CN101087590B

CN101087590B - 包含质子泵抑制剂的固体剂型和由其制成的混悬液

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Publication number: CN101087590B
Application number: CN2005800441944A
Authority: CN
Inventors: E·帕森; E·特洛法斯特
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2004-12-22
Filing date: 2005-12-20
Publication date: 2012-06-13
Anticipated expiration: 2025-12-20
Also published as: CA2592030A1; DK1830816T3; AU2005319732A1; UA87341C2; HRP20120719T1; ME01458B; HK1111609A1; NO20073731L; ES2389844T3; US20130273168A1; RS52472B; MX2007007423A; EP1830816A1; BRPI0519186A2; EP1830816A4; RU2397756C2; JP2008525433A; EP1830816B1; CY1113207T1; TW200635618A

Abstract

一种固体快速胶凝的口服药物剂型，以及由其制备的水性混悬液，包含分配在多个肠溶衣包被的小丸中的对酸敏感质子泵抑制剂作为活性成分和混悬液修饰颗粒，该混悬液修饰颗粒包含与选自黄原胶的胶凝剂一起制粒的快速溶解稀释剂、酸性pH调节剂和粘合剂。当溶解于水性介质时混悬液修饰颗粒快速崩解和胶凝，由此形成具有可重现和稳定的粘性的均匀、稳定和稳健的混悬液。此外，本发明涉及制备其的改进方法，和该制剂在医学治疗包括预防人的胃肠道紊乱中的应用。

Description

包含质子泵抑制剂的固体剂型和由其制成的混悬液

发明领域

本发明涉及固体的快速胶凝的口服药物剂型，以及由其制备的水性混悬液，包含分配在多个肠溶衣包被的小丸中的对酸敏感的质子泵抑制剂作为活性成分和混悬液修饰的颗粒。此外，本发明涉及其生产的改进方法，和该制剂在医学治疗包括预防人的胃肠(gastrointestinal)疾病中的应用。

发明背景和现有技术

具有H⁺K⁺-ATP酶抑制剂作用的质子泵抑制剂(下文也称作“PPI”)化合物是已知的，其通用名称是奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、替那拉唑和艾美拉唑。

这些活性物质是用于抑制哺乳动物和人的胃酸分泌。在更普遍的意义上，它们可以用于预防和治疗哺乳动物和人的与胃酸有关的疾病，包括，例如反流性食道炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。此外，它们也可以用于治疗其他需要胃酸抑制作用的胃肠道疾病，例如使用NSAID疗法的患者、非溃疡性消化不良的患者、具有胃食管反流疾病症状的患者和具有胃泌素瘤的患者。它们也可以用于在重症护理条件下的患者、急性上胃肠道出血的患者、在手术前和后预防胃酸的酸抽吸(acid aspiration)，以及预防和治疗应激性溃疡。此外，它们可以用于预防和治疗肠应激综合征(irritable bowelsyndrome，IBS)、炎性肠病(inflammatong bowel diease，IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、哮喘、喉炎、Barret′s综合征、睡眠呼吸暂停、睡眠障碍、牛皮癣以及可以用于预防和治疗缠绕杆菌属感染和与上述有关的疾病。

但是，这些活性化合物易在酸性和中性介质中降解/转化。该降解是由酸性化合物催化的，而与碱性化合物混合时则是稳定的。活性物质的稳定性也会受到潮湿、热、有机溶剂的量影响，在某种程度上会受到光的影响。

口服剂型对于很多患者有突出的问题，因为很多患者不能或不愿吞咽固体剂型。这个问题主要发生在儿童和老人中。它影响了患者的顺应性，因此是治疗中的一个问题。

多年以来，人们认识到，需要一种口服的剂型，以避免与传统的片剂有关的吞咽困难。已经发展出了糖浆、酏剂、包含浆体的微囊和其他新型的片剂或胶囊剂。其中，口服药学活性物质的替代形式是使用活性成分在水性介质中的溶液或混悬液。

除了即服(ready to consume)混悬液(或溶液)具有较大的贮存体积、常常有限的贮存期限或需要冷藏贮存等缺点外，水性混悬液有时会发生的一个特别的问题是一些固体颗粒有强烈的沉入到用于施用的容器(vessel)底的趋势。这可能导致部分剂量保留在容器中，不能使全部剂量都进入口服途径。有时会经历的另一个问题是当使用颗粒在液体介质中的混悬液用于通过鼻胃管(nasogastric tube)施用时，颗粒可能聚集或成块，因此可能使它们不能通过所使用的管。另一个问题是当液体介质具有太高的粘性/粘弹性时，会使在实际压力下通过鼻胃管施用变得不可能。

强烈地需要，特别是在施用对酸敏感的化合物例如质子泵抑制剂例如奥美拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑和兰索拉唑时，得到容易和快速制备的、容易吞咽的包含质子泵抑制剂的均匀混悬液，其形式保护它免于接触酸性环境(例如酸性胃液)。此外，需要混悬液具有粘弹性和粘性，以适合允许它经胃管或吞咽来施用。同时液体混悬液制剂需要一定的粘性以在较长时间保持稳定。

当作为包含水不溶性组分的干粉末贮存的药物制剂，和意欲作为即时制备的均匀混悬液时，又会出现其他挑战/问题。

对于一些现有技术的组合物，问题是仅在长时间后才能得到最大的粘性水平，即粘性在从制成混悬液到它通常施用于患者的短时间范围内是不恒定的。对于由干粉末混合物在混悬液中得到稳定的最大粘性水平所需的时间，也有批次-批次间差异的问题。

