CN100536844C - 包含酸不稳定活性成分的糊剂形式的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物技术的领域，描述了一种包含酸不稳定活性成分，尤其是酸不稳定的质子泵抑制剂的糊剂形式的药物制剂。本发明还涉及制备该糊剂的方法。该糊剂特别适于将酸不稳定活性成分给药于服用固体剂型如片剂或胶囊有困难的动物或人。

Description

包含酸不稳定活性成分的糊剂形式的药物制剂
技术领域
本发明涉及药物技术的领域，描述了一种包含酸不稳定活性成分，特别是酸不稳定的质子泵抑制剂的糊剂形式的新型药物制剂。本发明还涉及制备该糊剂的方法。该糊剂特别适用于将酸不稳定活性成分给药于在服用固体剂型如片剂或胶囊剂时有困难的动物或人。
背景技术
一般包衣的口服剂型是已知的，例如带有肠溶包衣的包含酸不稳定活性成分的片剂或小丸，其中所说的肠溶包衣在通过胃后会在肠的碱性介质中迅速溶解。该类酸不稳定活性成分的一个实例包括酸不稳定的质子泵抑制剂(H+/K+-腺苷三磷酸酶抑制剂)，特别是吡啶-2-基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑，例如这些在例如EP-A-0 005129、EP-A-0166287、EP-A-0 174 726和EP-A-0 268 956中所公开的物质。因为其H+/K+-腺苷三磷酸酶-抑制作用，它们在治疗由于胃酸分泌增加而导致的疾病时是很重要的。在这类物质中已经可以商业获得的活性成分的实例有5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(INN：奥美拉唑)、5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(INN：泮托拉唑)、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(INN：兰索拉唑)和2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基}-1H-苯并咪唑(INN：雷贝拉唑)。
因为它们在中性、并且特别是酸性环境中十分易于分解，同时还产生颜色很深的分解产物，所以在这种情况下用于口服制剂时必须保护活性成分不受酸的作用。因为吡啶-2-基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑非常酸不稳定，所以其还必须以其碱盐的形式或与碱性物质一起在片剂核心或小丸中被进行加工，其中所说的碱盐的形式例如钠盐。由于其内部的碱性介质，所以就产生了该肠溶包衣从其内部部分或甚至完全溶解的问题，因为适于肠溶包衣的物质是这些具有游离羧基的物质，所以该游离羧基促进了该活性成分的分解。因此，在肠溶包衣和该碱性的片剂核心或小丸之间必须提供一种封闭的中间层(包底衣)。EP-A-0 244 380建议在使用肠衣层前，用至少一种可溶解于水或在水中可迅速崩解的并且由非酸性的惰性可药用物质所组成衣层对该包含该活性物质和碱性化合物或碱盐的核进行包衣。该中间层或中间层们作为pH缓冲区域，在该区域中从外面扩散进来的氢离子能够与从该碱性核向外扩散出来的氢氧根离子进行反应。为了增加该中间层的缓冲能力，建议向该中间层(中间层们)中加入缓冲物质。通过这种处理，实际上可以获得具有适当稳定性的制剂。但是，为了避免在即使仅仅发生轻微分解时也会发生的不雅观变色而需要相对较厚的中间层。此外，在生产过程中，必须进行相当大的努力才能避免水分的痕迹。
证明固体剂型如胶囊或片剂的给药对吞咽有困难的动物或人如例如老年人和小孩而言尤其成问题。
W094/25070描述了一种用于治疗动物与胃酸有关的病症的包含质子泵抑制剂的糊剂形式的口服药物制剂。对于这种目的而言，将包含质子泵抑制剂的肠包衣颗粒(如片剂或球)与干胶凝剂进行混合，然后在给药前将这种混合物立即与水进行混合，或者将该肠颗粒与钾盐或钙盐进行混合，然后在给药前立即与一种聚合胶凝剂的低粘度溶液进行混合。一种供选择性的建议是在给药前将该进行了包衣的颗粒立即与温度敏感性聚合形式的胶凝剂的低密度溶液进行混合，然后小心对对该溶液进行加热。但是，这里所述的制剂对使用者而言有一个缺点，即该糊剂必须在给药前立即进行制备。
US 5,708,017和WO00/50038描述了一种用于治疗人和动物与胃酸有关的病症的易于应用的并包含奥美拉唑的糊剂形式的口服药物制剂。这种糊剂形式的制剂包含奥美拉唑、碱化剂、增稠剂和疏水的油性赋形剂。该疏水的油性赋形剂包含植物油和中链长度脂肪酸的甘油三酯或中链长度脂肪酸的丙二醇二酯。根据WO00/50038，这些制剂是稳定的，并且可被用于填充注射器，其然后可被直接用来将活性成分给予动物。
本发明的描述
本发明的目的是要提供一种用于将酸不稳定活性成分进行给药的糊剂，这种糊剂可以用不太复杂的技术来进行制造，其是稳定的并且对水分不敏感，同时对活性成分的传递表现出良好的控制性。应当能制造出易于应用的糊剂。本发明的另一个目的也是要提供一种用于酸不稳定活性成分的口服给药的糊剂，在这种情况中不必用肠溶衣来对该酸不稳定活性成分进行保护。
