JP5031367B2 - 吸収性のインプラントならびに止血および骨欠損の処置における、それらの使用 - Google Patents
吸収性のインプラントならびに止血および骨欠損の処置における、それらの使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2003年9月23日出願の米国特許仮出願60/504,978の優先権を主張する
連邦政府の援助を受けた研究または開発に関する声明(該当なし)
コンパクトディスクで提出された配列表、表もしくはコンピュータープログラムリストに関する参照(37CFR 1.52(e)(5)参照)(該当なし)
技術分野
本発明は、様々な粘度、結合力および粘稠度を有する物質、最も特にパテ様物質ならびにクリーム、泥膏、軟膏、ローションおよびゲルの使用を介した、出血および欠損のような骨の状態の管理、処置、血量および有利な制御に関する。より特に、吸収促進剤、骨生長誘発物質、および各々感染または腫瘍増殖の危険性を減少させるための抗感染剤または抗新生物剤、鎮痛剤、血管収縮剤および止血剤のような凝血誘発剤を含み得る、様々な新規の、外科的にインプラント可能な、吸収性の製剤を骨止血デバイスおよび/または骨治癒または治療アジュバントとして使用する。該組成物はまた放射線不透過剤および着色剤も含み得る。
海綿骨質および皮質骨は、その血管構造が破壊されたときに出血する、相対的に血管が多い組織を含む。故に、骨が外科的に切開されるか、または、例えば、開放骨折または複雑骨折で、外傷により骨折したとき、医学的に解決すべき少なくとも2種の主要な問題が存在する。第一のものは、骨からの出血の発生である。骨からの出血が続発したとき、それは、不利な外科的結果を防止するために止めるか、または有効に制御(止血)しなければならない。第2の問題は、傷ついた骨の治癒を促進するための骨の生長(骨形成)である。骨を外科的に切除する一般的方法は、胸骨の切断を伴う開胸手術、股関節インプラントを含む整形外科的および背骨手術、脊椎または頭蓋切開を伴う脳外科的手術、切断術、外傷処置、および多くの他の方法を含む。
吸収性の骨止血剤を提供する試みは、完全には成功していない。フィブリンおよびコラーゲンを含む吸収性の骨シーラント(英国特許1,584,080)は、手術室での混合が必要である。報告されている、ポリエチレングリコール中の微小繊維コラーゲンの止血分散(米国6,117,444)は、グリコールが消費されるため、結合力を失うのが早すぎる。軟組織止血のために設計された微結晶性コラーゲン凍結乾燥スポンジ(米国6,454,787)は、骨出血制御に適したものではない。ポリラクチド(米国4,186,448)、ラクチド/グリコリドオリゴマー(米国5,143,730、6,420,454)、鋳造可能ポリマーブレンド(米国5,641,502)、吸収性の、ヒドロゲル形成合成物(米国6,413,539)を使用した止血剤は、骨止血には容易に適用されない。合成吸収性ポリマー物質であるポリジオキサノン(米国4,443,430)は、生体適合性、プロトン性送達媒体中の相対的な不安定性のため、用いるのが困難である。他の吸収性のポリエステル、例えばカプロラクトンポリマー(米国6,485,749)が骨蝋の代替物として記載されている。
骨欠損治癒のため(止血のためではない)に設計された物質は、ポリオール、例えば、グリセロールおよびポリオール誘発体、例えば、グリセロールモノアセテート(米国5,073,373、米国5,484,601)から成る群から選択される生体適合性担体中の、通常1から12mmの間の粒子サイズを有する、粉砕した異種の脱塩骨形成性皮質骨および/または海綿骨粉末に基づく。例えば、抗感染剤および抗腫瘍剤、界面活性剤、ビタミン、内分泌組織など、多くの添加剤がこの組成物に関して言及されている。この方法の変法(米国5,284,655)は、膨張剤と接触させた後、脱塩骨成分の容量の少なくとも10%の増加を必要とする。脱塩骨粒子を膨張させるための生体適合性懸濁化剤は、ポリオールおよびそのエステル、スクロース、ポリサッカライド、アルギン酸、アミロース、寒天などから成る群から選択される。