PT1341524E

PT1341524E - Preparação farmacêutica na forma de uma pasta compreendendo um ingrediente activo lábil a ácido

Info

Publication number: PT1341524E
Application number: PT01991781T
Authority: PT
Inventors: Rango Dietrich; Rudolf Linder
Original assignee: Nycomed Gmbh
Priority date: 2000-12-07
Filing date: 2001-12-05
Publication date: 2011-12-30
Also published as: ES2375269T3; EP1341524B1; US7988999B2; JP2004514733A; KR20030059314A; CA2430816C; CY1112510T1; ATE529097T1; DK1341524T3; BR0115985A; WO2002045686A2; SI1341524T1; EP1341524A2; AU2002231654A1; CN1479611A; US20040101558A1; JP4241041B2; WO2002045686A3; CA2430816A1; CN100536844C

Description

DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA NA FORMA DE UMA PASTA COMPREENDENDO UM INGREDIENTE ACTIVO LÁBIL A ÁCIDO"

Campo Técnico A presente invenção refere-se ao campo da tecnologia farmacêutica e descreve uma nova preparação farmacêutica na forma de uma pasta compreendendo um ingrediente activo lábil a ácido, em particular um inibidor de bomba de protões lábil a ácido. A invenção também se refere a processos para a produção de pasta. A pasta é particularmente adequada para a administração de ingredientes activos lábeis a ácido a animais ou a pessoas que têm dificuldade em tomar formas farmacêuticas sólidas como comprimidos ou cápsulas.

Antecedentes da Técnica E genericamente conhecido o revestimento de formas farmacêuticas orais, e. g.r comprimidos ou pastilhas, que compreendem um ingrediente activo lábil a ácidos, com um revestimento entérico que, depois de passar pelo estômago, se dissolve rapidamente no meio alcalino do intestino. Um exemplo desses ingredientes activos lábeis a ácidos compreende inibidores da bomba de protões lábeis a ácidos (inibidores de H+/K+-ATPase), em particular piridin-2-ilmetilsulfinil-lH- benzimidazoles como os divulgados, por exemplo, no documento EP-A-0005129, EP-A-0166287, EP-A-0174726 e EP-A-0268956 . Devido 1 ao seu efeito inibidor de H+/K+-ATPase, são importantes na terapia de distúrbios com origem na secreção de ácido gástrico aumentada. Exemplos de ingredientes activos deste grupo que já estão disponíveis comercialmente são 5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-lH-benzimidazole (INN: omeprazole), 5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2- piridinil)metilsulfinil]-ΙΗ-benzimidazole (INN: pantoprazole), 2- [3-meti1-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil)metilsulfinil]-ΙΗ-benzimidazole (INN: lansoprazole) e 2-{[4-(3-metoxipropoxi)- 3- metilpiridin-2-il]metilsulfinil}-ΙΗ-benzimidazole (INN: rabeprazole).

Devido à sua grande tendência para se decomporem num meio neutro e, em particular, em meio ácido, também com produção de produtos de decomposição altamente corados, também é necessário, neste caso para preparações orais, proteger ingredientes activos do efeito dos ácidos. Com os piridin-2-ilmetilsulfinil-lH-benzimidazoles muito lábeis a ácidos, é ainda necessário para que sejam processados no núcleo do comprimido ou em pastilhas na forma dos seus sais alcalinos, por exemplo, como sais de sódio, ou conjuntamente com substâncias alcalinas. Uma vez que as substâncias adequadas para revestimentos entéricos são as que têm grupos carboxilo livres, surge o problema de o revestimento entérico ser, por causa do meio alcalino no interior, parcialmente ou mesmo completamente dissolvido a partir de dentro, e os grupos carboxilo livres promovem a decomposição do ingrediente activo. É portanto necessário proporcionar uma camada intermediária de estanquidade (subrevestimento) entre o revestimento entérico e o núcleo do comprimido ou pastilha alcalinos. 0 documento EP-A-0244380 propõe que núcleos que contêm o ingrediente activo conjuntamente com compostos 2 alcalinos ou como sal alcalino sejam revestidos com, pelo menos, uma camada que é solúvel em água ou se desintegra rapidamente em água e é composta por substâncias farmaceuticamente aceitáveis não ácidas, inertes, antes de ser aplicada a camada entérica. A camada intermediária ou as camadas intermediárias actuam como zonas de tamponamento de pH em que iões hidrogénio que se difundem para dentro a partir do exterior são capazes de reagir com os iões hidroxilo que se difundem para fora do núcleo alcalino. A fim de aumentar a capacidade tamponante da camada intermediária, propõe-se incorporar substâncias tampão na camada ou camadas intermediárias. Por este processo é possível obter na prática os preparativos razoavelmente estáveis. Contudo, são necessárias camadas intermediárias relativamente espessas para evitar descolorações inestéticas que ocorrem mesmo com apenas ligeira decomposição. Além disso, tem de ser investido um esforço considerável para evitar vestígios de humidade durante a produção. A administração de formas farmacêuticas sólidas, tais como cápsulas ou comprimidos, revela-se problemática, especialmente em animais ou doentes que têm dificuldades em engolir, como, por exemplo, idosos e crianças pequenas. 0 documento W094/25070 descreve uma preparação farmacêutica oral compreendendo um inibidor da bomba de protões na forma de uma pasta para tratar distúrbios relacionados com o ácido gástrico em animais. Para este fim, partículas com revestimento entérico (tais como comprimidos ou esferas) que compreendem um inibidor da bomba de protões são misturadas com agentes gelificantes secos e esta mistura é então misturada com água imediatamente antes da administração, ou as partículas entéricas são misturadas com sais de potássio ou de cálcio e misturadas 3 imediatamente antes da administração com uma solução de baixa viscosidade de um agente gelificante polimérico. Uma proposta alternativa é misturar partículas com revestimento entérico imediatamente antes da administração com uma solução de baixa viscosidade de um agente gelificante na forma de um polímero sensível à temperatura, e aquecer a solução cuidadosamente. As preparações aqui descritas têm a desvantagem para o utilizador, no entanto, de que a pasta tem de ser preparada imediatamente antes da administração.

Os documentos US 5708017 e WO00/50038 descrevem uma preparação farmacêutica oral que está pronta para utilização e compreende omeprazole na forma de uma pasta para tratar distúrbios relacionados com ácido gástrico em humanos e animais. Esta preparação em forma de pasta compreende omeprazole, agentes basificantes, um espessante e um veículo líquido oleoso, hidrófobo. O veículo líquido oleoso hidrófobo compreende um óleo vegetal e triglicéridos de ácidos gordos de comprimento de cadeia médio ou diésteres de propilenoglicol de ácidos gordos de comprimento de cadeia médio. De acordo com o documento WO00/50038, estas preparações são estáveis e podem ser utilizadas para encher seringas que podem depois, ser utilizadas directamente pela administração do ingrediente activo a um animal.

