PT1830816E - Forma de dosagem sólida compreendendo um inibidor da bomba de protões e suspensão preparada a partir da mesma - Google Patents

Forma de dosagem sólida compreendendo um inibidor da bomba de protões e suspensão preparada a partir da mesma Download PDF

Info

Publication number
PT1830816E
PT1830816E PT05820824T PT05820824T PT1830816E PT 1830816 E PT1830816 E PT 1830816E PT 05820824 T PT05820824 T PT 05820824T PT 05820824 T PT05820824 T PT 05820824T PT 1830816 E PT1830816 E PT 1830816E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
suspension
dosage form
granulate
gelling agent
form according
Prior art date
Application number
PT05820824T
Other languages
English (en)
Inventor
Eva Trofast
Eva Persson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36602062&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1830816(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PT1830816E publication Critical patent/PT1830816E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/009—Sachets, pouches characterised by the material or function of the envelope
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

DESCRIÇÃO "FORMA DE DOSAGEM SÓLIDA COMPREENDENDO UM INIBIDOR DA ΒΟΜΒΑ DE PROTÕES E SUSPENSÃO PREPARADA A PARTIR DA MESMA"
Campo da invenção
Esta invenção refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida rapidamente gelificável, bem como a suspensões aquosas preparadas a partir da mesma, compreendendo um inibidor da bomba de protões sensível a ácido como ingrediente activo distribuído num sem-número de pastilhas com revestimento entérico e um granulado modificador de suspensão. Além disso, a invenção refere-se a um processo melhorado para o seu fabrico e a utilização dessa formulação em tratamento médico, incluindo na prevenção de distúrbios gastrointestinais em humanos.
Antecedentes da invenção e técnica anterior
Os compostos inibidores da bomba de protões (a seguir também designados como "PPI") possuindo efeito como inibidores da H+K+-ATPase são, por exemplo, compostos conhecidos sob os nomes genéricos omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole, tenatoprazole e esomeprazole.
Estas substâncias activas são úteis para inibir a secreção de ácido gástrico em mamíferos e humanos. Num modo mais geral, podem ser utilizadas para a prevenção e tratamento de doenças relacionadas com ácido gástrico em mamíferos e humanos, 1 incluindo, e. g., esofagite de refluxo, gastrite, duodenite, úlcera gástrica e úlcera duodenal. Além disso, elas podem ser utilizadas para o tratamento de outros distúrbios gastrointestinais em que é desejável um efeito inibidor do ácido gástrico, e. g., em doentes em terapia NSAID, em doentes com Dispepsia Não Ulcerosa, em doentes com doença de refluxo gastroesofágico sintomática e em doentes com gastrinomas. Também podem ser utilizadas em doentes em situações de cuidados intensivos, em doentes com sangramento gastrointestinal superior agudo, pré- e pós-operatoriamente para prevenir a aspiração ácida de ácido gástrico e para prevenir e tratar a ulceração de stress. Além disso, podem ser úteis para a prevenção e tratamento de síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória do intestino (IBD), colite ulcerosa, doença de Crohn, asma, laringite, síndrome de Barret, apneia do sono, perturbação do sono, psoríase, sendo ainda útil para a prevenção e tratamento de infecções por Helicobacter e doenças relacionadas com as anteriores.
No entanto, estes compostos activos são susceptíveis a degradação/transformação em meios ácido e neutro. A degradação é catalisada por compostos ácidos e é estabilizada em misturas com compostos alcalinos. A estabilidade das substâncias activas também é afectada pela humidade, calor, teor de solventes orgânicos e, em determinada medida, pela luz.
As formas de dosagem oral permanecem um problema significativo para muitos doentes, já que muitos são incapazes ou tornam-se renitentes em engolir uma forma de dosagem sólida. Este problema ocorre principalmente em crianças e nos mais idosos. Isto afecta a aceitação do doente e é, por conseguinte, um problema em terapia. 2 A necessidade de uma forma de administração oral, que evite as dificuldades de deglutição associadas aos comprimidos tradicionais, tem sido reconhecida desde há muitos anos. Foram desenvolvidos xaropes, elixires, microcápsulas contendo suspensões espessas e outras novas formas de dosagem de comprimido ou cápsula. Entre as formas alternativas para administração oral de substâncias farmacologicamente activas está a utilização de uma solução ou uma suspensão do ingrediente activo num meio aquoso.
Além de as suspensões (ou soluções) prontas a consumir terem desvantagens associadas a um volume de armazenamento maior e, frequentemente, a uma duração de conservação limitada ou que requer armazenamento em frigorífico, um problema particular que por vezes surge com as suspensões aquosas é que algumas partículas sólidas têm uma forte tendência de descer para o fundo do vaso utilizado na administração. Isto pode fazer com que uma parte da dose fique retida no vaso e que nem toda a dose entre na via de administração oral. Outro problema, que é por vezes sentido, é quando se utiliza uma suspensão de partículas num meio líquido para administração através de um tubo nasogástrico, as partículas podem tender a agregar ou aglomerar, tornando desse modo impossível a sua passagem através do tubo utilizado. Ainda um outro problema é quando o meio líquido tem uma viscosidade/viscoelasticidade demasiado elevada, que o torna impossível de administrar através de um tubo nasogástrico a uma pressão prática.
Existe um forte desejo, particularmente quando se administra compostos instáveis em ácido como os inibidores da bomba de protões tais como por exemplo omeprazole, esomeprazole, pantoprazole e lansoprazole, para obter uma suspensão homogénea 3 facilmente deglutível, preparada de um modo fácil e rápido compreendendo o inibidor da bomba de protões numa forma que o proteja do contacto com meios ácidos, (e. g., os fluidos gástricos ácidos). Além disso, é desejado que a suspensão possua propriedades viscoelásticas e uma viscosidade adequada para permitir que seja administrada através de um tubo gástrico ou deglutível. Além disso, uma formulação de suspensão líquida requer uma determinada viscosidade para ser estável ao longo do tempo.
Com uma preparação farmacológica que é para ser conservada como uma mistura de pó seco compreendendo componentes insolúveis em água, e a qual se destina a ser administrada como uma suspensão homogénea preparada extemporaneamente, surgem outros desafios/problemas.
Para algumas composições da técnica anterior existe um problema com o facto de o nível de viscosidade máximo ser obtido apenas após períodos prolongados, i. e. a viscosidade não é constante ao longo dos quadros temporais curtos desde que a suspensão é preparada até ser geralmente administrada ao doente. Também podem existir problemas com a variação de lote para lote no que respeita ao tempo necessário para obter um nível de viscosidade máximo estável na suspensão preparada a partir de uma mistura de pó seco. A intolerância a alimentos contendo lactose é um problema comum. Assim, os medicamentos contendo lactose podem representar um problema para essas pessoas.
Existem propostas na técnica no que se refere a composições compreendendo um inibidor da bomba de protões e existem outras 4 propostas no que se refere a métodos para dispersar e/ou dissolver rapidamente formulações. 0 documento US 5731002 descreve uma composição farmacêutica oral, estável compreendendo um inibidor da bomba de protões num gel tipo pasta concebido para o tratamento de doenças relacionadas com ácido gástrico em animais. O documento 5840737 divulga um método de tratamento de distúrbios de ácido gástrico com composições compreendendo omeprazole ou lansoprazole em conjunto com bicarbonatos.
Os problemas associados à administração de bicarbonatos, tais como bicarbonato de sódio ou de potássio, a i. a. humanos incluem que quando o carbonato é neutralizado no estômago pode resultar em eructação. Um doente com refluxo gastroesofágico pode exacerbar ou piorar a sua doença já que a eructação pode provocar movimento ascendente de ácido do estômago (Brunton, Agents for the control of gastric acidity and treatment of peptic ulcers. In: Goodman A G, et al. The pharmacologic basis of therapeutics, p. 907. (Nova Iorque, 1990.)) Além do mais, existe uma possibilidade de a ingestão de bicarbonato de sódio possa provocar alcalose metabólica.
Além disso, existem outros pedidos de patente publicados na mesma família de patentes, como o documento US 2002/0045646 Al, o qual divulga composições de forma de dosagem revestidas não entéricas sólidas compreendendo um inibidor da bomba de protões e um tampão. Outros pedidos na família US2003/118669, US2003/144306, US2003/191159, US2003/215527, US2004/048896 e US2004/171646 divulgam, por exemplo, composições farmacêuticas orais líquidas compreendendo um inibidor da bomba de protões e 5 um agente tamponizante e método de aumentar a absorção do inibidor da bomba de protões.