对包含乳糖的食物的不耐受性是一个常见的问题，因此，包含乳糖的药物可以对这些人是一个问题。

对于包含质子泵抑制剂的组合物，本领域已经有建议，并且对于快速分散和/或溶解制剂的方法也有其他的建议。

US 5,731,002描述了一种稳定的、口服药物组合物，包含在糊剂样凝胶中的质子泵抑制剂，用于治疗哺乳动物中的与胃酸有关的疾病。

US 5,840,737描述了一种用包含奥美拉唑或兰索拉唑与碳酸氢盐的组合物治疗胃酸紊乱(gastric acid disorders)的方法。与给例如人施用碳酸氢盐例如碳酸氢钠或钾有关的问题包括，当碳酸盐在胃中被中和时可能导致嗳气。患胃食管反流的患者可能会加重或恶化它们的疾病，因为嗳气会导致胃酸的向上移动(Brunton，Agents for the controlof gastric acidity and treatment of peptic ulcers.In：Goodman A G，等人，The pharmacologic basis of therapeutics，p.907.(New York，1990.))。此外，摄取碳酸氢钠有可能导致代谢性碱中毒。

此外，在相同的专利族中有进一步公开的专利申请，例如US2002/0045646 A1，公开了一种固体非-肠溶衣剂型组合物，其包含质子泵抑制剂和缓冲液。该族中的其他申请US2003/118669、US2003/144306、US2003/191159、US2003/215527、US2004/048896和US2004/171646公开了例如液体口服药物组合物，其包含质子泵抑制剂和缓冲剂，以及增加质子泵抑制剂吸收的方法。

US 2004/0005362 A1(Taneja)和US 2004/0082618 A1(Taneja)描述了一种药物制剂，包含用肠溶衣包被的酸不稳定的药物和pH小于6.0的液体载体。相同发明人的其他公开申请描述了例如粘性足以悬浮包含主要相同地排列的PPI的微粒的液体载体(US 2004/0081700 A1)或(US 2004/0006109 A1和US 2004/0081671 A1)，其中液体载体的pH大于6.5。

WO 2004/004690 A1(Taneja)描述了一种具有肠溶衣微粒的液体剂型，包含酸不稳定的药物和pH小于6.0并且粘性足以悬浮微粒的液体混悬液。在该剂型中可以使用碳酸盐或碳酸氢盐。

US 2004/0022854 A1描述了一种酸不稳定的活性化合物的口服形式，其中，辅料不适合形成肠溶层(肠溶衣)。可以将制备好的活性化合物单元与例如乳糖一起配制成药囊(sachets)，或与包含赋形剂的碳酸盐一起配制成泡腾组合物。

EP 1,232,746描述了一种可容易地悬浮的干粉末混合组合物，其包含胶凝剂或增稠剂，包含至少一种具有特殊粒径分布的黄原胶，填充剂、湿润剂或表面活性剂，和药物活性物质。

US 4,886,669描述了一种水中可分配的片剂，其包含药物活性剂、至少一种崩解剂和可溶胀物质。其中描述片剂在水中快速崩解，形成均匀的高粘性的混悬液，可以容易地吞咽。

US 5008117涉及一种制备快速分配和溶解增稠剂或悬浮剂和其他赋形剂的制剂的方法，其中药物微囊可以容易地分配。但没有提及质子泵抑制剂。

EP 0491910 B1描述了一种固体药物组合物，用于加入到水中产生药物的混悬液。该组合物包含增稠剂或悬浮剂、酸和碳酸盐或碳酸氢盐。

US 6,261,602描述了一种可以作为药物载体的颗粒组合物，其可以用于制备能快速在水中或水性介质中悬浮离子的药物组合物。该组合物可以通过下列方法来制备，包括将增稠剂和崩解剂的混合物与作为湿润剂的水性介质湿法制粒或进行干法制粒以产生颗粒产品。

发明简述

本发明避免了现有技术组合物具有的上述讨论的缺点，提出了解决上述问题的方法。进一步提供制备药物载体的方法，由于所得到的载体(混悬液)的良好粘性和粘弹性，其适合经胃管(gastric tube)施用。例如，在某种意义上，例如其足够稳健(robust)，尽管所使用的水量在处方量的50％～150％之内变化，也可以提供大致相同的粘性。

本发明涉及固体快速胶凝的口服药物剂型，其包含分配在多个肠溶衣包被的小丸中的对酸敏感的质子泵抑制剂作为活性成分、和混悬液修饰颗粒。

此外，令人惊奇地发现，使用特定组成的颗粒与包含质子泵抑制剂的多个肠溶衣包被的小丸混合是有利的，其中当该颗粒悬浮在水中时，将快速和可重现地形成水性载体，该载体具有所需的pH、所需的稳定的粘性水平和令人满意的粘弹性。该颗粒在下文中也称作“混悬液修饰颗粒”。此外，该颗粒应当不含碳酸氢盐和碳酸盐。根据本发明的一个实施方案，可使该颗粒不含乳糖，即适合对乳糖不耐受的人。

本发明的剂型使快速形成粘稠的、稳定的混悬液成为可能。在施用前，固态干燥的混悬液修饰颗粒和肠溶衣包被的小丸溶解/混悬在水性液体、例如自来水中，得到用于口服的粘性液体制剂。当本发明的制剂施用于患者时，重要的是该制剂应当尽可能快地溶解或悬浮，同时提供在包含药物活性成分的固体颗粒的分配方面而言均匀的混悬液。因此，最终的液体制剂应当保证实际上所有剂量，即使所包含的剂量是悬浮、颗粒形式，都递送到口腔中，即以安全、可靠和可重现的方式进入口服途径。