现在已经令人吃惊地发现，这一目的可以通过一种药物制剂来实现，在这种药物制剂中，其中多个独立活性成分单元被分散于一种由一种或多种药用赋形剂所组成的凝胶状基体中，其中所说的酸不稳定活性成分存在于在由包含至少一种固体石蜡和一种或多种选自脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯的物质的混合物所组合成的基质中的独立活性成分单元中。
因此，本发明涉及一种药物制剂，其中多个独立活性成分单元被分散于一种由一种或多种药用赋形剂所组成的凝胶状基体中，其中所说的酸不稳定活性成分存在于在由包含至少一种固体石蜡和一种或多种选自脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯的物质的混合物所组合成的基质中的独立活性成分单元中。
本发明进一步涉及一种用于酸不稳定活性成分口服给药的糊剂形式的药物制剂，其中多个独立活性成分单元被分散于由一种或多种药用赋形剂所组成的凝胶状基体中，其中所说的酸不稳定活性成分存在于i)由包含至少一种脂肪醇和至少一种固体石蜡的混合物所组成的基质中的独立活性成分单元中，ii)由包含至少一种甘油三酯和至少一种固体石蜡的混合物所组成的基质中的独立活性成分单元中或iii)由包含至少一种脂肪酸酯和至少一种固体石蜡的混合物所组成的基质中的独立活性成分单元中。
该糊剂优选地易于应用。该凝胶状基体优选地是以水为基础的基体。
本发明的药物制剂可以用不太复杂的技术来进行制造。使用肠衣和中间层的技术复杂的方法是不必要的。此外，观察到由该糊剂所进行的活性成分传递的可控性良好。令人吃惊地是，观察到即使以水性凝胶基体为基础的易于应用的糊剂也具有良好的化学和物理稳定性。因此不必在使用前临时制备该糊剂。
从权利要求可以明显看出另外的主题物质。
用于本发明目的的数目众多的独立活性成分单元(在下文中也被称为制剂)包含许多个体单元，其中至少一种活性成分颗粒，优选地是多种活性成分颗粒存在于由包含至少一种固体石蜡和一种或多种选自脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯的物质的混合物所组成的基质中。多种活性成分颗粒优选地存在于i)由包含至少一种脂肪醇和至少一种固体石蜡的混合物所组成的基质中，ii)由包含至少一种甘油三酯和至少一种固体石蜡的混合物所组成的基质中或iii)由包含至少一种脂肪酸酯和至少一种固体石蜡的混合物所组成的基质中。该活性成分优选地以基本均匀分布在该基质中的形式存在，特别是以均匀地分散或溶解于该基质中的形式存在。该活性成分单元优选地是微球。
本发明的活性成分单元尤其是以高稳定性、可以通过粒度和基质的组成来进行控制的活性物质的释放、良好的流动性、良好的可加工性和活性成分的均匀传递为特征的。特别值得一提的是，本发明的活性成分单元可以进一步在凝胶状基体中被加工成糊剂而不会丧失其所具有的功能性(如掩味、抗胃液、缓释)。与现有技术用于酸不稳定活性成分的糊剂相反，其可制造出易于应用的以水性凝胶状基体为基础的带有本发明活性成分单元的糊剂。
各独立单元的粒度有利地小于或等于2mm，优选50-800μm，特别优选50-700μm并且十分特别优选50-600μm。优选粒度为50-500μm的微球，特别优选粒度为50-400μm的微球。尤其优选单模态的粒度为50-400μm的微球，特别优选50-200μm的粒度。
本发明意义上的酸不稳定活性成分的实例是酸不稳定的质子泵抑制剂。
特别可被提及的本发明意义上的酸不稳定质子泵抑制剂(H+/K+-腺苷三磷酸酶抑制剂)是取代的吡啶-2-基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑例如在EP-A-0 005 129、EP-A-0 166 287、EP-A-0 174 726、EP-A-0 184322、EP-A-0 261 478和EP-A-0 268 956中所公开的这些物质。这些在本发明中作为优选的物质被提及的有5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(INN：奥美拉唑)、5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(INN：泮托拉唑)、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(INN：兰索拉唑)和2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基}-1H-苯并咪唑(INN：雷贝拉唑)。
在DE-A 35 31 487、EP-A-0 434 999和EP-A-0 234 485中公开了另外的酸不稳定的质子泵抑制剂，例如取代的苯基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑、环庚基吡啶-9-基亚硫酰基-1H-苯并咪唑或吡啶-2-基甲基亚硫酰基噻吩并咪唑。可被提及的实例有2-[2-(N-异丁基-N-甲基氨基)苄基亚硫酰基]苯并咪唑(INN：来明拉唑)和2-(4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷[b]吡啶-9-基亚硫酰基)-1H-苯并咪唑(INN：nepaprazole)。
