CN112138203B

CN112138203B - 骨止血材料

Info

Publication number: CN112138203B
Application number: CN201910558689.2A
Authority: CN
Inventors: 徐宝艳
Original assignee: Shaanxi Bio Regenerative Medicine Co ltd
Current assignee: Shaanxi Bio Regenerative Medicine Co ltd
Priority date: 2019-06-26
Filing date: 2019-06-26
Publication date: 2022-11-08
Anticipated expiration: 2039-06-26
Also published as: CN112138203A

Abstract

本发明提供一种骨止血材料，所述骨止血材料包含磷酸钙、脂肪酸盐和甘油三酯；其中，所述脂肪酸盐选自月桂酸镁、月桂酸钙、棕榈酸钙、棕榈酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、肉豆蔻酸镁和肉豆蔻酸钙中的一种或多种。本发明所述的骨止血材料粘附性能好、止血性能强、能够显著促进骨创面修复，并且本发明所述的骨止血材料可在体内降解吸收，无免疫原性，安全性高。

Description

骨止血材料

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种骨止血材料。

背景技术

流血时通过一定方式处理，快速让血停止向外流动叫做止血，止血过程主要包括血管收缩、血小板血栓形成和血液凝固三个过程。止血是医疗救治的一个重要步骤，病人组织器官的损伤和手术都需要充分止血，日常生活中出现突发性创伤时，也需进行快速止血，在恶劣的战争环境和复杂突发事件中的创伤急救治疗，实现快速有效的止血尤为重要；止血效果因人而异，有人快，有人慢，与血小板有关，正常情况下，小血管受损后引起的出血在几分钟内就会自行停止，这种现象称为生理性止血，生理性止血是机体重要的保护机制之一，是多种因子和机制相互作用的结果。正常人体的止血机能只能对缓慢少量的出血起作用，而对于各种大型突发事故以及外科手术中出现的动脉出血、脏器等破裂的隐蔽性出血现象则作用效果不明显，亟待有效的止血材料。

通常，在人体血液自身凝血机能正常的情况下，一般性的组织创伤可以自我修复，表皮出血或静脉出血可以自凝。然而，动脉出血、较大静脉出血、较严重的组织创伤或大多数的外科手术操作时血液无法及时自凝并达到自我防护的机能，如不及时采取措施，就会导致严重的出血，失血过量往往会危及生命。尤其是在战场上、野外突发事故、地震类自然灾害、外科手术等各种情况下，使用快速、有效的止血材料尤为重要。

术中创面出血是常见的外科问题，会导致输血及相关并发症的发生，术中出血过多使得手术时间延长，重则出现严重的并发症，如失血性休克，甚至造成患者死亡。术中出血不仅会对医生造成工作困难，同时还对患者带来不应有的损失。因此，止血材料的发展始终是临床医学、生物材料及医疗器械领域关注的重点之一。

骨科手术中松质骨创面出血不止或难以彻底止血，是颅脑外科、骨科、矫形外科医生经常遇到的棘手问题。松质骨结构松散，血运丰富，加之创面多为锐器切割、暴力打击所致，其出血多为渗血，不同于其他组织出血，难以靠血管收缩自行止血，术中亦难以靠电凝、钳夹、止血纱布、胶原海绵填塞等常规方法完全止血。

目前临床常用骨蜡进行松质骨创面止血，其主要成分为蜂蜡、麻油等，生物相容性差且难以被机体降解、吸收，残留在局部对骨愈合造成很大的阻碍，且不利于原始骨痂的形成，从而造成骨不愈合。

专利CN109675094A公开了一种具有止血功能的可吸收骨蜡，其原料由固体物和水组成，所述固体物包括交联透明质酸、磷酸钙和可溶性淀粉，所述水的重量为固体物重量的20％-100％；所述固体物的重量比为：交联透明质酸：磷酸钙：可溶性淀粉为(20-70)：(20-50)：(0-10)。本发明的骨蜡针对传统骨蜡生物相容性差、不可降解、影响骨质愈合的缺陷，在保留传统骨蜡良好的止血效果同时，可在体内自然降解而不会引起残留物晚期相关并发症。但是该体系于骨创面的黏附性一般，且制备工艺较为复杂，不便于临床使用。

