TWI478735B - 包含質子幫浦抑制劑之固體劑型及由其所製得之懸浮物 - Google Patents

包含質子幫浦抑制劑之固體劑型及由其所製得之懸浮物 Download PDF

Info

Publication number
TWI478735B
TWI478735B TW094145910A TW94145910A TWI478735B TW I478735 B TWI478735 B TW I478735B TW 094145910 A TW094145910 A TW 094145910A TW 94145910 A TW94145910 A TW 94145910A TW I478735 B TWI478735 B TW I478735B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
dosage form
suspension
suspended
weight
particles
Prior art date
Application number
TW094145910A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200635618A (en
Inventor
Eva Persson
Eva Trofast
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36602062&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI478735(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of TW200635618A publication Critical patent/TW200635618A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI478735B publication Critical patent/TWI478735B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/009—Sachets, pouches characterised by the material or function of the envelope
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

包含質子幫浦抑制劑之固體劑型及由其所製得之懸浮物
本發明係關於一種固體快速膠凝口服醫藥劑型、以及由其製備之水性懸浮液，其包含作為活性成份分佈於眾多腸衣小球及懸浮改質顆粒中之酸敏感質子幫浦抑制劑。此外，本發明係關於彼製造之經改良之方法及該調配物在包括人類中之胃腸失調症的預防之醫學治療中的用途。
具有作為H＋ K＋ －ATP酶抑制劑效應之質子幫浦抑制劑(以下亦被稱為"PPI")化合物係(例如)在屬名奧美拉唑、蘭索拉唑、潘托拉唑、雷貝拉唑(rabeprazole)、泰妥拉唑(tenatoprazole)及埃索美拉唑(esomeprazole)下已知之化合物。
此等活性物質係適用於抑制哺乳動物及人中之胃酸分泌。在更通用之意義上，可將彼等用於哺乳動物及人中胃酸相關疾病之預防及治療中，包括(舉例而言)反流性食管炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍及十二指腸潰瘍。此外，可將彼等用於其中需要胃酸抑制性效應的其它胃腸失調症之治療中，舉例而言，用於在NSAID療法上之患者中、具有非潰瘍性消化不良之患者中、具有症狀胃食管反流疾病之患者中、及具有胃泌素瘤之患者中。亦可將彼等用於重病特別護理處境中之患者中、具有急性上消化道出血之患者中，在其手術前或手術後使用以預防胃酸之酸吸入(acid aspiration)且用以預防及治療壓力潰瘍。彼等進一步係適用於大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏症、哮喘、喉炎、巴林特症候群(Barret's syndrome)、睡眠窒息、牛皮癬之預防及治療中以及適用於螺旋桿菌感染及與以上相關之疾病之預防及治療中。
然而此等活性化合物在酸性及中心媒介中易於降解/轉型。降解係由酸性化合物催化且在具有鹼性化合物之混合物中穩定。該活性物質之穩定性亦受濕度、熱、有機溶劑含量影響且一定程度上受光影響。
