CN108379219A - 两性离子聚合物纳米凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于高分子药物载体技术领域,具体为生物可降解的两性离子聚合物纳米凝胶及其制备方法和应用。本发明提供的生物可降解的两性离子聚合物纳米凝胶,由两性离子型单体、偶氮类引发剂、含有二硫键的交联剂在有机溶剂中通过蒸馏沉淀聚合或回流沉淀聚合反应得到。这种两性离子聚合物纳米凝胶,制备方法简单、快速且不添加任何表面活性剂,有利于纳米凝胶在肿瘤药物传输领域的应用;该纳米凝胶在生理环境中具有良好的稳定性,而在肿瘤细胞内能快速的降解从而释放负载的药物;该纳米凝胶具有良好的生物相容性、抗蛋白吸附性质和优异的血液循环能力,且在肿瘤部位具有很好的富集效果。
Description
技术领域
本发明属于高分子药物载体技术领域,具体涉及生物可降解的两性离子聚合物纳米凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
两性离子材料是指一个分子链上同时带一个正电荷和一个负电荷而总体不带电的一类材料。由于具有良好的生物相容性和抗蛋白质吸附能力,两性离子材料在肿瘤的药物传输领域引起了广泛的关注。通过修饰两性离子材料,纳米药物载体能有效地延长其在血液中的循环时间,提高药物在肿瘤部位的富集量,从而产生更好的肿瘤治疗效果。
目前,研究者们已经开发出了许多基于两性离子材料的纳米药物载体,但这些载体主要集中在纳米胶束领域,基于两性离子聚合物的纳米凝胶则鲜有报道。目前报道的数例制备两性离子聚合物纳米凝胶主要采用反相乳液聚合的方法。在制备纳米凝胶的过程中大量表面活性剂的加入导致得到的纳米凝胶后处理冗长而复杂,表面活性剂难以彻底清除干净,从而限制了两性离子聚合物纳米凝胶在药物传输领域的应用。因此,开发一种不添加表面活性剂的制备两性离子聚合物纳米凝胶的方法对于两性离子聚合物纳米凝胶在肿瘤药物传输领域的应用具有重大的意义。
生物可降解性对于纳米凝胶而言具有十分重要的意义。一方面,纳米凝胶在到达肿瘤部位后应当具有可降解性从而快速的释放负载的药物,使肿瘤部位的药物浓度处于杀伤肿瘤细胞的有效浓度之上。另一方面,纳米凝胶到达肿瘤部位后快速降解从而使载体能有效的通过肾脏排出体外,从而解决了纳米凝胶在体内蓄积而导致生物毒性的难题。
发明内容
为了解决上述技术问题,本发明提供一种简单、快速且不添加任何表面活性剂的生物可降解两性离子聚合物纳米凝胶及其制备方法,并提供该两性离子聚合物纳米凝胶在肿瘤药物传输中的应用。
本发明提供的生物可降解的两性离子聚合物纳米凝胶,由两性离子型单体、偶氮类引发剂、含有二硫键的交联剂在有机溶剂中通过蒸馏沉淀聚合或回流沉淀聚合反应得到。制备的具体步骤如下:
(1)取两性离子型单体、含二硫键的交联剂和偶氮类引发剂溶解于有机溶剂中,超声1~5分钟,分散均匀;
(2)通氮气5~15分钟,然后升温到90~110℃,在此温度和氮气氛围下反应0.5~4h;冷却后高速离心,除去有机溶剂,加水分散后再离心,水洗过程重复3~4次,将得到的样品冷冻干燥,即得到生物可降解的两性离子聚合物纳米凝胶。
其中:所述的两性离子型单体,为磺酸甜菜碱的丙烯酸酯类衍生物、甲基丙烯酸酯类衍生物、丙烯酰胺类衍生物或乙烯基吡啶衍生物,羧酸甜菜碱的丙烯酸酯类衍生物、甲基丙烯酸酯类衍生物、丙烯酰胺类衍生物或乙烯基吡啶衍生物,或者磷酰胆碱的丙烯酸酯类衍生物、甲基丙烯酸酯类衍生物、丙烯酰胺类衍生物、乙烯基吡啶衍生物,或上述两性离子型单体的混合物,优选为磺酸甜菜碱甲基丙烯酸酯;
所述的偶氮类引发剂,为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异丁酸二甲酯、偶氮二异丁脒盐酸盐和偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐等,优选偶氮二异丁腈。
本发明中,所述的含二硫键的交联剂,为N,N’-双丙烯酰胱胺、二烯丙级三硫醚或二烯丙级二硫醚,优选N,N’-双丙烯酰胱胺。
本发明中,所述的有机溶剂,为乙腈、乙醇和乙酸乙酯等,或者为这几者的混合物,优选乙腈。