当活性成分包含在肠溶衣包被的小丸中时，该混悬介质的pH必须不会导致包含活性成分的小丸的肠溶衣层过早溶解。同时，经鼻胃管施用对最终的液体制剂的要求是，其应当具有适当的和稳定的粘性、粘弹性，并不存在悬浮颗粒的团聚倾向。

进一步的特征是，该混悬液适合通过儿科所用的细管施用。所述术语胃管包括鼻胃管以及其他用于让混悬液或分散液进入患者胃部的管或注射器。

粘弹性和粘性变得特别重要，因为在儿科治疗中使用的管可能具有狭窄的内径，因此，其对于施用时具有导致高背压的不适合性质的液体敏感。具有狭窄内径的管的一个例子是″小儿饲管(Infant feedingtube)，FT 1606/105(CH/FG6-2.0mm外径，1.4mm内径)，PennineHealthcare″。

与现有技术的制剂相比，本发明的剂型在室温下在水中更快地胶凝，得到均匀、稳定的分散液。因此，它们比现有技术在更短时间内得到稳定的粘性，此外，它们在所获得的粘性方面是稳健的。

简言之，本发明的剂型包含两种主要组分：混悬液修饰颗粒和多个包含活性成分的、肠溶衣包被的小丸。

混悬液修饰颗粒包含：

-快速溶解稀释剂

-胶凝剂

-酸性pH调节剂

-粘合剂和

-任选的崩解剂，

此外，该颗粒不包含碳酸氢盐和/或碳酸盐。

根据一个特征，上述的混悬液修饰颗粒不包含乳糖。该进一步的优点使其适合具有乳糖不耐受性的患者，可以用本发明的实施方案治疗他们。

本发明的一个特征是使快速溶解稀释剂与胶凝剂紧密/密切接触。这不仅可得到与胶凝剂本身相比快速的胶凝时间，而且很快得到稳定的凝胶。本发明的一个实施方案是选择正确的稀释剂，所述稀释剂也可以作为甜味剂发挥作用。

根据本发明的一个特征，当混悬液修饰颗粒悬浮于水中时的快速崩解和快速胶凝至稳定和可重现的粘性水平是通过特殊的制备方法实现的。根据该特征，该方法包括混合胶凝剂和稀释剂/甜味剂，一起制粒，然后干燥得到低湿度和/或低溶剂含量。在“发明详述”部分中将描述肠溶衣包被的小丸的制备，但是考虑到它们的特别需要的大小，它们通常可根据WO 9601624 A1制备的。此外，在肠溶衣包被的小丸不需要任何“外包衣(overcoat)”。

本发明提供了安全和可靠的剂型，用于施用分散在水性液体介质中的包含酸不稳定的质子泵抑制剂例如奥美拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑和兰索拉唑的肠溶衣包被的小丸。这对于老年病科和儿科的治疗是特别合适和有利的。

本发明的组合物也允许加入范围广泛的剂量水平和其他的试剂例如掩味/矫味剂和张度剂(tonicity agents)。

附图说明

图1显示了本发明的实施方案的粘性与时间的关系(5个样品)。

图2显示了现有技术的实施方案(Lanzo^TM，4个样品)的粘性与时间的关系。

发明详述

本发明的一个方面是一种剂型，其是一种组分(I)一多个肠溶衣包被的小丸和另一种组分(II)一混悬液修饰颗粒的混合物，该混合物分配在容器例如药囊(sachet)中。当被悬浮在水性介质例如自来水中时，该混合物快速崩解和胶凝，形成均匀、稳定和稳健的混悬液，该混悬液具有可重现和稳定的粘性，可以由患者容易地吞咽或通过例如鼻胃管施用。本发明的进一步的一个方面是即用的(ready to use)液体制剂，即其包含三种组分：上述两种组分(I)和(II)，此外是液体介质(III)。

本发明得到的快速胶凝，即，胶凝时间短，可以视为对制备的混悬液中的基本上所有肠溶衣包被的小丸保持悬浮在液体介质中而不沉到制备其所用的容器(玻璃、烧杯)底所用的时间的作用。当如实施例5所述进行测定时，本发明的实施方案需要的胶凝时间一般短于3分钟，优选小于2分钟。

该剂型不含碳酸氢盐和/或碳酸盐。此外，本发明的一个实施方案是还不含乳糖。“不含”是指在制剂中不加入该化合物。在该组合物中痕量的存在和伴随在其他的原料中并不属于该词句考虑的范围。

肠溶衣包被的小丸

制备包含活性成分的肠溶衣包被的小丸，使最外层是肠溶包衣层。这些小丸可以根据本领域已知的方法来制备，例如考虑到对小丸大小的特殊要求，如WO 9601624 A1中所述的方法。此外，在制备好的肠溶衣包被的小丸上不需要任何的“外包衣”。

根据本发明的一个方面，该肠溶衣包被的小丸的平均直径是0.2-1.8mm，优选直径为0.4-1.0mm，更优选0.5-0.8mm。

在本发明的另一个方面，该肠溶衣包被的小丸的大小范围是直径为1.0-1.4mm。

该肠溶衣包被的小丸由下列结构组分组成；

●包含活性成分的芯物质，

●任选的隔离(separating)或底包层(subcoating layer)，和

●肠溶衣层，

但在肠溶衣层上没有其它包衣层。

芯物质

芯物质是通过本领域已知的方法制备的，例如挤出-滚圆法、涂层技术例如粉末或溶液/混悬液涂层、喷雾干燥、成球(balling)、冷凝技术(congealing techniques)或喷雾冷凝技术。

