速率将温度和压力升高至20℃-25℃和10kPa的条件下，保持40min-60min，获得所述胸腺法新药物组合物。
一种胸腺法新药物组合物，所述胸腺法新药物组合物采用所述的胸腺法新药物组合物的制备方法获得。
本发明与现有技术相比，其优点在于：采用本发明所述制备方法获得的胸腺法新药物组合物具有良好的稳定性、均一性和药物缓释性能。
首先，本发明通过将胸腺法新先溶解于水，再添加有机添加剂，最后将包括胸腺法新的无机有机共溶剂与包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物的油相有机溶剂混合超声乳化，能够获得胸腺法新乳状液，从而可提高胸腺法新在溶剂中的分散性能和表面能。
随后，本发明通过在高压静电场作用下，将具有高分散性能和表面能的胸腺法新与海藻酸钠乳状液均匀射流滴入旋转震荡氯化钙水溶液，从而使得海藻酸钠与氯化钙之间的反应更加均匀和高效，获得表面光滑圆整、颗粒尺寸小、均匀性好的胸腺法新微球药物
最后，本发明通过分段冷冻干燥，首先采用超低温对胸腺法新微球进行快速冻干，随后采用低温真空对胸腺法新微球进行长时间的二次升华，最后对胸腺法新微球进行特定速率的升温升压，能够使得胸腺法新的微球结构得以完整的保留。
通过以上方法，本发明能够保证胸腺法新微球具体杂质含量低、稳定性佳、颗粒尺寸小、粒度分布均匀、药物负载程度高，药物缓释性能优良的优点。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
需要说明的是，本发明的单位“N％(质量/体积)”是指每100份体积的溶液含N份质量的溶质，即：％(m/V)。
本发明提供了一种胸腺法新药物组合物及其制备方法，其包括以下步骤：
S1.采用包括胸腺法新和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的原料配制混合液；
S2.向所述混合液中添加成壳剂，制备胸腺法新微球；
S3.对所述胸腺法新微球进行干燥，获得所述胸腺法新药物组合物。
通过上述步骤S1至S3制备所述胸腺法新药物组合物的原因在于：现有技术中的胸腺法新在人体内外的稳定性均不够理想，并且半衰期短，容易受肠胃道pH环境和酶的影响而失活。因此，通过将胸腺法新制备成实心多孔的微球结构，能有效延长药物在体内作用时间，降低胸腺法新的给药频率，提高其缓释性能。
步骤S1所述的混合液为通过超声乳化法制备的胸腺法新乳状液。超声乳化法是指在超声波能量作用下，使两种或两种以上的不相溶液体混合均匀形成分散物系，其中一种液体均匀分布在另一液体之中而形成乳状液的工艺过程。本发明的超声乳化过程可采用现有技术和市售的已知设备进行，本发明在此不再赘述。采用超声乳化法可提高胸腺法新药物在无机有机混合溶液中的分散性能，从而保证在步骤S2的微球制备工艺中，获得尺寸更小、粒度分布均匀的疏松多孔微球。
本发明的部分实施方式中，在步骤S1中，通过将包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶剂和包括胸腺法新的无机有机共溶剂相互混合后，进行超声乳化，获得所述混合液。
其中，包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶剂可通过将所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物与有机溶剂按照一定比例混合均匀后获得。比如，将一定比例的所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物与乙酸乙酯和N-甲基吡咯烷酮相互混合均匀。此外，在此步骤中，还可同时添加包括甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、叔丁醇、正丁醇和异丁醇的PH调节剂和稳定剂。