本发明中,可聚合单体(两性离子型单体与含二硫键的交联剂)的浓度为2mg/mL~40mg/mL,偶氮类引发剂的浓度为0.02mg/mL~0.5mg/mL,含二硫键的交联剂占可聚合单体的质量分数为5%~50%。
本发明制备的两性离子聚合物纳米凝胶,其水合粒径在10~1000nm,Zeta电位在-15~0mV,透射电镜下粒径为50~500nm,如图1所示。
本发明中,所述的纳米凝胶在不含GSH的环境下保持稳定,而在10 mM谷胱甘肽浓度下快速的降解,如图2所示。
本发明中,所述的纳米凝胶在10 mM谷胱甘肽浓度下降解产物的分子量为500gmol-1-10000 g mol-1,如图3所示。
本发明制备的两性离子聚合物纳米凝胶,可以用于肿瘤药物传输,即可在两性离子聚合物纳米凝胶上负载抗肿瘤药物,组成载药系统。具体可以将抗肿瘤药物通过溶胀吸附或者有机溶剂挥发法载入所述生物可降解的两性离子聚合物纳米凝胶中,形成载药系统。
本发明中,所述抗肿瘤药物,优选为阿霉素、喜树碱、紫杉醇、多西紫杉醇或顺铂。
本发明中,所述的纳米凝胶载药系统中,载药量为5%~15%。
本发明制备的两性离子聚合物纳米凝胶在血液循环过程中具有隐匿的能力,不被内皮网状系统识别与吞噬,而在到达肿瘤部位后能有效地被肿瘤细胞摄取,进入肿瘤细胞后纳米凝胶降解为分子片段从而释放负载的药物,从而有效地杀伤肿瘤细胞。
本发明中,所述的负载抗肿瘤药物的纳米凝胶在生理环境下24小时内释放的药物低于20%,而在肿瘤环境下24小时内释放的药物超过90%,如图4所示。
本发明中,不负载抗肿瘤药物的纳米凝胶在200μg mL-1的浓度下对肿瘤细胞几乎无毒,如图5所示。
本发明中,负载阿霉素的纳米凝胶显示出很强的肿瘤细胞杀伤效果,10μg mL-1的浓度下肿瘤细胞的存活率低于20%,如图6所示。
本发明中,纳米凝胶在2mg mL-1的人血清蛋白溶液中显示出很好的稳定性,如图7所示。
本发明中,纳米凝胶在小鼠血液中具有较长的循环时间,注射48小时后纳米凝胶在小鼠血液中的滞留量达到22%,如图8所示。
本发明中,纳米凝胶在荷瘤小鼠体内具有较好的肿瘤富集效果,注射48小时后纳米凝胶在小鼠肿瘤区域的富集量达到10%,如图9所示。
本发明提供的这种两性离子聚合物纳米凝胶,制备方法简单、快速且不添加任何表面活性剂,有利于纳米凝胶在肿瘤药物传输领域的应用;该纳米凝胶在生理环境中具有良好的稳定性,而在肿瘤细胞内能快速的降解从而释放负载的药物;该纳米凝胶具有良好的生物相容性、抗蛋白吸附性质和优异的血液循环能力,且在肿瘤部位具有很好的富集效果。
与现有技术相比较,本发明纳米凝胶具有以下优点:
(1)制备简单、快速且不添加任何表面活性剂;
(2)纳米凝胶尺寸均一,稳定性良好;
(3)纳米凝胶具有生物可降解性,降解产物可以被肾排除;
(4)纳米凝胶具有良好的生物相容性。
附图说明
图1为本发明纳米凝胶的透射电镜图,比例尺为200(单位:纳米,nm)。
图2为本发明纳米凝胶在10 mM 谷胱甘肽环境下的降解情况。
图3为本发明纳米凝胶在10 mM 谷胱甘肽环境下降解2小时后产物分子量分析。
图4为本发明纳米凝胶负载阿霉素后在10 mM 谷胱甘肽环境下的药物释放行为。
图5为本发明未负载药物的纳米凝胶对人下咽癌细胞的毒性。
图6为为本发明负载阿霉素的纳米凝胶对人下咽癌细胞的毒性。
图7为本发明纳米凝胶在人血清蛋白(2mg mL-1)中的稳定性。
图8为本发明纳米凝胶在小鼠体内的药物代谢动力学曲线。
图9为本发明纳米凝胶在荷瘤小鼠体内的药物代谢动力学曲线生物分布情况。
具体实施方式
实施例1:
取400mg2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(MPC),80mgN,N’-双丙烯酰胱胺 (BAC),8mg偶氮二异丁腈(AIBN)溶于40mL乙腈中,超声分散3分钟后倒入三口烧瓶,在氮气氛围下加热至100oC,反应2小时后停止加热,12000rpm离心分离得到纳米凝胶,加水分散水洗三次,冷冻干燥,得到磷酰胆碱型纳米凝胶。磷酰胆碱型纳米凝胶可用于负载抗癌药阿霉素,具体过程见实施例7,阿霉素的载药率为7.2%,包封率为24%。负载阿霉素的磷酰胆碱型纳米凝胶可用于阿霉素的可控释放,具体过程见实施案例10。在10 mM谷胱甘肽浓度下负载阿霉素的纳米凝胶24小时的释药率高达85%,而在生理环境下的释药率仅为8%。