Descrição da invenção É um objectivo da presente invenção proporcionar uma pasta para a administração oral de ingredientes activos lábeis a ácidos que pode ser produzida sem grande complexidade técnica, que é estável e não é sensível à humidade e apresenta boa 4 controlabilidade de administração do ingrediente activo. Também deve ser possível produzir a pasta pronta a utilizar. Outro objectivo da invenção é também proporcionar uma pasta para a administração oral de ingredientes activos lábeis a ácido, em que não é necessário proteger o ingrediente activo lábil a ácido por um revestimento entérico.

Verificou-se agora, surpreendentemente, que esse objectivo pode ser realizado por uma preparação farmacêutica em que uma pluralidade de unidades de ingrediente activo individuais são dispersas numa base semelhante a um gel constituída por um ou mais excipientes farmacêuticos, em que o ingrediente activo lábil a ácido está presente nas unidades de ingrediente activo individuais numa matriz composta por uma mistura compreendendo, pelo menos, uma parafina sólida e uma ou mais substâncias do grupo dos álcoois gordos, triglicéridos e ésteres de ácidos gordos. A invenção, portanto, refere-se a uma preparação farmacêutica como reivindicado na reivindicação 1. A invenção refere-se ainda, a uma preparação farmacêutica em forma de pasta para administração oral de um ingrediente activo lábil a ácido, em que uma pluralidade de unidades de ingrediente activo individuais são dispersas numa base semelhante a gel composta por um ou mais excipientes farmacêuticos, em que o ingrediente activo lábil a ácido está presente nas unidades de ingrediente activo individuais i) numa matriz composta por uma mistura compreendendo, pelo menos, um álcool gordo e, pelo menos, uma parafina sólida, ii) numa matriz composto por uma mistura compreendendo, pelo menos, um triglicérido e, pelo menos, uma parafina sólida ou iii) numa 5 matriz composta por uma mistura compreendendo, pelo menos, um éster de ácido gordo e, pelo menos, uma parafina sólida. A pasta está, de um modo preferido, pronta para utilização. A base semelhante a gel é, de um modo preferido, à base de água. A preparação farmacêutica da invenção pode ser produzida sem grande complexidade técnica. Os processos tecnicamente complicados para aplicação de camadas entéricas e camadas intermédias são desnecessários. Além disso, observa-se que a controlabilidade da administração do ingrediente activo a partir da pasta é boa. Surpreendentemente, observa-se boa estabilidade quimica e fisica até mesmo para uma pasta pronta a utilizar que se baseia numa base de gel aquosa. A produção extemporânea da pasta antes da utilização é, portanto, desnecessária.

Mais elementos essenciais da invenção são evidentes a partir das reivindicações.

As numerosas unidades de ingrediente activo individuais (também aqui designadas a seguir como preparações) para os fins da invenção compreendem numerosas unidades individuais em que, pelo menos, uma partícula de ingrediente activo, de um modo preferido, uma pluralidade de partículas de ingrediente activo, está presente numa matriz constituída por uma mistura compreendendo, pelo menos, uma parafina sólida e uma ou mais substâncias do grupo dos álcoois gordos, triglicéridos e ésteres de ácidos gordos. Uma pluralidade de partículas de ingrediente activo está, de um modo preferido, presente i) numa matriz composta por uma mistura compreendendo, pelo menos, um álcool gordo e, pelo menos, uma parafina sólida, ii) numa matriz composta por uma mistura de, pelo menos, um triglicérido e, pelo 6 menos, uma parafina sólida ou iii) numa matriz composta por uma mistura de, pelo menos, um éster de ácido gordo e, pelo menos, uma parafina sólida. 0 ingrediente activo está, de um modo preferido, presente numa distribuição essencialmente uniforme, em particular disperso ou dissolvido homogeneamente, na matriz. As unidades de ingrediente activo são, de um modo preferido, microsferas.

As unidades de ingrediente activo da invenção distinguem-se em particular pela estabilidade elevada, uma libertação de ingrediente activo que pode ser controlada através do tamanho de partícula e composição da matriz, boas características de fluidez, boa processabilidade e uma administração uniforme do ingrediente activo. É particularmente digno de menção que as unidades de ingrediente activo da invenção podem ser adicionalmente processadas na pasta, sem por isso perderem uma determinada funcionalidade (como dissimulação do sabor, resistência ao suco gástrico, abrandamento da libertação) na base semelhante a um gel. Em contraste com as pastas da técnica anterior para ingredientes activos lábeis a ácidos, também é possível produzir pastas estáveis prontas a utilizar que são à base de bases semelhantes a gel aquoso com as unidades de ingrediente activo da invenção. 0 tamanho de partícula das unidades individuais é com vantagem menor ou igual a 2 mm, de um modo preferido 50-800 pm, de um modo particularmente preferido 50-700 pm e, de um modo muito particularmente preferido, 50-600 pm. São preferidas as microsferas com um tamanho das partículas de 50-500 pm, de um modo preferido de 50-400 pm. São particularmente preferidas as microsferas monomodais com um tamanho das partículas de 50-400 pm, de um modo particularmente preferido de 50-200 pm. 7

Exemplos de ingredientes activos lábeis a ácido no sentido da presente invenção são inibidores da bomba de protões lábeis a ácido.

Os inibidores da bomba de protões lábeis a ácidos (inibidores de H+/K+-APTase) no sentido da presente invenção, que devem ser especialmente mencionados são piridin-2-ilmetilsulfinil-lH-benzimidazoles substituídos como os divulgados, por exemplo, nos documentos EP-A-0005129, EP-A-0166287, EP-A-0174726, EP-A-0184322, EP-A-0261478 e EP-A-0268956. Os que podem ser mencionados como preferidos neste contexto são 5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- piridinil)metilsulfinil)-lH-benzimidazole (INN: omeprazole), 5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazole (INN: pantoprazole), 2-[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridinil)metilsulfinil)-lH-benzimidazole (INN: lansoprazole) e 2-{ [4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2- il]metilsulfinil)-lH-benzimidazole (INN: rabeprazole).

Mais inibidores da bomba de protões lábeis a ácido, por exemplo, fenilmetilsulfinil-lH-benzimidazoles, ciclo- heptapiridin-9-ilsulfinil-lH-benzimidazoles ou piridin-2- ilmetilsulfiniltienoimidazoles são divulgados no documento DE-A 3531487, EP-A-0434999 e EP-A-0234485. Exemplos que podem ser mencionados são 2-[2-(N-isobutil-N- metilamino)benzilsulfinil]-benzimidazole (INN: leminoprazole) e 2-(4-metoxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[b]piridin-9-ilsulfinil)-lH-benzimidazole (INN: nepaprazole).

Os inibidores da bomba de protões lábeis a ácido são compostos quirais. 0 termo "inibidor da bomba de protões lábil a 8 ácido" também abrange os enantiómeros puros dos inibidores da bomba de protões lábeis a ácido e as suas misturas em qualquer proporção de mistura. Os enantiómeros puros que podem ser mencionadas a titulo de exemplo são 5-metoxi-2-[(S)-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (INN: esomeprazole) e (S)-pantoprazole [(-)-pantoprazole].