Os documentos US 2004/0005362 AI (Taneja) e US 2004/0082618 AI (Taneja) descrevem uma formulação farmacêutica compreendendo um fármaco instável em ácido revestido com um revestimento entérico e um veiculo liquido de pH menor que 6,0. Outros pedidos publicados da mesma requerente descrevem, por exemplo, um veiculo liquido com uma viscosidade suficiente para suspender microgranulados compreendendo um PPI (documento US 2004/0081700 Al) ou (documentos US 2004/0006109 AI e US 2004/0081671 Al) principalmente a mesma disposição em que o pH do veiculo liquido é maior do que 6,5. 0 documento WO 2004/004690 Al (Taneja) divulga uma forma de dosagem liquida possuindo microgrânulos revestidos entéricos compreendendo um fármaco instável em ácido e uma suspensão liquida possuindo um pH menor que 6,0 e uma viscosidade suficiente para suspender os microgrânulos. Nas formas de dosagem podem ser utilizados carbonatos ou bicarbonatos. O documento US 2004/0022854 Al divulga uma forma de administração oral para compostos activos instáveis em ácido em que os auxiliares não são adequados para a formação de camadas entéricas (revestimento entérico). As unidades de composto activo preparadas podem ser formuladas em saquetas, e. g., em conjunto com lactose, ou formuladas em conjunto com excipientes contendo carbonato numa composição efervescente. O documento EP 1232746 descreve uma composição de mistura de pó seco prontamente colocada em suspensão compreendendo um gelificante ou espessante, compreendendo pelo menos uma goma de 6 xantana possuindo uma distribuição de tamanho de partícula específica, um enchimento, um humectante ou surfactante, e uma substância farmacologicamente activa. 0 documento US 4886669 descreve um comprimido dispersível em água compreendendo um agente farmaceuticamente activo, pelo menos um desintegrante e um material expansível. É especificado que o comprimido se desintegra rapidamente em água formando uma suspensão homogénea de alta viscosidade que pode ser facilmente deglutida. 0 documento US 5008117 refere-se a um método para preparar uma formulação de dispersão e dissolução rápida de espessantes ou agentes de suspensão e outros excipientes, nos quais as microcápsulas de fármaco são prontamente dispersíveis. Os inibidores da bomba de protões não são mencionados. 0 documento EP 0491910 BI divulga uma composição farmacêutica sólida para ser adicionada a água para produzir uma suspensão de um fármaco. A composição compreende um espessante ou agente de suspensão, um ácido, e um carbonato ou bicarbonato. 0 documento US 6261602 descreve uma composição granular útil como um veículo farmacêutico que pode ser utilizado para a preparação de composições farmacêuticas que são capazes de suspensão rápida em água ou meios aquosos. A composição pode ser preparada por um processo que compreende submeter uma mistura de um espessante e um desintegrante a granulação húmida com um meio aquoso como humectante ou granulação seca para produzir um produto granular. 7
Breve descrição da invenção A presente invenção evita as desvantagens discutidas acima com as composições da técnica anterior e apresenta uma solução para os problemas anteriormente mencionados. Esta proporciona ainda um meio para preparar um veículo farmacológico, o qual é adequado para administração através de um tubo gástrico, devido às boas propriedades de viscosidade e viscoelasticidade do veículo (suspensão) obtido. Por exemplo, no sentido de que é, e. g., suficientemente robusto para proporcionar aproximadamente a mesma viscosidade mesmo se a quantidade de água utilizada variar entre 50% a 150% da quantidade prescrita. A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida rapidamente gelificável compreendendo um composto inibidor da bomba de protões sensível a ácido como ingrediente activo distribuído num sem-número de pastilhas com revestimento entérico e um granulado modificador de suspensão.
Além disso, constatou-se agora surpreendentemente que é vantajoso utilizar um composto granulado especial para misturar com um sem-número de pastilhas com revestimento entérico compreendendo um inibidor da bomba de protões, granulado esse que, quando suspenso em água, criará rapidamente e de modo reprodutível um veículo aquoso possuindo um pH desejado, um nível de viscosidade estável, desejado e uma viscoelasticidade satisfatória. Este granulado é a seguir também referido como "granulado modificador de suspensão". Além disso, este granulado deve estar isento de sais de bicarbonato e carbonato. De acordo com uma forma de realização da invenção, é possível preparar este granulado isento de lactose, i. e. tolerável para pessoas que têm intolerância à lactose.
As formas de dosagem da invenção tornam possível a formação rápida de uma suspensão estável viscosa. Antes da administração, o granulado modificador de suspensão seco sólido e a pastilha revestida entérica são dissolvidos/suspensos num líquido aquoso, tal como água corrente proporcionando uma formulação líquida viscosa para administração oral. Quando uma forma de dosagem da invenção é para ser administrada ao doente, é importante que a preparação seja dissolvida/suspensa tão rápido quanto possível e proporcione ao mesmo tempo uma suspensão homogénea no que diz respeito à distribuição das partículas sólidas que contêm o ingrediente farmacologicamente activo. Por conseguinte, a formulação líquida final deve garantir que praticamente toda a dose, mesmo se a dose estiver contida na forma de partículas suspensas, é administrada na cavidade oral, i. e. a entrada da via de administração oral, de um modo seguro, fidedigno e reprodutível.
Quando o ingrediente activo está contido em pastilhas com revestimento entérico, é necessário que o meio de suspensão possua um pH que não provoque dissolução prematura da camada de revestimento entérico das pastilhas compreendendo o ingrediente activo. Também a administração através de tubos nasogástricos coloca requisitos na formulação líquida final no que se refere a aspectos tais como viscosidade adequada e estável, propriedades viscoelásticas e ausência de tendências de aglomeração das partículas suspensas.
Uma outra característica é que a suspensão é adequada para administração com tubos finos destinados a utilização pediátrica. A expressão tubo gástrico inclui tubos nasogástricos bem como outros tubos ou seringas destinadas a fornecer uma suspensão ou dispersão ao estômago de um doente. 9
As propriedades viscoelástica e de viscosidade tornam-se especialmente importantes já que os tubos utilizados em tratamento pediátrico podem ter um diâmetro interno estreito e, desse modo, serem sensíveis a líquidos possuindo propriedades inadequadas oriqinando contrapressões elevadas após administração. Um exemplo de um tubo com diâmetro interno estreito é o "Tubo de alimentação de bebés, FT 1606/105 (CH/FG 6 -2,0 mm de diâmetro externo, 1,4 mm de diâmetro interno), Pennine Healthcare."
As formas de dosagem da invenção qelificam mais depressa em água à temperatura ambiente do que as formulações da técnica anterior para produzir uma dispersão homogénea estável. Assim, estas originam uma viscosidade estável num período de tempo mais curto do que a técnica anterior e, além disso, são robustas em relação às propriedades de viscosidade obtidas.
Em resumo, as formas de dosagem da invenção compreendem dois componentes principais; um granulado modificador de suspensão e um sem-número de pastilhas com revestimento entérico compreendendo o ingrediente activo. 0 granulado modificador de suspensão compreende; - um diluente de dissolução rápida - um agente gelificante - um agente regulador de pH ácido - um aglutinante e - um desintegrante opcional, e além disso, o granulado está isento de sais de bicarbonato e/ou sais de carbonato. 10
De acordo com uma característica, o granulado modificador de suspensão descrito acima está isento de lactose. Esta vantagem adicional torna-o adequado para pessoas que sofrem de intolerância à lactose e podem ser tratadas com as formas de realização da invenção.
Uma das características da invenção é que o diluente de dissolução rápida é posto em contacto próximo/intimo com o agente gelificante. Isto origina não só um tempo de gelificação muito rápido em comparação com o agente gelificante per se, mas também muito rapidamente um gel estável. A selecção exacta de um diluente, o qual também pode actuar como um edulcorante, é uma forma de realização da invenção.
De acordo com uma característica da invenção, a desintegração rápida e gelificação rápida até um nível de viscosidade estável e reprodutível quando o granulado modificador de suspensão é suspenso em água, é conseguida por um processo de fabrico especial. De acordo com esta característica o processo compreende que o agente gelificante e diluente/edulcorante são misturados e granulados em conjunto e depois disso secos para obter um baixo teor de humidade e/ou solvente. 0 fabrico de pastilhas com revestimento entérico é descrito na secção "Descrição detalhada da invenção", mas podem ser em geral fabricadas de acordo com as directrizes no documento WO 9601624 Al, tendo em consideração as características especiais de tamanho. Além disso, não há a necessidade de qualquer "sobrerrevestimento" das pastilhas com revestimento entérico. 11 A presente invenção proporciona formas de dosagem seguras e fidedignas para a administração de pastilhas com revestimento entérico compreendendo inibidores da bomba de protões instáveis em ácido, tais como omeprazole, esomeprazole, pantoprazole e lansoprazole, dispersos num meio liquido aquoso, e também através de tubos gástricos. Isto é especialmente adequado e vantajoso no tratamento de geriatria ou pediatria.