5,073,373特許のさらなる態様(米国5,290,558)は、流動性粉末を提供し、多数の天然および合成ポリヒドロキシ物質ならびにそれらのエステル誘発体を、脱塩骨粉末と様々な添加剤、例えばBMP、IGF−1、抗感染剤、ヒドロキシアパタイト、界面活性剤、生体内分解性ポリマーおよび様々な濃縮剤、例えばPVA、PVP、CMC、ゼラチン、デキストラン、コラーゲン、ポリアクリル酸塩などのための媒体として請求している。骨欠損充填剤(米国5,314,476)の取り扱い特性、特に懸濁媒体が消散した後のインプラント接着を改善するために、相対的に高い(10:1)平均長さ対平均厚さ比の脱塩骨粒子を’558特許に記載の媒体に懸濁する。全く異なる試み(米国6,030,635)において高分子電解質、例えばヒアルロン酸ナトリウム、キトサンおよびN,O−カルボキシメチルキトサンの水溶液を使用した、粉砕した脱塩骨担体が請求されている。これらの粘性の、高分子量ヒドロゲルは、抗感染剤および他の添加剤を含み得る。米国特許6,030,635(米国6,437,018)の変法は、より小さい粒子サイズの石灰化または脱塩骨のためのより粘性のヒドロゲル担体を形成させるための、リン酸ナトリウム緩衝液の添加を含む。
本発明の製剤は、様々な粘度および結合力を有し、そしてパテおよび非パテ製剤粘稠度を含む組成物である。
本発明の組成物は、少なくとも2種および好ましくは3種、4種またはそれ以上の成分を含む組成物を含む。それらは最も好ましくは身体吸収性である。多くの態様において、それらはパテ様粘稠度を有する。一つの態様において、本組成物は、パテ様組成物を冒されている領域に適用することにより、骨からの出血を止めるのに有用な機械的止血性タンポナーデである。“機械的止血性タンポナーデ”とは、化学的手段を使用して出血を全部または一部止める化学的止血手段として働くものに対する対語として、組成物が、骨の出血領域に機械的に押しつけることにより、出血を止める働きをするものを意味する。他の態様において、本組成物は、機械的止血性であることに加えて、またそれらが、骨生長の誘発を助けるために付加的成分、すなわち骨生長誘発物質を含む点で、骨形成性である。本段落の最初のセンテンスで記載した少なくとも2種の成分のうち、成分1は、第二の成分、すなわち本発明の分散媒体成分2と密接に混合したとき、パテ様粘稠度を形成するのに十分な程小さい平均粒子サイズを有する微粉末充填物質である。成分1の例は、ヒドロキシアパタイト、カルボン酸塩、好ましくは脂肪酸塩、例えばステアリン酸カルシウムまたはその同族体、例えばラウリン酸カルシウム、または他の微粉末剤、例えば合成吸収性ポリマー、例えばポリグリコリド、ポリラクチド、ラクチドとグリコリドのコポリマー、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ならびに吸収性のガラス(例えば五酸化リン製のものなど)である。成分2分散媒体は、成分1と密接に混合したとき、パテ様インプラントの形成を可能にする液体である。本発明の2成分組成物が、本明細書に記載の適当な止血物質の基本的特性を提供するが、必要であれば、下記の任意の成分3から12を含み得て、これは必須ではない。例えば、任意の成分3は吸収促進剤、および任意の成分4は骨生長誘発物質である。他の成分は、本発明のパテ様および非パテ様組成物に、下記により詳述するような付加的特性を提供するために添加し得る。
成分1は、液体分散媒体である成分2と混合したとき本発明の組成物を形成する、微粉末化生体適合性身体吸収性物質である。成分1物質の平均粒子サイズが約50ミクロンまたはそれ以下であるとき適当な組成物が得られるが、特にパテ様組成物が望まれるとき、好ましい平均粒子サイズは約3〜約25ミクロンおよび最も好ましくは約6〜約15ミクロンの範囲である。非パテ組成物についての粒子サイズは、望むならば、パテ組成物よりも大きい。
第2の成分、すなわち、本発明の組成物を得るために成分1と混合する物質として、医学的パテを製造するための分散媒体として現在まで用いられていなかったいくつかのクラスの物質を記載し得る。最初は、成分2は生体適合性であり、好ましくは、液体形が、パテまたは非パテ塊を形成するための成分1との混合を容易にするため液体であることに注意すべきである。しかしながら、成分2はまた、液体媒体(液化剤、下記により詳細に記載する通り)を成分1および2の媒体として作用させるために使用したとき、固体でもあり得る。