芯物质包含活性成分，也可以包含种子(seeds)、粘合剂、表面活性剂、填充剂、崩解剂、碱性添加剂或其他药学可接受的成分中的一种或其混合物。

活性成分

本发明的药物制剂包含对酸敏感的质子泵抑制剂或其碱性盐 (alkaline salt)或其单个的对映体或其对映体的碱性盐作为活性成分。单个对映体、外消旋混合物(每种对映体为50％)和两种对映体的不等量混合物都适合本发明的药物制剂。

活性成分任选与赋形剂一起包含在小的肠溶衣包被的小丸/珠中。

本发明的新的药物组合物感兴趣的化合物/活性成分是通式I的化合物、其碱性盐、其单个的对映体之一或对映体之一的碱性盐，

其中，Het₁是

或

Het₂是

或

X＝

或

其中

苯并咪唑部分N是指其中一个被R₆-R₉取代的环碳原子任选替换成没有任何取代基的氮原子；

R₁、R₂和R₃相同或不同，选自氢、烷基、任选被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基和苯基烷氧基；

R₄和R₅相同或不同，选自氢、烷基和芳烷基；

R₆′是氢、卤素、三氟甲基、烷基或烷氧基；

R₆-R₉相同或不同，选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、

唑啉基、吡咯基和三氟烷基，或邻近的R₆-R₉形成可以被进一步取代的环结构；

R₁₀是氢或与R₃一起形成亚烷基(alkylene)链和

R₁₁和R₁₂相同或不同，选自氢、卤素和烷基。

在上述定义中，烷基、烷氧基及其部分可以是支链或直链的C₁-C₉ 链或包含环烷基，例如环烷基烷基。

通式I的特别感兴趣的化合物的例子是：

包括其互变异构形式。

本发明的口服药物制剂的优选化合物是奥美拉唑、奥美拉唑的镁盐或奥美拉唑的(-)-对映体的镁盐。后者具有通用名称：艾美拉唑(esomeprazole)。根据一个实施方案，活性成分是三水合艾美拉唑镁。在本发明的另一个实施方案中，活性药物是替那拉唑或其药学可接受的盐，或它们的单个对映体。

根据本发明的另一个方面，该化合物/活性成分是上述化合物/活性成分中的任一个的水合形式。

在本发明的一个方面，制剂中的活性成分量的范围是1mg-100mg、2mg-80mg或5mg-50mg。

种子

待被活性物质叠层的种子可以是水不溶性种子，该水不溶性种子包括不同的氧化物、纤维素、有机聚合物和其他物质，或其中一种或它们的混合物；或者是水溶性种子，该水溶性种子包括不同的无机盐、糖类(除了乳糖)、non-pareils和其他物质，其中一种或它们的混合物。此外，这些种子可以包含聚集物(agglomerates)、压紧物(compacts)等形式的活性物质。

粘合剂

粘合剂例如是纤维素，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、糖类(除了乳糖)、淀粉和其他具有粘性的药学可接受的物质。

表面活性剂

在该剂型中可以使用表面活性剂。适当的表面活性剂可以是药学可接受的非离子型表面活性剂，例如聚山梨酯80；或者离子型表面活性剂例如十二烷基硫酸钠。

填充剂

在该剂型中可以使用填充剂。填充剂的例子包括例如甘露醇和磷酸二钙。

崩解剂

在该剂型中可以使用崩解剂。可以使用的崩解剂的例子例如有：交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠。

碱性添加剂

根据本发明的一个实施方案，活性物质可以与一种或多种碱性药学可接受的物质混合。在排除碳酸氢盐或碳酸盐后，这些物质可以选自但不限于下列物质：例如磷酸、柠檬酸或其他适当的弱无机或有机酸的钠、钾、钙、镁和铝盐；在抗酸制剂中经常使用的物质，例如铝、钙和镁氢氧化物；镁氧化物；有机pH缓冲物质例如三羟甲基氨基甲烷、碱性胺或氨基酸及它们的盐或其他类似的药学可接受的pH缓冲物质。

隔离层或底包层

可以通过使用用于包衣工艺的水和/或有机溶剂在适当的装置例如包衣锅、包衣制粒机或在流化床装置中，通过包衣或涂层工序将隔离层或底包层施加于芯物质上。作为一种替代的方案，隔离层可以通过使用粉末包衣技术施加于芯物质上。用于隔离层的物质是药物可接受的化合物，例如糖类、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他中的一种或其混合物。添加剂例如增塑剂、着色剂、色素、填充剂、抗粘剂和抗静电剂，例如硬脂酸镁、二氧化钛、热解法二氧化硅、滑石和其他添加剂也可以包括在隔离层中。

隔离层可以作为扩散膜(diffusion barrier)，可以做为pH缓冲区。通过引入层物质可进一步强化隔离层的pH缓冲性质，在排除了碳酸氢盐或碳酸盐后，所述层物质选自下列经常在抗酸制剂中使用的化合物，例如镁氧化物、氢氧化物、铝或钙的氢氧化物或硅酸盐；复合铝/镁化合物，例如MgO·Al₂O₃·2SiO₂·nH₂O，或其他药学可接受的pH缓冲化合物，例如磷酸、柠檬酸或其他适当的弱的无机或有机酸的钠、钾、钙、镁和铝盐；或适当的有机碱，包括碱性氨基酸或胺及其盐。可以加入滑石或其他化合物来增加层的厚度，从而强化该扩散膜。

肠溶衣层

用适当的包衣技术，可以将一个或多个肠溶衣层施加于芯物质或用隔离层包被的芯物质上。肠溶衣层物质可以分散或溶解于水或适当的有机溶剂中。可以使用下列的一种或多种，单独或组合地作为肠溶衣层聚合物；例如，甲基丙烯酸共聚物、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、醋酸1，2，4-苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、虫胶或其他适当的肠溶衣层聚合物的溶液或分散体。