As composições da presente invenção também permitem a incorporação de uma vasta gama de niveis de dosagem e de agentes adicionais como agentes de dissimulação/melhoria do paladar e agentes de tonicidade.
Breve descrição das Figuras A Figura 1 mostra a viscosidade contra o tempo para uma forma de realização da invenção. (5 amostras) A Figura 2 mostra a viscosidade contra o tempo para uma forma de realização da técnica anterior (Lanzo™, 4 amostras).
Descrição detalhada da invenção
Uma forma de dosagem farmacêutica oral que é uma mistura de granulado sólida rapidamente gelificável, adequada para preparar uma suspensão compreendendo I) um inibidor da bomba de protões sensível a ácido que é esomeprazole, um seu sal alcalino ou uma forma hidratada de qualquer um deles como ingrediente activo distribuído num sem-número de pastilhas com revestimento entérico e II) um granulado, caracterizado por o granulado ser 12 um granulado modificador de suspensão compreendendo um diluente de dissolução rápida seleccionado de glucose e sacarose e hidratos de qualquer um deles, um agente gelificante escolhido entre gomas de xantana, um agente regulador de pH ácido, um aglutinante e um desintegrante opcional e o granulado está isento de sais de bicarbonato e/ou sais de carbonato e em que a proporção entre o aglutinante e o agente gelificante no granulado (II) é desde 1:2 a 1:3, p/p.
Um aspecto da presente invenção é uma forma de dosagem que é uma mistura de um componente (I) que é um sem-número de pastilhas com revestimento entérico e outro componente (II) que é um granulado modificador de suspensão, sendo a mistura fornecida num recipiente como, e. g., uma saqueta. A mistura desintegra-se e gelifica rapidamente quando suspensa num meio aquoso, tal como água corrente, formando assim uma suspensão homogénea estável e robusta possuindo uma viscosidade reprodutível e estável, uma suspensão que pode ser facilmente deglutida ou administrada pelo doente através, e. g., de um tubo nasogástrico. A formulação liquida pronta a utilizar é um outro aspecto da presente invenção, i. e., esta compreende três componentes, os dois componentes mencionados acima (I) e (II) e, além disso, o meio liquido (III). A gelificação rápida, i. e. o tempo de gelificação curto obtido, da presente invenção, pode ser i. a. visto como um efeito no tempo requerido antes de que substancialmente todas as pastilhas com revestimento entérico na suspensão preparada permaneçam suspensas no meio liquido e não desçam para o fundo do vaso (vidro, copo), utilizado para a sua preparação. 0 tempo de gelificação necessário para as formas de realização da invenção é em geral menor do que 3 minutos e, de um modo 13 preferido, menor do que 2 minutos, quando avaliado como descrito no Exemplo 5. A forma de dosagem está isenta de sais de bicarbonato e/ou sais de carbonato. Uma forma de realização da invenção está, além disso, isenta de lactose. "Isenta de" significa que esse composto não é adicionado à formulação. As quantidades vestigiais presentes e que acompanham outros materiais de partida utilizados na composição não são tidas em consideração por esta expressão.
Pastilhas com revestimento entérico
As pastilhas com revestimento entérico compreendendo o ingrediente activo são fabricadas com a camada mais externa que é a camada de revestimento entérico. Essas pastilhas podem ser fabricadas de acordo com métodos conhecidos na técnica, e. g., como descrito no documento WO 9601624 Al, tendo em consideração as caracteristicas especiais no tamanho das pastilhas. Além disso, não há a necessidade de qualquer "sobrerrevestimento" das pastilhas com revestimento entérico preparadas.
De acordo com um aspecto da invenção, o diâmetro médio das pastilhas com revestimento entérico é 0,2 - 1,8 mm de diâmetro, de um modo preferido, 0,4 - 1,0 mm de diâmetro e, de um modo mais preferido, 0,5-0,8 mm de diâmetro.
Noutro aspecto da invenção as pastilhas com revestimento entérico situam-se na gama de tamanhos de 1,0-1,4 mm de diâmetro. 14
As pastilhas com revestimento entérico são constituídas pelos seguintes componentes estruturais; • um material do núcleo compreendendo o ingrediente activo, • uma camada de separação ou subrevestimento opcional, e • uma camada de revestimento entérico, mas sem qualquer camada de revestimento adicional na camada de revestimento entérico.
Material do núcleo. 0 material do núcleo é fabricado por processos conhecidos na técnica, tal como extrusão-esferonização, técnicas de formação de camadas, tal como formação de camadas de pó ou solução/suspensão, secagem por pulverização, granulação, técnicas de congelação ou técnicas de congelação por pulverização. 0 material do núcleo compreende o ingrediente activo e também pode compreender sementes, aglutinantes, surfactantes, enchimentos, desintegrantes, aditivos alcalinos ou outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, sozinhos ou em misturas.
Ingrediente activo
As formulações farmacêuticas inibidor da bomba de protões da invenção sensível a compreendem um ácido que é 15 esomeprazole, um seu sal alcalino ou uma forma hidratada de qualquer deles como ingrediente activo. 0 ingrediente activo está opcionalmente compreendido, em conjunto com excipientes, em pequenas pastilhas/esferas revestidas entéricas. 0 composto para a preparação farmacêutica oral de acordo com a presente invenção é o enantiómero (-) do omeprazole. Possuindo o último o nome genérico esomeprazole. De acordo com uma forma de realização o ingrediente activo é esomeprazole de magnésio tri-hidratado.
De acordo com outro aspecto da invenção o composto/ingrediente activo é uma forma hidratada de qualquer um dos compostos/ingredientes activos supramencionados.
Num aspecto da invenção, a quantidade de ingrediente activo na preparação situa-se na gama de 1 mg - 100 mg, 2 mg - 80 mg ou 5 mg - 50 mg.
Sementes
As sementes, as quais são para serem aplicadas em camadas com a substância activa, podem ser sementes insolúveis em água compreendendo diferentes óxidos, celuloses, polímeros orgânicos e outros materiais, sozinhos ou em misturas ou sementes solúveis em água compreendendo diferente sais inorgânicos, açúcares (excluindo lactose), sem pares e outros materiais, sozinhos ou em misturas. Além disso, as sementes podem compreender a substância activa na forma de aglomerados, compactos, etc. 16
Aglutinantes
Os aglutinantes são, por exemplo, celuloses, tais como hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e carboximetilcelulose de sódio, polivinilpirrolidona, polietilenoglicóis, poli(álcoois vinilicos), açúcares (excluindo lactose) , amidos e outras substâncias farmaceuticamente aceitáveis com propriedades coesivas.
Surfactantes
Podem ser utilizados surfactantes na forma de dosagem. Os surfactantes adequados encontram-se nos grupos de surfactantes não iónicos farmaceuticamente aceitáveis tais como, por exemplo, Polissorbato 80 ou surfactantes iónicos, tal como, por exemplo, laurilsulfato de sódio.
Enchimentos
Podem ser utilizados enchimentos na forma de dosagem. Os exemplos de enchimentos incluem, por exemplo, manitol e fosfato dicálcico.
Agentes desintegrastes
Podem ser utilizados desintegrantes na forma de dosagem. Os exemplos de agentes desintegrantes que podem ser utilizados são, por exemplo, polivinilpirrolidona reticulada, amido 17 pré-gelatinizado, celulose carboximetilcelulose sódica reticulada. microcristalina e
Aditivos alcalinos
De acordo com uma forma de realização da invenção, a substância activa também pode ser misturada com uma substância (ou substâncias) alcalina farmaceuticamente aceitável. Depois de excluir os sais de bicarbonato ou sais de carbonato, essas substâncias podem ser escolhidas de entre, mas não são limitadas a, substâncias tais como os sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio de ácido fosfórico, ácido cítrico ou outros ácidos inorgânicos ou orgânicos fracos adequados; substâncias normalmente utilizadas em preparações antiácidas tais como hidróxidos de alumínio, cálcio e magnésio; óxido de magnésio; substâncias tampão de pH orgânicas, tais como tri-hidroximetilaminometano, aminas básicas ou aminoácidos e os seus sais ou outras substâncias tampão de pH farmaceuticamente aceitáveis, semelhantes.