该酸不稳定的质子泵抑制剂是手性化合物。“酸不稳定的质子泵抑制剂”的定义还包括该酸不稳定质子泵抑制剂的纯旋光对映体以及其以任何混合比例存在的混合物。可被提及的可作为实例的纯旋光对映体有5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(INN：esomeprazole)和(S)-泮托拉唑[(-)-泮托拉唑]。
此外，该酸不稳定质子泵抑制剂还可以以该类形式存在或可以优选地以与碱形成的盐的形式存在。可被提及的盐的实例有钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。如果该酸不稳定的质子泵抑制剂以结晶的形式被分离出来，则其可以包含可变数量的溶剂。因此，酸不稳定质子泵抑制剂的定义根据本发明还代表该酸不稳定质子泵抑制剂及其盐的所有的溶剂化物，特别是它们所有的水合物。这种酸不稳定质子泵抑制剂与碱形成的盐的水合物在例如WO91/19710中进行了公开。
可被提及的特别优选的酸不稳定质子泵抑制剂有泮托拉唑钠倍半水合物(＝泮托拉唑钠x1.5 H2O)、(-)-泮托拉唑钠倍半水合物、泮托拉唑镁二水合物、奥美拉唑镁、奥美拉唑和esomeprazole。
该脂肪醇优选地是具有10-30个碳原子的直链的、饱和或不饱和的伯醇。优选具有10至18个碳原子的直链伯醇。可被提及的脂肪醇的实例有鲸蜡醇、肉豆蔻醇、月桂醇或硬脂醇，优选鲸蜡醇。如果需要的话，还可以使用脂肪醇的混合物。
该甘油三酯是三个羟基基团都被羧酸所酯化的甘油。该羧酸优选地是具有8至22个碳原子的一元羧酸，优选天然存在的酸。在这种情况中该酸酸可以是不同的羧酸或优选地是相同的羧酸。可被提及的实例有三硬脂酸酯、三棕榈酸酯并且特别优选三肉豆蔻酸酯(这些甘油三酯分别可以以Dynasan 118、116和114的名称从商业上获得)。如果需要的话，还可使用甘油三酯的混合物。
该脂肪酸酯是醇与脂肪酸所形成的酯。在这种情况中的醇优选地是具有10至30个碳原子的直链饱和或不饱和伯醇，其优选地具有12至18个碳原子。所说脂肪酸优选地是具有8至22个碳原子的一元羧酸，其特别优选地具有12至18个碳原子，优选天然存在的羧酸。本发明优选的脂肪酸酯具有高于30℃的熔点。可被提及的脂肪酸酯的实例有十六烷基棕榈酸酯，其可以由商业途径获得，例如可以买到名称为
Figure C01820220D00101
 CP的产品。如果需要的话，还可以使用脂肪酸酯的混合物。
固体石蜡优选地是石蜡(paraffinum solidum)(微晶蜡)。还可以选择使用例如地蜡。如果需要的话，还可使用混合物。
如果需要的话，在独立活性成分单元中的混合物可以包括一种或多种其它的适宜药用的赋形剂。可被作为实例的可提及的其它适宜赋形剂有聚合物、甾醇和碱性化合物。
可被提及的聚合物的实例有聚维酮(例如得自BASF的
Figure C01820220D00102
17、30和90)、乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物和聚醋酸乙烯酯。可被提及的其它聚合物有纤维素醚[如，例如甲基纤维素、乙基纤维素
Figure C01820220D00103
和羟丙基甲基纤维素]、纤维素酯[如邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、偏苯三酸醋酸纤维素(CAT)、羟丙基甲基纤维素肽酸酯(HP50和HP55)或醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)]、异丁烯酸/甲基异丁烯酸酯共聚物或异丁烯酸/乙基异丁烯酸酯共聚物
Figure C01820220D00104
该共聚物优选地是聚维酮或乙基纤维素。如果需要的话还可使用聚合物的混合物。其可以通过例如添加适宜的聚合物来影响该独立活性成分单元的药学性质(例如影响活性成分的传递)。
所说的甾醇优选地是植物甾醇或动物甾醇。可被提及的植物甾醇的实例有麦角甾醇、豆甾醇、谷甾醇、菜子甾醇和菜油甾醇。可被提及的动物甾醇的实例有胆固醇和羊毛甾醇。如果需要的话还可使用甾醇的混合物。
适宜碱性化合物的实例有无机碱盐如碳酸铵和碳酸钠、脂肪酸的盐如硬脂酸钠、胺如葡甲胺、二或三乙胺和三(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)或脂肪胺如硬脂胺。优选硬脂胺和硬脂酸钠。向独立单元中的混合物中加入碱性化合物可以产生特别稳定的制剂并且可防止可能发生的变色问题。