口服劑型對許多患者殘留顯著問題，因為許多患者不能或不願吞咽固體劑型。此問題基本上在兒童及老年人中發生。其影響患者之順應性且因此係療法中之一問題。
自多年前吾人已認識到對避免與傳統錠劑相聯繫之吞咽困難之口服投予形式之需要。已發展糖漿、酒劑、含漿液之微膠囊及其它新穎錠劑或膠囊劑型。在藥理學上活性物質之口服投予的替代性形式之中係在水性媒介中之活性成份的溶液或懸浮液的使用。
除準備消耗懸浮液(或溶液)具有與更大儲存體積及經常受限之存放期及需要冷藏儲存相聯繫之缺點之外，用水性懸浮液有時出現之一特定問題係一些固體微粒具有沉降至用於投藥之器皿之底部之強烈趨勢。此可導致部分劑量保留於該器皿中且並非完整之劑量進入口服投藥路線。有時經歷之另一問題係在經由鼻飼管投予使用液體媒介中微粒之懸浮液時，該等微粒趨向於聚集或凝聚，進而使得彼等不可那通過所用之管。仍另一問題係在該液體媒介具有過高之黏度/黏彈性時，其使得不可能在實際壓力下經由鼻飼管將其投予。
特定而言在投予酸不安定之化合物如質子幫浦抑制劑(諸如例如奧美拉唑、埃索美拉唑、潘托拉唑及蘭索拉唑)時，強烈需要得到容易及快速製備、容易吞咽、在保護其不與酸性環境(舉例而言，酸性胃流體)接觸之形式中包含質子幫浦抑制劑之懸浮液。另外，需要該懸浮液具有適於使彼經由胃管投予或吞咽之黏彈性性質及黏度。同樣液體懸浮液調配物需要隨時間穩定之確定黏度。
使用儲存為包含水不可溶組份之乾燥粉劑混合物之藥製劑且其欲被給為臨時製備之均質懸浮液，其它挑戰/問題出現了。
對一些先前技術之組合物，其有最大黏度水平僅在長時間之後獲得、意即該黏度經短時間框架(自其製得該懸浮液直至將其常投予至患者)黏度不恆定之問題。亦可有關於在自乾燥粉劑混合物製備之懸浮液中獲得穩定最大黏度水平所需時間之批至批的變更的問題。
對含乳糖食物之不耐性係一常見問題。因此，含乳糖之藥物可引起對該人群之問題。
在此項技術中有關於包含質子幫浦抑制劑之組合物之建議且有與迅速分散及/或溶解之調配物之方法相關的其它建議。
US 5,731,002描述在類糊狀物凝膠中包含質子幫浦抑制劑之穩定、口服醫藥組合物，設計其用於動物中胃酸相關疾病之治療中。
US 5,840,737揭示用包含與碳酸氫鹽一起之奧美拉唑或蘭索拉唑之組合物治療胃酸失調症之方法。
與投予碳酸氫鹽諸如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀至i.a.人類相聯繫之問題包括在碳酸鹽在胃中中和時可導致打嗝。具有胃食管反流之患者可使彼等之疾病加劇或惡化，因為打嗝可導致胃酸之向上運動(Brunton，控制胃酸度之藥劑及胃潰瘍之治療(Agents for the control of gastric acidity and treatment of peptic ulcers).在：Goodman A G,等人The pharmacologic basis of therapeutics,p.907.(New York,1990.)中)。而且，攝取碳酸氫鈉可有導致代謝性鹼中毒之可能性。
此外，在一些專利案家族中有進一步之已公開之專利申請案(如US 2002/0045646 A1)，其揭示包含質子幫浦抑制劑及緩衝液之固體非腸衣劑型組合物。在家族US2003/118669、US2003/144306、US2003/191159、US2003/215527、US2004/048896及US2004/171646中之其它申請案揭示(例如)包含質子幫浦抑制劑及緩衝劑之液體口服醫藥組合物及增加質子幫浦抑制劑之吸收之方法。
US 2004/0005362 A1(Taneja)及US 2004/0082618 A1(Taneja)描述包含用腸衣塗佈之酸不安定藥及pH值小於6.0之液體媒劑之醫藥組合物。來自相同發明者之其它已公開申請案描述(例如)黏度足以懸浮包含主要為相同排列之PPI(US 2004/0081700 A1)或(US 2004/0006109 A1及US 2004/0081671 A1)之微顆粒的液體媒劑，其中該液體媒劑之pH值係大於6.5。
WO 2004/004690 A1(Taneja)揭示具有腸衣微顆粒之液體劑型，其包含酸不安定藥及具有小於6.0之pH值及足以懸浮該微顆粒之黏度的液體懸浮液。可在該劑型中使用碳酸鹽或碳酸氫鹽。
US 2004/0022854 A1揭示對酸不安定活性化合物之口服投予形式，其中佐劑並不適於腸層(腸衣)之形成。可將所製備之活性化合物單元與例如乳糖一起調配至藥囊中，或將其與含賦形劑之碳酸鹽一起調配至起泡組合物中。