Os inibidores da bomba de protões lábeis a ácido estão além disso presentes como tal ou, de um modo preferido, na forma dos seus sais com bases. Exemplos de sais com bases que podem ser mencionados são sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio. Se os inibidores da bomba de protões lábeis a ácido são isolados em forma. 0 termo inibidor de bomba de protões lábil a ácido representa portanto também de acordo com a invenção todos os solvatos, em especial todos os hidratos, dos inibidores da bomba de protões lábeis a ácido e dos seus sais. Esse hidrato do sal de um inibidor da bomba de protões lábil a ácido com uma base é divulgado, por exemplo, no documento WO91/19710.

Os inibidores da bomba de protões lábeis a ácido que podem ser mencionados como particularmente preferidos são sesqui-hidrato de pantoprazole de sódio (= pantoprazole de sódio x 1,5H20), sesqui-hidrato de (-)-pantoprazole de sódio, di-hidrato de pantoprazole de magnésio, omeprazole de magnésio, omeprazole e esomeprazole. 0 álcool gordo é, de um modo preferido, um álcool primário, linear, saturado ou insaturado com 10-30 átomos de carbono. É de um modo preferido, um álcool primário com 10 a 18 átomos de carbono em cadeias lineares. Exemplos de álcoois gordos que podem ser mencionados são o álcool cetilico, álcool miristilico, 9 álcool laurílico ou álcool estearilico, com preferência pelo álcool cetílico. Também é possível, se desejado, que estejam presentes misturas de álcoois gordos. 0 triglicérido é glicerol com os seus três grupos hidroxilo esterifiçados por ácidos carboxílicos. Os ácidos carboxílicos são, de um modo preferido, ácidos carboxílicos monobásicos com 8 a 22 átomos de carbono, de um modo preferido, ácidos carboxílicos de ocorrência natural. É possível neste caso que os ácidos carboxílicos sejam diferentes ou, de um modo preferido, idênticos. Exemplos que podem ser mencionados são triestearato, tripalmitato e, de um modo particularmente preferido, trimiristato (estes triglicéridos estão disponíveis comercialmente com o nome Dynasan 118, 116 e 114, respectivamente). Também é possível, se desejado, que estejam presentes misturas de triglicéridos. 0 éster de ácido gordo é o éster de um álcool com um ácido gordo. 0 álcool, neste caso é, de um modo preferido, um álcool primário linear, saturado ou insaturado com 10-30, de um modo preferido, com 12 a 18, os átomos de carbono. O ácido gordo é, de um modo preferido, um ácido carboxílico monobásico com 8 a 22, em particular 12 a 18 átomos de carbono, de um modo preferido, um ácido carboxílico de ocorrência natural. Os ésteres de ácidos gordos preferidos de acordo com a invenção têm um ponto de fusão superior 30 °C. Exemplos de ésteres de ácidos gordos que podem ser mencionados são palmitato cetílico, que Ί , ® está disponível comercialmente por exemplo com o nome Cutina CP. Também é possível, se desejado, que estejam presentes misturas de ésteres de ácidos gordos. 10 A parafina sólida é, de um modo preferido, paraffinum solidum (ceresina). Também é possível alternativamente utilizar ozocerite, por exemplo. Também é possível, se desejado, utilizar misturas.

Se desejado, as misturas nas unidades de ingrediente activo individuais podem incluir um ou mais outros excipientes farmaceuticamente adequados. Outros excipientes adequados que podem ser mencionados a título de exemplo são polímeros, esteróis e compostos básicos.

Exemplos de polímeros que podem ser mencionados são ® povidona (e. g. , Kollidon 17, 30 e 90 da BASF), copolimero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo e poli(acetato de vinilo).

Outros que podem ser mencionados são éteres de celulose [tais ® como, por exemplo, metilcelulose, etílcelulose (Ethocel ) e hidroxipropilmetilcelulose], ésteres de celulose [como ftalato acetato de celulose (CAP), acetato trimelitato de celulose (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HP50 e HP55) ou acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS)], copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de metilo ou copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de etilo ® (Eudragit L) . O polímero e, de um modo preferido, povidona ou etilcelulose. Também é possível, se desejado, que estejam presentes misturas de polímeros. É possível por adição de polímeros adequados, por exemplo, para influenciar as propriedades farmacêuticas das unidades de ingrediente activo individuais (e. g., administração do ingrediente activo). O esterol é, de um modo preferido, um fitosterol ou um zoosterol. Exemplos de fitosteróis que podem ser mencionados são 11 ergosterol, estigmasterol, sitosterol, brassicasterol e campesterol. Exemplos de zoosteróis que podem ser mencionados são colesterol e lanosterol. Também é possível, se desejado, que estejam presentes misturas de esteróis.

Exemplos de compostos básicos adequados são sais inorgânicos básicos como carbonato de amónio e carbonato de sódio, sais de ácidos gordos, tais como estearato de sódio, aminas, tais como meglumina, di-, trietilamina e TRIS (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) ou aminas gordas, tal como estearilamina. A estearilamina e o estearato de sódio podem ser mencionados como preferidos. A adição de compostos básicos às misturas nas unidades individuais resulta em preparações particularmente estáveis e impede possíveis descolorações. A proporção (em percentagem em peso) de ingrediente activo na unidade de ingrediente activo individual é com vantagem de 1-90%. A proporção de ingrediente activo é, de um modo preferido, 20-70%, de um modo particularmente preferido 5-40%, em particular 10-20%. A proporção de álcool gordo na unidade de ingrediente activo individual é com vantagem 10-70%, de um modo preferido, 20-70%, de um modo particularmente preferido, 20-60% e em particular 30-60%. A proporção de triglicérido na unidade de ingrediente activo individual é com vantagem 10-70%, de um modo preferido, 20-70%, de um modo particularmente preferido, 20-60% e em particular 30-60%. A proporção de éster de ácido gordo na unidade de ingrediente activo individual é com vantagem 10-70%, de um modo preferido, 20-70%, de um modo particularmente preferido, 20-60% e em particular 30-60%. A proporção de parafina sólida é com vantagem 10-70%, de um modo preferido, 20-60% e em particular 30-60%. Se presente, a proporção de polímero na unidade de ingrediente activo individual é com 12 vantagem 1-25%, de um modo preferido, 1-10% de um modo particularmente preferido, 5-10%. Se presente, a proporção de esterol é com vantagem 1-10%, de um modo preferido, 1-5%. Se presente, a proporção de composto básico é 0,05-5%, de um modo preferido, 0,1-1%.

As unidades de ingrediente activo individuais preferidas da invenção consistem em 2-70% de ingrediente activo, 10-60% de álcool gordo, 10-60% de parafina sólida, 1-15% de polímero e 0,1-2% de um composto básico. As unidades de ingrediente activo individuais mais preferidas da invenção consistem em 2-70% de ingrediente activo, 10-60% de triglicérido, 10-60% de parafina sólida, 1-15% de polímero e 0,1-2% de um composto básico. Outras unidades de ingrediente activo individuais preferidas da invenção consistem em 2-70% de ingrediente activo, 10-60% de éster de ácido gordo, 10-60% de parafina sólida, 1-15% de polímero e 0,1-2% de um composto básico.