Camada de separação ou subrevestimento A (s) camada(s) de separação ou subrevestimento pode(m) ser aplicada(s) ao material do núcleo por procedimentos de revestimento ou aplicação de camadas em equipamentos adequados, tais como vaso de revestimento, granulador de revestimento ou num aparelho de leito fluidizado utilizando água e/ou solventes orgânicos para o processo de revestimento. Como uma alternativa, a(s) camada(s) de separação pode(m) ser aplicada(s) ao material do núcleo utilizando a técnica de revestimento em pó. Os 18 materiais para as camadas de separação são compostos farmaceuticamente aceitáveis, tais como, por exemplo, açúcar, polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, poli(álcool vinilico), poli(acetato de vinilo), hidroxipropilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e outros, utilizados sozinhos ou em misturas. Aditivos tais como plastificantes, corantes, pigmentos, enchimentos, agentes antiaderentes e antiestáticos, tais como por exemplo estearato de magnésio, dióxido de titânio, sílica fumada, talco e outros aditivos também podem ser incluídos na(s) camada(s) de separação. A (s) camada(s) de separação pode(m) servir como uma barreira de difusão e pode (m) actuar como uma zona de tamponização do pH. As propriedades de tamponização do pH da(s) camada(s) de separação podem ser ainda reforçadas introduzindo na(s) camada(s) substâncias, depois de excluir os sais de bicarbonato ou sais de carbonato, escolhidas de um grupo de compostos geralmente utilizados em formulações antiácidas, tais como, por exemplo, óxido de magnésio, hidróxido, hidróxido ou silicato de alumínio ou cálcio; compostos compósitos de aluminio/magnésio, tais como, por exemplo MgO.Al2O3.2siO2.nH2O, ou outros compostos tamponantes de pH farmaceuticamente aceitáveis tais como, por exemplo os sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio dos ácidos fosfórico, cítrico ou outros ácidos inorgânicos ou orgânicos fracos adequados; ou bases orgânicas adequadas, incluindo aminoácidos ou aminas básicas e os seus sais. Podem ser adicionados talco ou outros compostos para aumentar a espessura da(s) camada(s) e, desse modo, fortalecer a barreira de difusão. 19
Camada de revestimento entérico
Uma ou mais camadas de revestimento entérico são aplicadas sobre o material do núcleo ou sobre o material do núcleo coberto com a(s) camada(s) de separação utilizando uma técnica de revestimento adequada. 0 material da camada de revestimento entérico pode ser disperso ou dissolvido em água ou em solventes orgânicos adequados. Como polímeros da camada de revestimento entérico podem ser utilizados um ou mais, separadamente ou em associação, dos seguintes;, e. g., soluções ou dispersões de copolímeros de ácido metacrílico, acetato ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de poli(acetato de vinilo), acetato trimelitato de celulose, carboximetiletilcelulose, goma-laca ou outro (s) polímero(s) da camada de revestimento entérico adequado(s).
As camadas de revestimento entérico contêm plastificantes farmaceuticamente aceitáveis para obter as propriedades mecânicas desejadas, tais como flexibilidade e dureza das camadas de revestimento entérico. Esses plastificantes são por exemplo, mas não estão limitados a, triacetina, ésteres de ácido cítrico, ésteres de ácido ftálico, sebacato de dibutilo, álcool cetílico, polietilenoglicóis, polissorbatos ou outros plastificantes.
Granulado modificador de suspensão. 0 granulado modificador de suspensão compreende; - um diluente de dissolução rápida, 20 - um agente gelificante, - um agente regulador de pH ácido, - um aglutinante, e - um desintegrante opcional e, além disso, está isento de sais de bicarbonato ou sais de carbonato, especialmente de componentes gue podem resultar em efervescência.
De acordo com uma forma de realização, o granulado modificador de suspensão é fabricado por um processo em que o diluente de dissolução rápida e o agente gelificante são misturados e granulados em conjunto e, depois disso, secos. 0 teor de humidade final no granulado modificador de suspensão medido como perda na secagem é < 3% (p/p) , de um modo preferido, < 1% (p/p). 0 teor final de etanol é < 0,2% (p/p), de um modo preferido, menor do que 0,12% (p/p).
Quando o granulado modificador de suspensão é suspenso em água corrente, uma viscosidade estável e próxima do máximo é obtida num curto período de tempo. Além disso, a suspensão obtida está isenta de aglomerados e é robusta, no sentido de que as suas propriedades de viscosidade são, aproximadamente, as mesmas mesmo que um doente adicione muito pouca ou demasiada água quando prepara a suspensão a partir do granulado. Assim, é possível adicionar uma dose do ingrediente activo e o granulado modificador de suspensão a desde 50% até 150% da quantidade de água prescrita e continuar a obter as propriedades desejadas para a formulação. 21 0 gel que se forma quando se adiciona o granulado modificador de suspensão a um meio aquoso, tal como água, tem uma viscosidade de 3,0 a 6,0 log (mPas) = 101 2 3 a 106 mPas, de um modo preferido, 3,6 a 4,7 log (mPas) = 103'6 a 104'7 mPas.
Esta viscosidade é avaliada a 20 °C a partir da intercepção do eixo da viscosidade pela linha quando se representa o log (viscosidade) contra o log (velocidade rotacional (rpm)). A linha é feita por um ajuste linear utilizando a regressão linear dos mínimos quadrados e determinada a intercepção da linha ajustada. É utilizado equipamento adequado para determinação da viscosidade, tal como um viscosímetro Physica DV1 P, a geometria de medição é o fuso n° 2, 18,7 mm de diâmetro, comprimento de 6,9 mm, o qual é operado a uma velocidade rotacional de 3,0, 6,0, 30 e 100 rpm, e são feitas medições até ser obtido um valor estável (cerca de 1 minuto).
De acordo com um aspecto da invenção, é conseguida uma desintegração rápida e gelificação rápida até um nível de viscosidade estável e reprodutível quando o granulado modificador de suspensão é suspenso em água, quando é utilizado um processo de fabrico especial para preparar o granulado modificador de suspensão.
Este processo de fabrico inclui os passos seguintes, pela ordem seguinte, não excluindo a alternativa de que os passos I e II podem ser trocados; 22 1 misturar o agente gelificante com o agente regulador de 2 pH, o diluente de dissolução rápida e o desintegrante 3 opcional 4 II) dissolver o aglutinante em etanol III) humedecer a mistura obtida no passo I (alternativamente no passo II se a ordem for trocada) com a solução obtida no passo II (alternativamente no passo I se a ordem for trocada) IV) agitar a mistura húmida obtida no passo III a fim de ter quase todas as partículas do agente gelificante em contacto próximo/íntimo com o diluente de dissolução rápida supramencionado V) secar a mistura húmida agitada do passo IV até o teor de humidade final no granulado modificador de suspensão medido como perda na secagem ser < 3% (p/p), de um modo preferido, < 1% (p/p) VI) triturar ou moer os grânulos secos obtidos no passo V até mais do que 95% (p/p) dos grânulos passarem um peneiro possuindo aberturas de 1,0 mm.
Uma caracterí st ica da invenção é pôr o diluente de dissolução rápida em contacto próximo/íntimo com o agente gelificante, originando desse modo não só um tempo de gelificação muito rápido em comparação com o agente gelificante per se, mas também muito rapidamente um gel estável. Uma forma de realização da invenção é a selecção de um diluente que se desintegra rapidamente adequado, o qual também pode actuar como um edulcorante.
Em geral, a gelificação rápida do granulado modificador de suspensão seco quando adicionado a água, tal como água corrente, é vista como que a gelificação é geralmente suficiente, i. e. atingindo 75% do nível máximo obtenível, já dentro de, aproximadamente, 10 minutos. 90% ou mais da viscosidade máxima é geralmente atingida dentro de 15 minutos. Para comparação ver o Quadro no Exemplo 2. 23
Especificamente, quando um único granulado modificador de suspensão de acordo com a invenção é suspenso em água e agitado suavemente, este dá uma suspensão que atinge mais do que 75% da viscosidade máxima obtenível dentro de 13 minutos, de um modo preferido, mais do que 75% dentro de 10 minutos, testada com 1 g de granulado modificador de suspensão adicionado a 5 mL de água. Mais do que 90% da viscosidade máxima obtenível é atingida dentro de 30 minutos, de um modo preferido, mais do que 90% dentro de 25 minutos, testada com 1 g de granulado modificador de suspensão adicionado a 5 mL de água.
