JP2004514733A - 酸分解性活性成分を含有するペースト形の医薬品製造物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬品技術の分野に関し、酸分解性活性成分、特に酸分解性プロトンポンプインヒビターを含有するペースト形の新規医薬品製造物に関する。本発明はまた、ペーストを製造する方法に関する。このペーストは特に、錠剤またはカプセル剤等の固体剤形を摂取することが困難な動物またはヒトへ、酸分解性活性成分を投与するのに好適である。
【0002】
発明の背景
酸分解性活性成分を含有する内服剤、例えば錠剤またはペレットを、胃通過後に腸のアルカリ媒体中で容易に溶解する腸溶性の被膜で被覆することは、一般的に知られている。このような酸分解性活性成分の1つの例は、酸分解プロトンポンプインヒビター(H+/K+−ATPaseインヒビター)、特にピリジン−2−イルメチルスルフィニル−1H−ベンズイミダゾールであり、例えばEP−A−0005129、EP−A−0166287、EP−A−0174726およびEP−A−0268956に記載されるものである。プロトンポンプインヒビターは、そのH+/K+ATPase阻害効果により、胃酸分泌の過剰が引き起こす疾患の治療に際して重要である。すでに市販されているこの種の活性成分の例は、5−メトキシ−2−[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(INN:オメプラゾール)、5−ジフルオロメトキシ−2−[(3,4−ジメトキシ−2−ピリジニル)メチルスルフィニル]−1H]ベンズイミダゾール(INN:パントプラゾール)、2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル)メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(INN:ランソプラゾール)および2−{[4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル]メチルスルフィニル}−1H−ベンズイミダゾール(INN:ラベプラゾール)である。
【0003】
中性および特に酸性条件下で分解される傾向が強く、非常に彩色の強い分解生成物が製造されるので、この場合、内服剤は、酸の作用から活性成分を保護されなければならない。非常に酸に分解されやすいピリジン−2−イルメチルスルフィニル−1H−ベンズイミダゾールの場合、アルカリ塩、例えばナトリウム塩の形で、またはアルカリ性物質と一緒に、錠剤のコアまたはペレットへ更に加工される必要がある。腸溶性コーティングに好適な物質は遊離カルボン酸基を有するので、内部にアルカリ媒体が存在するのが原因で腸溶性コーティングが内側から部分的にまたは完全に溶解し、遊離カルボキシル基が活性成分の分解を促進してしまうという問題が生じる。従って、腸溶性コーティングとアルカリ錠剤コアまたはペレットとの間にシーリングのための中間相(サブコーティング)を施す必要がある。EP−A−0244380は、腸溶性の層を被覆する前に、アルカリ化合物と一緒にまたはアルカリ塩として活性成分を含有するコアが、水溶性または水中で速崩性でありかつ非酸性不活性の製薬学的に使用可能な物質を含有する少なくとも1つの層で被覆されることを推奨している。1つまたは複数の中間相はpH−緩衝ゾーンとして働き、その層の中で、外側から流入した水素イオンは、アルカリコアから流出するヒドロキシイオンと反応できる。中間相の緩衝能を高めるために、中間相へ緩衝物質を組み込むのが有利である。この方法であれば、実際、適度に安定な製造物を得ることができる。しかし非常に僅かな分解であっても脱色が起こり得るので、これを避けるために比較的厚い中間層が必要とされる。また、製造時の湿気の痕跡を回避する努力が必要である。
【0004】
固体剤形、例えばカプセルまたは錠剤の投与が、特に、嚥下の困難な動物または人、例えば老人および幼児の場合に問題となることが分かる。
【0005】
WO94/25070は、プロトンポンプインヒビターを、ペーストの形で含有し、動物の酸−関連胃液障害の治療に使用される経口医薬品製造物を記載する。この目的のために、プロトンポンプインヒビターを含有する腸溶性被覆粒子(例えば錠剤またはビーズ)を乾燥ゲル化剤と混合し、混合物を投与直前に水と混合するかまたは腸溶性粒子をカリウムまたはカルシウム塩と混合しかつ投与直前にポリマーゲル形成剤の低粘度溶液と混合する。このほかにも、投与直前に腸溶性被覆粒子を温度感受性ポリマーの形をしたゲル形成剤の低粘度溶液と混合し、溶液を注意深く加熱することを推奨している。しかしここに記載される製造物は、ペーストを投与直前に製造しなければならないという点で使用者に不利である。
【0006】
US5708017およびWO00/50038は、即使用可能であり、ペーストの形でオメプラゾールを含有し、人および動物の酸−関連胃液障害を治療するための医薬品製造物を記載している。ペースト形のこの製造物は、オメプラゾール、塩基性化剤、増粘剤および疎水性で油性の液体賦形剤を含有する。疎水性油性液体賦形剤は、植物油および媒体の鎖長さの脂肪酸を有するトリグリセリドまたは媒体の鎖長さを有する脂肪酸を含むプロピレングリコールジエステルを含有する。WO00/50038によれば、これらの製造物は安定であり、活性成分を動物へ投与するのに直接使用できるシリンジを充填するために使用できる。
【0007】
本発明の詳細な記載
本発明の課題は、技術的に困難なく製造でき、安定で湿度に非感受性であり、活性成分の輸送を良好に調節する、酸分解性活性成分を経口投与するためのペーストを提供することである。また即使用可能なペーストを製造できなければならない。本発明の別の課題は、また、酸分解性活性成分を経口投与するためのペーストを提供することであり、腸溶性コーティングにより酸分解性活性成分を保護する必要はない。
【0008】