As unidades de ingrediente activo individuais particularmente preferidas da invenção consistem em 5-40% de ingrediente activo, 20-60% de álcool gordo, 10-60% de parafina sólida, 1-15% de polímero e 0,1-1% de um composto básico. Mais unidades de ingrediente activo individuais particularmente preferidas da invenção consistem em 5-40% de ingrediente activo, 20-60% de triglicérido, 10-60% de parafina sólida, 1-15% de polímero e 0,1-1% de um composto básico. Outras unidades de ingrediente activo individuais particularmente preferidas da invenção consistem em 5-40% de ingrediente activo, 20-60% de éster de ácido gordo, 10-60% de parafina sólida, 1-15% de polímero e 0,1-1% de um composto básico. 13

Exemplos de unidades de ingrediente activo da invenção contêm 5-40% de sesqui-hidrato de pantoprazole de sódio, 10-40% de álcool cetilico, 5-60% de parafina sólida, 1-5% de polímero e 0,1-0,2% de um composto básico. Outros exemplos de unidades de ingrediente activo da invenção contêm 5-40% de sesqui-hidrato de pantoprazole de sódio, 10-40% de tripalmitato de glicerilo, 5-60% de parafina sólida, 1-5% de polímero e 0,1-0,2% de um composto básico. Outros exemplos de unidades de ingrediente activo da invenção contêm 5-40% de sesqui-hidrato de pantoprazole de sódio, 10-40% de tripalmitato de glicerilo, 5-60% de parafina sólida, 1-5% de polímero e 0,1-0,2% de um composto básico. Ainda outros exemplos de unidades de ingrediente activo da invenção contêm 10-20% de sesqui-hidrato de pantoprazole de sódio, 20-40% de triglicérido, 40-70% de parafina sólida, 1-5% de esterol e 0,05-0,1% de um composto básico.

As unidades de ingrediente activo individuais podem ser produzidas, por exemplo, por secagem com atomização ou, de um modo preferido, por solidificação por atomização, em particular também por atomização com fusão. A produção é particularmente preferida por atomização com fusão, em particular por atomização com fusão com vibração.

As unidades de ingrediente activo individuais são, de um modo preferido, produzidas por solidificação por atomização ou por atomização com fusão, sendo a produção, de um modo muito particularmente preferido, por atomização com fusão com vibração.

Para a solidificação por atomização ou atomização com fusão com vantagem o álcool gordo, o triglicérido e/ou o éster de 14 ácido gordo é liquefeito juntamente com a parafina sólida e, se desejado, outros excipientes para dar um bolo de fusão transparente. 0 ingrediente activo é dissolvido ou disperso nesta solução e a solução ou dispersão resultante é pulverizada ou, de um modo preferido, atomizada com fusão num aparelho adequado. De um modo preferido, é utilizada uma dispersão do ingrediente activo num bolo de fusão dos excipientes. A solidificação por atomização ocorre de um modo conhecido per se. Uma descrição pormenorizada desta técnica é encontrada em P. B. Deasy, Microencapsulation and Related Drug Priocesses (1984) .

As unidades de ingrediente activo individuais são, de um modo particularmente preferido, produzidas pela solidificação a partir da fase liquida através da produção de gotas por meio de bicos vibradores e por solidificação das gotas que se formam, depois de terem estabilizado, por secagem ou arrefecimento num meio adequado (de um modo preferido gasoso ou líquido) . 0 meio adequado pode ser, por exemplo, gás refrigerado, tal como ar ou azoto. Processos deste tipo e os aparelhos correspondentes são divulgados nos documentos DE 2725924, EP 0467221 e WOOO/24382. É particularmente preferido, neste contexto, que a fase líquida que flui para o bico seja mantida a uma temperatura constante. A solidificação tem, de um modo preferido, lugar por refrigeração instantânea num meio de arrefecimento adequado. Na atomização com fusão, além disso, é preferido para a fase líquida que flui para o bico, o bico de vibração e as gotas formadas por atomização com fusão sejam mantidos a uma temperatura constante até a sua forma esférica ter estabilizado, e que a solidificação das gotas após a sua estabilização seja realizada instantaneamente por refrigeração com um meio de arrefecimento 15 gasoso ou líquido. Sistemas adequados para atomização com fusão por meio de bicos de vibração são comercializados, por exemplo, por Brace GmbH, Alzenau, Alemanha. É possível, por meio de atomização com fusão utilizando bicos de vibração obter as unidades de ingrediente activo individuais na forma de microsferas com um espectro de tamanho de partícula monomodal estreito na gama de tamanho de partícula de 50 pm a 2 mm. Espera-se que o espectro de tamanho de partícula monomodal estreito e a forma esférica uniforme das microsferas obtidas desta forma, resultem numa superfície uniformemente homogénea, uma administração definida e uniforme do ingrediente activo e, em relação à passagem pelo estômago, no caso de formas de dosagem orais (devido às partículas pequenas), um comportamento semelhante ao de uma solução. As microsferas da invenção distinguem-se em particular pela alta estabilidade, uma libertação de ingrediente activo que pode ser controlada através do tamanho de partícula e composição da matriz, boas características de fluidez, boa processabilidade e uma administração uniforme do ingrediente activo. É especialmente digno de menção que as microsferas podem ser adicionalmente processadas até à pasta, sem com isso perder uma determinada funcionalidade (tais como dissimulação do sabor, resistência ao suco gástrico, abrandamento da libertação) na base semelhante a um gel. Em contraste com as pastas da técnica anterior para ingredientes activos lábeis a ácido, também é possível produzir pastas estáveis prontas para utilização que são baseadas em bases semelhantes a um gel aquoso com as unidades de ingrediente activo da invenção.

As microsferas são, de um modo preferido, microsferas monomodais com uma gama de tamanho de partícula de 50-800 μπι, de um modo preferido, 50-500 μιη, de um modo particularmente 16 preferido, 50-400 μπι, em especial 50-200 μπι. As microsferas de compreendem, de um modo preferido, um inibidor da bomba de protões lábil a ácidos. O tamanho de partícula do ingrediente activo utilizado na secagem por atomização ou solidificação por atomização, atomização com fusão ou atomização com fusão com vibração é com vantagem menor ou igual a 100 pm, em particular menor do que 40 μπι. O tamanho de partícula está, de um modo preferido, na gama de 1-2 0 μπι, de um modo particularmente preferido, na gama de 3-15 μπι. Esse tamanho de partícula pode ser obtido, por exemplo, por trituração do ingrediente activo num moinho adequado.