因此，在医药技术领域，为了满足临床使用方便性，仍需对现有的骨止血材料的性能进行改善。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种粘附性能好、止血性能强、可促进骨创面修复的可降解吸收的骨止血材料及其制备方法。

为此，本发明提供了以下技术方案。

第一方面，本发明提供了一种骨止血材料，所述骨止血材料包含磷酸钙、脂肪酸盐和甘油三酯；其中，

所述脂肪酸盐选自月桂酸镁、月桂酸钙、棕榈酸钙、棕榈酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、肉豆蔻酸镁和肉豆蔻酸钙中的一种或多种。

在优选的实施方式中，所述磷酸钙的重量份数为20-50。

在更优选的实施方式中，所述磷酸钙的重量份数可以为20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50。

在优选的实施方式中，所述脂肪酸盐的重量份数为10-40。

在更优选的实施方式中，所述脂肪酸盐的重量份数可以为10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40。

在优选的实施方式中，所述甘油三酯的重量份数为30-60。

在更优选的实施方式中，所述甘油三酯的重量份数可以为30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60。

在优选的实施方式中，所述脂肪酸盐为硬脂酸钙。

在优选的实施方式中，按照重量份数，所述骨止血材料包含20-50份磷酸钙、10-40份脂肪酸盐和30-60份甘油三酯。

在优选的实施方式中，按照重量份数，所述骨止血材料包含35-50份磷酸钙、20-40份脂肪酸盐和40-60份甘油三酯。

在更优选的实施方式中，所述磷酸钙的重量份数可以为35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50。

在更优选的实施方式中，所述脂肪酸盐的重量份数可以为20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40。

在更优选的实施方式中，所述甘油三酯的重量份数可以为40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60。

第二方面，本发明提供了一种骨止血材料的制备方法，所述方法包含如下步骤：

1)取20-50份磷酸钙、10-40份脂肪酸盐和30-60份甘油三酯共混，机械搅拌均匀后形成胶泥状骨止血材料；

2)将制备得到的胶泥状骨止血材料于模具中塑型得到块状骨止血材料，包装后采用60Co射线灭菌，制得骨止血材料，常温密封保存；其中，

在优选的实施方式中，所述脂肪酸盐为硬脂酸钙。

第三方面，提供了一种骨止血产品，所述骨止血产品包含本发明所述的骨止血材料。

第四方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含安全有效量的如本发明所述的骨止血材料。

此外，还提供了本发明所述的骨止血材料在制备骨止血产品或药物组合物中的用途。

在本发明中，安全有效量是指一定量的试剂组合，所述量足以显著诱发积极的有益效果，优选积极的止血有益效果，以独立或组合的形式包括本文所公开的有益效果，但所述量又足够低以避免严重的副作用，即在技术人员合理判断的范围内提供合理的效险比。

相对于现有技术，本发明的有益效果在于：

本发明中添加磷酸钙生物活性陶瓷材料，与天然骨组织的无机矿物具有化学组分和晶体结构的相似性，其生物相容性好、生物活性高，易被生物体接受，并可与宿骨组织产生骨性结合，形成新的骨质有机体，从而可促进骨损伤部位的修复；本发明将磷酸钙的重量份数控制在20-50范围内能够有效促进骨损伤部位的修复，磷酸钙含量过高促进骨修复效果将呈平缓趋势，骨修复效果将不再明显；磷酸钙含量过低则对于骨修复效果相对较弱。

本发明使用的脂肪酸盐和甘油三酯体系，能够增强骨止血材料的黏附性，便于临床使用；脂肪酸盐和甘油三酯含量过高提高骨止血材料的粘附性能呈平稳趋势，不再随含量的增加而增加；脂肪酸盐和甘油三酯含量过低则对于提高粘附性能效果较弱。