其中，包括胸腺法新的无机有机共溶剂可通过将所述胸腺法新与水按一定比例混合均匀后，再将所获得胸腺法新水溶液与水溶性有机物质混合。比如，将一定比例的胸腺法新水溶液与甘露醇、丙氨酸和碳酸氢铵相互混合后获得所述包括胸腺法新的无机有机共溶剂。
步骤S2所述的成壳剂包括海藻酸钠和氯化钙。此外，在本发明的部分实施方式中，步骤S2所述的成壳剂还包括壳聚糖。海藻酸钠是一种从褐藻类的海带或马尾藻中提取的天然多糖碳水化合物。作为一种可降解的高聚物，海藻酸钠具有生物相容性好，稳定性强，安全可分解等优点。海藻酸钠能够与含钙物质形成配合物，形成海藻酸钙多孔壳层。因此，本发明采用海藻酸钠和氯化钙作为成壳剂制备胸腺法新微球。
壳聚糖是一种可再生的天然高分子聚合物，除了具有生物相容性好，天然无毒，可降解等优点，壳聚糖还具有较好的抗菌抑菌性能。海藻酸钠同样能够与壳聚糖形成配合物。因此，本发明的部分实施方式中，采用海藻酸钠、氯化钙和壳聚糖共同作为成壳剂制备胸腺法新微球。
在步骤S2中，通过将向由步骤S1获得的所述混合液中添加海藻酸钠，获得混合液与海藻酸钠混合物；并将所述混合液与海藻酸钠混合物加入氯化钙中，获得所述胸腺法新微球。
本发明的部分实施方式中，在步骤S2中，将所述混合液与海藻酸钠混合物加入氯化钙中的方法为，在高压静电场作用下，将所述混合液与海藻酸钠混合物均匀射流滴入旋转震荡的氯化钙中。
通过在高压静电场作用下将所述混合液与海藻酸钠混合物均匀射流滴入旋转震荡的氯化钙中，可进一步获得药物含量高，并且粒度更加均匀的所述胸腺法新微球，从而提高药物的稳定性和缓释性能。
在步骤S3中，采用冷冻干燥工艺对所述胸腺法新微球进行干燥。通过冷冻干燥不仅可以提高所述胸腺法新的稳定性，同时，使得通过步骤S2形成的胸腺法新微球结构得以完整的保留，进一步提高药物缓释性能。本发明的部分实施方式中，在步骤S3中，采用分段冷冻干燥工艺对所述胸腺法新微球进行干燥。
本发明实施例的步骤S1具体包括以下子步骤：
S1-1.按聚乳酸-羟基乙酸共聚物：乙酸乙酯：N-甲基吡咯烷酮＝(20-40)：(20-40)：(20-60)的体积比配制混合溶液，混合均匀，获得包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶剂；
S1-2.采用胸腺法新和水为原料，配制40％的质量/体积-60％的质量/体积的胸腺法新水溶液；
S1-3.按甘露醇：丙氨酸：碳酸氢铵：胸腺法新水溶液＝(0.5-5)：(1-4)：(0.5-1)：(90-98)的质量比向通过步骤S1-2获得的所述胸腺法新水溶液中添加所述甘露醇、丙氨酸和碳酸氢铵，混合均匀，获得包括胸腺法新的无机有机共溶剂；
S1-4.将分别通过步骤S1-1和步骤S1-3获得的所述包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶剂和包括胸腺法新的无机有机共溶剂按(40-60)：(40-60)的体积比混合，并进行超声乳化，获得胸腺法新乳状液。
采用上述步骤S1-1至S1-4制备所述胸腺法新乳状液的原因在于：相比于直接将胸腺法新水溶液与成壳剂进行反应的现有技术，通过将胸腺法新先溶解于水，再添加包括甘露醇、丙氨酸和碳酸氢铵的有机添加剂，最后将包括胸腺法新的无机有机共溶剂与包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物的油相的有机溶剂混合并通过超声乳化获得的胸腺法新乳状液，可提高胸腺法新在溶剂中的分散性能和表面能，从而保证在步骤S2的微球制备工艺中，胸腺法新药物得以均匀的分散并充分与成壳剂结合和反应，来获得颗粒尺寸更小，粒度分布更加均匀的胸腺法新微球。
本发明实施例的步骤S2具体包括以下子步骤：
S2-1.按海藻酸钠：水＝(10-30)：(70-90)的质量比配制海藻酸钠水溶液；