实施例2:
取600mg磺酸甜菜碱甲基丙烯酸酯(SBMA),120mgBAC,8mg AIBN溶于80mL乙腈中,超声分散3分钟后倒入三口烧瓶,在氮气氛围下加热至100oC,反应2小时后停止加热,12000rpm离心分离得到纳米凝胶,加水分散水洗三次,冷冻干燥,得到磺酸甜菜碱型纳米凝胶。磺酸甜菜碱型纳米凝胶可用于负载抗癌药阿霉素,具体过程见实施例7,阿霉素的载药率为10.2%,包封率为34%。负载阿霉素的磺酸甜菜碱型纳米凝胶可用于阿霉素的可控释放,具体过程见实施案例10。在10 mM谷胱甘肽浓度下负载阿霉素的纳米凝胶24小时的释药率高达87%,而在生理环境下的释药率仅为9%。
实施例3:
取600mg羧酸甜菜碱甲基丙烯酸酯(CBMA),200mgBAC,8mg AIBN溶于30mL乙腈和10mL乙醇的混合溶剂中,超声分散3分钟后倒入三口烧瓶,在氮气氛围下加热至100oC,反应2小时后停止加热,12000rpm离心分离得到纳米凝胶,加水分散水洗三次,冷冻干燥,得到羧酸甜菜碱型纳米凝胶。羧酸甜菜碱型纳米凝胶可用于负载抗癌药紫杉醇,具体过程见实施例8,紫杉醇的载药率为8.6%,包封率为54%。负载紫杉醇的羧酸甜菜碱型纳米凝胶可用于紫杉醇的可控释放,具体过程见实施案例10。在10 mM谷胱甘肽浓度下负载紫杉醇的纳米凝胶24小时的释药率高达78%,而在生理环境下的释药率仅为5%。
实施例4:
取200mgMPC和200mg CBMA,80mgBAC,8mg AIBN溶于40mL乙腈中,超声分散3分钟后倒入三口烧瓶,在氮气氛围下加热至100oC,反应2小时后停止加热,12000rpm离心分离得到纳米凝胶,加水分散水洗三次,冷冻干燥,得到磷酰胆碱-羧酸甜菜碱型聚两性离子纳米凝胶。磷酰胆碱-羧酸甜菜碱型聚两性离子纳米凝胶可用于负载抗癌药紫杉醇,具体过程见实施例8,紫杉醇的载药率为8.9%,包封率为56%。负载紫杉醇的纳米凝胶可用于紫杉醇的可控释放,具体过程见实施案例10。在10 mM谷胱甘肽浓度下负载紫杉醇的纳米凝胶24小时的释药率高达81%,而在生理环境下的释药率仅为6%。
实施例5:
取200mgMPC和200mg SBMA,80mgBAC,8mg AIBN溶于40mL乙腈中,超声分散3分钟后倒入三口烧瓶,在氮气氛围下加热至100oC,反应2小时后停止加热,12000rpm离心分离得到纳米凝胶,加水分散水洗三次,冷冻干燥,得到磷酰胆碱-磺酸甜菜碱型聚两性离子纳米凝胶。磷酰胆碱-磺酸甜菜碱型聚两性离子纳米凝胶可用于负载抗癌药紫杉醇,具体过程见实施例8,紫杉醇的载药率为8.4%,包封率为53%。负载紫杉醇的纳米凝胶可用于紫杉醇的可控释放,具体过程见实施案例10。在10 mM谷胱甘肽浓度下负载紫杉醇的纳米凝胶24小时的释药率高达87%,而在生理环境下的释药率仅为5%。
实施例6:
取200mgCBMA和200mg SBMA,80mgBAC,8mg AIBN溶于40mL乙腈中,超声分散3分钟后倒入三口烧瓶,在氮气氛围下加热至100oC,反应2小时后停止加热,12000rpm离心分离得到纳米凝胶,加水分散水洗三次,冷冻干燥,得到羧酸甜菜碱-磺酸甜菜碱型聚两性离子纳米凝胶。羧酸甜菜碱-磺酸甜菜碱型纳米凝胶可用于负载抗癌药阿霉素,具体过程见实施例7,阿霉素的载药率为12.3%,包封率为41%。负载阿霉素的羧酸甜菜碱-磺酸甜菜碱型纳米凝胶可用于阿霉素的可控释放,具体过程见实施案例10。在10 mM谷胱甘肽浓度下负载阿霉素的纳米凝胶24小时的释药率高达92%,而在生理环境下的释药率仅为8%。
实施例7:
称取3mg阿霉素,10mg纳米凝胶分散到3mL去离子水中,滴加0.01M的氢氧化钠溶液至体系pH为8-9,加锡箔纸包裹避光,旋转摇匀24小时后,离心分离纳米凝胶,水洗三次除去附着在纳米凝胶表面的阿霉素,即得到负载阿霉素的纳米凝胶。