As unidades de ingrediente activo individuais (preparações) da invenção podem então ser adicionalmente processadas conjuntamente com excipientes adequados até à pasta da invenção. Os excipientes adequados são, em particular, os excipientes normalmente utilizados para produzir bases para pastas. Particularmente adequados de acordo com a invenção são excipientes normalmente utilizados para produzir bases para pastas semelhantes a géis, como gelificantes. Os gelificantes são substâncias que formam géis com um dispersante tal como a água. Exemplos de gelificantes da invenção são filossilicatos, carragenina, xantana, goma de acácia, alginatos, ácidos alginicos, pectinas, celuloses modificadas ou poloxâmeros. Exemplos de filossilicatos são Veegum ou bentonites. Exemplos de celuloses modificadas são carboximetilcelulose, etilcelulose, metilcelulose, hidroxipropilcelulose ou metil hidroxipropilcelulose. Também é possível uma mistura de dois ou mais gelificantes diferentes, se desejado. A proporção de gelificante é, com base na preparação pronta a utilizar, 17 genericamente de acordo com a invenção de 0,05 a 20% em peso, de um modo preferido, 0,1 a 15% em peso e, de um modo muito preferido, 0 ,4 a 10% em peso. A proporção de unidades de ingrediente individuais na pasta pronto a utilizar é normalmente, de acordo com a invenção, 0,01 a 30 % em peso, de um modo preferido 0,1 a 20% em peso e, de um modo muito preferido, 0,5 a 15% em peso.

Outros excipientes adequados que podem estar presentes na forma de dosagem da invenção são, por exemplo, substâncias aromatizantes (por exemplo, aromas ou edulcorantes), substâncias tampão, conservantes ou aditivos hidrófilos adequados. Os aditivos hidrófilos adequados que podem ser empregues e que podem ser mencionados são glicerol, polietilenoglicóis e propilenoglicóis. Os aditivos hidrófilos são com vantagem adicionados em quantidades de até 20% em peso.

As proporções de gelificante(s), unidades de ingrediente activo e outros excipientes são, de um modo preferido, ajustadas de modo seja obtida uma pasta com uma viscosidade entre 1000 e 200000 mPa.s (determinada com um viscosimetro rotacional). A pasta da invenção é produzida por técnicas conhecidas pelo trabalhador qualificado, por exemplo, por introdução das unidades de ingrediente activo individuais numa dispersão do gelificante e, quando apropriado, de aditivos na água ou por introdução do gelificante numa dispersão das unidades de ingrediente activo individuais na água. Também é possível, se desejado, preparar misturas secas de unidades de ingrediente activo e excipientes, às quais é adicionado um dispersante, tal como água só imediatamente antes da utilização. 18

As preparações farmacêuticas da invenção em forma de pasta são administradas em quantidades que contêm o ingrediente activo lábil a ácido numa dose habitual para o tratamento o distúrbio especifico. Os inibidores de bomba de protões lábeis a ácido da invenção podem ser empregues para o tratamento e prevenção de todos os distúrbios susceptiveis de tratamento ou prevenção pela utilização de piridin-2-ilmetilsulfinil-lH-benzimidazoles. Em particular, as pastas da invenção podem ser empregues para o tratamento de distúrbios gástricos em animais (tais como cavalos e camelos) e em humanos. Como mencionado acima, a pasta da invenção é particularmente adequada para administração oral do ingrediente activo a pessoas que têm problemas em engolir formas orais sólidas, tal como idosos ou crianças. Para administração a humanos, as pastas da invenção são administradas em quantidades que contêm entre 1 e 500 mg, de um modo preferido, entre 5 e 6 0 mg, de um inibidor da bomba de protões lábil a ácidos. Exemplos que podem ser mencionados das quantidades das pastas da invenção que se destinam a ser administradas são as que contêm 10, 20, 40 ou 50 mg de pantoprazole. A dose diária (por exemplo, 40 mg de ingrediente activo) pode ser administrado, por exemplo, na forma de uma dose única ou por várias doses das pastas da invenção (por exemplo , 2 x 20 mg de ingrediente activo). . 0 volume total da pasta para uma unidade de administração é com vantagem de 0,5 a 5 mL. Para administração a animais, as pastas da invenção são administradas em quantidades que são adequadas para o tratamento do animal especifico. As quantidades administradas para administração a cavalos são as que contêm entre 0,1 e 20 g, de um modo preferido, entre 0,2 e 10 g, de um inibidor da bomba de protões lábil a ácido. 0 volume total de pasta numa unidade de administração para cavalos é com vantagem de 5 a 50 mL. A pasta da invenção é, de um modo preferido, proporcionada numa embalagem especial que pode também ao mesmo 19 tempo ajudar a administração. Exemplos que podem ser mencionados são aplicadores, tais como seringas, tubos ou sacos, especialmente sacos planos, tais como sacos planos com três ou quatros costuras, por exemplo, feitos de folhas de plástico. Um saco plano adequado é divulgado, por exemplo, no documento EP 705204. Em comparação com formas orais sólidas, a pasta da invenção tem a vantagem de poder ser tomada pelo doente de modo muito simples e em qualquer lado, porque a ingestão é possível sem água, por exemplo, directamente de um saco plano. A pasta da invenção é, de um modo preferido, administrada a animais utilizando uma seringa, por exemplo, introduzindo a pasta na boca do animal (bucalmente) ou na base da língua.

As pastas da invenção podem ser combinadas com outros medicamentos, em diferentes combinações ou numa combinação fixa. As combinações dignas de menção em relação com as formas de dosagem da invenção que compreendem inibidores da bomba de protões lábeis a ácido como ingredientes activos são as com ingredientes activos antimicrobianos e combinações com NSAID (fármacos anti-inflamatórios não esteroidais) . Deve ser feita menção especial à combinação com agentes antimicrobianos como os utilizados para controlar o micróbio Helicobacter pylori (H. pylori) .