在独立活性成分单元中活性成分的比例(以重量百分比进行表示)有利地是1-90％。活性成分的比例优选地为2-70％，特别优选5-40％，尤其优选地为10-20％。在独立活性成分单元中脂肪醇的比例有利地是10-70％，优选地为20-70％，特别优选地为20-60％并且尤其优选地为30-60％。在独立活性成分单元中的甘油三酯的比例有利地为10-70％，优选地为20-70％，特别优选地为20-60％并且尤其优选地为30-60％。在独立活性成分中脂肪酸酯的比例有利地是10-70％，优选地为20-70％，特并优选地为20-60％并且尤其优选地为30-60％。固体石蜡的比例有利地为10-70％，优选地为20-60％并且特别优选地为30-60％。如果存在的话，在独立活性成分单元中的聚合物比例得当地为1-25％，优选地为1-10％，特别优选地为5-10％。如果存在的话，甾醇的比例得当地为1-10％，优选地为1-5％。如果存在的话，碱性化合物的比例为0.05-5％，优选地为0.1-1％。
本发明优选的独立活性成分单元由2-70％的活性成分、10-60％的脂肪醇、10-60％的固体石蜡、1-15％的聚合物和0.1-2％的碱性化合物所组成。本发明进一步优选的独立活性成分单元由2-70％的活性成分、10-60％的甘油三酯、10-60％的固体石蜡、1-15％的聚合物和0.1-2％的碱性化合物所组成。本发明其它优选的独立活性成分单元由2-70％的活性成分、10-60％的脂肪酸酯、10-60％的固体石蜡、1-15％的聚合物和0.1-2％的碱性化合物所组成。
本发明特别优选的独立活性成分单元由5-40％的活性成分、20-60％的脂肪醇、10-60％的固体石蜡、1-15％的聚合物和0.1-1％的碱性化合物所组成。本发明进一步特别优选的独立活性成分单元由5-40％的活性成分、20-60％的甘油三酯、10-60％的固体石蜡、1-15％的聚合物和0.1-1％的碱性化合物所组成。本发明其它特别优选的独立活性成分单元由5-40％的活性成分、20-60％的脂肪酸酯、10-60％的固体石蜡、1-15％的聚合物和0.1-1％的碱性化合物所组成。
本发明活性成分单元的实例包含5-40％泮托拉唑钠倍半水合物、10-40％鲸蜡醇、5-60％固体石蜡、1-5％聚合物和0.1-0.2％碱性化合物。本发明另一个活性成分单元的实例包含5-40％泮托拉唑钠倍半水合物、10-40％甘油三棕榈酸酯、5-60％固体石蜡、1-5％聚合物和0.1-0.2％碱性化合物。本发明其它活性成分单元的实例包含5-40％泮托拉唑钠倍半水合物、10-40％甘油三棕榈酸酯、5-60％固体石蜡、1-5％聚合物和0.1-0.2％碱性化合物。还是本发明优选的活性成分单元的其它实例，其包含10-20％泮托拉唑钠倍半水合物、20-40％甘油三酯、40-70％固体石蜡、1-5％甾醇和0.05-0.1％碱性化合物。
所说的独立活性成分单元可以通过例如喷雾干燥或，优选地通过喷雾固化来进行制备，并且还特别是可以通过喷雾造粒来进行制备。特别优选通过造粒，尤其是通过振动造粒来进行制备。
所说的独立活性成分单元优选地是通过喷雾固化或通过造粒来进行制备的，十分特别优选通过振动造粒来进行制备。
对于喷雾固化或造粒而言，便利地是将脂肪醇、甘油三酯和/或脂肪酸酯与固体石蜡和如果需要的其它赋形剂一起进行液化，得到一种澄清的熔化物。将活性成分溶解或分散于这种溶液中，然后将所得的溶液或分散体进行喷雾或优选地在适宜的装置中进行造粒。优选地使用在赋形剂的熔化物中的活性成分的分散体。
喷雾固化是用本身已知的方法来完成的。在P.B.Deasy，微囊包封和相关的药物加工(1984)中对这种技术进行了详细的描述。
所说的活性成分单元特别优选地是通过将液相固化，在其被固化后，通过在适宜的介质中(优选气体或液体)进行干燥或冷却来进行制备的，其中所说的液相固化是通过用振动喷嘴产生小液滴，然后对所形成的小液滴进行固化。适宜的介质可以是例如冷的气体如空气或氮气。在DE 27 25 924、EP 0 467 221、WO99/33555和WO00/24382中公开了这种类型的方法及相关的装置。在本文中特别优选的是将流过喷嘴的液相维持在一个恒定的温度上。该固化优选地是通过在适宜介质中立即冷却来进行的。此外，在造粒中，优选地将流过喷嘴的液相、振动喷嘴和由造粒而形成的小液滴都维持恒温，直至其球形的形状固定为止，颗粒的固化是在其稳定后立即用气体或液体冷却介质进行冷却来进行的。适于用振动喷嘴来进行造粒的系统是例如由BraceGmbH，Alzenau，德国所制造的系统。其可通过用振动喷嘴进行造粒来获得具有单一形态的窄粒度范围的微球形式的独立活性成分单元，其粒度范围为50μm至2mm。期望用这种方法所得的形态单一的具有窄粒度范围和均匀的球形形状的微球来获得一种均匀的光滑表面、一种所定义的活性成分的均匀传递并且在口服情况中通过胃时(由于小的粒度)可以获得一种类似溶液的行为。本发明的微球的特点在于其特别是具有高稳定性、可以通过粒度和骨架的组成来进行控制的活性成分的释放、良好的流动性、良好的加工性和活性成分的均匀传递。特别值得一提的是，该微球可以在凝胶状基质中进一步被加工成糊剂而不会丧失所具有的功能性(如掩味、抗胃酸、缓释)。与现有技术中用于酸不稳定活性成分的糊剂相反，其可制备出以水性凝胶状基体为基础的带有本发明活性成分单元的易于应用的稳定的糊剂。