De acordo com uma forma de realização da invenção o granulado modificador de suspensão (e as pastilhas compreendendo o PPI revestidas entéricas) não contêm lactose.
Agente gelificante O agente gelificante proporciona a formação de um gel adequado para administração através de uma sonda gástrica/tubo nasogástrico, i. e., escolhido para ter a viscoelasticidade apropriada bem como a viscosidade apropriada para o gel formado quando disperso num meio aquoso, tal como água. Esta é uma via de administração desejada em terapia pediátrica ou geriátrica. O tempo de dissolução também influenciará a selecção dos agentes gelificantes.
Os agentes gelificantes adequados da invenção são diferentes qualidades de gomas de xantana. 24
Os agentes gelificantes como a carboximetilcelulose de Na (CMC) e o carragenano não puderam ser utilizados na presente invenção devido à carência de propriedades viscoelásticas adequadas ou devido a propriedades impróprias para administrar a suspensão obtida através de uma sonda gástrica.
Assim, os agentes gelificantes na invenção são escolhidos entre as gomas de xantana. A concentração do agente gelificante é 0,6 a 12% p/p do granulado modificador de suspensão. Numa forma de realização preferida, a concentração do agente gelificante é entre 1,8 e 4,8% p/p. É adequado ter uma tal gama larga na concentração do agente gelificante por razões práticas para o doente e continuar a ter propriedades adequadas para o gel viscoelástico.
Numa forma de realização da invenção o fabrico é realizado com o agente gelificante possuindo um tamanho de partícula médio maior do que 150 mícrones.
Diluente de dissolução rápida O diluente tem uma função de diluição mas também pode actuar como um edulcorante. O diluente é seleccionado do grupo consistindo de glucose e sacarose e hidratos de qualquer um deles.
De acordo com a presente invenção, por dissolução rápida pretende-se referir que o tempo de dissolução do diluente é inferior a 2 minutos quando 2 g da substância é dissolvido em 25 10 mL de água durante agitação contínua lenta a 14 °C. Um diluente gue não satisfaz especificamente este reguisito é o manitol.
Como uma consequência do método de fabrico, o granulado modificador de suspensão de acordo com a invenção tem o diluente de dissolução rápida distribuído aleatoriamente dentro e sobre as partículas de grânulos individuais obtidas.
Agente regulador de pH ácido O granulado modificador de suspensão quando suspenso em água forma uma suspensão possuindo um pH na gama desde 3,0 a 6,0, de um modo preferido, na gama desde 3,0 a 5,0 e, de um modo mais preferido, na gama desde 3,5 a 4,5.
Isto pode ser conseguido adicionando um agente regulador de pH ácido adequado. Este agente pode ser constituído por um único composto químico ácido ou por uma mistura de compostos escolhidos entre compostos ácidos e alcalinos, com a excepção de quaisquer sais de carbonato. Qualquer mistura desses compostos que influenciam o pH é escolhida de tal forma que quando a mistura é dissolvida/suspensa em água, esta dará um pH na gama desejada (ácido) de acordo como acima.
Os exemplos não limitativos de compostos ácidos adequados são; ácido cítrico, ácido tartárico e ácido málico. Um exemplo não limitativo de uma mistura de compostos escolhidos entre compostos ácidos e alcalinos é fosfato monossódico e fosfato dissódico (em proporção apropriada para conseguir um pH na gama desejada). 26
Desintegrante 0 desintegrante opcional utilizado no granulado modificador de suspensão seco pode ser um único desintegrante ou uma mistura dos mesmos.
Os exemplos não limitativos de desintegrantes adequados incluem: Polivinilpirrolidona reticulada, Carboximetilcelulose Sódica reticulada (Ac-Di-Sol®) e amido pré-gelatinizado (Sta-Rx® 1500) .
Aglutinante
Um aglutinante adequado utilizado de acordo com a presente invenção é um polimero que é solúvel em água e em etanol. Os adequados são qualidades seleccionadas de hidroxipropilcelulose. Quando o aglutinante é escolhido como sendo uma hidroxipropilcelulose (a seguir também referida como HPC), esta tem um teor de hidroxipropilo na gama de 50 - 90% ou, de um modo mais preferido, na gama de 60 - 81%, e uma viscosidade inferior a 450 mPas (cps) testada a uma concentração de 5%. Os exemplos dados de tais polímeros são os Klucel® JF e Klucel® LF da Aqualon.
As hidroxipropilceluloses consideradas para utilização como um aglutinante neste aspecto da invenção não incluem hidroxipropilceluloses de Baixa substituição, também referidas como L-HPC. 27 A proporção entre o aglutinante e o agente gelificante no granulado modificador de suspensão da invenção é desde 1:2 a 1:3, p/p.
Potências da forma de dosagem São obtidas potências de produto diferentes introduzindo quantidades especificas das pastilhas de inibidor da bomba de protões com revestimento entérico e do granulado modificador de suspensão da invenção em saquetas de tamanho unitário. De acordo com uma forma de realização da invenção, as pastilhas com revestimento entérico compreendendo esomeprazole de magnésio tri-hidratado são introduzidas em conjunto com o granulado modificador de suspensão em saquetas de tamanho unitário. A proporção p/p entre os dois componentes da mistura -i. e. entre as pastilhas com revestimento entérico compreendendo o inibidor da bomba de protoes por um lado e o granulado modificador de suspensão (seco) por outro lado - pode variar entre 1:1000 a 100:1000, de um modo preferido, entre 4:1000 a 80:1000 e de um modo muito preferido, entre 8:1000 a 60:1000.
Quantidade de pastilhas com revestimento entérico numa saqueta.
As pastilhas com revestimento entérico compreendendo PPI têm um teor de fármaco desde 5% p/p das pastilhas com revestimento entérico até 40% p/p das pastilhas com revestimento entérico. Isto significa que a quantidade teórica mais elevada de pastilhas para uma dose pode ser calculada considerando a 28 situação quando a concentração mais baixa de fármaco nas pastilhas está à mão para a dose mais elevada de fármaco (100 mg acc. para a invenção) dando um total de (100/0,05 = ) 2000 mg de pastilhas.
Por um raciocínio análogo para a situação oposta, a quantidade mais baixa possível de pastilhas pode ser calculada a partir da concentração mais elevada e da dose mais baixa (1 mg acc. para a invenção) dá a quantidade mínima de pastilhas para (1/0,4=) 2,5 mg de pastilhas.
Numa forma de realização preferida da invenção o teor de fármaco nas pastilhas com revestimento entérico é 8 - 30% p/p. A quantidade de pastilhas com revestimento entérico numa saqueta de acordo com a invenção está na gama de 2,5 - 2000 mg, e na forma de realização preferida da invenção a quantidade de pastilhas com revestimento entérico numa saqueta está na gama de 3 - 1250 mg.
Numa forma de realização alternativa da invenção, o teor de fármaco das pastilhas com revestimento entérico é adaptado à dose de fármaco pretendida numa saqueta, de acordo com o quadro seguinte;
Quadro 1.
Dose pretendida numa saqueta Teor de fármaco adaptado nas pastilhas com revestimento entérico Quantidade de pastilhas numa saqueta 1 mg - 40 mg 8-12% p/p 8 - 500 mg > 40 mg - 70mg 15-25% p/p 160 - 467 mg > 70 mg - 100 mg 25 - 40% p/p 280 - 400 mg 29
Assim, numa forma de realização da invenção, a dose numa saqueta é 1-40 mg e o teor de fármaco nas pastilhas com revestimento entérico é 8-12% (p/p).
Noutra forma de realização da invenção, a dose numa saqueta é >40 mg - 70 mg e o teor de fármaco nas pastilhas com revestimento entérico é 15-25% (p/p).
Numa outra forma de realização da invenção, a dose numa saqueta é >70 mg - 100 mg e o teor de fármaco nas pastilhas com revestimento entérico é 25-40% (p/p).
Formulação líquida pronta para utilização
Antes da utilização, o conteúdo da saqueta é vertido para um volume predefinido de líquido aquoso. Depois de agitar é formada uma suspensão viscosa. Esta formulação líquida é outro aspecto da invenção e é constituída por três componentes principais que são as pastilhas com revestimento entérico compreendendo o inibidor da bomba de protões, o granulado modificador de suspensão (seco) e o líquido aquoso. A quantidade de líquido aquoso é projectada para ser 5 vezes a quantidade de granulado modificador de suspensão, mas permite que o doente varie esta quantidade de líquido desde 50% até 150% da quantidade prescrita. Isto significa que a quantidade de líquido aquoso na formulação líquida pronta para utilização é desde 2,5 vezes até 7,5 vezes a quantidade do granulado modificador de suspensão.