S2-2.按胸腺法新乳状液：海藻酸钠水溶液＝(40-60)：(40-60)的体积比将分别通过步骤S1和步骤S2-1获得的所述胸腺法新乳状液和海藻酸钠水溶液混合，并进行超声乳化，获得胸腺法新与海藻酸钠乳状液；
S2-3.按氯化钙：水＝(2-4)：(96-98)的体积比配制氯化钙水溶液；
S2-4.在高压静电场作用下，将通过步骤S2-2获得的所述胸腺法新与海藻酸钠乳状液按(40-60)：(40-60)的体积比，均匀射流滴入旋转震荡的通过步骤S2-3获得的所述氯化钙水溶液中进行反应，离心分离后获得胸腺法新微球。
采用上述步骤S2-1至S2-4制备所述胸腺法新微球的原因在于：相比于通过缓慢滴加和搅拌等使得海藻酸钠与氯化钙相互反应成壳的现有技术，本发明实施例通过在高压静电场作用下，将胸腺法新与海藻酸钠乳状液均匀射流滴入旋转震荡氯化钙水溶液，从而使得海藻酸钠与氯化钙之间的反应更加均匀和高效，进一步提高反应物的表面能，在获得表面光滑圆整、颗粒尺寸小、均匀性好的胸腺法新药物的同时，同时保证胸腺法新微球中的药物负载均匀程度，提高药物缓释性能，避免突释，实现长效恒速率释放。此外，高压静电场作用不会影响包载药物的性质，因而尤其适用于稳定性差、生物半衰期短胸腺法新药物的微球制备工艺。
本发明实施例的步骤S3具体包括以下子步骤：
S3-1.对通过步骤S2获得的所述胸腺法新微球进行洗涤、过滤；
S3-2.将通过步骤S3-1获得的所述胸腺法新微球在-80℃至-60℃的温度条件下冷冻40min-60min；
S3-3.将通过步骤S3-2获得的所述胸腺法新微球在-40℃至-20℃和20Pa-60Pa的温度和压力条件下冷冻1h-2h；
S3-4.将通过步骤S3-3获得的所述胸腺法新微球在0℃至5℃和1000Pa±40Pa的温度和压力条件下冷冻1h-2h；
S3-5.将通过步骤S3-4获得的所述胸腺法新微球以0.1℃-0.2℃/min的升温速率和40Pa-100Pa/min的升压速率将温度和压力升高至20℃-25℃和10kPa的条件下，保持40min-60min，获得所述胸腺法新药物组合物。
采用上述步骤S3-1至S3-4对所述胸腺法新微球进行分段冷冻干燥的原因在于：相比于直接将胸腺法新或胸腺法新微球进行单一温度条件下的低温冷冻干燥的现有技术，分段冷冻干燥不仅可以缩短冷冻干燥的周期，同时能够进一步降低胸腺法新微球的含水量和杂质含量。此外，通过首先超低温对胸腺法新微球进行快速冻干，随后采用低温真空对胸腺法新微球进行长时间的二次升华，最后对胸腺法新微球进行特定速率的升温升压，能够使得胸腺法新的微球结构得以完整的保留。
综上，本发明实施例通过超声乳化制备所述胸腺法新乳状液，随后利用高压静电场下的均匀射流制备所述胸腺法新微球，最后通过不同温度和真空度条件下的分段冷冻干燥，能够有效提高胸腺法新药物组合物的稳定性和缓释性能。
在本发明的部分实施方式中，步骤S2-1所采用的海藻酸钠为通过胆固醇和血清蛋白作为改性剂进行疏水改性的海藻酸钠。海藻酸钠作为一种亲水性能较强的材料，其对胸腺法新等多肽类药物的负载量不够理想，容易使得胸腺法新发生突释。因此，在本发明的部分实施方式中，通过以下步骤A1至A4，采用胆固醇和血清蛋白对海藻酸钠进行改性，提高其疏水性能，从而增强胸腺法新的负载量，并进一步提高其缓释性能。
A1.按二甲基亚砜：乙酸乙酯＝(80-90)：(10-20)的体积比，配制有机溶剂；
A2.向通过步骤A1获得的有机溶剂中加入干燥的海藻酸钠，在40℃的条件下搅拌10h，配制15％的质量/体积的海藻酸钠混合物；
A3.按胆固醇：血清蛋白＝(60-90)：(10-40)的质量比，称取改性剂；按改性剂：三氯甲烷＝20：80的质量比，将所述改性剂加入三氯甲烷，混合均匀，获得改性溶液；
A4.按(40-60)：(40-60)的体积比，将通过步骤A3获得的所述改性溶液滴加至通过步骤A2获得的所述海藻酸钠混合物中，混合均匀，反应20h；