Exemplos de ingredientes activos antimicrobianos adequados (activos contra Helicobacter pylori) estão descritos no documento EP-A-0282131. Exemplos de agentes antimicrobianos que são adequados para controlar o micróbio Helicobacter pylori e podem ser mencionadas a título de exemplo são sais de bismuto [e. g. , subcitrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, di-hidróxido citrato de amónio bismuto(III) e potássio, óxido de nitrato de bismuto, tris(tetraoxodialuminato) ] de dibismuto, mas 20 especialmente antibióticos β-lactamas, por exemplo, penicilinas (tais como benzilpenicilina, fenoximetilpenicilina, propicilina, azidocilina, dicloxacilina, flucloxacilina, oxacilina, mezlocilina, (tais como cefuroxima, cefazolina, amoxicilina, bacampicilina, ampicilina, piperacilina ou azlocilina) , cefalosporinas cefadroxil, cefaclor, cefalexina, cefixima, cefetamet, ceftibuten, cefpodoxima, cefotetan, cefoperazona, ceftizoxima, cefotaxima, ceftazidima, cefamandole, cefepime, cefoxitina, cefodizime, cefsulodin, ceftriaxona, cefotiam ou cefmenoxima) ou outros antibióticos β-lactamas ( e. g., aztreonam, loracarbef ou meropenem); inibidores de enzimas, por exemplo sulbactam; tetraciclinas, por exemplo tetraciclina, oxitetraciclina, minociclina ou doxiciclina; aminoglicosidos, por exemplo, tobramicina, gentamicina, neomicina, estreptomicina, amicacina, netilmicina, paromomicina ou espectinomicina; anfenicóis, por exemplo, cloranfenicol ou tianfenicol; lincomicinas e antibióticos macrolidos, por exemplo, clindamicina, lincomicina, eritromicina, claritromicina, espiramicina, roxitromicina ou azitromicina, antibióticos polipeptídicos, por exemplo, colistina, polimixina B, teicoplanina ou vancomicina; inibidores de girase, por exemplo, norfloxacina, cinoxacina, ciprofloxacina, ácido pipemidico, enoxacina, ácido nalidixico, pefloxacina, fleroxacina ou ofloxacina; nitroimidazoles, por exemplo, metronidazol; ou outros antibióticos, por exemplo, fosfomicina ou ácido fusidico. Particularmente digna de menção neste contexto é a administração de um inibidor da bomba de protões lábil a ácido conjuntamente com a combinação de uma pluralidade de ingredientes activos antimicrobianos, por exemplo, com a combinação de um sal de bismuto e/ou tetraciclina com metronidazole ou a combinação de amoxicilina ou claritromicina 21 com metronidazole e amoxicilina com claritromicina. A produção de formas farmacêuticas e preparações da invenção é aqui descrita a seguir a titulo de exemplo. Os exemplos seguintes explicam a invenção em pormenor sem a restringir.

Exemplos

Produção das unidades de ingrediente activo

Exemplo 1 50 g de parafina sólida, 34,9 g de álcool cetilico e 0,1 g de estearilamina são convertidos num bolo de fusão transparente. Dissolve-se 5,0 g de povidona no bolo de fusão transparente. A uma temperatura entre 56-60 °C, adiciona-se 10,0 g de sesqui-hidrato de pantoprazole de sódio e suspende-se de forma homogénea. A suspensão é atomizada no estado fundido e as gotas assim produzidas são solidificadas numa zona de arrefecimento.

Exemplo 2 55 g de parafina sólida, 30,9 g de álcool cetilico e 0,1 g de estearilamina são convertidos num bolo de fusão transparente. Dissolve-se 4,0 g de povidona no bolo de fusão transparente. A uma temperatura entre 56-60 °C, adiciona-se 10,0 g de pantoprazole de magnésio e suspende-se de forma homogénea. A suspensão é atomizada no estado fundido e as gotas assim produzidas são solidificadas numa zona de arrefecimento. 22

Exemplo 3 45,0 g de parafina sólida, 33,8 g de álcool cetilico, 1,0 g de β-sitosterol e 0,2 g de estearilamina são convertidos num bolo de fusão transparente. Dissolve-se 1,0 g de povidona e 4,0 de etilcelulose no bolo de fusão transparente. A uma temperatura entre 56-60 °C, adiciona-se 15,0 g de sesqui-hidrato de pantoprazole de sódio e suspende-se de forma homogénea. A suspensão é atomizada no estado fundido e as gotas assim produzidas são solidificadas numa zona de arrefecimento.

Exemplo 4 52,0 g de parafina sólida, 30,3 g de álcool cetilico e 0,2 g de estearilamina são convertidos num bolo de fusão transparente. Dissolve-se 5,0 g de povidona no bolo de fusão transparente. A uma temperatura entre 56-60 °C, adiciona-se 12,5 g de sesqui-hidrato de pantoprazole de sódio e suspende-se de forma homogénea. A suspensão é atomizada no estado fundido e as gotas assim produzidas são solidificadas numa zona de arrefecimento.

Exemplo 5 (Exemplo de referência) 77,2 g de álcool cetilico e 0,3 g de estearilamina são convertidos num bolo de fusão transparente. Dissolve-se 10,0 g de povidona no bolo de fusão transparente. A uma temperatura entre 56-60 °C, adiciona-se 12,5 g de sesqui-hidrato de pantoprazole de sódio e suspende-se de forma homogénea. A suspensão é atomizada no estado fundido e as gotas assim 23 produzidas são solidificadas numa zona de arrefecimento.

Exemplo 6 47 g de parafina sólida, 40 g de tripalmitato de glicerilo (Dynasan 116, de Huls) e 3 g de sitosterol são convertidos num bolo de fusão transparente a 100 °C e arrefecidos a 56-60 °C.

Adiciona-se 10 g de lansoprazole e suspende-se de forma homogénea. A suspensão é colocada no recipiente de alimentação de uma unidade de atomização com fusão (de Brace) e atomizada no estado fundido por um bico de 200 μπι a cerca de 0,1 bar. Uma vibração periódica com uma frequência de cerca de 390 Hz é transmitida à cabeça do bico durante a atomização. As gotas resultantes são solidificadas numa zona de arrefecimento com ar a uma temperatura de -30 °C.

Exemplo 7 15 g de trimiristato de glicerilo (Dynasan 114), 15 gramas de tripalmitato de glicerilo (Dynasan 116), 50 gramas de parafina sólida e 5 g de colesterol são convertidos num bolo de fusão transparente a cerca de 100 °C. 0 bolo de fusão transparente é arrefecido a cerca de 55-65 °C. Adiciona-se 15 g de rabeprazole, o ingrediente activo é uniformemente disperso, e a suspensão homogénea é atomizada com fusão como no Exemplo 6.

Exemplo 8 10 g de tripalmitato de glicerilo (Dynasan 116), 20 g de 24 trimiristato de glicerilo (Dynasan 114), 52 g de parafina sólida e 3 g de sitosterol são convertidos num bolo de fusão transparente a cerca de 100 °C. O bolo de fusão transparente é arrefecido a cerca de 55-65 °C. Adiciona-se 15 g de omeprazole Mg e suspende-se de forma homogénea. A suspensão é colocada no recipiente de alimentação de uma unidade de atomização com fusão (de Brace) e atomizada no estado fundido por um bico de 200 pm a 90 mbar. Uma vibração periódica com uma frequência de cerca de 400 Hz é transmitida à cabeça do bico durante a atomização. As gotas resultantes são solidificadas com ar a uma temperatura de -30 °C numa zona de arrefecimento.

Exemplo 9 18 g de triestearina, 60 g de parafina sólida e 5 g de

colesterol são convertidos num bolo de fusão transparente. O bolo de fusão transparente é arrefecido a 56-60 °C. Introduz-se 10 g de sesqui-hidrato de pantoprazole de sódio e dispersa-se de forma homogénea. A suspensão é atomizada no estado fundido num sistema de atomização com fusão (de Brace) com bicos vibradores e as gotas resultantes são solidificadas numa zona de arrefecimento.