意外にも、この課題は、種々の各活性成分単位が、1種以上の医薬品助剤を含有するゲル用の基剤中に分散し、酸分解性活性成分が、少なくとも1種の固形パラフィンおよび脂肪族アルコール、トリグリセリドおよび脂肪酸エステルから成る群より選択される1種以上の物質を含有する混合物を含むマトリクス中に存在することを特徴とする医薬品製造物により、解決できることが見出された。
【0009】
従って、本発明は、種々の各活性成分単位が、1種以上の医薬品助剤を含有するゲル様基剤中に分散し、酸分解性活性成分が、少なくとも1種の固形パラフィンおよび脂肪族アルコール、トリグリセリドおよび脂肪酸エステルから成る群より選択される1種以上の物質を含有する混合物を含むマトリクス中に存在する、医薬品製造物に関する。
【0010】
本発明は、さらに、種々の各活性成分単位が1種以上の医薬品助剤を含有するゲル様基剤に分散し、酸分解性活性成分が、i)少なくとも1種の脂肪族アルコールおよび少なくとも1種の固形パラフィンを含有する混合物を含むマトリクス中、ii)少なくとも1種のトリグリセリドおよび少なくとも1種の固形パラフィンを含有する混合物から成るマトリクス中、またはiii)少なくとも1種の脂肪酸エステルおよび少なくとも1種の固形パラフィンを含有する混合物を含むマトリクス中にの各活性成分単位中に存在することを特徴とする。酸分解性活性成分を経口投与するためのペースト形の医薬品製造物に関する。
【0011】
ペーストは即使用可能なのが有利である。ゲル様基剤は水性なのが有利である。
【0012】
本発明の医薬品製造物は、技術的にさほどの困難なく製造できる。腸溶性の層および中間層を施すための技術的に複雑な方法が不要である。さらに、ペーストからの活性成分の輸送は良好に制御されている。意外に、水性ゲル基剤をベースとする即使用可能なペーストであっても、良好な化学的および物理的安定性が観察される。使用前にペーストを即時調合する必要がない。
【0013】
別の課題は、請求項から明かである。
【0014】
本発明の目的のための種々の各活性成分単位(ここでは製造物とも称される)は、少なくとも1種の活性成分粒子、有利には複数種の活性成分粒子が、少なくとも1種の固形パラフィンおよび脂肪族アルコール、トリグリセリドおよび脂肪酸エステルから成る群より選択される1種以上の物質を含有する混合物を含むマトリクス中に存在することを特徴とする、種々の各単位を意味する。複数種の活性成分粒子は、有利に、i)少なくとも1種の脂肪族アルコールおよび少なくとも1種の固形パラフィンを含有する混合物を含むマトリクス中、ii)少なくとも1種のトリグリセリドおよび少なくとも1種の固形パラフィンを含有する混合物から成るマトリクス中、またはiii)少なくとも1種の脂肪酸エステルおよび少なくとも1種の固形パラフィンを含有する混合物を含むマトリクス中に存在する。活性成分は、マトリクス中に実質的に均質に分布するか、特に均質に分散または溶解しているのが有利である。活性成分単位は有利にマイクロスフェアである。
【0015】
本発明の活性成分単位は、特に高い安定性と粒子の大きさおよびマトリクスの組成により調節できる活性成分放出能、優れた流動特性、優れた加工性および活性成分の均一な輸送により特徴付けられる。本発明の活性成分単位が、ゲル様基剤中でその機能(例えば味のマスキング、胃液への抵抗性、徐放性)を損なうことなく、ペーストをさらに加工できる点を特記すべきである。酸分解性活性成分のための従来のペーストと異なり、水性ゲル様基剤をベースとし、本発明の活性成分単位を有する即使用可能で安定なペーストを製造することもできる。
【0016】
各単位の粒度は、有利に2mm以下、特に有利に50〜800μm、特に有利に50〜700μm、非常に有利に50〜600μmである。粒度が50〜500μm、特に50〜400μmのマイクロスフェアが有利である。粒度が50〜400μm、特に有利に50〜200μmである単峰性のマイクロスフェアが特に有利である。
【0017】
本発明において、酸分解性活性成分の例は酸分解プロトンポンプインヒビターである。
【0018】
本発明において、特に言及すべき酸分解プロトンポンプインヒビター(H+/K+−ATPaseインヒビター)は、置換ピリジン−2−イルメチルスルフィニル−1H−ベンズイミダゾールであり、例えばEP−A−0005129、EP−A−0166287、EP−A−0174726、EP−A−0184322、EP−A−0261478およびEP−A−0268956である。ここで有利であるのは、5−メトキシ−2−[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチルスルフィニル)−1H−ベンズイミダゾール(INN:オメプラゾール)、5−ジフルオロメトキシ−2−[(3,4−ジメトキシ−2−ピリジニル)メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(INN:パントプラゾール)、2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル)メチルスルフィニル)−1H−ベンズイミダゾール(INN:ランソプラゾール)および2−{[4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジニ−2−イル]メチルスルフィニル}−1H−ベンズイミダゾール(INN:ラベプラゾール)である。
【0019】
別の酸分解性プロトンポンプインヒビターは、例えば置換フェニルメチルスルフィニル−1H−ベンズイミダゾール、シクロヘプタピリジニ−9−イルスルフィニル−1H−ベンズイミダゾールまたはピリジン−2−イルメチルスルフィニルチエノイミダゾールであり、DE−A−3531487、EP−A−0434999およびEP−A−0234485に記載される。言及される例は、2−[2−(N−イソブチル−N−メチルアミノ)ベンジルスルフィニル]ベンズイミダゾール(INN:レミノプラゾール)および2−(4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジニ−9−イルスルフィニル)−1H−ベンズイミダゾール(INN:ネパプラゾール)である。