成分2の第1のクラスとして、C8−C181価アルコールとC2−C6脂肪族モノカルボン酸の1個またはそれ以上の吸収性のエステルがある。1価アルコールは、C8−C18アルコール、例えばオクチルアルコール、デシルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、およびそれらの中断同族体から選択される。好ましいアルコールは、高級脂肪族、例えばラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、およびステアリルアルコールである。C2−C6モノカルボン酸と形成される有用なエステルの例は、ラウリル酢酸エステルおよびプロピオン酸ミリスチルである。
通常親水性物質である第3成分は、吸収促進剤として任意に包含され、インプラントされた塊の分解を物理的に助けることにより、吸収の動態の制御するためにさえ使用し得る。先行技術で使用された加速剤は、それらが毒性でないか、他に生体不適合性でない限り、使用し得る。Carbowax(登録商標)、Pluronics(登録商標)(上記および下記の成分2に関する記載参照)およびグリセリン、プロピレングリコール、レシチン、ベタインおよびポリヒドロキシ化合物、例えばヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、およびキトサンおよびそのアセチル誘発体としてのこのような先行技術化合物を、本発明の組成物に、吸収促進剤として、上記の警告を有して使用し得る。この目的で使用するのに好ましいのは、しかしながら、膨張可能または可溶性および吸収性である他の物質、例えば、精製した粉末状で不溶性の繊維状であるが膨張可能なコラーゲン、より急速に吸収可能な可溶性トロポコラーゲン、例えばVitrogen(登録商標)およびより急速に吸収可能な冷水および温水可溶性ポリペプチド、例えばゼラチンとして例示できる、可溶性または不溶性のいずれかの天然または合成ポリペプチドである。レシチンおよびオクチルフェニルエトキシレート、例えばTriton(登録商標)X 100は、膨張性を助けるための生体適合性界面活性剤として使用し得る。ポリビニルピロリドンおよび他の可溶性、吸収性のポリマー、例えば成分2について上述のエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー;および相対的に親水性のポリペプチド、例えば、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸およびそれらの塩もこの内容において機能する。最も好ましくは、本発明の組成物は、第3の成分として、不溶性繊維状コラーゲン、可溶性コラーゲン、ゼラチン、オクチルフェニルエトキシレート(例えば、Triton(登録商標) X 100)、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、ポリビニルピロリドンまたは吸収性の五酸化リン製ガラスまたは前記の安定な混合物を含む。約200−500ミクロンの範囲の粒子サイズが適当な結果をもたらすが、より大きなまたは小さな粒子サイズを最終使用者の望みに依存して、用い得る。ゼラチン、PVPおよび他のポリマーは脱塩骨技術で濃厚剤として使用されているが、吸収促進剤としては使用されていない。ゼラチンの濃厚特性は、ゼラチンのブルームナンバーに依存して変化する。100−300のブルームナンバーを有するゼラチンが、本発明の組成物で適当であるが、この範囲から逸脱した価も、得られた製品が最終使用者に十分であれば、使用し得る。
成分1. 最終組成物の約5から80重量%、好ましくは約20から50重量%。
成分2. 最終組成物の約10から70重量%、好ましくは約20から50重量%。
成分3. 最終組成物の約0から約80重量%、好ましくは約10−70重量%。