EP 1,232,746描述易於懸浮之乾燥粉劑混合物組合物，其包含膠凝劑或增稠劑，包含至少一種具有特異性微粒尺寸分佈之三仙膠、填充劑、潤濕劑或表面活性劑、及藥理學上之活性物質。
US 4,886,669描述包含醫藥活性劑、至少一種崩解劑及可膨脹材料之水可分散之錠劑。其指出該錠劑在水中快速崩解形成可易於吞咽之高黏度均質懸浮液。
US 5008117係關於製備增黏劑或懸浮劑及其它賦形劑之迅速分散及溶解之調配物的方法，於其中藥微膠囊易於分散。未提及質子幫浦抑制劑。
EP 0491910 B1揭示用於添加至水中以製造藥懸浮液之固體醫藥組合物。該組合物包含增稠劑及懸浮劑、酸、及碳酸鹽或碳酸氫鹽。
US 6,261,602描述適用作醫藥載劑之顆粒狀組合物，可將其用於能迅速懸浮於水或水性媒介中之醫藥組合物的製備中。該組合物可由包含使增稠劑及崩解劑之混合物經受使用作為潤濕劑之水性媒介的濕式造粒或乾式造粒以製得顆粒狀產物的方法製備。
本發明避免使用先前技術組合物之以上討論的缺點且提出一溶液至前述問題。其進一步提供製得藥媒劑之用意，該媒劑適於經由胃管投予，此係歸因於所獲得之媒劑(懸浮液)之良好黏度及黏彈性性質。例如，在一定意義上，其(舉例而言)甚至在所用水量之指示量之50%至150%之內變更時仍係足夠堅固以提供大約相同之黏度。
本發明係關於一種固體快速膠凝口服醫藥劑型，其包含作為活性成份分佈於眾多腸衣小球及懸浮改質顆粒中之酸敏感質子幫浦抑制劑化合物。
此外，吾人現已令人驚異地發現使用特殊組成之顆粒以與包含質子幫浦抑制劑之眾多腸衣小球混合係有利的，該顆粒在懸浮於水中時，將快速且可重複創造具有所要pH值、所要且穩定之黏度水平及令人滿意之黏彈性的水性媒劑。此顆粒在下文亦被稱為"懸浮改質顆粒"。此外，此顆粒應不含碳酸氫鹽及碳酸鹽。根據本發明之一實施例，可能使此顆粒不含乳糖，意即，可耐受於具有對乳糖之不耐性的人群。
本發明之劑型使得黏性穩定懸浮液之迅速形成成為可能。在投藥之前，將固體乾燥懸浮改質顆粒及腸衣小球溶解/懸浮於水性液體(諸如提供口服投予之黏性液體調配物之自來水)中。當投予本發明之劑型至患者時，重要的是該製劑將盡可能快地溶解/懸浮且同時其提供關於含藥理學上活性成份之固體微粒之分佈的均質懸浮液。因此，最終液體調配物在將特定所有之劑量(甚至在該劑量被包含於經懸浮、微粒形式中時)於安全、可信賴及可重複途徑中傳遞至口腔(意即口服投予路線之入口)中應係可靠的。
在腸衣小球包含該活性成份時，該懸浮液媒介具有不導致包含活性成份之小球的腸衣層過早溶解的pH值係必需的。同樣經由鼻飼管之投藥需要關於諸如所懸浮之微粒之適合及穩定黏度、黏彈性性質及缺乏凝聚趨勢之缺失等方面之最終液體調配物。
進一步之特色係該懸浮液適於用旨在小兒科用途之細管投藥。該表達"胃管"包括鼻飼管以及旨在饋入懸浮液或分散液至患者胃中的其它管或注射器。
黏彈性及黏度性質變得尤其重要，因為用於小兒科治療之管可能具有狹窄之內徑且進而對具有在基於投予之高背壓下給出不適合性質之液體敏感。一種具有狹窄內徑之管之實例係"嬰兒饋入管，FT 1606/105(CH/FG 6－2.0 mm外徑，1.4 mm內徑)，Pennine Healthcare"。
本發明之劑型於室溫下在水中比先前技術調配物更快膠凝以產生均質穩定之分散液。因此，其在比先前技術更短之時間中給出穩定之黏度，且此外其關於所得之黏度性質係可靠的。
簡言之，本發明之劑型包含兩種首要組份：一種懸浮改質顆粒及包含活性成份之眾多腸衣小球。
該懸浮改質顆粒包含：－快速溶解稀釋劑－膠凝劑－酸性pH值調節劑－黏合劑及－可選崩解劑，且此外，該顆粒不含碳酸氫鹽及/或碳酸鹽。
根據一特性，上述懸浮改質顆粒不含乳糖。此進一步優勢使其適於遭受乳糖不耐性之人群且可用本發明之實施例治療彼等患者。
本發明之一特性係將快速溶解之稀釋劑帶至與該膠凝劑緊密/密切接觸。此不僅給出與膠凝劑本身相比非常快速之膠凝時間，而且非常迅速得到穩定凝膠。準確之稀釋劑(其亦可充當甜味劑之功能)之選擇係本文之一實施例。
根據本發明之一特性，在該懸浮改質顆粒被懸浮於水中時，快速崩解及快速凝膠至穩定及可重複之黏度水平係由特殊製造方法達成。根據此特性，該方法包含將膠凝劑及稀釋劑/甜味劑一起混合及造粒且其後將其乾燥以獲得低濕氣及/或溶劑含量。
腸衣小球之製造係在"發明詳述"部分中描述，但彼等一般而言可根據WO 9601624 A1中之指示製造，同時考慮尺寸之特殊需要。此外，在腸衣小球上無需任何"外塗層"。