A5.离心分离获得沉淀物，对沉淀物进行洗涤、干燥后，获得疏水改性的海藻酸钠。
在本发明的部分实施方式中，步骤S2包括以下子步骤：
S2-1.按海藻酸钠：水＝(10-30)：(70-90)的质量比配制海藻酸钠水溶液；
S2-2.按胸腺法新乳状液：海藻酸钠水溶液＝(40-60)：(40-60)的体积比将分别通过步骤S1和步骤S2-1获得的所述胸腺法新乳状液和海藻酸钠水溶液混合，并进行超声乳化，获得胸腺法新与海藻酸钠乳状液；
S2-3.按氯化钙：水＝(2-4)：(96-98)的体积比配制氯化钙水溶液；
S2-4.在高压静电场作用下，将通过步骤S2-2获得的所述胸腺法新与海藻酸钠乳状液按(40-60)：(40-60)的体积比，均匀射流滴入旋转震荡的通过步骤S2-3获得的所述氯化钙水溶液中进行反应，离心分离后获得胸腺法新微球。
S2-5.按海藻酸钠：壳聚糖：醋酸＝(5-10)：(5-10)：(80-90)的质量比，配制双层裹覆溶液；
S2-6.按胸腺法新微球：双层裹覆溶液＝(10-20)：(80-90)的质量比，将通过步骤S2-4获得的所述胸腺法新微球加入通过步骤S2-5获得的所述双层裹覆溶液中，搅拌20min-40min，离心分离后获得双层裹覆的胸腺法新微球。
采用步骤S2-5和S2-6对通过步骤S2-4获得的胸腺法新微球进行处理的原因在于，海藻酸钠与壳聚糖作为表面带有相反电荷的物质，二者通过静电作用力，能够形成聚电解质复合物，因此，通过采用海藻酸钠和壳聚糖，配制双层裹覆溶液，并将胸腺法新微球在所述双层裹覆溶液中进行二次处理，能够在胸腺法新微球表面形成聚合物络合交替裹覆层，从而进一步提高胸腺法新微球的缓释性能。
实施例1-8
本发明通过实施例1-8，采用不同的原料配比和工艺参数制备了若干胸腺法新微球样品。
本发明实施例1-6所述的胸腺法新微球样品依次通过步骤S1-1至S1-4、步骤S2-1至S2-4、步骤S3-1至S1-5制备。本发明实施例7-8所述的胸腺法新微球样品依次通过步骤S1-1至S1-4、步骤S2-1至S2-6、步骤S3-1至S1-5制备。
本发明实施例1-8所述的胸腺法新微球样品在S1-1至S1-4和步骤S2-1至S2-4中采用的具体原料比例如表1所示。本发明实施例1-8所述的胸腺法新微球样品在步骤S3-2至步骤S3-5中采用的冷冻干燥工艺参数如表2所示。本发明实施例7-8所述的胸腺法新微球样品在步骤S2-5至S2-6中采用的具体原料比例如表3所示，
在本发明的实施例1-8中，实施例1-4的步骤S2-1采用的海藻酸钠通过商业途径购得，实施例5和7的步骤S2-1采用的海藻酸钠均通过实施例9制备，实施例6和8的步骤S2-1采用的海藻酸钠均通过实施例10制备。
本发明实施例1-6所述的胸腺法新微球样品的具体制备方法：
S1-1.在烧杯中加入聚乳酸-羟基乙酸共聚物、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮为原料，配制混合溶液，磁力搅拌混合均匀，获得包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶剂；
S1-2.在烧杯中加入胸腺法新和水为原料，配制胸腺法新水溶液并通过磁力搅拌混合均匀；
S1-3.向通过步骤S1-2获得的所述胸腺法新水溶液中添加甘露醇、丙氨酸和碳酸氢铵，磁力搅拌混合均匀，获得包括胸腺法新的无机有机共溶剂；
S1-4.将分别通过步骤S1-1和步骤S1-3获得的所述包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶剂和包括胸腺法新的无机有机共溶剂按相互混合，并采用超声乳化仪(功率200W、超声1s，间隔1s)进行超声乳化，获得胸腺法新乳状液；