本发明特定组分的骨止血材料，通过调整磷酸钙、脂肪酸盐和甘油三酯的配比，具有更好的粘附性能、更好的止血性能、更好的骨创面修复性能、不易脱落，并且可于体内降解吸收，无免疫原性，安全性高。

另一方面，本发明骨止血材料的组分简单，成本低廉。

再一方面，本发明骨止血材料的制备工艺简单，便于大规模生产。

附图说明

图1为骨创面修复实验中实施例1 12周取材后效果图；

图2为骨创面修复实验中对比例1 12周取材后效果图；

图3为骨创面修复实验中空白对照组12周取材后效果图；

图4为骨创面修复实验中实施例1 12周Mirco-CT效果图；

图5为骨创面修复实验中对比例1 12周Mirco-CT效果图；

图6为骨创面修复实验中空白对照组12周Mirco-CT效果图。

具体实施方式

下文将结合具体实施方式和实施例，具体阐述本发明，本发明的优点和各种效果将由此更加清楚的呈现。本领域技术人员应理解，这些具体实施方式和实施例是用于说明本发明，而非限制本发明。

在整个说明书中，除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使用的含义。由此，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员的一般理解相同的含义。若存在矛盾，本说明书优先。

以下通过实施例更详细地说明本发明，但本发明不限于这些实施例。

实施例1

该实施例提供一种骨止血材料，按照重量份数，所述骨止血材料包含20份磷酸钙、10份硬脂酸镁和30份甘油三酯。

该实施例的骨止血材料的制备方法如下：

1)取20份磷酸钙、10份硬脂酸镁和30份甘油三酯共混，机械搅拌均匀后形成胶泥状骨止血材料；

2)将制备得到的胶泥状骨止血材料于模具中塑型得到块状骨止血材料，包装后采用⁶⁰Co射线灭菌，制得骨止血材料，常温密封保存。

实施例2

该实施例提供一种骨止血材料，按照重量份数，所述骨止血材料包含50份磷酸钙、40份硬脂酸镁和60份甘油三酯。

该实施例的骨止血材料的制备方法如下：

1)取50份磷酸钙、40份硬脂酸镁和60份甘油三酯共混，机械搅拌均匀后形成胶泥状骨止血材料；

实施例3

该实施例提供一种骨止血材料，按照重量份数，所述骨止血材料包含35份磷酸钙、20份硬脂酸钙和40份甘油三酯。

该实施例的骨止血材料的制备方法如下：

1)取35份磷酸钙、20份硬脂酸钙和40份甘油三酯共混，机械搅拌均匀后形成胶泥状骨止血材料；

对比例1

为了进一步说明本发明的有益效果，提供对比例1，和实施例3相比，该对比例1的区别在于：将磷酸钙替换为磷酸氢钙。

该对比例提供一种骨止血材料，按照重量份数，所述骨止血材料包含35份磷酸氢钙、20份硬脂酸钙和40份甘油三酯。

该对比例的骨止血材料的制备方法如下：

1)取35份磷酸氢钙、20份硬脂酸钙和40份甘油三酯共混，机械搅拌均匀后形成胶泥状骨止血材料；

对比例2

为了进一步说明本发明的有益效果，提供对比例2，和实施例3相比，该对比例2的区别在于：将甘油三酯替换为柠檬酸三乙酯。

该对比例提供一种骨止血材料，按照重量份数，所述骨止血材料包含35份磷酸钙、20份硬脂酸钙和40份柠檬酸三乙酯。

该对比例的骨止血材料的制备方法如下：

1)取35份磷酸钙、20份硬脂酸钙和40份柠檬酸三乙酯共混，机械搅拌均匀后形成胶泥状骨止血材料；

对比例3

为了进一步说明本发明的有益效果，提供对比例3，和实施例3相比，该对比例3的区别在于：将磷酸钙的重量份数调整为18份。