本發明提供為腸衣小球且同樣經由胃管之投藥的安全及可信賴之劑型，該等腸衣小球包含分散於水性液體媒介中之酸不安定之質子幫浦抑制劑諸如奧美拉唑、埃索美拉唑、潘托拉唑及蘭索拉唑。此係尤其適於及有利於老年病科或小兒科之治療中。
本發明之組合物亦允許廣範圍之劑量水平及另外之藥劑(如味覺掩蔽劑/改良劑及張力劑)之併入。
本發明之一態樣係一種組份(I)(其係眾多腸衣小球)及另一組份(II)(其係懸浮改質顆粒)之混合物之劑型，該混合物被分散於一容器(如舉例而言藥囊)中。在懸浮於水性媒介(諸如自來水)時該混合物快速崩解及膠凝，因此形成具有可重複及穩定黏度之均質穩定及堅固之懸浮液，形成易於由患者吞咽或經由(舉例而言)鼻飼管投予之懸浮液。該液體調配物易於使用係本發明之一進一步之態樣，意即，彼包含三種組份，以上提及之兩種組份(I)及(II)及另外之液體媒介(III)。
本發明之快速膠凝(意即，所獲得之短膠凝時間)可i.a.被視為在所製備之懸浮液中之大體上所有腸衣小球殘留懸浮於該液體媒介且並不沉降至該器皿(玻璃杯、燒杯)(用於其製備)底部之前所需時間上的效果。本發明之實施例在如實例5中所述測試時，所需膠凝時間一般而言係短於3分鐘，且較佳小於2分鐘。
該劑型不含碳酸氫鹽及/或碳酸鹽。此外本發明之一實施例不含乳糖。"不含"意為未將該化合物添加至該調配物中。痕量存在於該組合物中所有之其它原材料中及與其伴隨並未由此表達考慮。
腸衣小球
用最外層係腸衣層製造包含活性成份之腸衣小球。可根據此項技術中已知方法(舉例而言，如WO 9601624 A1中所述)製造該等小球，考慮該等小球尺寸上之特殊需求。此外，在所製備之腸衣小球上無需任何"外塗層"。
根據本發明之一態樣，腸衣小球之平均直徑係0.2－1.8 mm直徑，較佳為0.4－1.0 mm直徑且更佳為0.5－0.8 mm直徑。
在本發明之另一態樣中，該等腸衣小球係在1.0－1.4 mm直徑之尺寸範圍中。
該等腸衣小球係由以下結構組份組成：．包含活性成份之核心材料，．可選分離或內塗層，及．腸衣層，但無另外之塗層。
核心材料由此項技術中已知之方法製造核心材料，諸如擠出－團球化、層化技術諸如粉末－或溶液/懸浮液層化、噴霧乾燥、成球、凍結技術或噴霧凍結技術。
該核心材料包含活性成份且亦可包含種子、黏合劑、表面活性劑、填充劑、崩解劑、鹼性添加劑或其它醫藥學上可接受之成份(單獨或在混合物中)。
活性成份本發明之醫藥調配物包含作為活性成份之酸敏感質子幫浦抑制劑或其鹼性鹽或一單獨之對映異構體或其對映異構體之鹼性鹽。該等單獨之對映異構體、外消旋混合物(50%之各對映異構體)及兩種對映異構體之不等混合物係適於根據本發明之醫藥調配物。
該活性成份係視情況與賦形劑(在小腸衣小球/珠中)一起組成。
根據本發明該等新穎醫藥組合物感興趣之化合物/活性成份係通式I之化合物、其鹼性鹽、其單獨之對映異構體之一或對映異構體之一的鹼性鹽 其中Het1 係 Het2 係 X＝ 其中在苯并咪唑部分中之N意為視情況由R6 －R9 取代之該等環碳原子之一可在無任何取代基下交換為氮原子；R1 、R2 及R3 係相同或不同且選自氫、烷基、視情況由氟取代之烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷基胺基、N－六氫吡啶基、嗎啉基、鹵素、苯基及苯基烷氧基；R4 及R5 係相同或不同且選自氫、烷基及芳基烷基；R6 ’係氫、鹵素、三氟甲基、烷基或烷氧基；R6 －R9 係相同或不同且選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵基－烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑啉基、吡咯基及三氟烷基，或相鄰基團R6 －R9 形成可進一步取代之環結構；R1 0 係氫或與R3 一起形成一伸烷基鏈，且R1 1 及R1 2 係相同或不同且選自氫、鹵素及烷基。
在以上定義中，烷基、烷氧基及其部分可係支鏈或直鏈C1 －C9 －鏈或包含環烷基，例如環烷基烷基。
根據式I特定有興趣之化合物之實例係 包括其互變異構體形式。
根據本發明之口服醫藥製劑之較佳化合物係奧美拉唑、奧美拉唑之鎂鹽或奧美拉唑之(－)－對映異構體之鎂鹽。後者具有屬名埃索美拉唑。
根據一實施例，該活性成份係奧美拉唑鎂三水合物。
在本發明之另一實施例中，泰妥拉唑或其醫藥學上可接受之鹽、或彼等兩者之一之單獨對映異構體係該活性藥。
根據本發明之另一態樣，該化合物/活性成份係前述化合物/活性成份之任一水合物形式。
在本發明之另一態樣中，在該製劑中之活性成份之量係在1 mg－100 mg、2 mg－80 mg或5 mg－50 mg中。