该微球优选地是粒度为50-800μm的单模态的微球，其粒度优选地为50-500μm，特别优选地为50-400μm，尤其优选地为50-200μm。该微球优选地包含一种酸不稳定的质子泵抑制剂。
在喷雾干燥或喷雾固化、造粒或振动造粒中所用的活性成分的粒度有利地低于或等于100μm，特别是低于40μm。该粒度优选地在1-20μm的范围内，特别优选地在3-15μm的范围内。这种粒度可以通过例如将活性成分在适宜的研磨机中进行研磨来获得。
然后，可以将本发明的活性成分单元(制剂)与适宜的赋形剂一起进一步加工成本发明的糊剂。适宜的赋形剂特别是这些通常被用来制备糊剂基体的赋形剂。根据本发明，特别适宜的是通常被用来制备凝胶状糊剂基体的赋形剂，如胶凝剂。胶凝剂是能与分散剂如水形成凝胶的物质。本发明胶凝剂的实例有片状硅酸盐、角叉菜胶、黄原胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、海藻酸、果胶、改性的纤维素或泊洛沙姆。片状硅酸盐的实例有铝硅酸镁盐或皂土。改性纤维素的实例有羧甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素或甲基羟丙基纤维素。如果需要的话，还可以使用两种或多种不同胶凝剂的混合物。以易于应用的制剂为基础，本发明胶凝剂的比例通常为0.05至20％重量，优选0.1至15％重量并且十分优选0.4至10％重量。
根据本发明，在易于应用的糊剂中的独立活性成分单元的比例通常为0.01至30％重量，优选0.1至20％重量并且十分优选0.5至15％重量。
其它可以存在于本发明剂型中的适宜赋形剂有例如矫味剂(例如香料或甜味剂)、缓冲剂、防腐剂或适宜的亲水性添加剂。可使用的且可被提及的适宜的亲水性添加剂有甘油、聚乙二醇和丙二醇。亲水性添加剂有利地以高至20％重量的数量进行添加。
优选地对胶凝剂(胶凝剂们)、活性成分单元和其它赋形剂的比例进行调节，以获得粘度为1000至200000mPa.s(是用旋转粘度计测得的)的糊剂。
本发明的糊剂是用本领域技术人员所公知的技术来进行制备的，例如通过将独立活性成分单元加入到胶凝剂及适宜添加剂在水中的分散体中来进行制备或通过将该胶凝剂加入到活性成分单元在水中的分散体中来进行制备。如果需要的话还可制备活性成分单元与赋形剂的干混合物，仅在使用前立即向其中加入分散剂如水。
本发明糊剂形式的药物制剂是以一定的数量来进行给药的，其包含常用于治疗特定疾病剂量的酸不稳定活性成分。本发明酸不稳定的质子泵抑制剂可通过吡啶-2-基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑的应用而被用于治疗和预防认为可进行治疗或预防的所有疾病。本发明的糊剂特别是可用于治疗动物(如马和骆驼)和人的胃病。如上所述的那样，本发明的糊剂特别适于将活性成分口服给药于吞咽固体口服剂型有困难的人如老人或儿童。对于人的给药而言，本发明的糊剂优选地以包含1至500mg，优选5至60mg酸不稳定质子泵抑制剂的数量进行给药。可提及的被给药的本发明糊剂的数量的实例是这些包含10、20、40或50mg泮托拉唑的糊剂。例如每天的给药可以以单剂量的形式进行(例如40mg活性成分)或可以以本发明糊剂的一些分剂量的形式进行给药(例如2 x 20mg活性成分)。给药部分的糊剂总体积有利地为0.5至5ml。对于动物的给药而言，本发明的糊剂可以以适于治疗特定动物的数量进行给药。用于马的给药而言，给药数量为这些包含0.1至20g，优选0.2至10g酸不稳定质子泵抑制剂的数量。对于马的给药而言，在给药部分中糊剂的总体积有利地为5至50ml。本发明的糊剂优选地是以同时能帮助给药的特殊包装的形式被提供的。可被提及的实例有涂药器，如注射器、管或袋，尤其是扁平的袋如四缝或三缝的扁平袋，可以用例如塑性片来制得。例如在EP 705 204中公开了一种适宜的扁平袋。与固体口服制剂相比，本发明的糊剂具有的优点是患者可以非常简单的服用并且无论在何处都可以服用，这是因为其可以在没有水的情况下进行服用，例如直接从一种扁平的袋中服用。优选地用注射器将本发明的糊剂给予动物，例如通过将糊剂送入动物的嘴里(向颊给药)或给药到舌头的底部上。
本发明的糊剂可以与其它的药物一起进行给药，可以以不同的组合物或混合在一起的组合物的形式一起进行给药。包含酸不稳定的质子泵抑制剂作为活性成分的与本发明的剂型有联系的值得一提的组合是这些与抗菌的活性成分的组合以及与NSAIDs(非甾体抗炎药)的组合。特别提及的是与抗菌剂所组成的组合，其中所说的抗菌剂如这些用于控制微生物——幽门螺旋杆菌(H.pylori)的物质。