该对比例提供一种骨止血材料，按照重量份数，所述骨止血材料包含18份磷酸钙、20份硬脂酸钙和40份甘油三酯。

该对比例的骨止血材料的制备方法如下：

1)取18份磷酸钙、20份硬脂酸钙和40份甘油三酯共混，机械搅拌均匀后形成胶泥状骨止血材料；

对比例4

为了进一步说明本发明的有益效果，提供对比例4，和实施例3相比，该对比例4的区别在于：将硬脂酸钙的重量份数调整为9份。

该对比例提供一种骨止血材料，按照重量份数，所述骨止血材料包含35份磷酸钙、9份硬脂酸钙和40份甘油三酯。

该对比例的骨止血材料的制备方法如下：

1)取35份磷酸钙、9份硬脂酸钙和40份甘油三酯共混，机械搅拌均匀后形成胶泥状骨止血材料；

对比例5

为了进一步说明本发明的有益效果，提供对比例5，和实施例3相比，该对比例5的区别在于：将甘油三酯的重量份数调整为28份。

该对比例提供一种骨止血材料，按照重量份数，所述骨止血材料包含35份磷酸钙、20份硬脂酸钙和28份甘油三酯。

该对比例的骨止血材料的制备方法如下：

1)取35份磷酸钙、20份硬脂酸钙和28份甘油三酯共混，机械搅拌均匀后形成胶泥状骨止血材料；

对比例6

为了进一步说明本发明的有益效果，提供一种具有止血功能的可吸收骨蜡，该具有止血功能的可吸收骨蜡是采用专利CN109675094A中的方法制备的。

效果验证：

粘附性实验：

采用牛股骨制备得到18个宽为10mm的皮质骨环，分别将实施例1-3、对比例1-6制备的样品均匀涂抹于其中一个皮质骨环表面(面积S)，将另外一个皮质骨环分别与经过上述处理的皮质骨环表面接触，以1mm/min的速度施加压力至78N，持续作用1min。然后将皮质骨环两侧与多功能力学试验机的拉伸夹具相连接，以1mm/min的速度将两个皮质骨环拉开，直到粘合处断裂，记录断裂时的最大拉力F，计算粘合强度(MPa)＝F/S。实验结果如表1所示。

止血实验：

采用36只新西兰兔为实验动物，平均分成9组，用皮刀沿新西兰兔颅骨中线依次切开皮肤、软组织及骨膜，在矢状线上距眼眶1cm及耳朵1cm处分别钻直径为5mm、深约3mm的骨缺损。将实施例1-3、对比例1-6制备的样品分别植入到新西兰兔的颅骨缺损处，空白对照不使用样品，用骨膜覆盖材料，用一块已知重量M1的无菌纱布覆盖损伤部位，10min后观察缺损部位渗血情况，取下纱布称重为M2，计算渗出血重量(M3)，其中M3＝M2–M1。实验结果如表1所示。

骨创面修复实验：

采用36只新西兰兔为实验动物，平均分成9组，用皮刀沿新西兰兔颅骨中线依次切开皮肤、软组织及骨膜，在矢状线上距眼眶1cm及耳朵1cm处分别钻直径为5mm、深约3mm的骨缺损。将实施例1-3、对比例1-6制备的样品分别植入到新西兰兔的颅骨缺损处，空白对照不使用样品，12周取材，观察BV/TV(骨体积分数)结果。实验结果如表1所示。

表1

同样的，为了进一步说明本发明的有益效果，提供以下对比例：

提供对比例3.1，和实施例3相比，该对比例3.1的区别在于：将磷酸钙的重量份数调整为52份；

结合本发明的制备方法制备成骨止血材料，分别按照粘附性实验、止血实验和骨创面修复实验的测试方法进行测试。观察对比例3.1制备的骨止血材料的实验验证结果。结果同上述对比例3中类似。

提供对比例4.1，和实施例3相比，该对比例4.1的区别在于：将硬脂酸钙的重量份数调整为41份；

结合本发明的制备方法制备成骨止血材料，分别按照粘附性实验、止血实验和骨创面修复实验的测试方法进行测试。观察对比例4.1制备的骨止血材料的实验验证结果。结果同上述对比例4中类似。