上記の製品は、適当な止血性製品であり、それはまた骨創傷部位での骨の生長を可能にするであろう。故に、それらは骨誘導性である。本発明の望ましい局面は、止血性製品をまた骨誘導性にし、すなわち、製品に、骨生長誘発物質(骨形成性物質)である成分4を骨生長を誘発するのに十分な量で添加することである。故に、骨形成性物質、例えば成長因子、例えば血小板由来生長因子(PDGF)、形質転換成長因子ベータ(TGF−ベータ)、インスリン関連生長因子−I(IGF−I)、インスリン関連生長因子−II(IGF−II)、繊維芽細胞成長因子(FGF)、ベータ−2−ミクログロブリン(BDGF II)、骨形態形成タンパク質(BMP)およびこれらの組み合わせが骨形成を様々な程度で刺激する。他の骨生長誘発物質、例えば脱塩骨基質(DBM)、オステオネクチン、オステオカルシン、オステオゲニンおよびこれらの組み合わせ、石灰化骨基質(MBM)、および/またはヒドロキシアパタイト、正常な骨の成分、ならびに生物活性ガラスが本止血性製品に適切に骨形成性を付与する。ヒドロキシアパタイトは、無機リン酸カルシウムミネラルであり、とりわけ、合成的にまたは珊瑚(全ての有機物質が除かれているこのものから)から製造され、それは、新規骨組織の急速な内部生長を助けることが証明されている。生物活性ガラスは、生体適合性である微粉末ガラス粒子である。それらは、骨インプラント物質として有用である。一連の生体ガラスが、VITRYXXTMとして、Schott, GmbH, Mainz, Germanyから市販されている。製造者によると、体内へインプラントしたとき、表面が再形成され、“ヒドロキシカルボ−アパタイト”を形成し、その上に骨修復細胞が沈着し、新規骨組織を形成する。
上記の組成物に、薬学的に有効量の抗感染剤を、単独でまたはその持続放出のための支持体に結合させて添加し得る。このような抗感染物質の例は、単独で、または、例えばコラーゲンに結合させたテトラサイクリン、バンコマイシン、セファロスポリン、およびアミノグリコシド、例えばトブラマイシンおよびゲンタマイシンを、および前記の組み合わせ、単独またはPVP錯体としてのヨウ素、単独、またはゼラチン、コラーゲンのような担体に結合したコロイダル・シルバー、銀塩などである。
本実施例およびその後の実施例において、特記されない限り、本組成物は、全ての乾燥試薬を最初に機械的に混合し、その後、徐々に何らかの液体試薬を添加することにより製造した。本組成物は所望の粘稠度が得られるまで、室温でスパーテルで“加工”した。ある例では、粘稠度を改善するための該物質が付加的成分を必要とするとき、その物質を添加し、混合物を所望のパテ様粘稠度が得られるまで、練るかまたは“加工”した。成分は重量部で示す。
成分2 酢酸トコフェリル 3g
成分3 ゼラチン 3g
該サンプルは、優れた水抵抗性、物理的および止血特性および水抵抗特性を有するパテ様塊を産生し、すなわち、それは流れている水道水の力により流そうとする試みにおいて、強く抵抗した。
液体成分の比率を変えることにより、本発明の組成物はより低い(すなわちより液体の)またはより高い(すなわちより硬い)粘性となり得る。低い粘性製剤の例は下記である:実施例1のパテ製剤に3gのクエン酸アセチルトリエチルを添加する。得られる製品は、クリーム様粘稠度を有し、適当な環境下で、止血剤としてまたは薬剤のような種々の添加剤の送達剤として骨に適用し得る。
ステアリン酸カルシウムと骨生長誘発物質の部分的置換
a)成分1 ステアリン酸カルシウム 3g
成分2 酢酸トコフェリル 3g
成分3 ゼラチン 3g
成分4 ヒドロキシアパタイト(6−12ミクロン粒子サイズ) 1g
得られる製品は、実施例1の製品と同等の特性を有するパテ様塊である。区別できる明紫色を付与するのに十分な小量のゲンチアナバイオレットを上記製剤に添加したとき、実施例1の製品の特性を有する着色製品が得られる。
成分1 ヒドロキシアパタイト(6−12ミクロン粒子サイズ) 2g
成分2 酢酸トコフェリル 2.5g
成分3 ゼラチン 2g
本組成物を室温で72時間静置し、実施例1の製品の特性を有する製品を産生した。
成分1 パルミチン酸アルミニウム 5g
成分2 酢酸トコフェリル 3g
成分3 ゼラチン 3g
得られる製品は、実施例1の製品について記載したのと類似の特性を有するパテ様塊である。
製剤3bは、ケーキのアイシングのような濃いクリームの粘稠度を有する。
製剤3cは、冷やした蜜のようなゆっくり流れる粘稠度を有する。
これらの各々は骨に止血剤として適用できる。
成分1 ステアリン酸カルシウム 5g
成分2 酢酸トコフェリル 3g
成分3 ゼラチン 3g
成分4 DBM 3g
得られる製品は、実施例1の製品の止血特性に加えて、骨誘導性の付加的特性を有する。
成分1 ステアリン酸カルシウム 4g
成分2 クエン酸トリエチル 3g
成分3 ゼラチン 3g