在EP-A-0 282 131中描述了适宜的抗菌活性成分(对抗幽门螺旋杆菌的活性成分)的实例。适用于控制微生物——幽门螺旋杆菌的通过实施例被提及的抗菌剂的实例有铋盐[例如碱式枸橼酸铋、碱式水杨酸铋、ammonium bismuth(III)potassium citrate dihydroxide、硝酸铋氧化物、三(四氧二铝酸)二铋]，但是尤其是β-内酰胺抗生素，例如青霉素类(如苄青霉素、青霉素V钾、苯丙西林、叠氮西林、双氯西林、氟氯噁西林、苯唑西林、阿莫西林、巴氨西林、氨苄西林、美洛西林，哌拉西林或阿洛西林)、头孢菌素类(如头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢氨苄、头孢克肟、头孢呋辛、头孢坦酯、头孢布坦、头孢泊肟、头孢替坦、头孢唑啉、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢噻肟、头孢他啶、头孢孟多、头孢平、头孢西丁、头孢地嗪、头孢磺啶、头孢曲松、头孢替安或头孢甲肟)或其它的β-内酰胺抗生素(例如氨曲南、氯拉卡比或美罗匹宁)；酶抑制剂，例如舒巴克坦；四环素类，例如四环素、土霉素、米诺环素或多西环素；氨基糖甙类，例如妥布霉素、庆大霉素、新霉素、链霉素、阿米卡星、奈替米星、巴龙霉素或壮观霉素；amphenicols，例如氯霉素或甲砜霉素；林可霉素类和大环内酯类抗生素，例如克林霉素、林可霉素、红霉素、克拉霉素、螺旋霉素、罗红霉素或阿齐霉素；多肽类抗生素，例如粘菌素、多粘菌素B、替考拉宁或万古霉素；回旋酶抑制剂，例如诺氟沙星、西诺沙星、环丙沙星、吡哌酸、依诺沙星、萘啶酮酸、培氟沙星、氟罗沙星或氧氟沙星；硝基咪唑类，例如甲硝唑；或其它抗生素，例如磷霉素或夫地西酸。在这种联系中特别值得提及的是酸不稳定质子泵抑制剂与多种抗菌活性成分一起进行的给药，例如与铋盐和/或四环素与甲硝唑的组合物一起给药或与阿莫西林或克拉霉素与甲硝唑的联合以及阿莫西林与克拉霉素的组合物一起进行给药。
本发明的剂型的制造以及这种制剂将在下文中用实施例进行描述。下面的实施例是对本发明进行更详细的解释而不是要对其进行限制。
实施例
活性成分单元的制备
实施例1
将50g固体石蜡、34.9g鲸蜡醇和0.1g硬脂胺转化成一种澄清的熔化物。将5.0g聚维酮溶解于该澄清的熔化物中。在56-60℃的温度下，将10.0g泮托拉唑钠倍半水合物加入到其中并使其均匀混悬。将该混悬液在熔化状态制成小球粒，然后将所得的小液滴在冷却区进行固化。
实施例2
将55g固体石蜡、30.9g鲸蜡醇和0.1g硬脂胺转化成一种澄清的熔化物。将4.0g聚维酮溶解于该澄清的熔化物中。在56-60℃的温度下，将10.0g泮托拉唑镁加入到其中并使其均匀混悬。将该混悬液在熔化状态制成小球粒，然后将所得的小液滴在冷却区进行固化。
实施例3
将45.0g固体石蜡、33.8g鲸蜡醇、1.0g、β-谷甾醇和0.2g硬脂胺转化成一种澄清的熔化物。将1.0g聚维酮和4.0g乙基纤维素溶解于该澄清的熔化物中。在56-60℃的温度下，将15.0g泮托拉唑钠倍半水合物加入到其中并使其均匀混悬。将该混悬液在熔化状态制成小球粒，然后将所得的小液滴在冷却区进行固化。
实施例4
将52.0g固体石蜡、30.3g鲸蜡醇和0.2g硬脂胺转化成一种澄清的熔化物。将5.0g聚维酮溶解于该澄清的熔化物中。在56-60℃的温度下，将12.5g泮托拉唑钠倍半水合物加入到其中并使其均匀混悬。将该混悬液在熔化状态制成小球粒，然后将所得的小液滴在冷却区进行固化。
实施例5
将77.2g鲸蜡醇和0.3g硬脂胺转化成一种澄清的熔化物。将10.0g聚维酮溶解于该澄清的熔化物中。在56-60℃的温度下，将12.5g泮托拉唑钠倍半水合物加入到其中并使其均匀混悬。将该混悬液在熔化状态制成小球粒，然后将所得的小液滴在冷却区进行固化。
实施例6
在100℃下，将47g固体石蜡、40g甘油三棕榈酸酯(Dynasan 116，得自Huls)和3g谷甾醇，然后将其冷却至55-60℃。将10g兰索拉唑加入到其中并使其均匀混悬。将该混悬液放置于造粒单元(得自Brace)的给料容器中，然后用200μm的喷嘴在约0.1bar的水平下进行造粒。在此期间，向喷嘴头传送一种频率约390Hz的周期性振动。用空气在-30℃的温度下将所得的小液滴在冷却区进行固化。
实施例7
在约100℃的温度下，将15g甘油三肉豆蔻酸酯(Dynasan 114)、15g甘油三棕榈酸酯(Dynasan 116)、50g固体石蜡和5g胆固醇转化成一种澄清的熔化物。将该澄清的熔化物冷却至约55-65℃。向其中加入15g雷贝拉唑，使该活性成分均匀分散，然后将该均匀的混悬液用如实施例6中的方法进行造粒。
实施例8
在约100℃的温度下，将10g甘油三棕榈酸酯(Dynasan 116)、20g甘油三肉豆蔻酸酯(Dynasan 114)、52g固体石蜡和3g谷甾醇转化成一种澄清的熔化物。将该澄清的熔化物冷却至约55-65℃。向其中加入15g奥美拉唑镁并使其均匀混悬。将该混悬液放置于造粒单元(得自Brace)的给料容器中，然后用200μm的喷嘴在约90mbar的水平下进行造粒。在此期间，向喷嘴头传送一种频率约400Hz的周期性振动。用空气在-30℃的温度下将所得的小液滴在冷却区进行固化。
实施例9
将18g三硬脂酸甘油酯、60g固体石蜡和5g胆固醇转化成一种澄清的熔化物。将所得的澄清熔化物冷却至56-60℃。将10g泮托拉唑钠倍半水合物加入到其中并使其均匀分散。在带有振动喷嘴的造粒系统中将熔化状态的混悬液进行造粒，然后将所得的小液滴在冷却区进行固化。