肠溶衣层包含药学可接受的增塑剂以得到需要的机械性质，例如肠溶衣层的弹性和硬度。这些增塑剂例如但不限于，三醋汀、柠檬酸酯、苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、十六醇、聚乙二醇、聚山梨酯或其他增塑剂。

混悬液修饰颗粒

混悬液修饰颗粒包含：

-快速溶解稀释剂

-胶凝剂

-酸性pH调节剂

-粘合剂和

-任选的崩解剂，

此外，它不包含碳酸氢盐或碳酸盐，特别是可导致泡腾的组分。

根据一个实施方案，混悬液修饰颗粒是通过下述方法制备的：将快速溶解稀释剂与胶凝剂混合，一起制粒，然后干燥。

通过干燥失重测定的混悬液修饰颗粒中的最终含湿量是＜3％(w/w)，优选＜1％(w/w)。乙醇的最终含量是＜0.2％(w/w)，优选小于0.12％(w/w)。

当混悬液修饰颗粒悬浮于自来水中时，在短时间内得到稳定的和接近最大值的粘性。此外，得到的混悬液不含块状物，并且稳健，从某种意义上，即使在从颗粒制备该混悬液时，患者加入过少或过多的水，它的粘性也是基本上相同的。因此，可以向一剂量的活性成分和混悬液修饰颗粒中加入50％到150％的处方量的水，仍然可以得到具有需要的性质的制剂。

当将混悬液修饰颗粒加入到水性介质例如水中时，形成的凝胶具有的粘性是3.0～6.0log(mPas)＝10³～10⁶mPas，优选3.6～4.7log(mPas)＝10^3.6～10^4.7mPas。

当以log(粘性)对log(旋转速度(rpm))作图时，以在粘性轴线上的截距评价20℃时的粘性。使用最小二乘法线性回归通过线性拟合制得该线，确定拟合线的截距。使用适当的设备来确定粘性，例如PhysicaDV-I P粘度计，测定几何形状(measuring geometry)是No.2梭(spindle)，直径18.7mm，长度6.9mm，以旋转速度3.0、6.0、30和100rpm操作，进行测定，直到获得稳定的值(约1分钟)。

根据本发明的一个方面，当使用特殊的制备方法来制备所述混悬液修饰颗粒时，当混悬液修饰颗粒悬浮于水中时，实现了快速崩解和快速胶凝成稳定和可再现的粘性水平。

该制备方法包括按照下列顺序的下列步骤，包括步骤I和II互换的替代方案；

I)将胶凝剂与pH调节剂、快速溶解稀释剂和任选的崩解剂混合

II)将粘合剂溶解于乙醇

III)用步骤II(可替代地，如果次序互换则是步骤I)得到的溶液润湿步骤I(可替代地，如果次序互换则是步骤II)中得到的混合物

IV)搅拌在步骤III中得到的湿润混合物，以使几乎每个胶凝剂颗粒与上述快速溶解稀释剂紧密/密切接触，

V)干燥步骤IV的搅拌后的湿润混合物，直到干燥失重测定的混悬液修饰颗粒中的最终含湿量是＜3％(w/w)，优选＜1％(w/w)

VI)研磨或磨碎步骤V得到的干燥颗粒，直至超过95％(w/w)的颗粒通过具有1.0mm筛孔的筛子。

本发明的一个特征是使快速溶解稀释剂紧密/密切地与胶凝剂接触，因此，不仅得到了与胶凝剂本身相比非常快速的胶凝时间，而且非常快地得到了稳定的凝胶。本发明的一个实施方案是选择适当的快速崩解的稀释剂，所述稀释剂也可以发挥甜味剂的功能。

当加入到水例如自来水中时，一般干燥混悬液修饰颗粒的快速胶凝是可见的，因为该胶凝一般是充分的，即在约10分钟内达到了最大可获得水平的75％。一般在15分钟内达到了最大粘性的90％或更大。其比较参见实施例2的表。

特别地，当本发明的一个混悬液修饰颗粒悬浮于水中并被轻轻搅拌时，在13分钟内得到粘性为最大可获得粘性的超过75％的混悬液，优选在10分钟内得到粘性为最大可获得粘性的超过75％的混悬液，上述是将1g混悬液修饰颗粒加入5ml水中测得的。将1g混悬液修饰颗粒加入到5ml的水中测定，在30分钟内达到了最大可获得粘性的超过90％，优选在25分钟内超过90％。

根据本发明的一个实施方案，该混悬液修饰颗粒(和肠溶衣包被的含有PPI的小丸)不包含乳糖。

胶凝剂

胶凝剂用于形成适合通过胃探头(gastric sond)/鼻胃管施用的凝胶，即当分散在水性介质例如水中时，形成具有适当的粘弹性和适当的粘性的凝胶。这是老年科或儿科治疗中需要的施用途径。

溶解时间也会影响胶凝剂的选择。

本发明的适当的胶凝剂是不同性质的黄原胶。

也可以考虑其他胶凝剂，但是在一些情况例如某些淀粉产品中，浓度的适当范围是十分有限的，例如包含改性玉米淀粉和麦芽糊精的 Thick-It^TMregular。该产品的使用仅可以是最终混悬液的约6～8％的狭窄范围，相当于混悬液修饰颗粒中胶凝剂的量是34到38％，这在该组合物中是不适当地高的比例。