Num aspecto da invenção o líquido aquoso é água. 30 A concentração do agente gelificante deve ser 0,1 a 2% p/p (um gama de vinte vezes em concentração) da suspensão, de um modo preferido, entre 0,3 e 0,8% p/p. É vantajoso ter uma tal gama larga na concentração do agente gelificante por razões práticas para o doente e continuar a manter as propriedades relevantes do gel viscoelástico.
Exemplos
Exemplo la.
Preparação do granulado modificador de suspensão de acordo com a invenção
Excipiente Teor (%)
Goma de Xantana 11K 2,5
Polivinilpirrolidona reticulada 2,5
Glucose, isenta de água 93,8
Hidroxipropilcelulose JF 1,0 Ácido cítrico anidro 0,164
Cor amarela de dióxido de ferro 0,06 A hidroxipropilcelulose é dissolvida em etanol. A solução é adicionada a uma mistura seca dos excipientes remanescentes dando uma massa húmida e sendo a massa granulada durante a adição da solução. A massa húmida é seca e triturada (máximo 5% dos grânulos > 1 mm).
Foi dissolvido 3 g deste granulado modificador de suspensão em 15 mL de água e a formulação líquida foi agitada durante 31 60 s. O pH foi medido com um eléctrodo de vidro utilizando um medidor de pH calibrado e determinado ser 4,0.
Exemplo (Comparativo) lb. Granulado modificador de suspensão de acordo com a técnica anterior Como uma comparação tem sido utilizado o produto comercial "Lanzo™ 30 mg, granulado" da Wyeth Lederle (lote 3ET032, prazo de validade Julho de 2006 e 3ET010, prazo de validade Março de 2006. A composição de granulado de suspensão (excluindo as pastilhas com revestimento entérico) utilizada para este produto é de acordo com SWEDIS:
Excipiente Manitol
Teor (%) 45, 8
Sacarose
Goma de xantana
Polivinilpirrolidona, reticulada Sulfossuccinato de dioctilo 45, 8 3.5 3.5 0,015
Estearato de magnésio Dióxido de silício Ácido cítrico anidro 0,50,1 0,4
Cor
Aromatizante 0, 05 0,4 32 Εχ 2. Medições da viscosidade. - condições experimentais:
Forma de realização de acordo com a invenção: 3 g de granulado modificador de suspensão obtido de acordo com o Exemplo la foi dissolvido em 15 mL de água e a formulação liquida foi agitada durante 60 s.
Amostra da técnica anterior (Lanzo™ 30 mg, granulado): As pastilhas compreendendo Lansoprazole foram removidas dos sólidos totais (5,7 g) do produto descrito no Exemplo lb e ao pó/granulado remanescente (5,4 g) foram adicionados 30 mL de água, após o que a formulação liquida foi agitada durante 60 s.
Para ambas as amostras, as medições de viscosidade foram iniciadas após mais 1 min.
Instrumento: Reologica Stresstech
Principio de medição: Oscilação com fenda placa/placa P 30 de 2 mm
Parâmetros de medição: Frequência 0,1 Hz; pressão 0,07146 Pa. 33
Tempo para atingir a Viscosidade em% da Viscosidade Máxima (Avaliado a partir da Figura 1 e 2.) Percentagem de Viscosidade > 75% > 90% máxima Ex. la (invenção) n=5 média = 9,7 min média = 14,8 min min= 7,6 min min= 9,5 min máx= 12,6 min máx= 23,1 min Ex. lb (técnica anterior) n=4 média = 16,8 min média = 32,5 min min= 13,3 min min= 29,0 min máx= 21,2 min máx= 39,5 min
Discussão
No caso do lansoprazole (Ex. lb), apesar de ter um diluente de dissolução rápida (sacarose) que é adicionado à formulação de granulado de suspensão, a formulação não formará um gel estável no curto quadro temporal desejado, ver Figura 2, a ser comparado com aquele que é obtido com a presente invenção (Ex. la), ver Figura 1, e os resultados mostrados no Quadro acima. 0 resultado de utilizar um diluente de dissolução lenta será uma composição com uma gelificação mais lenta e uma viscosidade crescente contínua dentro de um período de tempo razoável e adequado. Assim, a presente invenção resolveu vários problemas para obter uma composição isenta de lactose e isenta de bicarbonato/carbonato possuindo um tempo de gelificação rápido com uma viscosidade/viscoelasticidade adequada para deglutição ou administração através de um tubo, tal como viscosidade constante ao longo do tempo, e sem aglomerados presentes na suspensão final a ser administrada. 34
Exemplo 3. Fabrico de pastilhas com revestimento entérico compreendendo esomeprazole-Mg-tri-hidrato.
Material do núcleo
Esomeprazole-Mg tri-hidrato 445 g Sementes esféricas de açúcar 300 g Hidroxipropilmetilcelulose 67 g Polissorbato 80 9 g Água purificada 2100 g Camada de subrevestimento Hidroxipropilcelulose 90 g Talco 340 g Estearato de magnésio 22 g Água purificada 3100 g Camada de revestimento entérico Copolímero de ácido metacrilico tipo C, dispersão a 30% 1270 g Citrato de trietilo 38 g Mono- e diglicéridos 19 g Polissorbato 80 2 g Água purificada 500 g A aplicação de camadas de suspensão foi realizada num aparelho de leito fluidizado utilizando a técnica de pulverização de fundo. 0 esomeprazole foi pulverizado sobre as sementes esféricas de açúcar a partir de uma suspensão aguosa contendo o aglutinante e surfactante dissolvidos. 0 tamanho das sementes esféricas de açúcar estava na gama de 0,25 a 0,35 mm. 0 material do núcleo preparado foi revestido com a camada de subrevestimento num aparelho de leito fluidizado com uma solução de hidroxipropilcelulose contendo talco e estearato de magnésio. A camada de revestimento entérico foi pulverizada como 35 uma dispersão aquosa sobre as pastilhas revestidas com a camada de separação num aparelho de leito fluidizado.
Exemplo 4. Exemplos de proporções de componentes para preparar uma formulação liquida final com potências de dose diferentes.
Potência (quantidade de fármaco activo, e. g., esomeprazole, por saqueta) 2,5 mg 10 mg 40 mg Quantidade de pastilhas com revestimento entérico*, (na saqueta) (mg) 10,6 42,6 170 Quantidade de granulado modificador de suspensão ** (na mesma saqueta que acima) (g) 1 3 3 Volume de água (mL) 5 15 15 * preparadas de acordo com o Exemplo 3. ** preparado de acordo com o Exemplo la.
Exemplo 5. Ilustração do tempo de gelificação rápido da presente invenção. 0 conteúdo de uma saqueta contendo a formulação final da potência de dose de 40 mg de acordo com o Ex. 4 foi vertido para um copo contendo a quantidade de água nominalmente prescrita, 15 mL.
Em seguida, a amostra foi agitada durante 15 segundos e depois, mantida em repouso até 55 segundos desde o início. Depois disso, esta foi novamente agitada durante 5 segundos, 36 para distribuir uniformemente os grânulos de fármaco activo na suspensão.
Em seguida, a suspensão foi inspeccionada durante 30 segundos para determinar se substancialmente todas as pastilhas com revestimento entérico estavam distribuídas na suspensão ou se estavam reunidas no fundo do copo.
Se as pastilhas não estivessem distribuídas no meio líguido mas reunidas no fundo do copo, o processo era repetido, i. e. que significa esperar mais 25 segundos e agitar 5 segundos, i. e. até aos 2 minutos, seguida de inspecção durante 30 segundos, até substancialmente todas as pastilhas permanecerem distribuídas no meio líquido. Foi registado o tempo necessário para as pastilhas permanecerem no meio líquido.