種子與該活性物質分層之種子可係包含不同氧化物、纖維素、有機聚合物及其它材料(單獨或在混合物中)之水溶性種子或包含不同無機鹽、糖(除乳糖外)、那普瑞爾(non－pareil)及其它材料(單獨或在混合物中)之水溶性種子。該等種子進一步可包含在凝聚物、壓縮物等形式中之活性物質。
黏合劑黏合劑係(例如)纖維素(諸如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素及羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、糖(除乳糖之外)、澱粉及具有黏結性質之其它醫藥學上可接受之物質。
表面活性劑可在該劑型中使用表面活性劑。適合之表面活性劑係發現於醫藥學上可接受之非離子表面活性劑(諸如例如聚山梨醇酯80)或離子表面活性劑(諸如例如月桂基硫酸鈉)之群中。
填充劑可在該劑型中使用填充劑。填充劑之實例包括例如甘露醇及磷酸二鈣。
崩解劑可在該劑型中使用崩解劑。可使用之崩解劑之實例係例如交聯聚乙烯吡咯啶酮、預膠質化之澱粉、微晶纖維素、及交聯羧甲基纖維素鈉。
鹼性添加劑根據本發明之一實施例，亦可將該活性物質與一鹼性醫藥學上可接受之物質(或數種物質)混合。該等物質可在排除碳酸氫鹽或碳酸鹽之後自以下物質中選擇(但並不限制於該等物質)：諸如磷酸、檸檬酸或其它適合之弱無機或有機酸之鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽之物質；通常用於抗酸性製劑中之物質諸如氫氧化鋁、氫氧化鈣及氫氧化鎂；氧化鎂；有機pH值－緩衝物質諸如三羥甲基胺基甲烷、鹼性胺或胺基酸及彼等之鹽或其它類似之醫藥學上可接受之pH值－緩衝物質。
分離或內塗層該(等)分離或內塗層可在適合之設備(諸如塗佈盤、塗層造粒機)中或在流體化床裝置中使用為塗層方法之水及/或有機溶劑由塗層或分層程序應用至核心材料。替代性地，可藉由使用粉末塗層技術將該(等)分離層應用至核心材料。分離層之材料係醫藥學上可接受之化合物諸如(例如)糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其它(單獨或在混合物中使用)。亦可將添加劑諸如增塑劑、著色劑、填充劑、抗黏劑及抗靜電劑(諸如例如硬脂酸鎂、二氧化鈦、煙霧狀二氧化矽、滑石粉及其它添加劑)包括至該(等)分離層中。
該(等)分離層可充當擴散障礙層且可用作pH值－緩衝區域。該(等)分離層之pH值－緩衝性質可由導入以下物質(在排除碳酸氫鹽或碳酸鹽之後)至該(等)層進一步加強，該等物質係選自常用於抗酸調配物中之化合物之群，諸如(例如)氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鋁或氫氧化鈣或矽酸鋁或矽酸鈣；鋁/鎂化合物之複合物諸如(例如)MgO.Al2 O3 . 2SiO2 .nH2 O、或其它醫藥學上可接受之pH值－緩衝化合物諸如(例如)磷酸、檸檬酸或其它適合之弱無機或有機酸之鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽之物質；或適合之有機鹼，包括鹼性胺基酸或胺及其鹽。可添加滑石粉或其它化合物以增加該(等)層之厚度且進而增加擴散障礙層之強度。
腸衣層藉由使用適合之塗佈技術將一或多個腸衣層應用至核心材料上或至覆蓋以該(等)分離層之核心材料上。可將該腸衣層材料分散或溶解於水或適合之有機溶劑兩者之一中。作為腸衣層聚合物，可使用以下之亦或多種(分離或在組合中)：舉例而言，甲基丙烯酸共聚物之溶液或分散液、酞酸乙酸纖維素、酞酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素、聚酞酸乙酸乙烯酯、苯偏三酸乙酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、蟲膠或其它適合之一或多種腸衣層聚合物。
該等腸衣層含醫藥學上可接受之增塑劑以獲得所要之機械性質，諸如該等腸衣層之可撓性及硬度。該等增塑劑係例如(但不限制於)三醋精、檸檬酸酯、酞酸酯、癸二酸二丁酯、十六烷醇、聚乙二醇、聚山梨醇酯或其它增塑劑。
懸浮改質顆粒懸浮改質顆粒包含：－快速溶解稀釋劑，－膠凝劑，－酸性pH值調節劑，－黏合劑，及－可選崩解劑，且另外其不含碳酸氫鹽或碳酸鹽，尤其不含可導致起泡之組份。
根據一實施例，該懸浮改質顆粒係由一方法製造，在該方法中將該快速溶解稀釋劑及膠凝劑一起混合且造粒，且其後將其乾燥。