另一个例子是玉米淀粉，其可以快速溶胀很多倍，但是具有不希望的粘弹性。

胶凝剂例如羧甲基纤维素钠(CMC)和角叉藻胶不能用于本发明，因为它们缺乏适当的粘弹性或因为具有不适合通过胃探头施用所得到的混悬液的不适当性质。

因此，本发明的胶凝剂选自黄原胶。

胶凝剂的浓度是混悬液修饰颗粒的0.6～12％w/w。在一个优选的实施方案中，胶凝剂的浓度是1.8～4.8％w/w。由于患者的实际原因，较宽范围浓度的胶凝剂是有利的，并仍然具有粘弹性凝胶的适当性质。

在本发明的一个实施方案中，用平均粒径大于150微米的胶凝剂进行该制备。

快速溶解稀释剂

稀释剂具有稀释的功能，但也具有甜味剂的功能。

稀释剂选自单糖、二糖及它们中的任一种的水合物。根据本发明的一个方面，优选的稀释剂是葡萄糖、蔗糖或它们中的任一种的水合物。根据本发明，快速溶解是指当在14℃在缓慢的连续搅拌下将2g稀释剂溶解于10ml水中时，该稀释剂的溶解时间低于2分钟。一个具体地不满足该要求的稀释剂是甘露醇。

作为制备方法的结果，本发明的混悬液修饰颗粒具有随机分配在所得到的个体颗粒中和颗粒上的快速溶解稀释剂。

酸性pH调节剂

当悬浮在水中时，混悬液修饰颗粒形成了pH为3.0到6.0、优选为3.0到5.0、更优选为3.5到4.5的混悬液。

这可以通过加入适当的酸性pH调节剂来实现。该试剂可以包含单个酸性化合物或选自除任何碳酸盐外的酸性和碱性化合物中的化合物的混合物。这种影响pH的化合物的任意混合物可以根据下列方法来选择，当将混合物溶解/混悬在水中时，会得到上述希望的(酸性)范围的pH。

适当的酸性化合物的非限制性例子是：柠檬酸、酒石酸和苹果酸。选自酸性和碱性化合物中的化合物的混合物的非限制性例子是磷酸二氢钠和磷酸氢二钠(以适当的比例，达到在希望的范围内的pH)

崩解剂

在干燥的混悬液修饰颗粒中使用的任选的崩解剂可以是单个崩解剂或其混合物。

适当的崩解剂的非限制性例子包括：交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol

)和预胶化淀粉(Sta-Rx

1500)。

粘合剂

本发明使用的适当的粘合剂是在水中和乙醇中可溶的聚合物。适当的聚合物选自各种性质的羟丙基纤维素。当选择羟丙基纤维素作为粘合剂时(下文也称作HPC)，羟丙基的含量范围是50-90％，或更优选为60-81％，且在5％浓度时测定，粘性低于450mPas(cps)。这些聚合物例如是来自Aqualon的Klucel

JF和KlucelLF。

用于本发明的这个方面的羟丙基纤维素，作为粘合剂，不包括低取代的羟丙基纤维素，也称作L-HPC。

在本发明的混悬液修饰颗粒中粘合剂和胶凝剂的比例优选是1∶2～1∶3，w/w。

剂型强度

通过向单位大小的药囊中填充特定量的本发明的肠溶衣包被的质子泵抑制剂小丸和混悬液修饰颗粒，可以获得不同的产品强度。根据本发明的一个实施方案，包含三水合艾美拉唑镁的肠溶衣包被的小丸与混悬液修饰颗粒一起填充到单位大小的药囊中。

混合物中这两种组分即一方面是包含质子泵抑制剂的肠溶衣包被的小丸，另一方面是(干燥)混悬液修饰颗粒的w/w比例可以在1∶1000到100∶1000、优选在4∶1000到80∶1000、最优选在8∶1000到60∶1000范围。

一个药囊中的肠溶衣包被的小丸的量

包含PPI的肠溶衣包被的小丸的药物含量是肠溶衣包被的小丸的5％w/w到肠溶衣包被的小丸的40％w/w。这就是说，可以考虑下列情况来计算单剂量小丸的最高理论量，由小丸的最低药物浓度和药物的最高剂量(本发明为100mg)，得到小丸总量为(100/0.05＝)2000mg。

小丸的最低可能量可以按照相反的情况类似地得到，从最高浓度和最低剂量(本发明为1mg)得到小丸的最小量，即(1/0.4＝)2.5mg的小丸。

在一个本发明优选的实施方案中，肠溶衣包被的小丸的药物含量是8-30％w/w。

本发明的一个药囊中的肠溶衣包被的小丸的量的范围是2.5-2000mg，在本发明优选的实施方案中，一个药囊中的肠溶衣包被的小丸的量的范围是3-1250mg。

在本发明一个可替代的实施方案中，根据下表，肠溶衣包被的小丸的药物量适应于预定的一个药囊中的药物剂量；

表1

预定的一个药囊中的剂量	适应化的肠溶衣包被的小丸中的药物含量	一个药囊中的小丸的量
			1mg-40mg	8-12％w/w	8-500mg
＞40mg-70mg	15-25％w/w	160-467mg
			＞70mg-100mg	25-40％w/w	280-400mg

因此，在本发明的一个实施方案中，一个药囊中的剂量是1-40mg，肠溶衣包被的小丸中的药物含量是8-12％(w/w)。

在本发明的另一个实施方案中，一个药囊中的剂量是＞40mg-70mg，肠溶衣包被的小丸中的药物含量是15-25％(w/w)。

在本发明进一步的一个实施方案中，一个药囊中的剂量是＞70mg-100mg，肠溶衣包被的小丸中的药物含量是25-40％(w/w)。

即用的液体制剂

在使用前，将药囊的内容物排空到预定体积的水性液体中。搅拌后，形成粘性混悬液。该液体制剂是本发明的另一个方面，包含三个主要组分：包含质子泵抑制剂的肠溶衣包被的小丸、(干燥)混悬液修饰颗粒和水性液体。