得られる製品はパテ様であり、止血剤として有用な物理的特性であったが、実施例5の製品と比較したとき、好ましくない。
成分1 ステアリン酸カルシウム 2g
成分2 クエン酸アセチルトリエチル 2g
得られる製品は、実施例1のものと同等の優れたパテ様特性および物理的特性を有する。
成分1 ステアリン酸カルシウム 0.5g
成分2 クエン酸トリエチル 1g
成分4 ヒドロキシアパタイト 2g
止血特性を有する低い粘性の注射可能組成物をもたらす。
成分1 ステアリン酸カルシウム .5g
成分2 酢酸トコフェリル 2g
成分4 ヒドロキシアパタイト 2g
優れたパテ様特性および水抵抗性を有する組成物をもたらした。
成分1 ヒドロキシアパタイト 2g
成分2 クエン酸トリエチル 2.5g
粗い骨表面に良好な接着および充填特性で容易に適用できる、組成物をもたらした。
成分1 ステアリン酸カルシウム 3g
成分2 酢酸トコフェリル 1.0g
成分2 クエン酸トリエチル 1.5g
成分3 ゼラチン 2g
得られる製品は実施例1のものと類似のパテ様物質であり、実施例1のものよりも幾分粘性であった。
成分1 ステアリン酸カルシウム 4g
成分2 ラウリン酸 4g
成分2 酢酸トコフェリル .5g
ステアリン酸カルシウムを融解したラウリン酸と混合し、良好なパテを形成し、それは冷やすと、固化した。この固体を次いで破砕し、トコフェロールと混合して良好なパテを産生した。
得られる製品は体温でパテ様粘稠度を有し、室温で幾分硬い粘稠度である。
成分1 ステアリン酸カルシウム 4g
成分2 クエン酸トリエチル 4g
成分2 ラウリン酸 4g
得られる製品はパテ様であり、実施例1のものと類似の物理的特性を有し、幾分凝集性が低かった。
成分1 ステアリン酸カルシウム 2g
成分2 ドデカン 1g
得られる製品は良好な水抵抗性を有し、低い粘性であり、そして実施例1と同等な他の物理的特性であった。
成分1 ステアリン酸カルシウム 2g
成分2 オクタノール−1 1g
得られる製品は低い粘性であり、実施例14のものと類似の物理的特性であったが、幾分凝集性が低かった。
成分1 ステアリン酸カルシウム 2g
成分2 コハク酸ジエチル 2g
成分3 ゼラチン 2g
得られる製品は、実施例1と類似の良好なパテであった。
成分1 ステアリン酸カルシウム 4g
成分2 コハク酸ジエチル 3g
得られる製品は、実施例16を超える改善された粘稠度を有する良好なパテであった。
成分1 ステアリン酸カルシウム 4g
成分2 クエン酸アセチルトリエチル 3g
成分3 ゼラチン 3g。
得られる製品は、実施例1で得られたものと同等であった。
成分1 パルミチン酸アルミニウム 4g
成分2 酢酸トコフェリル .3g
成分2 クエン酸トリエチル 3g
得られる製品は、良好な水抵抗性および良好な止血特性の柔らかい、幾分半透明のパテであった。
成分1 ステアリン酸カルシウム 3g
成分2 酢酸トコフェリル 3g
成分3 ゼラチン 3g
成分4 脱塩骨基質 1g
得られる製品は、実施例1の製品と同等の特性を有するパテ様塊であり、同様に骨形成特性を有する。
成分1 ヒドロキシアパタイト 3g
成分2 酢酸トコフェリル 3.5g
成分3 ゼラチン 3g
本実施例において、物質は最初は柔らかく、油性であり、結合力を欠いた。しかしながら、室温に72時間放置すると、良好な水抵抗性の優れたパテが形成された。酢酸トコフェリルの量をさらに3g増やすと、ゼラチンに起因する粗さを有する泥膏となる。
成分1 ステアリン酸カルシウム 3g
成分2 ジ−n−ヘキシルエーテル 2.5g
成分3 ゼラチン 2g
得られる製品はパテ様であり、実施例1のものと同様の良好な水抵抗性および物理的特性を有する。
成分1 ステアリン酸カルシウム 3g
成分2 ジ−n−ペンチルケトン 2.5g
成分3 ゼラチン 2g
得られる製品はパテ様であり、実施例22のものと同様の良好な水抵抗性および物理的特性を有する。
成分1 ステアリン酸カルシウム 3g
成分2 酢酸トコフェリル 3g
成分3 ウシコラーゲン(粉末) 3g
得られる製品はパテ様であり、実施例23のものと同様の良好な水抵抗性および物理的特性を有する。加えて、本パテは、吸収促進剤(成分3)として存在する繊維状の粉末状コラーゲンスポンジが存在する結果、繊維状手触りを有する。
成分1 ステアリン酸カルシウム 3g