Exemplo 10 18 g de palmitato de cetilo, 40 g de parafina sólida e 2 g de colesterol são convertidos num bolo de fusão transparente. 0 bolo de fusão transparente é arrefecido a 56-60 °C. Introduz-se 10 g de sesqui-hidrato de pantoprazole de sódio e homogeneizados até resultar uma suspensão uniforme. A suspensão é atomizada no 25 estado fundido numa unidade de atomização com fusão (de Brace) com bicos vibradores e as gotas resultantes são solidificadas numa zona de arrefecimento.

Exemplo 11 50 g de parafina sólida e 40 g de palmitato de cetilo ® (Cutina CP) são convertidos num bolo de fusão transparente a 100 °C. O bolo de fusão transparente é arrefecido a 50-60 °C.

Introduz-se 10 g de sesqui-hidrato de pantoprazole de sódio e suspende-se de forma homogénea. A suspensão é atomizada no estado fundido numa unidade de atomização com fusão (de Brace) com bicos vibradores (bico de 200 pm) e as gotas resultantes são solidificadas numa zona de arrefecimento.

Exemplo 12 50 g de parafina sólida e 40 g de álcool cetilico são convertidos num bolo de fusão transparente a 100 °C. O bolo de fusão transparente é arrefecido a 50-60 °C. Introduz-se 10 g de sesqui-hidrato de pantoprazole de sódio e suspende-se de forma homogénea. A suspensão é atomizada no estado fundido numa unidade de atomização com fusão (de Brace) com bicos vibradores (bico de 200 pm) e as gotas resultantes são solidificadas numa zona de arrefecimento. 26

Exemplo 13 50 g de parafina sólida e 40 g de trimiristato de glicerilo são convertidos num bolo de fusão transparente a 100 °C. 0 bolo de fusão transparente é arrefecido a 50-60 °C. Introduz-se 10 g de sesqui-hidrato de pantoprazole de sódio e suspende-se de forma homogénea. A suspensão é atomizada no estado fundido numa unidade de atomização com fusão (de Brace) com bicos vibradores (bico de 200 pm) e as gotas resultantes são solidificadas numa zona de arrefecimento.

Exemplo 14 47 g de parafina sólida, 40 g de tripalmitato de glicerilo (Dynasan 116, de Huls) e 3 g de sitosterol são convertidos num bolo de fusão transparente a 100 °C e arrefecidos a 50-60 °C.

Adiciona-se 10 g de lansoprazole e suspende-se de forma homogénea. A suspensão é colocada no recipiente de alimentação de uma unidade de atomização com fusão (de Brace) e atomizada no estado fundido por um bico de 200 pm a cerca de 0,1 bar. Uma vibração periódica com uma frequência de cerca de 390 Hz é transmitida à cabeça do bico durante a atomização. As gotas resultantes são solidificadas numa zona de arrefecimento com ar a uma temperatura de -30 °C.

Exemplo 15 30 g de triestearina, 60 g de parafina sólida e 4 g de sitosterol e 0,07 g estearilamina são convertidos num bolo de fusão transparente. O bolo de fusão transparente é arrefecido a 27 50-60°C. Introduz-se 15 g de sesqui-hidrato de pantoprazole de sódio e dispersa-se de forma homogénea. A suspensão é atomizada no estado fundido numa unidade de atomização com fusão (de Brace) com bicos vibradores e as gotas resultantes são solidificadas numa zona de arrefecimento.

Exemplo 16 17,5 g de trimiristato de glicerilo (Dynasan 114), 67,5 g de parafina sólida e 5 g de colesterol são convertidos num bolo de fusão transparente a 100 °C. O bolo de fusão transparente é arrefecido a cerca de 55-65 °C. Adiciona-se 10 g de pantoprazole e o ingrediente activo é suspenso de forma homogénea e a suspensão homogénea é atomizada no estado fundido como no Exemplo 6.

Exemplo 17 56,7 g de álcool cetilico, 3 g de copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, 15 g de parafina sólida, 15 g de palmitato de cetilo e 0,1 g de estearato de sódio são convertidos num bolo de fusão transparente. A uma temperatura entre 56-60 °C adiciona-se 10,0 g de sesqui-hidrato de pantoprazole de sódio e suspende-se de forma homogénea. A suspensão é atomizada no estado fundido a 60 °C e as gotas assim produzidas são solidificadas numa zona de arrefecimento. 28

Exemplo 18 46,7 g de álcool cetostearílico, 4 g de copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, 23 g de parafina sólida, 0,3 g de estearato de sódio e 1 g de sitosterol são convertidos num bolo de fusão transparente. A uma temperatura entre 60-65 °C adiciona-se 10,0 g de sesqui-hidrato de pantoprazole de sódio e suspende-se de forma homogénea. A suspensão é atomizada no estado fundido a 60 °C a 65 °C e as gotas assim produzidas são solidificadas numa zona de arrefecimento.

Exemplo 19 39,9 g de álcool cetílico, 3 g de copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, 20 g de palmitato de cetilo, 2 g de colesterol, 17 g de parafina sólida e 0,1 g de estearato de sódio são convertidos num bolo de fusão transparente. A uma temperatura entre 56-60 °C adiciona-se 18,0 g de sesqui-hidrato de pantoprazole de sódio e suspende-se de forma homogénea. A suspensão é atomizada no estado fundido a 60 °C e as gotas assim produzidas são solidificadas numa zona de arrefecimento.

Exemplo 20

47,9 de álcool cetoestearílico, 2 g de copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, 25 g de palmitato de cetilo, 1 g de sitosterol, 15 g de parafina sólida e 0,1 g de estearato de sódio são convertidos num bolo de fusão transparente. A uma temperatura entre 56-60 °C adiciona-se 15,0 g de sesqui-hidrato de pantoprazole de sódio e suspende-se de forma homogénea. A 29 suspensão é atomizada no estado fundido a 60 °C e as gotas assim produzidas são solidificadas numa zona de arrefecimento.

As preparações obtidas como nos Exemplos 1-20 têm um tamanho de partícula na gama de 5-70 pm. É possível, por exemplo, variando as condições do processo, obter partículas maiores.

Produção de pastas da invenção Exemplo A 0,15 g de Nipagina (4-hidroxibenzoato de metilo) e 0,05 g de Nipasol (4-hidroxibenzoato de propilo) são dissolvidos em 5 g de propilenoglicol e a mistura é adicionada a 91,8 g de água purificada. Em seguida, adiciona-se 60 g de uma preparação obtida como no Exemplo 1. Adiciona-se depois 3 g de xantana com agitação e a agitação é continuada até se formar uma pasta homogénea.

Exemplo B

Dispersa-se 5 g de Veegum em 84,6 g de água purificada com um homogeneizador. Em seguida, adiciona-se 40 g de uma preparação obtida como no Exemplo 3 à dispersão de VEEGUM e dispersa—se homogeneamente com um agitador. Dissolve—se 0,15 g de Nipagina e 0,05 g de Nipasol em 10 g de propilenoglicol e dispersa-se 0,2 g de metil-hidroxipropilcelulose nesta solução. A preparação de propilenoglicol obtida desta forma é adicionada com agitação à dispersão de Veegum descrita acima. Obtém-se uma 30 pasta.