水性液体的量5倍于混悬液修饰颗粒的量，但是允许患者在预定量50％到150％的范围改变该液体的量。这就是说，即用的液体制剂的水性液体的量可以是混悬液修饰颗粒量的2.5倍到7.5倍。

在本发明的一个方面，水性液体是水。

胶凝剂的浓度应当是混悬液的0.1～2％w/w(浓度差为20倍的范围)，优选为0.3～0.8％w/w。由于患者的实践原因，宽范围浓度的胶凝剂是有利的，并仍然保持了粘弹性凝胶的相关性质。

实施例

实施例1a.

本发明的混悬液修饰颗粒的制备

赋形剂含量(％)

黄原胶11K 2.5

交联聚乙烯吡咯烷酮 2.5

葡萄糖，不含水 93.8

羟丙基纤维素JF 1.0

无水柠檬酸 0.164

黄色二氧化铁色素 0.06

(Colour iron dioxide yellow)

将羟丙基纤维素溶解于乙醇中。将该溶液加入到其余的赋形剂的干混合物中，得到湿块(wet mass)，在加入溶液期间将该湿块制粒。干燥该湿块并研磨(最多5％的颗粒＞1mm)。

将3g该混悬液修饰颗粒溶解于15ml水中，将该液体制剂搅拌60秒钟。用校准的pH计，用玻璃电极测定pH，结果为4.0。

(对比)实施例1b.

现有技术的混悬液修饰颗粒

作为比较，使用来自Wyeth Lederle的商业产品″Lanzo^TM30mg，颗粒″(批次3ET032，有效期2006年7月；和3ET010，有效期2006年3月)。

根据SWEDIS用于该产品的混悬液颗粒组合物(除了肠溶衣包被的小丸)是：

赋形剂含量(％)

甘露醇 45.8

蔗糖 45.8

黄原胶 3.5

交联聚乙烯吡咯烷酮 3.5

二辛基磺基琥珀酸酯 0.015

硬脂酸镁 0.5

二氧化硅 0.1

无水柠檬酸 0.4

色素(color) 0.05

调味剂(Flarouring) 0.4

Ex2.粘性测定

-实验条件

本发明的实施方案：将根据实施例1a得到的混悬液修饰颗粒3g溶解于15ml水中，将该液体制剂搅拌60秒钟。

现有技术样品(Lanzo^TM30mg，颗粒)：将包含兰索拉唑的小丸从实施例1b描述的产品总固体(5.7g)中去除，向剩余的粉末/颗粒(5.4g)中加入30ml水，然后将该液体制剂搅拌60秒钟。

对于两种样品，再过1分钟后开始测定粘性。

设备：Reologica Stresstech

测定原理：振荡用盘/盘P30 2mm狭缝(slit)

测定参数：频率0.1Hz；应力0.07146Pa。

讨论

在兰索拉唑(实施例1b)的情况中，尽管向混悬液颗粒制剂中加入了快速溶解稀释剂(蔗糖)，但该制剂在所希望的较短时间内没有形成稳定的凝胶，见图2，将其与在本发明得到的(实施例1a)，见图1，结果如上表所示。

使用缓慢溶解稀释剂的结果将会是在合理和适当的时间里缓慢胶凝和粘性不断增加的组合物。因此，本发明解决了数个问题，以得到不含乳糖和不含碳酸氢盐/碳酸盐的组合物，其具有快速的胶凝时间，和适合吞咽或通过管施用的粘性/粘弹性，例如粘性随着时间保持恒定，在所施用的最终混悬液中不存在块状物。

实施例3.包含三水合艾美拉唑镁的肠溶衣包被小丸的制备

芯物质

三水合艾美拉唑镁 445g

糖球种子 300g

羟丙基甲基纤维素 67g

聚山梨酯80 9g

纯化水 2100g

底包层

羟丙基纤维素 90g

滑 340g

硬脂酸镁 22g

纯化水 3100g

肠溶衣层

C型甲基丙烯酸共聚物，30％分散体 1270g

柠檬酸三乙酯 38g

甘油一酯和二酯 19g

聚山梨酯80 2g

纯化水 500g

使用底部喷雾(bottom spray)技术在流化床装置中进行混悬液涂层。将艾美拉唑从含有粘合剂和表面活性剂的水混悬液中喷雾到糖球种子上。糖球种子的大小在0.25到0.35mm的范围。

用包含滑石和硬脂酸镁的羟丙基纤维素溶液在流化床装置中对制好的芯物质进行底包层包被。然后在流化床装置中将肠溶衣层作为水分散体喷雾到用隔离层包被的小丸上。

实施例4.制备不同剂量强度的最终液体制剂的各组分比例的例子

^*根据实施例3制备

^**根据实施例1a制备

实施例5.对本发明的快速胶凝时间的说明

包含最终制剂的药囊的内容物，根据实施例4的40mg剂量强度，排空到包含标称为15ml量的水的烧杯中。

然后将该样品搅拌15秒钟，然后保持静止，直至从开始计算为55秒钟为止。此后，再将其搅拌5秒钟，使活性药物颗粒均匀地分散在混悬液中。

然后检查混悬液30秒钟，以确定是基本上所有肠溶衣包被的小丸都分散到混悬液中，还是它们聚集在烧杯的底部。

如果小丸没有分散到水性介质中，而是聚集在烧杯的底部，重复该方法，即再等待25秒钟，搅拌5秒钟，即直至2分钟，然后检查30秒钟，直至基本上剩余的所有小丸都分散到了液体介质中。记录小丸保持在液体介质中所需的时间。