As amostras no quadro abaixo foram avaliadas do modo descrito, com os seguintes resultados;
Amostra Tempo necessário para as pastilhas permanecerem suspensas 1) Conteúdo da saqueta com potência de dose de 40 mg, acc. ao Ex. 4. 2 minutos 2) Conteúdo da saqueta com potência de dose de 40 mg, acc. ao Ex. 4. 2 minutos 2) Conteúdo da saqueta com potência de dose de 10 mg, acc. ao Ex. 4. 2 minutos I) Saqueta "Lanzo™ 30 mg" 5 minutos II) Saqueta "Lanzo™ 30 mg" 5 minutos
Lisboa, 4 de Setembro de 2012 37

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Forma de dosagem farmacêutica oral que é um mistura de granulado sólida rapidamente gelificável, adequada para preparar uma suspensão compreendendo I) um inibidor da bomba de protões sensível a ácido que é esomeprazole, um seu sal alcalino ou uma forma hidratada de qualquer um deles como ingrediente activo distribuído num sem-número de pastilhas com revestimento entérico e II) um granulado, caracterizado por o granulado ser uma granulado modificador de suspensão compreendendo um diluente de dissolução rápida seleccionado de glucose e sacarose e hidratos de qualquer deles, um agente gelificante escolhido entre as gomas de xantana, um agente regulador de pH ácido, um aglutinante e um desintegrante opcional e o granulado está isento de sais de bicarbonato e/ou sais de carbonato e em que a proporção entre o aglutinante e o agente gelificante no granulado (II) é desde 1:2 a 1:3, p/p.
  2. 2. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, a qual está isenta de lactose.
  3. 3. Forma de dosagem de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 2, em que o diluente de dissolução rápida e o agente gelificante são misturados e granulados em conjunto de tal forma que o diluente de dissolução rápida está distribuído aleatoriamente dentro e sobre as partículas de grânulos obtidas. 1
  4. 4. Forma de dosagem de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que a concentração do agente gelificante é 0,6% a 12% p/p do granulado modificador de suspensão (II).
  5. 5. Forma de dosagem de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que a concentração do agente gelificante é 1,8% a 4,8% p/p do granulado modificador de suspensão (II).
  6. 6. Forma de dosagem de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que o granulado modificador de suspensão (II) quando suspenso em água forma uma suspensão possuindo um pH na gama desde 3,0 a 6,0.
  7. 7. Forma de dosagem de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que o granulado modificador de suspensão (II) quando suspenso em água forma uma suspensão possuindo um pH na gama desde 3,0 a 5,0.
  8. 8. Forma de dosagem de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, em que as pastilhas com revestimento entérico são constituídas pelos componentes estruturais; um material do núcleo compreendendo o ingrediente activo, uma camada de subrevestimento, uma camada de revestimento entérico e sem mais camadas de revestimento no revestimento entérico
  9. 9. Forma de dosagem de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, em que as pastilhas com revestimento entérico têm um diâmetro médio de 0,2 - 1,8 mm de diâmetro.
  10. 10. Forma de dosagem de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, em que as pastilhas com revestimento entérico têm um diâmetro médio de 0,4 - 1,0 mm de diâmetro. 2
  11. 11. Saqueta compreendendo a forma de dosagem de acordo com qualquer das reivindicações 1-10.
  12. 12. Saqueta de acordo com a reivindicação 11, em que a quantidade de ingrediente activo é 1 mg - 100 mg.
  13. 13. Saqueta de acordo com a reivindicação 11, em que a quantidade de ingrediente activo é 1 mg - 40 mg.
  14. 14. Formulação liquida pronta para utilização, compreendendo um liquido aquoso e a forma de dosagem de acordo com qualquer das reivindicações 1-13.
  15. 15. Formulação liquida de acordo com a reivindicação 14, em que a quantidade do líquido aquoso é desde 2,5 vezes até 7,5 vezes a quantidade do granulado modificador de suspensão (II).
  16. 16. Formulação líquida de acordo com qualquer das reivindicações 14 a 15, em que o líquido aquoso é água.
  17. 17. Processo para a preparação do granulado modificador de suspensão (II) utilizado na forma de dosagem de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, em que o processo compreende o passo em que o diluente de dissolução rápida e o agente gelificante são misturados e granulados em conjunto e, depois disso, secos, resultando em que o diluente de dissolução rápida está distribuído aleatoriamente dentro e sobre as partículas de grânulos individuais obtidas. 3
  18. 18. Processo para o fabrico do granulado modificador de suspensão (II) utilizado na forma de dosagem como definida em qualquer das reivindicações 1 a 10, em que o processo inclui os seguintes passos pela ordem seguinte; I) misturar o agente gelificante com o agente regulador de pH, o diluente de dissolução rápida e o desintegrante opcional II) dissolver o aglutinante em etanol III) humedecer a mistura obtida no passo I com a solução obtida no passo II IV) agitar a mistura húmida obtida no passo III a fim de ter quase todas as partículas do agente gelificante em contacto próximo/íntimo com o diluente de dissolução rápida supramencionado V) secar a mistura húmida agitada do passo IV até o teor de humidade final no granulado modificador de suspensão (II) medido como perda na secagem ser < 3% (p/p), VI) triturar ou moer os grânulos secos obtidos no passo V até mais do que 95% (p/p) dos grânulos passarem um peneiro possuindo aberturas de 1,0 mm.
  19. 19. Processo para o fabrico do granulado modificador de suspensão (II) utilizado na forma de dosagem como definido em qualquer das reivindicações 1 a 10, em que o processo inclui os seguintes passos pela ordem seguinte; I) dissolver o aglutinante em etanol II) misturar o agente gelificante com o agente regulador de pH, o diluente de dissolução rápida e o desintegrante opcional 4 III) humedecer a mistura obtida no passo II com a solução obtida no passo I IV) agitar a mistura húmida obtida no passo III a fim de ter quase todas as partículas do agente gelificante em contacto próximo/íntimo com o diluente de dissolução rápida supramencionado V) secar a mistura húmida agitada do passo IV até o teor de humidade final no granulado modificador de suspensão (II) medido como perda na secagem ser < 3% (p/p), VI) triturar ou moer os grânulos secos obtidos no passo V até mais do que 95% (p/p) dos grânulos passarem um peneiro possuindo aberturas de 1,0 mm.
  20. 20. Forma de dosagem farmacêutica como definida em qualquer das reivindicações 1-13 para o tratamento de doenças gastrointestinais. Lisboa, 4 de Setembro de 2012 5
PT05820824T 2004-12-22 2005-12-20 Forma de dosagem sólida compreendendo um inibidor da bomba de protões e suspensão preparada a partir da mesma PT1830816E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63843504P 2004-12-22 2004-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1830816E true PT1830816E (pt) 2012-09-11

Family

ID=36602062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT05820824T PT1830816E (pt) 2004-12-22 2005-12-20 Forma de dosagem sólida compreendendo um inibidor da bomba de protões e suspensão preparada a partir da mesma

Country Status (30)

Country Link
US (5) US20060134210A1 (pt)
EP (1) EP1830816B1 (pt)
JP (1) JP5171259B2 (pt)
KR (1) KR101321641B1 (pt)
CN (1) CN101087590B (pt)
AR (1) AR052173A1 (pt)
AU (1) AU2005319732B2 (pt)
BR (1) BRPI0519186A2 (pt)
CA (1) CA2592030C (pt)
CY (1) CY1113207T1 (pt)
DK (1) DK1830816T3 (pt)
ES (1) ES2389844T3 (pt)
HK (2) HK1111609A1 (pt)
HR (1) HRP20120719T1 (pt)
IL (1) IL183658A (pt)
ME (1) ME01458B (pt)
MX (1) MX2007007423A (pt)
MY (1) MY149156A (pt)
NO (1) NO20073731L (pt)
NZ (1) NZ555833A (pt)
PL (1) PL1830816T3 (pt)
PT (1) PT1830816E (pt)
RS (1) RS52472B (pt)
RU (1) RU2397756C2 (pt)
SA (1) SA05260421B1 (pt)
SI (1) SI1830816T1 (pt)
TW (1) TWI478735B (pt)
UA (1) UA87341C2 (pt)
WO (1) WO2006068596A1 (pt)