成分2 酢酸トコフェリル 3g
成分3 *ウシコラーゲン(粉末) 3g
硫酸ゲンタマイシンを含む
*欧州で利用可能なCollatamp G
これらは抗感染剤特性を有する止血パテをもたらす。
成分1 ステアリン酸カルシウム 4g
成分2 酢酸トコフェリル 3g
成分3 ゼラチン 3g
抗感染剤 硫酸ゲンタマイシン 120mg
酢酸トコフェリルを添加してパテとする前に、120mgの硫酸ゲンタマイシンを乾燥成分と混合する以外、実施例1を繰り返す。この実施例は、抗感染特性を有するパテの製造を証明する。
成分1 ステアリン酸カルシウム 4g
成分2 酢酸トコフェリル 3g
成分3 ゼラチン 3g
ゼラチンを2%水性硝酸銀に2時間、室温で浸し、2回蒸留水および1回アセトンで洗浄し、一晩乾燥する以外、実施例1を繰り返す。この製剤は、銀/ゼラチン複合体の存在のために抗感染特性を有する。
成分1 ステアリン酸カルシウム 4g
成分2 酢酸トコフェリル 3g
成分3 ゼラチン 3g
10mgのゼラチンを、一晩、10マイクログラムの凍結乾燥ヒト骨形成タンパク質(BMP-2, Sigma-Aldrich)を含む1mlの水性溶液に浸し、一晩乾燥させる以外、実施例1を繰り返す。湿ったゼラチンをアセトンで洗浄して、残った湿気を除き、残りのゼラチンと組み合わせて、骨形成性および止血性特性を有するパテを産生する。
成分1 ステアリン酸カルシウム 4g
成分2 酢酸トコフェリル 3g
成分3 ゼラチン 3g
0.5mlのBetadine(登録商標)(ポビドン−ヨウ素、10%;1%利用可能ヨウ素に対応)を10gの実施例1で形成したパテに混合する以外、実施例1を繰り返す。塊は褐色に変わり、抗感染特性を有する。
成分1 微粉化ポリ乳酸 3g
成分2 酢酸トコフェリル 1.5g
本混合物は、実施例1の製品と同等な良好な水抵抗性および特性の優れたパテを形成した。
下記組成物は、約40%ステアリン酸カルシウム、30%デキストランおよび30%ヒマシ油の好ましい組成物として米国特許4,439,420に記載されている。水を添加したとき、好ましい組成は38%ステアリン酸カルシウム、28%デキストラン、27%ヒマシ油および7%水である(全て重量%である)。本組成物を、環境温度で機械的撹拌により製造し、熱感受性成分が分解する可能性を避けた。
ヒマシ油 3g
デキストラン 3g
ステアリン酸カルシウムおよびデキストランを50mlガラスビーカーで混合し、ヒマシ油を撹拌しながらスパーテルを使用して添加した。数分間、混合物をスパーテルで室温で“加工”した後、粘稠度が徐々に変化した。本混合物は脆くなり、さらに加工した後、パテ様となった。小量の水(約1g)の添加はデキストランの砂のような性質を減少させる。
実施例31の製剤を下記に示すように改変し、本発明の新規なパテ様組成物を製造した。この塊は有効な止血剤であり、有効な骨形成性骨欠損充填剤である。
ステアリン酸カルシウム 2g
ヒマシ油 1.5g
デキストラン 1.5g
DBM(脱塩骨基質) 1.5g
本実施例の目的は、DBMを米国特許4,439,420に添加し、骨形成特性を有するパテ様塊を得ることができることを示すことである。
成分1 パルミチン酸アルミニウム 5g
成分2 酢酸トコフェリル 3g
成分3 ゼラチン 3g
添加剤 メトトレキサート .2g
新規化学療法的パテを、骨腫瘍の外科的切除後、骨欠損に詰める。
成分1 パルミチン酸アルミニウム 5g
成分2 酢酸トコフェリル 3g
成分3 ゼラチン 3g
添加剤 ストロンチウム89(塩として)
上記製剤は、放射活性有効量のストロンチウム89と共に提供したとき、実施例33に記載のような放射線治療的パテを産生する。
成分1 微粉化吸収性ホスフェートガラス 3g
成分2 酢酸トコフェリル 1g
リン酸二水素ナトリウム水和物を含むるつぼを、4時間、約800℃で加熱し、急速に冷却した。得られる吸収性リンガラス塊を次いでハンマーで壊し、断片を回転ボールミルで約72時間微粉化した。良好な物理的特性および水抵抗性を有するパテ様塊が形成されるまで、細かい微粉化ガラス(3g)を酢酸トコフェリル(1.0g)と共に撹拌した。
成分1 ステアリン酸カルシウム 3g
成分2 ラウリン酸エチル 3g
成分4 脱塩骨基質 1g
本実施例の目的は、DBMを米国特許4,439,420に添加し、骨形成特性を有するパテ様塊を得ることができることを示すことである。