提供对比例5.1，和实施例3相比，该对比例5.1的区别在于：将甘油三酯的重量份数调整为61份。

结合本发明的制备方法制备成骨止血材料，分别按照粘附性实验、止血实验和骨创面修复实验的测试方法进行测试。观察对比例5.1制备的骨止血材料的实验验证结果。结果同上述对比例5中类似。

由以上结果可知：

本发明骨止血材料的粘合强度大小为0.16MPa左右，通过进一步筛选本发明骨止血材料中的试剂组分及各试剂组分的用量，本发明骨止血材料的粘合强度可提高至0.20MPa左右。相比于对比例，本发明骨止血材料的粘合强度更大，粘附性能更好，能够更有效地防止骨材料脱落。

本发明骨止血材料的渗出血重量为0.05g左右，通过进一步筛选本发明骨止血材料中的试剂组分及各试剂组分的用量，本发明骨止血材料的渗出血重量可减少至0.01g左右。相比于对比例，本发明骨止血材料的渗出血量更少，止血性能更好，能够更有效地实现短期止血效果。

本发明骨止血材料的骨体积分数为35％左右，通过进一步筛选本发明骨止血材料中的试剂组分及各试剂组分的用量，本发明骨止血材料的骨体积分数可增大至45％左右。相比于对比例，本发明骨止血材料的骨体积分数更大，骨创面修复效果更好，能够更显著地促进骨创面修复。

图1、图4分别为骨创面修复实验中实施例1 12周取材后效果图、Mirco-CT效果图，图2、图5分别为骨创面修复实验中对比例1 12周取材后效果图、Mirco-CT效果图，图3、图6分别为骨创面修复实验中空白对照组12周取材后效果图、Mirco-CT效果图。根据图1-图6可知，实施例1 12周后骨止血材料已经部分降解，正常骨组织和骨止血材料之间界限清晰，有纤维组织长入骨缺损部位中；对比例1 12周后正常骨组织和骨止血材料之间存在一环形的透光带，骨缺损依稀可见；空白对照组12周后骨缺损部位明显，骨缺损未完全愈合。

应该理解到披露的本发明不仅仅限于描述的特定的方法、方案和物质，因为这些均可变化。还应理解这里所用的术语仅仅是为了描述特定的实施方式方案的目的，而不是意欲限制本发明的范围，本发明的范围仅受限于所附的权利要求。

本领域的技术人员还将认识到，或者能够确认使用不超过常规实验，在本文中所述的本发明的具体的实施方案的许多等价物。这些等价物也包含在所附的权利要求中。

Claims

1.一种骨止血材料，按照重量份数，所述骨止血材料包含35-50份磷酸钙、20-40份脂肪酸盐和40-60份甘油三酯；其中，所述脂肪酸盐选自月桂酸镁、月桂酸钙、棕榈酸钙、棕榈酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、肉豆蔻酸镁和肉豆蔻酸钙中的一种或多种；所述磷酸钙不包括磷酸氢钙。

2.根据权利要求1所述的骨止血材料，其中，所述脂肪酸盐为硬脂酸钙。

3.一种骨止血材料的制备方法，所述方法包含如下步骤：

1）取35-50份磷酸钙、20-40份脂肪酸盐和40-60份甘油三酯共混，机械搅拌均匀后形成胶泥状骨止血材料；

2）将制备得到的胶泥状骨止血材料于模具中塑型得到块状骨止血材料，

包装后采用⁶⁰Co射线灭菌，制得骨止血材料，常温密封保存；其中，

所述脂肪酸盐选自月桂酸镁、月桂酸钙、棕榈酸钙、棕榈酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、肉豆蔻酸镁和肉豆蔻酸钙中的一种或多种；所述磷酸钙不包括磷酸氢钙。

4.一种骨止血产品，其中，所述骨止血产品包含权利要求1-2任一项所述的骨止血材料。

5.权利要求1-2任一项所述的骨止血材料在制备骨止血产品或药物组合物中的用途。