【0020】
酸分解性プロトンポンプインヒビターはキラル化合物である。用語“酸分解性プロトンポンプインヒビター”はまた、酸分解性プロトンポンプインヒビターの純粋なエナンチオマーおよびその任意の混合比の混合物を含有する。純粋なエナンチオマーとして例示されるのは、5−メトキシ−2−[(S)−[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(INN:エソメプラゾール)および(S)−パントプラゾール[(−)−パントプラゾール]である。
【0021】
酸分解性プロトンポンプインヒビターは、さらに、それ自体として存在してもよく、または有利に塩基との塩の形で存在してもよい。言及すべき塩基との塩の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩である。酸分解プロトンポンプインヒビターを結晶形として単離するのであれば、結晶は様々な量の溶剤を含有してよい。酸分解プロトンポンプインヒビターという用語は、従って、本発明において、酸分解プロトンポンプインヒビターおよびその塩の全ての溶媒和物、特に全ての水和物を意味する。このような酸分解プロトンポンプインヒビターの塩基との塩の水和物は、例えばWO/91/19710に開示される。
【0022】
特に有利な酸分解性プロトンポンプインヒビターは、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート(=パントプラゾールナトリウム×1.5H2O)、(−)−パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート、パントプラゾールマグネシウムジヒドレート、オメプラゾールマグネシウム、オメプラゾールおよびエスメプラゾールである。
【0023】
脂肪族アルコールは、炭素原子10〜30個を有する有利に直鎖、飽和または不飽和第1級アルコールである。直鎖の炭素原子を10〜18個有する第1級アルコールが有利である。言及すべき脂肪族アルコールの例は、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコールまたはステアリルアルコールであり、有利なのはセチルアルコールである。脂肪族アルコールの混合物として存在するのが望ましい場合はそれも可能である。
【0024】
トリグリセリドは、カルボン酸でエステル化された3個のヒドロキシル基を有するグリセロールである。カルボン酸は、有利に8〜22個の炭素原子を有するモノ塩基カルボン酸、有利には天然のカルボン酸である。この際、カルボン酸は異なっていても同一でもよい。言及すべき例は、トリステアレート、トリパルミテートおよび特に有利にトリミリステートである(これらのトリグリセリドは、それぞれDynasan118、116および114の名称で市販されている)。トリグリセリドの混合物として存在するのが望ましいのであればそれも可能である。
【0025】
脂肪酸エステルは、アルコールの脂肪酸によるエステルである。この種のアルコールは有利に直鎖、飽和または不飽和の、炭素原子を10〜30個、有利に12〜18個有する第1級アルコールである。脂肪酸は、有利に、炭素原子を8〜22個、特に12〜18個有するモノ塩基カルボン酸であり、特に天然のカルボン酸が有利である。本発明の有利な脂肪酸エステルは、30℃を上回る融点を有する。言及すべき脂肪酸エステルの例は、セチルパルミテートであり、例えばCutina(R)CPの名称で市販されている。脂肪酸エステルの混合物として存在するのが望ましいのであればそれも可能である。
【0026】
固形パラフィンは、有利にパラフィンナトリウム(セレシン)である。例えばオゾケライトも使用できる。混合物を使用するのば望ましいのであればそれも可能である。
【0027】
所望であれば、各活性成分単位中の混合物は、医薬品に好適な別の助剤を1種以上含有してよい。言及すべき別の好適な助剤は、例えばポリマー、ステロールおよび塩基性化合物である。
【0028】
言及すべきポリマーの例は、ポビドン(例えばKollidon(R)17、30および90、BASF)、ビニルピロリドン/ビニルアセテートコポリマーおよびポリビニルアセテートである。言及すべき別のポリマーは、セルロースエーテル(例えば、メチルセルロース、エチルセルロース(Etocel(R))およびヒドロキシプロピルメチルセルロース)、セルロースエステル(例えば、セルロースアセテートフタレート(CAP)、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HP50およびHP55)またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS))、メタクリル酸/メチルメタクリレートコポリマーまたはメタクリル酸/エチルメタクリレートコポリマー(Eudragit (R) L)である。ポリマーは有利にポビドンまたはエチルセルロースである。ポリマーが混合物で存在するのが望ましい場合はそれも可能である。好適なポリマーを添加することにより、例えば各活性成分単位の製薬学的特性に影響を与えることもできる(例えば活性成分の輸送)。
【0029】
ステロールは有利に植物ステロールまたは動物ステロールである。言及すべき植物ステロールの例は、エルゴステロール、スチグマステロール、シトステロール、ブラシカスエロールおよびカンペステロールである。言及すべき動物ステロールの例は、コレステロールおよびラノステロールである。ステロールが混合物として存在するのが望ましい場合はそれも可能である。
【0030】
好適な塩基性化合物の例は、無機塩基性塩であり、例えばアンモニウムカーボネートおよびナトリウムカーボネート、脂肪酸の塩、例えばナトリウムステアレート、アミン、例えばメグルミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびTRIS(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール)または脂肪族アミン、例えばステアリルアミンである。ステアリルアミンおよびナトリウムステアレートが特に有利である。塩基性化合物を各単位の混合物へ添加すると、特に安定な製造物が得られ、脱色の可能性が払拭される。