成分1 ヒドロキシアパタイト 3g
成分2 パルミチン酸イソプロピル 3.5g
成分3 ゼラチン 3g
室温に72時間放置すると、実施例2のものと同等な良好な水抵抗性の優れたパテが得られる。
成分1 ステアリン酸カルシウム 5g
成分2 グリセロール(USP) 15g
3gのステアリン酸カルシウムを、グリセロールを3gずつ増やしながら、混合物がクリーム様粘稠度となるまで混合した(合計15gのグリセロール)。この段階で、さらに2gのステアリン酸カルシウムを混合物に混ぜ入れ、よく泡立てた卵白の粘稠度および見かけを有する組成物を得た。
成分1 ステアリン酸カルシウム 1g
成分2 酢酸トコフェリル 1g
成分3 グリセロール .25g
優れた水抵抗性の相対的に柔らかいパテをもたらす。
成分1 スクロース(粉砂糖) 3g
成分2 オリーブ油 2g
非常に容易に洗い流せ、低水抵抗性が望まれるときに非常に有用な硬いパテをもたらす。
上記実施例38の製品3gを、30ppmのコロイダル・シルバー(Source Naturals, Inc., Scotts Valley, CA 98006)を含む0.75mlの脱イオン水と混合した。得られる止血性クリームは、抗菌性銀の存在によりオフホワイト色となり、元のクリームよりも幾分粘性が低かった。
成分1 ステアリン酸カルシウム 4g
成分2 Pluronic(登録商標)L-35* 0.2g
(分子量1900)
成分12 水 2g
*Pluronic 588310, Lot WPAW-502B, BASF, Corp. Mt. Olive, NJ 07828-1234
成分をパテ様塊が得られるまで、撹拌しながら合わせる。本物質は、過剰の水に容易に分散する。
成分1 ステアリン酸カルシウム 12.0g
成分2 d,1−アルファ酢酸トコフェリル 7.5g
成分3 ダイズレシチン顆粒 1.3g
ステアリン酸カルシウムおよびレシチン(Archer-Daniels-Midland Ultralec P)を乾式で混合し、次いで酢酸トコフェリルを激しく撹拌しながら添加した。パテが形成され、それは良好な水抵抗性および取り扱い特性を有したが、レシチンの代わりにゼラチンを含む対応する製剤よりも幾分粘着性であった。
成分1 ステアリン酸カルシウム 0.6g
成分1 ジャガイモデンプン* 3.8g
成分2 d,l−アルファ酢酸トコフェリル 1.6g
*-Razin International, Inc.
6527 Route 9
Howell, New Jersey 07731
酢酸トコフェリルおよびステアリン酸カルシウムを一緒に混合し、デンプンを次いで添加した。混合物は、良好な水抵抗性の柔らかい白色パテを形成した。手術後癒着の形成を防止するために、デンプンを分解するために、パテを、コバルト60源からの25kGyの電離ガンマ放射を使用して分解することが必要であるかもしれない。あるいは、デンプンをパテに製剤する前に、放射線分解に付し得る。
成分1 ステアリン酸Ca 3.0g
成分2 酢酸トコフェリル 0.4g
成分2 クエン酸トリブチル 2.3g
成分3 ゼラチン 2.0g
非常に良好な止血性および吸収性特性を有するパテをもたらす。
成分1 ステアリン酸Ca 3.0
成分2 酢酸トコフェリル 0.4
成分2 アセチルクエン酸トリブチル 2.3
成分3 ゼラチン 2.0
得られる製品は、実施例53のパテと類似の特性を有する。
成分1 ステアリン酸カルシウム 2.0g
成分2 酢酸トコフェリル 1.5g
成分3 Pluronic(登録商標) F-38* 2.0g
(分子量4700)
*製品583095, Lot WP1W-515B, BASF Corp., Mt. Olive, NJ 07828-1234
Pluronicは“香錠(Pastille)”として提供され、混合前に挽いて粉末にする。本混合物は優れたパテを形成した。
成分1 ステアリン酸カルシウム 4.0g
成分2 Pluronic(登録商標)L-35 3.0g
(分子量1900)
本実施例のPluronicは粘性液体であり、優れたパテを形成した。Pluronicが水溶性であるため、吸収促進剤の添加は必要なかった。
Claims (27)
- 成分1.カルボン酸アニオンと金属カチオンを有する微粉末化カルボン酸塩、