实施例8:
称取0.8mg紫杉醇,溶解于2mL氯仿中,将纳米凝胶以3mg mL-1的浓度溶胀于去离子水中,超声混匀15分钟,旋蒸除去氯仿,48小时后将上述载药凝胶置入超滤管中,4000rpm下20分钟离心水洗三次,收集上清液即得到负载紫杉醇的纳米凝胶。
实施例9:
将10mg纳米凝胶分散到pH7.4的PBS缓冲溶液中,向其中加入31.4mgGSH,然后利用动态光散射仪实时监测纳米凝胶在37oC下浊度的变化,定义不同时间点的样品散射光强与初始的样品散射光强之比为样品的相对浊度,样品相对浊度的变化可以反映其降解程度。降解产物的分子量用凝胶渗透色谱表征,测试前需将降解后的样品用220nm的水性过滤膜过滤。
实施例10:
以pH7.4的PBS缓冲溶液或含有10mMGSH的pH7.4的PBS缓冲溶液为释药介质,研究药物的释放行为,具体操作步骤如下:取1mg载药的纳米凝胶分散在1mL相应的缓冲溶液中,转移至截留分子量为14000Da的透析袋中,然后将透析袋扎紧后置于100mL相应的缓冲溶液中,设置温度为37oC并轻微磁力搅拌。在特定的时间间隔从释放介质中取2mL溶液,同时补加2mL对应的新鲜缓冲溶液。以紫外光谱测定释放介质中的药物含量。
Claims (9)
1.一种生物可降解的两性离子聚合物纳米凝胶的制备方法,其特征在于,由两性离子型单体、偶氮类引发剂、含有二硫键的交联剂在有机溶剂中进行蒸馏沉淀聚合或回流沉淀聚合反应,具体步骤如下:
(1)取两性离子型单体、含二硫键的交联剂和偶氮类引发剂溶解于有机溶剂中,超声1~5分钟,分散均匀;
(2)通氮气5~15分钟,然后升温到90~110℃,在此温度和氮气氛围下反应0.5~4h;冷却后高速离心,除去有机溶剂,加水分散后再离心,水洗过程重复3~4次,将得到的样品冷冻干燥,即得到生物可降解的两性离子聚合物纳米凝胶;
其中,所述的两性离子型单体,选自磺酸甜菜碱的丙烯酸酯类衍生物、甲基丙烯酸酯类衍生物、丙烯酰胺类衍生物或乙烯基吡啶衍生物,羧酸甜菜碱的丙烯酸酯类衍生物、甲基丙烯酸酯类衍生物、丙烯酰胺类衍生物或乙烯基吡啶衍生物,或者磷酰胆碱的丙烯酸酯类衍生物、甲基丙烯酸酯类衍生物、丙烯酰胺类衍生物、乙烯基吡啶衍生物,或上述两性离子型单体的混合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的偶氮类引发剂,选自偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异丁酸二甲酯、偶氮二异丁脒盐酸盐和偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐;所述的含二硫键的交联剂,选自N,N’-双丙烯酰胱胺、二烯丙级三硫醚或二烯丙级二硫醚。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂,选自乙腈、乙醇和乙酸乙酯等,或者为这几者的混合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,可聚合单体的浓度为2mg/mL~40mg/mL,偶氮类引发剂的浓度为0.02mg/mL~0.5mg/mL,含二硫键的交联剂占可聚合单体的质量分数为5%~50%。
5.由权利要求1-4之一所述制备方法得到的生物可降解的两性离子聚合物纳米凝胶。
6.如权利要求5所述的生物可降解的两性离子聚合物纳米凝胶,其水合粒径在10~1000nm,Zeta电位在-15~0mV,透射电镜下粒径为50~500nm。
7.如权利要求5所述的生物可降解的两性离子聚合物纳米凝胶在制备载药系统中的应用,将抗肿瘤药物通过溶胀吸附或者有机溶剂挥发法载入所述生物可降解的两性离子聚合物纳米凝胶中,形成载药系统。
8.根据权利要求7所述的应用,其特征在于,为阿霉素、喜树碱、紫杉醇、多西紫杉醇或顺铂。
9.根据权利要求7或8所述的应用,其特征在于,所述的纳米凝胶载药系统中,载药率为5%~15%。
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