該懸浮改質顆粒中之最終濕氣含量(如乾燥失重量測)係<3 %(重量/重量)，較佳<1 %(重量/重量)。最終乙醇之含量係<0.2 %(重量/重量)，較佳小於0.12 %(重量/重量)。
當將該懸浮改質顆粒懸浮於自來水中時，在短時間中獲得穩定且接近最大值之黏度。此外，所得懸浮液不含團塊且係堅固的，在一定意義上，甚至在自該顆粒製備懸浮液時患者添加過少或過多水之情況下，其黏度性質係大約相同。因此，可能將一劑量之活性成份及懸浮改質顆粒添加至自50%直至150%之指示量之水中且其仍獲得該調配物之所要性質。
在將懸浮改質顆粒至水性媒介(諸如)中時所形成之凝膠具有3.0之6.0對數(mPas)＝103 至106 mPas、較佳3.6至4.7對數(mPas)＝103 . 6 至104 . 7 mPas之黏度。
此黏度係在繪製對數(黏度)對對數(旋轉速度(rpm))之圖時自該線之黏度軸於20℃之截距評估。該線係使用最小二乘線性回歸由線性擬合製得且判定所擬合線之截距。使用黏度判定之適合設備，諸如Physica DV－1 P黏度計，量測幾何形狀係2號軸、18.7 mm直徑、6.9 mm長度，其係在3.0、6.0、30及100 rpm之旋轉速度下操作，且直至獲得穩定黏度(約1分鐘)製得量測。
根據本發明之一態樣，在使用製備該懸浮改質顆粒之一特殊製造方法時，在將該懸浮改質顆粒懸浮於水中時達成快速崩解及迅速膠凝至穩定及可重複之黏度水平。
此製造方法包括在以下順序中之以下步驟，但不排除可替代性交換步驟I及II：I)將膠凝劑與pH值調節劑、快速溶解稀釋劑及可選崩解劑混合II)在乙醇中溶解黏合劑III)用步驟II中(或者若交換順序則步驟I中)所得之溶液潤濕步驟I中(或者若交換順序則步驟II中)所得之混合物IV)攪動步驟III中所得之濕潤混合物以便幾乎使膠凝劑之各顆粒與上述快速溶解稀釋劑緊密/密切接觸V)乾燥來自步驟IV之經攪動之濕潤混合物直至在懸浮改質顆粒中之最終濕氣含量(如乾燥失重量測)係<3 %(重量/重量)，較佳<1 %(重量/重量)。
VI)碾磨或研磨步驟V中所得之乾燥顆粒直至超過95%(重量/重量)之顆粒通過具有1.0 mm開口之篩。
本發明之一特色係將快速溶解稀釋劑帶至與膠凝劑密切/緊密接觸中，進而不僅得到與膠凝劑本身相比非常快速之膠凝時間，而且迅速給出穩定凝膠。本發明之一實施例係適合之快速崩解稀釋劑(其亦可其甜味劑之功能)之選擇。
在添加至水(諸如自來水)中時該乾燥懸浮改質顆粒之快速膠凝一般而言被視為膠凝在大約10分鐘之內早已大體上充分，意即達到75%之最大可獲得水平。90%或更高之最大黏度大體上在15分鐘之內達到。為了比較，參見實例2中之表。
特定言之，在將根據本發明之單獨之懸浮改質顆粒懸浮於水中且溫和攪動時，其在13分鐘之內達到超過75%之最大可獲得黏度，較佳在10分鐘內超過75%，用將1 g之懸浮改質顆粒添加至5 ml水中測試之。在30分鐘之內達到超過90%之最大可獲得黏度係，較佳在25分鐘之內超過90%，用將1 g之懸浮改質顆粒添加至5 ml水中測試之。
根據本發明之一實施例，該懸浮改質顆粒(及包含小球之腸衣PPI)並不含乳糖。
膠凝劑膠凝劑用於提供形成適於經由胃管/鼻飼管投予之凝膠，意即，在將其分散於水性媒介(諸如水)中時選擇其以具有所形成凝膠之適當黏彈性以及適當黏度。此係在兒科或老年病科療法中所要之投予路線。
溶解時間將影響膠凝劑之選擇。
適合本發明之膠凝劑係不同數量之三仙膠。
同樣可考慮其它膠凝劑，但在(舉例而言)某些澱粉產品之情形中適合之濃度範圍非常受限，舉例而言，Thick－ItT M 調節，其含經改質之玉米澱粉及麥芽糊精。相應於在34至48%之懸浮改質顆粒中之膠凝劑含量(其係不適合之組合物之高比例)，應僅在最終懸浮液之約6至8%之狹窄範圍中使用此產品。
另一實例係玉米澱粉，其將給出快速膨脹多倍，但具有不為吾人所要之黏彈性性質。
因為缺乏適合之黏彈性性質或因為將所得之懸浮液經由胃管投予之不適合之性質，不可將如羧甲基纖維素(CMC)鈉及角叉菜膠之膠凝劑用於本發明中。
因此，本發明中之膠凝劑係在三仙膠之中選擇。
膠凝劑之濃度係懸浮改質顆粒之0.6至12%重量/重量。在一較佳實施例中，膠凝劑之濃度係在1.8至4.8%重量/重量之間。出於對患者實踐及仍具有黏彈性凝膠之適合性質之原因，具有如此寬廣範圍之膠凝劑濃度係適合的。
在本發明之一實施例中，該膠凝劑具有大於150微米之平均微粒尺寸。
快速溶解稀釋劑該稀釋劑具有稀釋功能但其亦可起甜味劑作用。