S2-1.在烧杯中加入海藻酸钠和水，配制海藻酸钠水溶液；
S2-2.将分别通过步骤S1-4和步骤S2-1获得的所述胸腺法新乳状液和海藻酸钠水溶液混合，并采用超声乳化仪(功率200W、超声1s，间隔1s)进行超声乳化，获得胸腺法新与海藻酸钠乳状液；
S2-3.在烧杯中加入氯化钙和水，配制氯化钙水溶液；
S2-4.采用静电场发生器制造15kV的高压静电场，将通过步骤S2-2获得的所述胸腺法新与海藻酸钠乳状液在高压静电场作用下，通过旋转注射器，均匀射流滴入旋转震荡的通过步骤S2-3获得的所述氯化钙水溶液中进行反应，离心分离后获得胸腺法新微球；
S3-1.对通过步骤S2-4获得的所述胸腺法新微球进行洗涤、过滤；
S3-2.将通过步骤S3-1获得的所述胸腺法新微球进行超低温冷冻干燥；
S3-3.将通过步骤S3-2获得的所述胸腺法新微球进行次低温真空冷冻干燥；
S3-4.将通过步骤S3-3获得的所述胸腺法新微球进行低温真空冷冻干燥；
S3-5.以0.1℃-0.2℃/min的升温速率和40Pa-100Pa/min的升压速率将温度和压力升高至室温左右和10kPa的条件下保持一定时间，获得所述胸腺法新药物组合物。
本发明实施例7和8所述的胸腺法新微球样品的具体制备方法如下，其中，本发明实施例7和8的步骤S2-5和步骤S2-6中使用原料的具体比例列于表3。
S1-1.在烧杯中加入聚乳酸-羟基乙酸共聚物、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮为原料，配制混合溶液，磁力搅拌混合均匀，获得包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶剂；
S1-2.在烧杯中加入胸腺法新和水为原料，配制胸腺法新水溶液并通过磁力搅拌混合均匀；
S1-3.向通过步骤S1-2获得的所述胸腺法新水溶液中添加甘露醇、丙氨酸和碳酸氢铵，磁力搅拌混合均匀，获得包括胸腺法新的无机有机共溶剂；
S1-4.将分别通过步骤S1-1和步骤S1-3获得的所述包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶剂和包括胸腺法新的无机有机共溶剂按相互混合，并采用超声乳化仪(功率200W、超声1s，间隔1s)进行超声乳化，获得胸腺法新乳状液；
S2-1.在烧杯中加入海藻酸钠和水，配制海藻酸钠水溶液；
S2-2.将分别通过步骤S1-4和步骤S2-1获得的所述胸腺法新乳状液和海藻酸钠水溶液混合，并采用超声乳化仪(功率200W、超声1s，间隔1s)进行超声乳化，获得胸腺法新与海藻酸钠乳状液；
S2-3.在烧杯中加入氯化钙和水，配制氯化钙水溶液；
S2-4.采用静电场发生器制造15kV的高压静电场，将通过步骤S2-2获得的所述胸腺法新与海藻酸钠乳状液在高压静电场作用下，通过旋转注射器，均匀射流滴入旋转震荡的通过步骤S2-3获得的所述氯化钙水溶液中进行反应，离心分离后获得胸腺法新微球；
S2-5.在烧杯中加入海藻酸钠、壳聚糖、醋酸，配制双层裹覆溶液；
S2-6.将通过步骤S2-4获得的所述胸腺法新微球加入通过步骤S2-5获得的所述双层裹覆溶液中，搅拌20min-40min，离心分离后获得双层裹覆的胸腺法新微球。
S3-1.对通过步骤S2-6获得的所述胸腺法新微球进行洗涤、过滤；
S3-2.将通过步骤S3-1获得的所述胸腺法新微球进行超低温冷冻干燥；
S3-3.将通过步骤S3-2获得的所述胸腺法新微球进行次低温真空冷冻干燥；
S3-4.将通过步骤S3-3获得的所述胸腺法新微球进行低温真空冷冻干燥；
S3-5.以0.1℃-0.2℃/min的升温速率和40Pa-100Pa/min的升压速率将温度和压力升高至室温左右和10kPa的条件下保持一定时间，获得所述胸腺法新药物组合物。
表1：本发明实施例1-8所述的胸腺法新微球样品在各个步骤中采用的具体原料比例