【0031】
各活性成分単位中の活性成分の割合(質量%)は、有利に1〜90%である。活性成分の割合は有利に2〜70%、特に有利に5〜40%、特に10〜20%である。各活性成分単位の脂肪族アルコールの割合は、有利に10〜70質量%、有利に20〜70%、特に有利に20〜60%であり、特に30〜60%である。各活性成分単位のトリグリセリドの割合は有利に10〜70%、有利に20〜70%、特に有利に20〜60%および特に30〜60%である。各活性成分単位の脂肪酸エステルの割合は、有利に10〜70%、有利に20〜70%、特に有利に20〜60%、特に30〜60%である。固形パラフィンの割合は有利に10〜70%、有利に20〜60%、特に30〜60%である。存在するのであれば、各活性成分単位のポリマーの割合は、有利に1〜25%、有利に1〜10%、特に有利に1〜5%である。存在するのであれば、ステロールの割合は有利に1〜10%、有利に1〜5%である。存在するのであれば、塩基性化合物の割合は0.05〜5%、有利に0.1〜1%である。
【0032】
本発明の有利な各活性成分単位は、活性成分を2〜70%、脂肪族アルコールを10〜60%、固形パラフィンを10〜60%、ポリマーを1〜15%、および塩基性化合物を0.1〜2%含有する。本発明の別の有利な各活性成分単位は、活性成分を2〜70%、トリグリセリドを10〜60%、固形パラフィンを10〜60%、ポリマーを1〜15%および塩基性化合物を0.1〜2%含有する。本発明の別の有利な各活性成分単位は、活性成分を2〜70%、脂肪酸エステルを10〜60%、固形パラフィンを10〜60%、ポリマーを1〜15%および塩基性化合物を0.1〜2%含有する。
【0033】
本発明の特に有利な各活性成分単位は、活性成分を5〜40%、脂肪族アルコールを20〜60%、固形パラフィンを10〜60%、ポリマーを1〜15%および塩基性化合物を0.1〜1%含有する。本発明のsらに特に有利な各活性成分単位は、活性成分を5〜40%、トリグリセリドを20〜60%、固形パラフィンを10〜60%、ポリマー1〜15%および塩基性化合物0.1〜1%を含有する。本発明の別の特に有利な各活性成分単位は、活性成分を5〜40%、脂肪酸エステルを20〜60%、固形パラフィンを10〜60%、ポリマーを1〜15%および塩基性化合物を0.1〜1%含有する。
【0034】
本発明の活性成分単位の例は、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート5〜40%、セチルアルコール10〜40%、固形パラフィン5〜60%、ポリマー1〜5%および塩基性化合物0.1〜0.2%を含む。本発明の活性成分単位の別の例は、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート5〜40%、グリセリルトリパルミテート10〜40%、固形パラフィン5〜60%、ポリマー1〜5%および塩基性化合物0.1〜0.2%を含む。本発明の活性成分単位の別の例は、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート5〜40%、グリセリルトリパルミテート10〜40%、固形パラフィン5〜60%、ポリマー1〜5%および塩基性化合物0.1〜0.2%を含む。本発明の別の活性成分単位の例は、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート10〜20%、トリグリセリド20〜40%、固形パラフィン40〜70%、ステロール1〜5%および塩基性化合物0.05〜0.1%を含む。
【0035】
各活性成分単位は、噴霧乾燥または有利に噴霧凝固により、特に噴霧造粒により製造してよい。製造は、造粒、特に転動造粒(vibration prilling)が有利である。
【0036】
各活性成分単位は有利に噴霧凝固または造粒により製造され、製造は転動造粒によるのが特に非常に有利である。
【0037】
噴霧凝固または造粒のために、有利に脂肪族アルコール、トリグリセリドおよび/または脂肪酸エステルを、固形パラフィンおよび所望であれば別の助剤と一緒に液化して、透明な溶融物を得る。活性成分を溶液中に溶解または分散させ、得られた溶液または分散液を好適な装置中に噴霧するかまたは有利に造粒する。助剤溶融物へ活性成分を分散させて使用するのが有利である。
【0038】
噴霧凝固は自体公知の方法で実施される。この技術の詳細は、P. B. Deasy, Microencapsulation and Related Drug Processe (1984)に記載される。
【0039】
各活性成分単位は、特に、振動ノズルを用いて液滴を発生させ、安定化後に形成された液滴を好適な媒体(有利に気体または液体)中で乾燥または冷却して液相から凝固させることにより、製造するのが有利である。好適な媒体は、例えば冷却ガス、例えば空気または窒素である。この種の方法および相当の装置はDE2725924、EP0467221、WO99/33555およびWO00/24382に開示されている。ここで、ノズルへ流下する液相は、一定温度に保持されるのが特に有利である。凝固は、有利に好適な冷却媒体中で瞬間冷却により実施するのが好ましい。造粒時にはさらに、ノズルへ流下する液相、振動ノズルおよび造粒により得られる液滴は、その球形が安定するまで一定温度に保たれるべきであり、液体の凝固は、安定化後に、気体または液体冷却媒体を用いた瞬間冷却により実施されるのが望ましい。振動ノズルによる造粒に適する装置は、例えばBrace GmbH, Alzenaum, Germanyの市販するものである。振動ノズルを使用する造粒により、粒度範囲が50μm〜2mmの狭い単峰性粒度スペクトルを有するマイクロスフェアの形をした活性成分単位を得ることもできる。この方法で得られる狭い単峰粒度スペクトルおよびマイクロスフェアの均質な球形は、均質で滑らかな表面、経口剤形の場合に胃へ通過時の均一で一定な活性成分輸送(粒子が小さいので)、溶液様の挙動という結果が期待される。本発明のマイクロスフェアは、高安定性、粒度およびマトリクスの組成により調節できる活性成分の放出、良好な流動性、良好な加工性および活性成分の一定の輸送に特徴を有する。マイクロスフェアがその機能(味のマスキング、胃酸への抵抗性、徐放性)を損なうことなく、ゲル様基剤中でペーストへさらに加工することができることは特記すべきである。酸分解性活性成分のための従来のペーストと異なり、水性ゲル様基剤をベースとし、本発明の活性成分単位を有する即使用可能で安定なペーストを製造することができる。