該稀釋劑係選自由以下各物組成之群：單醣及二醣及彼等兩者任一之水合物。根據本發明之一態樣，較佳稀釋劑係葡萄糖或蔗糖或彼等兩者任一之水合物。根據本發明，用快速溶解係意為在於14℃之緩慢連續攪拌期間將2 g該稀釋劑溶解於10 ml水中時，該物質之溶解時間係低於2分鐘。一種並非特定滿足此需求之稀釋劑係甘露醇。
作為該製造方法之結果，根據本發明之懸浮改質顆粒具有無規分佈於所得個別顆粒微粒之中及之上之快速溶解稀釋劑。
酸性pH值調節劑在懸浮於水中時該懸浮改質顆粒之pH值應係在3.0及6.0之間之範圍中，較佳在3.0及5.0之間之範圍中，且最佳在3.5及4.5之間之範圍中。
此可由添加適合之酸性pH值調節劑達成。此試劑可由單一之酸性化學化合物或在酸性及鹼性化合物之間選擇之化合物的混合物組成，除了任何碳酸鹽以外。在如此之方式中選擇該等影響pH值之化合物之任何混合物以致於在將該混合物溶解/懸浮於水中時彼將給出在根據以上之所要(酸性)範圍之內之pH值。
適合之酸性化合物之非限制性實例係：檸檬酸、酒石酸及蘋果酸。在酸性及鹼性化合物之間選擇之化合物之混合的非限制性實例係磷酸一鈉及磷酸二鈉(在達成所要範圍之內之pH值之適當比率中)。
崩解劑用於乾燥懸浮改質顆粒中之可選崩解劑可係單一之崩解劑或其混合物。
適合之崩解劑之非限制性實例包括：交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈉(Ac－Di－Sol)及預膠質化之澱粉(Sta－Rx1500)。
黏合劑根據本發明所用之適合黏合劑係可溶於水中及乙醇中之聚合物。適合聚合物係經選定數量之羥丙基纖維素。
當該黏合劑被選為羥丙基纖維素(在以下亦被稱為HPC)時，其將具有50－90%範圍中、或更佳60－81%中之羥丙基含量、及在5%濃度測試低於450 mPas(cps)之黏度。該聚合物係(給出實例)購自Aqualon之KlucelJF及KlucelLF。
預期用於本發明之此態樣中之羥丙基纖維素(作為黏合劑)並不包括低取代之羥丙基纖維素(亦被稱為L－HPC)。
在本發明之懸浮改質顆粒中之黏合劑及膠凝劑之間之比率較佳係字1：2至1：3(重量/重量)。
劑型強度藉由填充特定量之本發明之腸衣質子幫浦抑制劑小球及懸浮改質顆粒至單位尺寸之藥囊中獲得不同之產品強度。根據本發明之一實施例，將包含埃索美拉唑鎂三水合物之腸衣小球與懸浮改質顆粒一起填充至單位尺寸藥囊中。
該混合物之兩種組份之間(意即，一方面包含腸衣小球之質子幫浦抑制劑及另一方面之(乾燥)懸浮改質顆粒之間)之重量/重量比率可在1：1000至100：1000之間、較佳在4：1000至80：1000之間且最佳在8：1000至60：1000之間變更。
在一藥囊中腸衣小球之量包含腸衣小球之PPI具有自5%重量/重量之腸衣小球至40%重量/重量之腸衣小球的藥含量。此意為在小球中之藥之最低濃度係在給出總共(100/0.05＝)2000 mg小球之藥之最高劑量(根據本發明100 mg)附近時，可考慮環境計算劑量之最高理論量之小球。
可自最高濃度及給出最小量之小球至(1/0.4＝)2.5 mg小球之最低劑量(根據本發明1 mg)對相反環境出於類似原因計算小球之最低可能量。
在本發明之一較佳實施例中，腸衣小球之藥含量係8－30%重量/重量。
根據本發明在一藥囊中之腸衣小球之量係在2.5－2000 mg之量中，且在本發明之較佳實施例中，在一藥囊中之腸衣小球之量係在3－1250 mg之量中。
在本發明之一替代性實施例中，腸衣小球之藥含量係適合根據下表欲在一藥囊中之藥之劑量：
因此在本發明之一實施例中，在一藥囊中之劑量係1－40 mg且在腸衣小球中之藥含量係8－12%(重量/重量)。
在本發明之另一實施例中，在一藥囊中之劑量係>40 mg－70 mg且在腸衣小球中之藥含量係15－25%(重量/重量)。
在本發明之進一步之實施例中，在一藥囊中之劑量係>70 mg－100 mg且在腸衣小球中之藥含量係25－40%(重量/重量)。
準備使用之液體調配物在使用之前，講藥囊中內容物倒空至預先界定之水中。攪拌之後，形成黏性懸浮液。此液體調配物係本發明之另一態樣且係由三種主要組份組成，該等組份係包含腸衣小球之質子幫浦抑制劑、(乾燥)懸浮改質顆粒及水。
水量打算係懸浮改質顆粒量之5倍，但允許患者自指示量之50%直至150%變更此水量。此意為準備使用之液體調配物中之水量係懸浮改質顆粒之量之2.5倍直至7.5倍。
膠凝劑之濃度應係懸浮液之0.1至2%重量/重量(濃度中20倍之範圍)，較佳在0.3至0.8%重量/重量之間。出於對患者實踐及仍保持黏彈性凝膠之相關性質之原因，具有如此寬廣範圍之膠凝劑濃度係有利的。
實例 實例1a.