表2：本发明实施例1-8所述的胸腺法新微球样品在步骤S3-2至步骤S3-5中采用的冷冻干燥工艺参数
表3：本发明实施例7-8所述的胸腺法新微球样品在步骤S2-5至步骤S2-6中采用的原料配比
实施例9-10
本发明通过实施例9-10，采用不同的原料配比和工艺参数制备了两种疏水改性的海藻酸钠样品。
本发明实施例9-10所述的疏水改性的海藻酸钠样品的具体制备方法如下，其中，本发明实施例9-10所述的疏水改性的海藻酸钠样品在步骤A1至步骤A5中采用的具体原料比例和工艺参数如表4所示。
A1.称量二甲基亚砜和乙酸乙酯，配制有机溶剂；
A2.向通过步骤A1获得的有机溶剂中加入干燥的海藻酸钠，在40℃的条件下搅拌10h，配制15％的质量/体积的海藻酸钠混合物；
A3.称量胆固醇和血清蛋白作为改性剂，将所述改性剂加入三氯甲烷，混合均匀，获得改性溶液；
A4.将通过步骤A3获得的所述改性溶液滴加至通过步骤A2获得的所述海藻酸钠混合物中，混合均匀，反应20h；
A5.离心分离获得沉淀物，对沉淀物进行洗涤、干燥后，获得疏水改性的海藻酸钠。
表4：本发明实施例9-10所述的疏水改性的海藻酸钠样品在步骤A1至步骤A5中采用的原料配比
对比例1-4
本发明对比例1-4所述的胸腺法新微球样品的具体原料配比列于表5。其中，本发明对比例1-2所述的胸腺法新微球样品依次通过步骤S1-1至S1-4、步骤S2-1至S2-4制备。本发明对比例3-4所述的胸腺法新微球样品依次通过步骤S1-1至S1-4、步骤S2-1至S2-6制备。
即：本发明对比例1-4所述的胸腺法新微球样品省略了冷冻干燥步骤。本发明对比例1-2在通过步骤S1-1至S1-4、步骤S2-1至S2-4制备获得胸腺法新微球样品后，直接对胸腺法新微球样品在-80℃条件下冷冻干燥2小时。本发明对比例3-4所述的胸腺法新微球样品依次通过步骤S1-1至S1-4、步骤S2-1至S2-6制备获得胸腺法新微球样品后，直接对胸腺法新微球样品在-80℃条件下冷冻干燥2小时。
此外，在本发明的对比例3-4的步骤S2-1中采用的海藻酸钠分别通过实施例9和实施例10制备。
表5：本发明对比例1-4所述的胸腺法新微球样品在各个步骤中采用的具体原料比例
性能测试
1.稳定性测试
将本发明实施例1-8制备的胸腺法新样品与目前市售的注射用胸腺法新冻干粉针剂(市售药对比例，哈药集团生物工程有限公司)分别置于高温40℃、相对湿度75％的条件下6个月，进行加速试验测试，实验结果如表6。
表6：本发明实施例1-8与对比例1的胸腺法新的加速试验测试结果
通过表6的测试结果可知，本发明实施例1-8制备的胸腺法新样品表现出了较为理想的稳定性。
2.体外释放度测定
将实施例1-8和对比例1-4制备的胸腺法新样品进行体外释放度的测定，测定方法为：称取100mg胸腺法新样品置于圆底烧瓶中，以50mL的pH为7.4的10mM的PBS缓冲液为释放介质，置于恒温水浴摇床中，在温度为37℃±0.1℃和振荡速度80rpm的条件下进行体外释放度测定。分别在预定的时间点各取1mL释放介质用于高效液相色谱法测定胸腺法新的含量，并补充新鲜释放介质，结果见表7。
首先，本发明实施例1-8制备的胸腺法新样品具有良好的缓释效果，其缓释周期远比包括市售药对比例的一般胸腺法新微球要长。
其次，本发明实施例1-8制备的胸腺法新样品的缓释性能要优于对比例1-4制备的胸腺法新微球样品的缓释性能。这是由于，在对比例1-4中，仅采用了现有技术中常用的一步低温冷冻干燥技术，单一温度条件的冷冻干燥无法完整保留通过步骤S2获得的胸腺法新微球多孔结构，由于疏松多孔结构在单一温度条件的冷冻干燥中被破坏，因此会影响和降低胸腺法新的缓释性能。相反，由于本发明实施例1-8制备的胸腺法新样品采用了分段冷冻干燥，能够使得胸腺法新的微球结构得以完整的保留，从而提高了药物负载量和缓释性能。