【0040】
マイクロスフェアは50〜800μm、有利に50〜500μm、特に有利に50〜400μm、特に50〜200μmの粒度範囲を有する単峰マイクロスフェアが有利である。マイクロスフェアは有利に酸分解プロトンポンプインヒビターを含む。
【0041】
噴霧乾燥または噴霧凝固、造粒または転動造粒で使用される活性成分の粒度は、有利に100μ以下、特に40μmより小さい。粒度は有利に1〜20μm、特に有利に3〜15μmの範囲である。このような粒度は、例えば活性成分を好適なミルで破砕することにより得られる。
【0042】
本発明の各活性成分単位(製造物)を好適な助剤と一緒に本発明のペーストへ更に加工することができる。好適な助剤は、特に、ペースト基剤を製造するのに常用される助剤である。本発明で特に好適であるのは、ゲル様ペースト基剤を製造するのに常用される助剤、例えばゲル形成剤である、ゲル形成剤は、水等の分散剤と共にゲルを形成する物質である。本発明のゲル形成剤の例は、シートシリケート、カラゲナン、キサンタン、アラビアゴム、アルギネート、アルギン酸、ペクチン、変性セルロース、ポロキサマーである。シートシリケートの例は、Veegumまたはベントナイトである。変性セルロースの例は、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはメチルヒドロキシプロピルセルロースである。2種以上の異なるゲル形成剤混合物も所望で有れば使用してよい。ゲル形成剤の即使用可能な製造物に対する割合は、本発明において、一般的に0.05〜20質量%、有利に0.1〜15質量%および非常に有利に0.4〜10質量%である。即使用可能なペースト中の各活性成分の割合は、本発明において一般的に0.01〜30質量%、有利に0.1〜20質量%および非常に有利に0.5〜15質量%である。
【0043】
本発明の剤形中に存在する他の好適な助剤は、例えば付香物質(例えばフレーバーまたは甘味料)、緩衝物質、保存料または好適な親水性添加剤である。使用できかつ例示できる好適な親水性添加剤は、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールである。親水性添加剤は、有利に20質量%までの量で添加される。
【0044】
ゲル形成剤、活性成分単位および他の助剤の割合を有利に調節して、1000〜200000mPa・sの粘度を有するペーストを得る(回転粘度計で測定)。
【0045】
本発明のペーストは、当業者が公知の技術、例えば各活性成分単位を、水中のゲル形成剤および場合により添加剤を含む分散液へ導入するかまたはゲル形成剤を水中の各活性成分単位分散液へ導入することにより製造される。所望であれば、活性成分単位と助剤とからなる乾燥混合物へ、使用直前に、水等の分散媒を添加することにより製造することもできる。
【0046】
本発明のペースト形の医薬品製造物を、特に、疾患治療に常用される量の酸分解性活性成分を含有する量で投与する。本発明の酸分解性プロトンポンプインヒビターは、ピリジニ−2−イルメチルスルフィニル−1H−ベンズイミダゾールの使用により治療または予防が可能な全ての疾患の治療および予防のために使用できる。特に、本発明のペーストは、動物(例えば馬およびラクダ)および人の胃疾患の治療に使用できる。前記のように、本発明のペーストは、特に固体経口剤形を経口摂取するのが困難な人、例えば老人または子供に活性成分を経口投与するのに特に好適である。人へ投与する場合、本発明のペーストを、酸分解性プロトンポンプインヒビターが1〜500mg、有利に5〜60mg含有される量で投与する。投与される本発明のペーストの量の例は、パントプラゾール10、20、40または50mgを含有するものである。日用量(例えば活性成分40mg)は、例えば、本発明のペーストを単回投与または複数回投与(例えば活性成分2×20mg)する形で投与できる。投与単位あたりのペーストの総体積は0.5〜5mlであるのが望ましい。動物へ投与する場合、本発明のペーストは、指定の動物を治療するのに適した量で投与される。馬へ投与する量は、酸分解性プロトンポンプインヒビターを0.1〜20g、有利には0.2〜10gを含有する。馬への投与単位あたりのペーストの総体積は、5〜50mlである、本発明のペーストは、同時に投与の助けとなり得る特殊な梱包により提供される。言及すべき例は、シリンジ、チューブまたはバッグ、特に平らなバッグ、例えばフォーシームの平らなバッグ、スリーシームの平らなバッグであり、例えばプラスチックシートから製造されている。好適で平らなバッグは、例えばEP705204に開示される。固体経口剤形と比べて、本発明のペーストは、摂取に水を要さず、例えばフラットバッグから直接摂取できるので、患者が非常に容易にかつどこででも摂取することができるという利点を有する。本発明のペーストは、有利にシリンジを用いて動物へ投与され、例えば動物の口(頬)または舌の上にペーストを導入することにより投与する。
【0047】