实施例10
将18g十六烷基棕榈酸酯、40g固体石蜡和2g胆固醇转化成一种澄清的熔化物。将该澄清的熔化物冷却至56-60℃。将10g泮托拉唑钠倍半水合物加入到其中并对其进行匀化直至得到一种均一的混悬液。在带有振动喷嘴的造粒单元(得自Brace)中将熔化状态的混悬液进行造粒，然后将所得的小液滴在冷却区进行固化。
实施例11
在100℃下，将50g固体石蜡和40g十六烷基棕榈酸酯(CP)转化成一种澄清的熔化物。将该澄清的熔化物冷却至约50-60℃。将10g泮托拉唑钠倍半水合物加入到其中并使其均匀混悬。在带有振动喷嘴(200μm)的造粒单元(得自Brace)中将熔化状态的混悬液进行造粒，然后将所得的小液滴在冷却区进行固化。
实施例12
在100℃下，将50g固体石蜡和40g鲸蜡醇转化成一种澄清的熔化物。将该澄清的熔化物冷却至约50-60℃。将10g泮托拉唑钠倍半水合物加入到其中并使其均匀混悬。在带有振动喷嘴(200μm)的造粒单元(得自Brace)中将熔化状态的混悬液进行造粒，然后将所得的小液滴在冷却区进行固化。
实施例13
在100℃下，将50g固体石蜡和40g甘油三肉豆蔻酸酯转化成一种澄清的熔化物。将该澄清的熔化物冷却至约50-60℃。将10g泮托拉唑钠倍半水合物加入到其中并使其均匀混悬。在带有振动喷嘴(200μm)的造粒单元(得自Brace)中将熔化状态的混悬液进行造粒，然后将所得的小液滴在冷却区进行固化。
实施例14
在100℃下，将47g固体石蜡、40g甘油三棕榈酸酯(Dynasan 116，得自Huls)和3g谷甾醇转化成一种澄清的熔化物，然后将其冷却至50-60℃。将10g兰索拉唑加入到其中并使其均匀混悬。将该混悬液放到造粒单元(得自Brace)的给料容器中，然后在约0.1bar的水平下用200μm的喷嘴进行造粒。在此期间，向喷嘴头传送一种频率约390Hz的周期性振动。将所得的小液滴用空气在冷却区在-30℃的温度下进行固化。
实施例15
将30g三硬脂酸甘油酯、60g固体石蜡和4g谷甾醇以及0.07g硬脂胺转化成一种澄清的熔化物。将该澄清的熔化物冷却至56-60℃。向其中加入15g泮托拉唑钠倍半水合物并使其分散均匀。将该熔化状态的混悬液在带有振动喷嘴的造粒单元(得自Brace)中进行造粒，然后将所得的小液滴在冷却区进行固化。
实施例16
在约100℃的温度下，将17.5g甘油三肉豆蔻酸酯(Dynasan 114)、67.5g固体石蜡和5g胆固醇转化成一种澄清的熔化物。将该澄清的熔化物冷却至约55-65℃。向其中加入10g泮托拉唑并使活性成分均匀分散，然后用如实施例6中的方法对该均匀的混悬液进行造粒。
实施例17
将56.7g鲸蜡醇、3g乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、15g固体石蜡、15g十六烷基棕榈酸酯和0.1g硬脂酸钠转化成一种澄清的熔化物。在56-60℃的温度下，将10.0g泮托拉唑钠倍半水合物加入到其中并使其均匀混悬。在60℃下将该熔化态的混悬液进行造粒，然后将所制备的小液滴在冷却区进行固化。
实施例18
将46.7g十六十八烷醇、4g乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、23g固体石蜡、0.3g硬脂酸钠和1g谷甾醇转化成一种澄清的熔化物。在60-65℃的温度下，将10.0g泮托拉唑钠倍半水合物加入到其中并使其均匀混悬。在60-65℃下将该熔化态的混悬液进行造粒，然后将所制备的小液滴在冷却区进行固化。
实施例19
将39.9g鲸蜡醇、3g乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、20g十六烷基棕榈酸酯、2g胆固醇、17g固体石蜡和0.1g硬脂酸钠转化成一种澄清的熔化物。在56-60℃的温度下，将18.0g泮托拉唑钠倍半水合物加入到其中并使其均匀混悬。在60℃下将该熔化态的混悬液进行造粒，然后将所制备的小液滴在冷却区进行固化。
实施例20
将47.9g十六十八烷醇、2g乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、25g十六烷基棕榈酸酯、1g谷甾醇、15g固体石蜡和0.1g硬脂酸钠转化成一种澄清的熔化物。在56-60℃的温度下，将15.0g泮托拉唑钠倍半水合物加入到其中并使其均匀混悬。在60℃下将该熔化态的混悬液进行造粒，然后将所制备的小液滴在冷却区进行固化。
实施例1-20中所得的制剂的具有50-700μm的粒度范围。可以通过改变例如加工条件来获得更大的颗粒。
本发明糊剂的制备
实施例A
将0.15g尼泊金(4-羟基苯甲酸甲酯)和0.05g尼泊索(4-羟基苯甲酸丙酯)溶解于5g丙二醇中，然后将该混合物添加到91.8g净化水中。然后向其中加入用实施例1的方法获得的60g制剂。然后在搅拌下加入3g黄原胶，并持续进行搅拌直至获得一种均匀的糊剂。
实施例B