以所述方法评价下表中的样品，结果如下：

样品	小丸保持悬浮需要的时间
		1)根据实施例4，药囊含量，40mg剂量强度	2分钟
2)根据实施例4，药囊含量，40mg剂量强度	2分钟
		2)根据实施例4，药囊含量，10mg剂量强度	2分钟

		I)药囊“Lanzo^TM30mg”	5分钟
II)药囊“Lanzo^TM30mg”	5分钟

Claims

1.口服药物剂型，所述口服药物剂型是适合制备混悬液的固体快速胶凝的粒状混合物，包含：

I)分配在多个肠溶衣包被的小丸中的对酸敏感的质子泵抑制剂作为活性成分，其中所述质子泵抑制剂选自艾美拉唑、其碱性盐或它们中的任一种的水合形式，所述肠溶衣包被的小丸的平均直径是0.2～1.8mm；和

II)颗粒，特征在于该颗粒是混悬液修饰颗粒，该混悬液修饰颗粒包含：

-选自葡萄糖、蔗糖以及它们中的任一种的水合物的快速溶解稀释剂，

-选自黄原胶的胶凝剂，所述胶凝剂的量是所述颗粒的1.8％～4.8％w/w，

-酸性pH调节剂

-粘合剂，其为羟丙基含量为50-90％的羟丙基纤维素，和

-任选的崩解剂；

其中将快速溶解稀释剂与胶凝剂混合，一起制粒，并且该颗粒不包含碳酸氢盐和碳酸盐，并且其中混悬液修饰颗粒中粘合剂和胶凝剂的比例是1∶2～1∶3w/w。

2.权利要求1的剂型，其不包含乳糖。

3.权利要求1～2中任一项的剂型，其中当悬浮于水中时混悬液修饰颗粒形成pH在3.0～6.0范围的混悬液。

4.权利要求1～2中任一项的剂型，其中当悬浮于水中时混悬液修饰颗粒形成pH在3.0～5.0范围的混悬液。

5.权利要求1～2中任一项的剂型，其中肠溶衣包被的小丸由下列结构组分组成：包含活性成分的芯物质、底包层、肠溶衣层，且在肠溶衣上没有其他的包衣层。

6.权利要求1～2中任一项的剂型，其中肠溶衣包被的小丸的平均直径是0.4～1.0mm。

7.包含权利要求1～6中任一项的剂型的药囊。

8.权利要求7的药囊，其中活性成分的量是1mg～100mg。

9.权利要求7的药囊，其中活性成分的量是1mg～40mg。

10.即用的液体制剂，其包含水性液体和权利要求1～6中任一项的剂型或权利要求7-9中任一项的药囊。

11.权利要求10的液体制剂，其中水性液体的量是混悬液修饰颗粒量的2.5倍～7.5倍。

12.权利要求10的液体制剂，其中当将混悬液修饰颗粒在水性液体中悬浮和搅拌时，得到混悬液，所述混悬液在13分钟内达到最大可获得粘性的超过75％。

13.权利要求10的液体制剂，其中当将混悬液修饰颗粒在水性液体中悬浮和搅拌时，得到混悬液，所述混悬液在10分钟内达到最大可获得粘性的超过75％。

14.权利要求10的液体制剂，其中当将混悬液修饰颗粒在水性液体中悬浮和搅拌时，得到混悬液，所述混悬液在30分钟内达到最大可获得粘性的超过90％。

15.权利要求10的液体制剂，其中当将混悬液修饰颗粒在水性液体中悬浮和搅拌时，得到混悬液，所述混悬液在25分钟内达到最大可获得粘性的超过90％。

16.权利要求10～15中任一项的液体制剂，其中水性液体是水。

17.制备在权利要求1～6中任一项的剂型中使用的混悬液修饰颗粒的方法，所述混悬液修饰颗粒包含：

选自黄原胶的胶凝剂，所述胶凝剂的量是所述颗粒的1.8％～4.8％w/w，

-酸性pH调节剂

-粘合剂，其为羟丙基含量为50-90％的羟丙基纤维素，和

-任选的崩解剂；

其中将快速溶解稀释剂与胶凝剂混合，一起制粒；并且该颗粒不包含碳酸氢盐和碳酸盐，并且其中混悬液修饰颗粒中粘合剂和胶凝剂的比例是1∶2～1∶3w/w。

18.权利要求17的方法，其中该方法包括按照下列顺序的下列步骤：

I)将胶凝剂与pH调节剂、快速溶解稀释剂和任选的崩解剂混合，

II)将粘合剂溶解于乙醇，

III)用步骤II得到的溶液润湿步骤I中得到的混合物，

IV)搅拌在步骤III中得到的湿润混合物，以使胶凝剂的几乎每个颗粒与上述的快速溶解稀释剂紧密/密切接触，

V)干燥步骤IV的搅拌后的湿润混合物，直至干燥失重测定的混悬液修饰颗粒中的最终含湿量是＜3％(w/w)，

VI)研磨或磨碎步骤V得到的干燥颗粒，直至超过95％(w/w)的颗粒通过具有1.0mm筛孔的筛。

19.权利要求17的方法，其中该方法包括按照下列顺序的下列步骤：

I)将粘合剂溶解于乙醇，

II)将胶凝剂与pH调节剂、快速溶解稀释剂和任选的崩解剂混合，

III)用步骤I得到的溶液润湿步骤II中得到的混合物，