本発明のペーストは、他の医薬品と、種々の組合せまたは固定の組合せで組み合わせることができる。活性成分として酸分解性プロトンポンプインヒビターを含有する本発明の剤形にとって利点となる組み合わせは、抗菌成分との組合せ、およびNSAIDとの組合せ(非ステロイド性抗炎症薬)である。特に言及すべきは抗菌剤、例えば、microbe Helicobactoer Pilori (H. pylori)の制御に使用される抗菌剤との組合せである。
【0048】
好適な抗菌活性成分(Helicobacter pyloriに対して活性)の例は、EP−A−0282131に記載される。microbe Helicobacter pyloriの制御に適し、かつ例として挙げるべき抗菌剤の例は、ビスマス塩(例えばビスマスサブシトレート、ビスマスサブサリシレート、アンモニウムビスマス(III)カリウムシトレートジヒドロキシド、ビスマスニトレートオキシド、ジビスマストリス(テトラオキソジアルミネート))であり、特にβ−ラクタム抗生物質、例えば、ペニシリン(例えばベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロピシリン、アジドシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、オキサシリン、アモキシシリン、バカンピシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリンまたはアズロシリン)、セファロスポリン(例えばセファドロキシル、セファクロル、セファレキシン、セフィキシム、セフロキシム、セフェタメト、セフチブテン、セフポドキシム、セフォテタン、セファゾリン、セフォぺラゾン、セフチゾキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セファマンドール、セフェピム、セフォキシチン、セフォジジム、セフスロジン、セフトリアキオン、セフォチアムまたはセフメノキシム)または他のβ−ラクタム抗生物質(例えばアズトレオナム、ロラカルベフまたはメロペネム);酵素インヒビター、例えばスルバクタム;テトラサイクリン、例えばテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリンまたはドキシサイクリン;アミノグリコシド、例えばトブラマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、またはスペクチノマイシン;アンフェニコール、例えばクロラムフェニコールまたはチアンフェニコール;リンコマイシンおよびマクロライド抗生物質、例えばクリンダマイシン、リンコマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、スピラマイシン、ロキシスロマイシンまたはアジスロマイシン;ポリペプチド抗生物質、例えばコリスチン、ポリミキシンB、テイコプラニンまたはバンコマイシン;ジャイレースインヒビター、例えばノルフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、ピペミジン酸、エノキサシン、ナリジクス酸、ペフロキサシン、フレロキサシンまたはオフロキサシン;ニトロイミダゾール、例えばメトロニダゾールまたは他の抗生物質、例えばホスホマイシンまたはフシジン酸である。ここで特に重要であるのは、種々の抗菌剤活性成分の組合せ物をと一緒に酸分解性プロトンポンプインヒビターを投与することであり、例えば、ビスマス塩および/またはメトロニダゾールとテトラサイクリンの組合せ物あるいはアモキシシリンまたはクラリスロマイシンとメトロニダゾールとの組合せ物およびアモキシシリンとクラリスロマイシンとの組合せ物である。
【0049】
本発明の剤形の製造および製造物を以下の実施例で詳細する。以下の実施例は本発明を詳細に説明するものであって、限定するものではない。
【0050】
例
活性成分単位の製造
例1
パラフィン50g、セチルアルコール34.9gおよびステアリルアミン0.1gを、透明な溶融物へ変換する。ポビドン5.0gを透明な溶融物へ溶解する。56〜60℃の温度で、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート10.0gを添加し、均質に懸濁する。懸濁液を溶融状態で造粒し、こうして得た液滴を冷却ゾールで凝固する。
【0051】
例2
パラフィン55g、セチルアルコール30.9gおよびステアリルアミン0.1gを、透明な溶融物へ変換する。ポビドン4.0gを透明な溶融物へ溶解する。56〜60℃の温度で、パントプラゾールマグネシウム10.0gを添加し、均質に懸濁する。懸濁液を溶融状態で造粒し、こうして得た液滴を冷却ゾールで凝固する。
【0052】
例3
パラフィン45.0g、セチルアルコール33.8g、β−シトステロール1.0gおよびステアリルアミン0.2gを、透明な溶融物へ変換する。ポビドン1.0gおよびエチルセルロース4.0gを透明な溶融物へ溶解する。56〜60℃の温度で、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート15.0gを添加し、均質に懸濁する。懸濁液を溶融状態で造粒し、こうして得た液滴を冷却ゾールで凝固する。
【0053】
例4
固形パラフィン52.0g、セチルアルコール30.3gおよびステアリルアミン0.2gを、透明な溶融物へ変換する。ポビドン5.0gを透明な溶融物へ溶解する。56〜60℃の温度で、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート12.5gを添加し、均質に懸濁する。懸濁液を溶融状態で造粒し、こうして得た液滴を冷却ゾールで凝固する。
【0054】
例5
セチルアルコール77.2gおよびステアリルアミン0.3gを透明な溶融物へ変換する。ポビドン10.0gを透明な溶融物へ溶解する。56〜60℃の温度で、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート12.5gを添加し、均質に懸濁する。懸濁液を溶融状態で造粒し、こうして得た液滴を冷却ゾーンで凝固する。
【0055】
例6