用匀化器将5g铝硅酸镁盐分散于84.6g净化水中。然后将用实施例3的方法所得的40g制剂加入到该铝硅酸镁盐分散体中，然后用搅拌器使其均匀分散。将0.15g尼泊金和0.05g尼泊索溶解于10g丙二醇中，然后将0.2g甲基羟丙基纤维素分散于这种溶液中。将用这种方法所得的丙二醇制剂搅拌到上述的铝硅酸镁盐分散体中。得到一种糊剂。
实施例C
将9g得自实施例6的制剂与0.4g黄原胶在注射器中进行混合。在加入10ml净化水后可获得一种糊剂。
实施例D
将0.3g苯甲酸钠和0.8gκ-角叉菜胶溶解于90g净化水中。将40g得自实施例8的制剂搅拌到该溶液中。将通过这种方法获得的制剂与10ml0.25％的氯化钾溶液进行混合。得到一种糊剂。
实施例E
将5g实施例2的制剂与25mg枸橼酸钙在注射器中进行混合。在加入2％浓度的Kelco溶液后得到一种凝胶。(Kelco是一种海藻酸衍生物的专利商标名)。

Claims (24)

1.一种用于酸不稳定活性成分口服给药的糊剂形式的药物制剂，该制剂包含由一种或多种药用赋形剂所组成的水凝胶状基体和分散于该水凝胶状基体中的多个独立活性成分单元，其中所述独立活性成分单元包含在由含至少一种固体石蜡和一种或多种选自脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯的物质的混合物构成基质中的所述酸不稳定活性成分，其中所述酸不稳定活性成分选自酸不稳定质子泵抑制剂、酸不稳定质子泵抑制剂与碱成的盐和酸不稳定质子泵抑制剂与碱成的盐的水合物，其中所述水胶凝状基体含以总制剂为基础计的比例为0.05至20％重量的胶凝剂。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其中所说的酸不稳定活性成分存在于i)由包含至少一种脂肪醇和至少一种固体石蜡的混合物所组成的基质中的独立活性成分单元中，ii)由包含至少一种甘油三酯和至少一种固体石蜡的混合物所组成的基质中的独立活性成分单元中或iii)由包含至少一种脂肪酸酯和至少一种固体石蜡的混合物所组成基质中的独立活性成分单元中。
3.如权利要求1所述的制剂，其中所述胶凝剂选自片状硅酸盐、角叉菜胶、黄原胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、海藻酸、果胶、改性的纤维素和泊洛沙姆及它们的混合物。
4.如权利要求1所述的制剂，其中所述凝胶剂的比例为0.1至15％重量。
5.如权利要求4所述的制剂，其中所述比例为0.4至10％重量。
6.如权利要求1所述的制剂，其中该制剂中含有选自矫味剂、缓冲剂、防腐剂或亲水性添加剂的赋形剂。
7.如权利要求6所述的制剂，其中所说的亲水性添加剂选自甘油、聚乙二醇和丙二醇。
8.如权利要求1-3中任意一项所述的制剂，其中存在作为活性成分的酸不稳定的质子泵抑制剂。
9.如权利要求1所述的制剂，其中存在作为酸不稳定活性成分的泮托拉唑、泮托拉唑的盐、泮托拉唑的溶剂化物或其盐。
10.如权利要求1所述的制剂，其中酸不稳定质子泵抑制剂选自泮托拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑。
11.如权利要求1所述的制剂，其中质子泵抑制剂是泮托拉唑钠一倍半水合物、(-)-泮托拉唑钠一倍半水合物、奥美拉唑镁、奥美拉唑或艾美拉唑。
12.如权利要求1所述的制剂，其中质子泵抑制剂是纯对映异构体。
13.如权利要求1所述的制剂，其中质子泵抑制剂是艾美拉唑或(-)-泮托拉唑。
14.如权利要求1所述的制剂，其中活性成分单元是粒径范围为50-500μm的微球。
15.如权利要求14所述的制剂，其中微球粒径范围为50-400μm。
16.如权利要求15所述的制剂，其中微球是单模态微球。
17.如权利要求1所述的制剂，其中另外一种或多种选自聚合物、甾醇和碱性化合物的赋形剂存在于独立活性化合物单元中。
18.如权利要求17所述的制剂，其中聚合物选自聚烯吡酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙酸乙烯酯、纤维素醚、纤维素酯、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物或甲基丙烯酸/甲基丙烯酸乙酯共聚物，或是这些聚合物的混合物。
19.如权利要求17所述的制剂，其中甾醇选自麦角甾醇、豆甾醇、谷甾醇、菜子甾醇、菜油甾醇、胆固醇和羊毛甾醇或是这些甾醇的混合物。
20.如权利要求17所述的制剂，其中碱性化合物是无机碱性盐类，例如碳酸铵和碳酸钠，胺，例如甲葡胺、二或三乙胺和三(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)或脂肪胺，例如硬脂胺。
21.如权利要求1所述的制剂，其中脂肪醇选自鲸蜡醇、肉豆蔻醇、月桂醇、硬脂醇及其混合物。
22.如权利要求1所述的制剂，其中甘油三酯选自三硬脂酸酯、三棕榈酸酯、三肉豆蔻酸酯及其混合物。
23.如权利要求1所述的制剂，其中脂肪酸酯是棕榈酸鲸蜡酯。
24.如权利要求1所述的制剂，其中固体石蜡是微晶蜡或地蜡。
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