ZA (1) ZA200705113B (pt)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US20040115287A1 (en) * 2002-12-17 2004-06-17 Lipocine, Inc. Hydrophobic active agent compositions and methods
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
US8492369B2 (en) 2010-04-12 2013-07-23 Clarus Therapeutics Inc Oral testosterone ester formulations and methods of treating testosterone deficiency comprising same
WO2006113505A2 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Clarus Therapeutics, Inc. Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same
WO2008057802A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
CA2716367C (en) 2008-02-20 2015-05-26 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
EP2257220B1 (en) * 2008-03-13 2017-06-14 Liebel-Flarsheim Company LLC Multi-function, foot-activated controller for imaging system
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
JP2012072061A (ja) * 2009-01-29 2012-04-12 Eisai R & D Management Co Ltd 新規組成物
WO2011112771A1 (en) * 2010-03-11 2011-09-15 Rich Vitamins Llc Quick dissolve nutritional powder
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
GB201306720D0 (en) 2013-04-12 2013-05-29 Special Products Ltd Formulation
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
US20170042806A1 (en) 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US20190008787A1 (en) 2015-07-17 2019-01-10 BE Pharbel Manufacturing Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form
EP3117824A1 (en) 2015-07-17 2017-01-18 BE Pharbel Manufacturing Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form
US10736855B2 (en) * 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
CN107468652A (zh) * 2016-06-07 2017-12-15 北京新领先医药科技发展有限公司 一种固体干混悬温敏凝胶剂及其制备方法
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
WO2018065953A1 (en) * 2016-10-06 2018-04-12 Jubilant Generics Limited Pharmaceutical suspension dosage form of benzimidazole compounds and process of preparation thereof
JP2020503269A (ja) 2016-11-28 2020-01-30 リポカイン インコーポレーテッド 経口ウンデカン酸テストステロン療法
CN108201527A (zh) * 2016-12-16 2018-06-26 广州共禾医药科技有限公司 一种包含质子泵抑制剂的缓释干混悬剂及其制备方法
JP6964369B1 (ja) * 2021-02-10 2021-11-10 共和薬品工業株式会社 速崩壊性ゲル皮膜

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1183574B (it) * 1985-05-08 1987-10-22 Eurand Spa Metodo per ottenere una sospensione estemporanea omogenea di microcapsule
US4704285A (en) * 1985-11-18 1987-11-03 The Dow Chemical Company Sustained release compositions comprising hydroxypropyl cellulose ethers
GB8628359D0 (en) * 1986-11-27 1986-12-31 Zyma Sa Galenical formulation
DK130287D0 (da) * 1987-03-13 1987-03-13 Benzon As Alfred Oralt praeparat
US5288500A (en) * 1987-03-13 1994-02-22 Benzon Pharma A/S Oral composition containing particles comprising an active substance
IT1246350B (it) * 1990-07-11 1994-11-17 Eurand Int Metodo per ottenere una rapida sospensione in acqua di farmaci insolubili
PL170554B1 (pl) * 1991-12-17 1996-12-31 Fuisz Technologies Ltd Sposób wytwarzania kompozycji przeciwwrzodowej PL PL PL
SE9301489D0 (sv) * 1993-04-30 1993-04-30 Ab Astra Veterinary composition
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US5840737A (en) * 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
WO1997038679A2 (en) * 1996-04-16 1997-10-23 Novartis Consumer Health S.A. Fast disintegrating oral dosage form
GB2318511A (en) * 1996-10-23 1998-04-29 Eurand Int Process for the preparation of a pharmaceutical composition for rapid suspension in water
US6362009B1 (en) * 1997-11-21 2002-03-26 Merck & Co., Inc. Solid phase synthesis of heterocycles
ES2362418T3 (es) * 1997-12-08 2011-07-05 Nycomed Gmbh Nueva forma de supositorio que comprende un compuesto activo ácido-lábil.
US6013821A (en) * 1998-06-25 2000-01-11 Abbott Laboratories Removal of silylated compounds from solvent and gas waste streams
US6194395B1 (en) * 1999-02-25 2001-02-27 Orthro-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Cyclodextrin cladribine formulations
KR100833633B1 (ko) * 1999-06-07 2008-05-30 니코메드 게엠베하 산에 불안정한 활성 화합물을 포함하는 신규 제제 및 투여형태
DE60038536T2 (de) * 1999-09-30 2009-06-10 Penwest Pharmaceuticals Co. Matrixsystem mit verzögerter freisetzung für hochlösliche wirkstoffe
DE60120630T2 (de) * 2001-02-14 2007-05-24 Forte Iq B.V. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Xanthangummi
TWI259836B (en) * 2001-04-12 2006-08-11 Astrazeneca Ab Modified release formulation suitable for antiarrhythmic compounds
US6605302B2 (en) * 2001-07-17 2003-08-12 Osmotica Corp. Drug delivery device containing oseltamivir and an H1 antagonist
US20040081671A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of non-enterically coated acid-labile drugs
US20040081700A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Dose titratable liquid dosage forms of acid labile drugs
US20040006109A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-08 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of non-enterically coated acid-labile drugs
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US20040005362A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-08 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US20060165793A1 (en) * 2003-08-04 2006-07-27 Koji Ukai Pharmaceutical preparation to be dispersed before administration
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
JP2009501229A (ja) * 2005-07-15 2009-01-15 ワイス 選択性の高いセロトニンおよびノルエピネフリン二重再取り込み阻害薬およびその使用

Also Published As

Publication number Publication date
JP5171259B2 (ja) 2013-03-27
US20150079186A1 (en) 2015-03-19
HK1115308A1 (en) 2008-11-28
MY149156A (en) 2013-07-15
AU2005319732B2 (en) 2008-12-11
EP1830816A4 (en) 2011-06-15
PL1830816T3 (pl) 2012-11-30
EP1830816B1 (en) 2012-08-01
NZ555833A (en) 2009-10-30
CA2592030A1 (en) 2006-06-29
HK1111609A1 (en) 2008-08-15
AR052173A1 (es) 2007-03-07
UA87341C2 (uk) 2009-07-10
TWI478735B (zh) 2015-04-01
MX2007007423A (es) 2007-07-17
CN101087590A (zh) 2007-12-12
DK1830816T3 (da) 2012-10-01
IL183658A0 (en) 2007-09-20
WO2006068596A1 (en) 2006-06-29
KR101321641B1 (ko) 2013-10-22
ME01458B (me) 2014-04-20
CY1113207T1 (el) 2016-04-13
US20170165248A1 (en) 2017-06-15
TW200635618A (en) 2006-10-16
SA05260421B1 (ar) 2010-03-08
ES2389844T3 (es) 2012-11-02
RU2397756C2 (ru) 2010-08-27
IL183658A (en) 2014-04-30
EP1830816A1 (en) 2007-09-12
AU2005319732A1 (en) 2006-06-29
BRPI0519186A2 (pt) 2008-12-30
SI1830816T1 (sl) 2012-10-30
CN101087590B (zh) 2012-06-13
JP2008525433A (ja) 2008-07-17
KR20070094610A (ko) 2007-09-20
US20060134210A1 (en) 2006-06-22
CA2592030C (en) 2014-01-28
RS52472B (en) 2013-02-28
ZA200705113B (en) 2009-12-30
US20130273168A1 (en) 2013-10-17
HRP20120719T1 (hr) 2012-10-31
RU2007127781A (ru) 2009-01-27
NO20073731L (no) 2007-09-24
US20080020053A1 (en) 2008-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1830816E (pt) Forma de dosagem sólida compreendendo um inibidor da bomba de protões e suspensão preparada a partir da mesma
ES2208775T3 (es) Formas de dosificacion efervescentes de multiples unidades que comprenden inhibidor de la bomba de protones.
JP4649001B2 (ja) オメプラゾール製剤
ES2235912T3 (es) Nueva formulacion de omeprazol y (s)-omeprazol.
JP4789806B2 (ja) パントプラゾール多粒子処方
PT2258351E (pt) Grânulos contendo lansoprazole em grande quantidade
ES2375269T3 (es) Preparado farmacéutico en forma de una pasta que comprende un ingrediente activo l�?bil ante los �?cidos.
PT1341528E (pt) Comprimido de desintegração rápida compreendendo um ingrediente activo lábil a ácido
BRPI0608840B1 (pt) composição farmacêutica compreendendo uma difenil uréia substituída por ômega-carboxiarila, e seu processo de preparação
BRPI0620788A2 (pt) preparação sólida
BRPI0620787A2 (pt) preparação sólida
JP2000514051A (ja) ベンズイミダゾール誘導体を活性成分とする経口投与用の安定な薬剤形およびその製造方法
ES2338009T3 (es) Composicion solida que comprende un inhibidor de la bomba de protones.
US20080274200A1 (en) Dose titratable liquid dosage forms of acid labile drugs
ES2403238T3 (es) Preparación farmacéutica en forma de una suspensión que comprende un ingrediente activo lábil en medio ácido
JP2013028603A (ja) プロトンポンプ阻害剤の液体剤形
CN1970083A (zh) 一种质子泵抑制剂的固体制剂药物形式
JP4331930B2 (ja) 酸に不安定な薬物の高含量顆粒
JP2003327533A (ja) 固形製剤
BR112019011966A2 (pt) composição aprimorada de lansoprazol e simeticona e processo para preparação