固形パラフィン47g、グリセリルトリパルミテート40g(Dynasan 116, Huels)およびシトステロール3gを100℃で透明な溶融物へ変換し、55〜60℃に冷却する。ランソプラゾール10gを添加し、均質に懸濁する、懸濁液を造粒装置(Brace)の供給コンテナーへ導入し、約0.1barで200μmのノズルから造粒する。この間、約390Hz振動数の定期的な振動をノズルヘッドへ伝導する。得られた液滴は−30℃の温度で空気により冷却ゾーンにて凝固される。
【0056】
例7
グリセリルトリミリステート15g(Dynasan 114)、グリセリルトリパルミテート15g(Dynasan 116)、固体パラフィン50gおよびコレステロール5gを約100℃で透明な溶融物へ変換する。透明な溶融物を約55〜65℃に冷却する。ラベプラゾール15gを添加し、活性成分を均一に分散させ、均質な懸濁液を例6と同様に造粒する。
【0057】
例8
グリセリルトリパルミテート10g(Dynasan 116)、グリセリルトリミリステート20g(Dynasan 114)、固形パラフィン52gおよびシトステロール3gを約100℃で透明な溶融物へ変換する。透明な溶融物を55〜65℃に冷却する。オメプラゾールMg15gを添加し、均質に懸濁する。懸濁液を造粒装置(Brace)の供給コンテナーへ導入し、90mbarで200μmのノズルを通して造粒する。この間、約400Hz振動数の定期的な振動をノズルヘッドへ伝導する。得られた液滴を冷却ゾーンにおいて−30℃の温度で空気により凝固する。
【0058】
例9
トリステアリン18g、固形パラフィン60gおよびコレステロール5gを透明な溶融物へ変換する。透明な溶融物を56〜60℃に冷却する。パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート10gを導入し、均質に分散させる。懸濁液を溶融状態で、振動ノズルを有する造粒装置(Brace)を用いて造粒し、得られた液滴を冷却ゾーンで凝固する。
【0059】
例10
セチルパルミテート18g、固形パラフィン40gおよびコレステロール2gを透明な溶融物へ変換する。透明な溶融物を56〜60℃に冷却する。パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート10gを導入し、均質な懸濁液が得られるまで均質化する。懸濁液を、振動ノズルを有する造粒装置(Brace)を用いて溶融状態で造粒し、得られた液滴を冷却ゾーンで凝固する。
【0060】
例11
固形パラフィン50gおよびセチルパルミテート(Cutina (R) CP)40gを100℃で透明溶融物へ変換する。透明溶融物を50〜60℃まで冷却する。パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート10gを導入し、均質に懸濁する。懸濁液を振動ノズル(200μmノズル)を有する造粒装置(Brace)を用いて溶融状態で造粒し、得られた液滴を冷却ゾーンで凝固する。
【0061】
例12
固形パラフィン50gおよびセチルアルコール40gを100℃で透明な溶融物へ変換する。透明溶融物を50〜60℃に冷却する。パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート10gを導入し、均質に懸濁する。懸濁液を振動ノズル(200μmノズル)を有する造粒装置(Brace)を用いて溶融状態で造粒し、得られtあ液滴を冷却ゾーンで凝固する。
【0062】
例13
固形パラフィン50gおよびグリセリルトリミリステート40gを100℃で透明な溶融物へ変換する。透明溶融物を50〜60℃に冷却する。パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート10gを導入し、均質に懸濁する。懸濁液を、振動ノズル(200μmノズル)を有する造粒装置(Brace)を用いて溶融状態で造粒し、得られた液滴を冷却ゾーンで凝固する。
【0063】
例14
固形パラフィン47g、グリセリルトリパルミテート40g(Dynasan 116, Fuels)およびシトステロール3gを100℃で透明な溶融物へ変換し、50〜60℃に冷却する。ランソプラゾール10gを添加し、均質に懸濁する、懸濁液を造粒装置(Brace)の供給コンテナーに導入し、約0.1barで200μmノズルから造粒する。この間、約390Hz振動数の定期的な振動をノズルヘッドへ伝導する。得られた液滴を−30℃の温度で空気により冷却ゾーンにおいて凝固する。
【0064】
例15
トリステアリン30g、固形パラフィン60gおよびシトステロール4gおよびステアリルアミン0.07gを透明な溶融物へ変換する。透明な溶融物を56〜60℃に冷却する、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート15gを導入し、均質に分散させる。懸濁液を、振動ノズルを有する造粒装置(Brace)を用いて、溶融状態で造粒し、得られた液滴は冷却ゾーンで凝固する。
【0065】
例16
グリセリルトリミリステート17.5g(Dynasan 114)、固形パラフィン67.5gおよびコレステロール5gを約100℃で透明な溶融物へ変換する。透明な溶融物を約55〜65℃で冷却する。パントプラゾール10gを添加し、活性成分を均一に分散させ、均質な懸濁液を例6のようにして造粒する。
【0066】
例17
セチルアルコール56.7g、ビニルピロリドン/ビニルアセテートコポリマー3g、固形パラフィン15g、セチルパルミテート15gおよびナトリウムステアレート0.1gを透明な溶融物へ変換する。56〜60℃の温度で、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート10.0gを添加し、均質に懸濁する。懸濁液を約60℃で溶融状態で造粒し、こうして得られた液滴を冷却ゾーンで凝固する。
【0067】
例18