Exemplo C

Mistura-se 9 g de uma preparação obtida como no Exemplo 6 com 0,4 g de xantana numa seringa. Obtém-se uma pasta após a adição de 10 mL de água purificada.

Exemplo D

Dissolve-se 0,3 g de benzoato de sódio e 0,8 g de kapa-carragenina em 90 g de água purificada. Adiciona-se à solução com agitação 40 g de uma preparação obtida como no Exemplo 8. A preparação obtida desta forma é misturada com 10 mL de uma solução de cloreto de potássio a 0,25%. Obtém-se uma pasta.

Exemplo E

Mistura-se 5 g de uma preparação obtida como no Exemplo 2 com 25 mg de citrato de cálcio numa seringa. Obtém-se um gel após a adição de uma solução Kelco a 2% de concentração. (Kelco é a marca registada de um derivado do ácido algínico).

Lisboa, 12 de Dezembro de 2011 31

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Preparação farmacêutica em forma de pasta para administração oral de um ingrediente activo lábil a ácido, em que uma pluralidade de unidades de ingrediente activo individuais são dispersas numa base semelhante a um gel constituída por um ou mais excipientes farmacêuticos, em que as unidades de ingrediente activo individuais são microsferas e em que o composto activo lábil a ácido é seleccionado do grupo consistindo num inibidor da bomba de protões lábil a ácido, um sal do inibidor da bomba de protões lábil a ácido com uma base e um hidrato de um sal de um inibidor da bomba de protões lábil a ácido com uma base e está presente nas unidades de ingrediente activo individuais numa matriz composta por uma mistura compreendendo, pelo menos, uma parafina sólida e uma ou mais substâncias do grupo de álcool gordo, triglicérido e éster de ácido gordo, em que a preparação é uma preparação pronta a utilizar e contém um gelificante numa proporção baseada na preparação pronta a utilizar de 0,05 a 20% em peso.
2. Preparação farmacêutica em forma de pasta para administração oral de um ingrediente activo lábil a ácido como reivindicado na reivindicação 1, em que o ingrediente activo lábil a ácido está presente nas unidades de ingrediente activo individuais i) numa matriz composta por uma mistura compreendendo, pelo menos, um álcool gordo e, pelo menos, uma parafina sólida, ii) numa matriz composta por uma mistura compreendendo, pelo menos, um triglicérido e, pelo menos, uma parafina sólida ou iii) numa matriz 1 composta por uma mistura compreendendo, pelo menos, um éster de ácido gordo e, pelo menos, uma parafina sólida.
3. Preparação como reivindicado na reivindicação 1, em que a pasta semelhante a um gel compreende um gelificante seleccionado do grupo dos filossilicatos, carragenina, xantana, goma de acácia, alginatos, ácidos algínicos, pectinas, celuloses modificadas ou poloxâmeros.
4. Preparação como reivindicado na reivindicação 3, em que está presente uma mistura de dois ou mais gelificantes diferentes.
5. Preparação como reivindicado na reivindicação 1, em que a proporção de gelificante baseado na preparação pronta a utilizar é de 0,1 a 15% em peso e, de uma forma muito preferida, de 0,4 a 10% em peso.
6. Preparação como reivindicado na reivindicação 1, em que está presente um excipiente seleccionado do grupo de substâncias aromatizantes, substâncias tamponantes, conservantes ou aditivos hidrófilos.
7. Preparação como reivindicado na reivindicação 6, em que os aditivos hidrófilos são seleccionados do grupo de glicerol, polietilenoglicóis e propilenoglicóis.
8. Preparação como reivindicado na reivindicação 1, em que pantoprazole, um sal de pantoprazole, um solvato de pantoprazole ou um seu sal está presente como inibidor da bomba de protões lábil a ácido. 2
9. Preparação de acordo com a reivindicação 1, em que o inibidor da bomba de protões é sesqui-hidrato de pantoprazole de sódio, sesqui-hidrato de (-)-pantoprazole de sódio, di-hidrato de pantoprazole de magnésio, omeprazole de magnésio, omeprazole ou esomeprazole.
10. Preparação de acordo com a reivindicação 1, em que as microsferas são microsferas monomodais e têm uma gama de tamanho de partícula de 50-400 pm.
11. Preparação de acordo com a reivindicação 1, em que, na mistura, um ou mais outros excipientes, seleccionados do grupo consistindo em polímeros, esteróis e compostos básicos, está/estão presentes na matriz das unidades de composto activo individuais.
12. Preparação de acordo com a reivindicação 11, em que o polímero é seleccionado do grupo consistindo em povidona, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, poli(acetato de vinilo), éteres de celulose, ésteres de celulose, copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de metilo ou copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de etilo e as suas misturas.
13. Preparação de acordo com a reivindicação 11, em que o esterol é seleccionado do grupo consistindo em ergosterol, estigmasterol, sitosterol, brassicasterol, campesterol, colesterol e lanosterol e as suas misturas.
14. Preparação de acordo com a reivindicação 11, em que os compostos básicos são sais básicos inorgânicos, tais como carbonato de amónio e carbonato de sódio, sais de ácidos 3 gordos, tais como estearato de sódio, aminas tais como meglumina, di- ou trietilamina e TRIS (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) ou aminas gordas, tal como estearilamina.
15. Preparação de acordo com a reivindicação 1, em que o álcool gordo é seleccionado do grupo consistindo em álcool cetilico, álcool miristilico, álcool laurilico, álcool estearílico e as suas misturas.
16. Preparação de acordo com a reivindicação 1, em que o triglicérido é seleccionado do grupo consistindo em triestearato, tripalmitato e trimiristato e as suas misturas.
17. Preparação de acordo com a reivindicação 1, em que o éster de ácido gordo é palmitato de cetilo.
18. Preparação de acordo com a reivindicação 1, em que a parafina sólida é paraffinum solidum ou ozocerite.
19. Utilização de unidades de ingrediente activo individuais, unidades de ingrediente activo individuais essas que são microsferas e em que o ingrediente activo é um composto activo lábil a ácido seleccionado do grupo consistindo num inibidor da bomba de protões lábil a ácido, um sal de um inibidor da bomba de protões lábil a ácido com uma base e um hidrato de um sal de um inibidor da bomba de protões com uma base e está presente nas unidades de ingrediente activo individuais numa matriz constituída por uma mistura compreendendo, pelo menos, uma parafina sólida e uma ou mais substâncias do grupo consistindo em álcool gordo, 4 triglicérido e éster de ácido gordo, no fabrico de uma preparação farmacêutica em forma de pasta de acordo com a reivindicação 1.
20. Processo para o fabrico de uma preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que unidades de ingrediente activo individuais são introduzidas numa dispersão do gelificante em água ou por introdução do gelificante numa dispersão das unidades de ingrediente activo individuais em água. Lisboa, 12 de Dezembro de 2011 5