此外，测试结果表明，实施例5-8制备的胸腺法新微球样品的缓释性能要优于实施例1-4制备的胸腺法新微球样品的缓释性能。这是由于，实施例5-8中，采用了通过胆固醇和血清蛋白作为改性剂进行疏水改性的海藻酸钠作为成壳剂，由此提高了胸腺法新的疏水性能，从而提高了胸腺法新的缓释性能。
最后，实施例7-8制备的胸腺法新微球样品的缓释性能要优于实施例5-6制备的胸腺法新微球样品的缓释性能。这是由于，在实施例7-8中，通过步骤S2-5和S2-6，对通过步骤S2-4获得的胸腺法新微球进行二次处理。在胸腺法新微球表面形成了聚合物络合交替裹覆层，从而进一步提高胸腺法新微球的缓释性能。
表7：实施例1-8和对比例1-4以及市售药对比例制备的胸腺法新样品的缓释性能对比表
显然，上述实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下对这些实施例进行的各种变化、修改、替换和改进，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种胸腺法新药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.采用包括胸腺法新和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的原料配制混合液；
S2.向所述混合液中添加成壳剂，制备胸腺法新微球；
S3.对所述胸腺法新微球进行干燥，获得所述胸腺法新药物组合物；
步骤S1具体包括以下子步骤：
S1-1.按聚乳酸-羟基乙酸共聚物：乙酸乙酯：N-甲基吡咯烷酮＝(20-40)：(20-40)：(20-60)的体积比配制混合溶液，混合均匀，获得包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶剂；
S1-2.采用胸腺法新和水为原料，配制40％的质量/体积-60％的质量/体积的胸腺法新水溶液；
S1-3.按甘露醇：丙氨酸：碳酸氢铵：胸腺法新水溶液＝(0.5-5)：(1-4)：(0.5-1)：(90-98)的质量比向通过步骤S1-2获得的所述胸腺法新水溶液中添加所述甘露醇、丙氨酸和碳酸氢铵，混合均匀，获得包括胸腺法新的无机有机共溶剂；
S1-4.将分别通过步骤S1-1和步骤S1-3获得的所述包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶剂和包括胸腺法新的无机有机共溶剂按(40-60)：(40-60)的体积比混合，并进行超声乳化，获得胸腺法新乳状液；
步骤S2具体包括以下子步骤：
S2-1.按海藻酸钠：水＝(10-30)：(70-90)的质量比配制海藻酸钠水溶液；
S2-2.按胸腺法新乳状液：海藻酸钠水溶液＝(40-60)：(40-60)的体积比将分别通过步骤S1和步骤S2-1获得的所述胸腺法新乳状液和海藻酸钠水溶液混合，并进行超声乳化，获得胸腺法新与海藻酸钠乳状液；
S2-3.按氯化钙：水＝(2-4)：(96-98)的体积比配制氯化钙水溶液；
S2-4.在15kV的高压静电场作用下，将通过步骤S2-2获得的所述胸腺法新与海藻酸钠乳状液按(40-60)：(40-60)的体积比，均匀射流滴入旋转震荡的通过步骤S2-3获得的所述氯化钙水溶液中进行反应，离心分离后获得胸腺法新微球；
S2-5.按海藻酸钠：壳聚糖：醋酸＝(5-10)：(5-10)：(80-90)的质量比，配制双层裹覆溶液；
S2-6.按胸腺法新微球：双层裹覆溶液＝(10-20)：(80-90)的质量比，将通过步骤S2-4获得的所述胸腺法新微球加入通过步骤S2-5获得的所述双层裹覆溶液中，搅拌20min-40min，离心分离后获得双层裹覆的胸腺法新微球。
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