セトステアリルアルコール46.7g、ビニルピロリドン/ビニルアセテートコポリマー4g、固形パラフィン23g、ナトリウムステアレート0.3gおよびシトステロール1gを透明な溶融物へ変換する。60〜65℃の温度で、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート10.0gを添加し、均質に懸濁する。懸濁液を60〜65℃で溶融状態で造粒し、こうして得られた液滴を冷却ゾーンで凝固する。
【0068】
例19
セチルアルコール39.9g、ビニルピロリドン/ビニルアセテートコポリマー3g、セチルパルミテート20g、コレステロール2g、固形パラフィン17gおよびナトリウムステアレート0.1gを透明な溶融物へ変換する。56〜60℃の温度で、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート18.0gを添加し、均質に懸濁する。懸濁液を60℃で溶融状態で造粒し、こうして得られた液滴を冷却ゾーンで凝固する。
【0069】
例20
セトステアリルアルコール47.9g、ビニルピロリドン/ビニルアセテートコポリマー2g、セチルパルミテート25g、シトステロール1g、固形パラフィン15gおよびナトリウムステアレート0.1gを透明な溶融物へ変換する。56〜60℃の温度で、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート15.0gを添加し、均質に懸濁する。懸濁液を60℃で溶融状態で造粒し、こうして得られた液滴を冷却ゾーンで凝固する。
【0070】
例1〜20で得られた製造物は50〜700μmの範囲の粒度を有する。例えば、方法条件を変えることで、より大きな粒子を得ることができる。
【0071】
本発明のペーストの製造
例A
Nipagin(メチル4−ヒドロキシベンゾエート)0.15gおよびNipasol(プロピル4−ヒドロキシベンゾエート)0.05gを、プロピレングリコール5g中に溶解し、混合物を純水91.8gへ添加する。例1で得られた製造物60gを添加する。キサンタン3gを攪拌しながら添加し、均質なペーストが形成されるまで攪拌を継続する。
【0072】
例B
Veegum5gを、純水84.6g中に、ホモジナイザーを用いて溶解する。例3で得られた製造物40gをVeegum溶液へ添加し、攪拌しながら均質に分散させる。Nipagin0.15gおよびNipasol0.05gをプロピレングリコール10g中に溶解し、この溶液中にメチルヒドロキシプロピルセルロース0.2gを分散させる。こうして得られたプロピレングリコール製造物を前記のVeegum分散液へ攪拌して導入する。ペーストが得られる。
【0073】
例C
例6で得られる製造物9gを、シリンジでキサンタン0.4gと混合する。純水10mlを添加後にペーストが得られる。
【0074】
例D
ナトリウムベンゾエート0.3gおよびκ−カラゲナン0.8gを純水90g中に溶解する。例8で得られる製造物40gを溶液に攪拌して導入する。こうして得られる製造物を0.25%塩化カリウム溶液10mlと混合する。ペーストが得られる。
【0075】
例E
例2で得られる製造物5gをシリンジ中でカルシウムシトレート25mgと混合する。2%濃度のkelco溶液(kelcoとは、アルギン酸誘導体の商品名である)を添加した後、ゲルが得られる。
Claims (10)
- 酸分解性活性成分を経口投与するためのペースト形の医薬品製造物であって、1種以上の医薬品助剤を含むゲル様の基剤に種々の各活性成分単位が分散し、少なくとも1種の固形パラフィンおよび、脂肪族アルコール、トリグリセリドおよび脂肪酸エステルから成る群より選択される1種以上の物質を含む混合物を含有するマトリクス中の各活性成分単位中に酸分解性活性成分が存在することを特徴とする、酸分解性活性成分を経口投与するためのペースト形の医薬品製造物。
- 酸分解性活性成分を経口投与するためのペースト形の医薬品製造物であって、1種以上の医薬品助剤を含むゲル様の基剤に種々の各活性成分単位が分散し、i)少なくとも1種の脂肪族アルコールおよび少なくとも1種の固形パラフィンを含有する混合物を含むマトリクス中、ii)少なくとも1種のトリグリセリドおよび少なくとも1種の固形パラフィンを含有する混合物から成るマトリクス中、またはiii)少なくとも1種の脂肪酸エステルおよび少なくとも1種の固形パラフィンを含有する混合物を含むマトリクス中のそれぞれの各活性成分単位中に酸分解性活性成分が存在することを特徴とする、酸分解性活性成分を経口投与するためのペースト形の医薬品製造物。
- 製造物が即使用可能であることを特徴とする、請求項1に記載の医薬品製造物。
- ゲル様ペーストが、シート状シリケート、カラゲナン、キサンタン、アラビアゴム、アルギネート、アルギン酸、ペクチン、変性セルロースまたはポロキサマーから成る群より選択されるゲル形成剤を含有することを特徴とする、請求項1に記載の製造物。
- 2種以上の異なるゲル形成剤混合物が存在することを特徴とする、請求項4に記載の製造物。
- 即使用可能な製造物に対するゲル形成剤の割合が、0.05〜20質量%、有利には0.1〜15質量%および非常に有利には0.4〜10質量%であることを特徴とする、請求項4に記載の製造物。
- 矯味矯臭物質、緩衝物質、保存料または親水性添加剤から成る群より選択される助剤が存在することを特徴とする、請求項1に記載の製造物。
- 親水性添加剤が、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールから成る群より選択されることを特徴とする、請求項7に記載の製造物。
- 酸分解性プロトンポンプインヒビターが活性成分として存在することを特徴とする、請求項1から3までのいずれか1項に記載の製造物。
- パントプラゾール、パントプラゾールの塩、パントプラゾールの溶媒和物またはその塩が酸分解性プロトンポンプインヒビターとして存在することを特徴とする、請求項8に記載の製造物。
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