成分2.トコフェロール、トコフェロールのC2−C10脂肪族モノカルボン酸エステル、トコフェロールのポリカルボン酸エステルおよびそれらの混合物から成る群から選択される成分、
成分3.エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー
を含む、身体吸収性機械的止血性組成物。 - 成分2が、トコフェロール、その酢酸エステル、酪酸エステル、カプロン酸エステル、カプリル酸エステルおよびカプリン酸エステル、およびそのコハク酸エステル、クエン酸エステルまたはリンゴ酸エステルから成る群から選択されるメンバーを含む、請求項1記載の組成物。
- 成分2がトコフェロール、酢酸トコフェリルまたはコハク酸トコフェリルを含む、請求項1記載の組成物。
- 成分2が酢酸トコフェリルを含む、請求項3記載の組成物。
- 成分1のカルボン酸アニオンが6個から22個の炭素原子を含む飽和または不飽和カルボン酸から選択される、請求項1〜4の何れか1項に記載の組成物。
- 成分1のカルボン酸塩カチオンがカルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、またはバリウムまたはそれらの混合物である、請求項1〜5の何れか1項に記載の組成物。
- 成分1のカルボン酸アニオンが、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、およびその中断同族体から選択される脂肪族酸である、請求項1〜6の何れか1項に記載の組成物。
- 成分1のカルボン酸アニオンがステアリン酸である、請求項7記載の組成物。
- 成分1のカルボン酸アニオンがパルミチン酸である、請求項7記載の組成物。
- 成分1のカルボン酸塩カチオンがカルシウムである、請求項6記載の組成物。
- 成分1のカルボン酸塩カチオンがマグネシウムまたは亜鉛である、請求項6記載の組成物。
- 骨生長誘発有効量の成長因子、脱塩骨基質(DBM)、石灰化骨基質、ヒドロキシアパタイトおよび骨形態形成タンパク質からなる群から選択される成分4をさらに含む、請求項1〜11の何れか1項に記載の組成物。
- 成分4が、ヒドロキシアパタイトまたはDBMである、請求項12記載の組成物。
- 抗感染剤からなる群から選択される、少なくとも1種のさらなる成分を含む、請求項1〜13の何れか1項に記載の組成物。
- 着色剤、抗炎症剤、凝血誘発剤、抗新生物剤、鎮痛剤、および放射線不透過剤からなる群から選択される、少なくとも1種のさらなる成分を含む、請求項1〜14の何れか1項に記載の組成物。
- 鎮痛剤を含む、請求項1〜15の何れか1項に記載の組成物。
- 鎮痛剤が、ベンゾカイン、テトラカインおよびリドカインからなる群から選択される、請求項16記載の組成物。
- 無菌である、請求項1〜17の何れか1項に記載の組成物。
- 請求項1〜18の何れか1項に記載の組成物を含む包装物であって、該組成物が無定形または一般に丸形または一般に平行六面体形またはクリームもしくは泥膏の形またはそれが包含されている容器の形であって、ここで、該組成物は滅菌バリア包装中に密封されており、そして無菌であるか、または滅菌可能である、包装物。
- 該包装物がプランジャーまたはアプリケーターを含み、該プランジャーまたはアプリケーターに適用される機械的圧力の適用により該組成物が該包装物から放出される、請求項19記載の包装物。
- 該包装物が、開放可能出口を有する圧搾可能で変形可能なチューブを含み、そこへの機械的圧力の適用により該組成物が該チューブから放出される、請求項19記載の包装物。
- 骨の出血を機械的に制御するのに使用するための、請求項1〜18の何れか1項に記載の組成物。
- 骨中または骨周囲の感染を処置するのに使用するための、請求項14記載の組成物。
- 骨中または骨周囲の癌細胞を破壊するのに使用するための、さらなる成分が抗新生物剤である、請求項15記載の組成物。
- 骨中または骨周囲からの痛みを軽減するのに使用するための、請求項16記載の組成物。
- 骨の出血を化学的に制御するのに使用するための、請求項15記載の組成物。
- 骨中または骨周囲の炎症を制御するのに使用するための、さらなる成分が抗炎症剤である、請求項15記載の組成物。
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