根據本發明之懸浮改質顆粒之製備
將羥丙基纖維素溶解於乙醇中。將該溶液添加至給出潤濕塊及在溶液添加期間被造粒之塊的殘留賦形劑之乾燥混合物中。乾燥該潤濕塊且碾磨之(5%之顆粒之最大值>1 mm)。
將3 g此懸浮改質顆粒溶解於15 ml水中且攪拌該液體調配物60 s。使用經校準之pH值計以玻璃電極量測pH值且發現其係4.0。
(比較性)實例1b.
根據先前技術之懸浮改質顆粒 如已使用來自Wyeth Lederle(第3ET032批，有效期限2006年7月及第3ET010批，有效期限2006年3月)之商業產品"LanzoT M 30mg，顆粒"比較。
用於此產品之懸浮顆粒組合物(排除腸衣小球)係根據SWEDIS：
實例2.黏度量測
實驗條件： 根據本發明之實施例：將根據實例1a所得之3 g懸浮改質顆粒溶解於15 ml水中且攪拌該液體調配物60 s。
先前技術樣品(LanzoT M 30 mg，顆粒)：自實例1b中所述之產品之總固體(5.7 g)移除包含小球之蘭索拉唑且向殘留粉末/顆粒(5.4 g)中添加30 ml水，其後攪拌該液體調配物60 s。
對兩樣品皆在另一1分鐘之後開始黏度量測。
器具：Reologica Stresstech量測原理：用板/板P 30 2 mm狹縫之擺動量測參數：頻率0.1 Hz；應力0.07146 Pa。
討論 在蘭索拉唑(實例1b)之情形中，儘管已將快溶解稀釋劑(蔗糖)添加至懸浮顆粒調配物中，但與本發明(實例1a)中所得相比(見圖1)，該調配物在所要更短之時間框架之內將不形成穩定凝膠(見圖2)，且上表中顯示結果。
使用慢溶解稀釋劑之結果將係在合理及足夠之時間階段之內具有更慢之膠凝及持續增加之黏度之組合物。因此，本發明已解決為了獲得具有快速膠凝時間與適於吞咽或經由管投予之黏度/黏彈性無乳糖及無碳酸氫鹽/碳酸鹽組合物數個問題，諸如經時間之恆定黏度，及在待投予之最終懸浮液中不存在塊。
實例3.製造包含埃索美拉唑鎂三水合物之腸衣小球
核心材料 埃索美拉唑鎂三水合物 445 g糖球種子 300 g羥丙基甲基纖維素 67 g聚山梨醇酯80 9 g純化水 2100 g內塗層羥丙基纖維素 90 g滑石粉 340 g硬脂酸鎂 22 g純化水 3100 g
腸衣層 甲基丙烯酸共聚物類型C，30%分散液 1270 g 1270 g 38 g甘油一酯及甘油二酯 19 g聚山梨醇酯80 2 g純化水 500 g
在流化床裝置中使用底部噴霧技術執行懸浮液分層。自含經溶解之黏合劑及表面活性劑之水懸浮液將埃索美拉唑噴霧至糖球種子上。糖球種子之尺寸係在0.25至0.35 mm之範圍中。
在具有含滑石粉及硬脂酸鎂之羥丙基纖維素溶液之流化床裝置中用內塗層覆蓋所製備之核心材料。在流化床裝置中將作為水分散液之腸衣層噴霧至覆蓋以分離層之小球上。
實例4.不同劑量強度之最終液體調配物之組份比例的實例。
實例5.本發明之快速膠凝時間之說明
將含最終調配物之藥囊之內容物(根據實例4具有40 mg劑量強度)倒空至含名義上指示之15 ml量之水的燒杯中。
隨後攪拌該樣品15秒且隨後將其保持靜止直至開始之後55秒。其後再次將彼攪拌5秒，至將活性藥顆粒均勻分佈於懸浮液中。
隨後視察該懸浮液30秒以判定是否將大體上所有之腸衣小球分佈於該懸浮液中且其是否聚合於燒杯之底部。
若該等小球未分佈於液體媒介中但聚合於燒杯之底部，則重複該方法，意即，意為進一步等待25秒且攪拌5秒(意即，直至2分鐘)，繼而視察30秒，直至大體上所有殘留之小球分佈於液體媒介中。記錄小球殘留於液體媒介中所需之時間。
在所述方式中評估下表中之樣品，其具有以下結果：
圖1顯示對本發明之實施例之黏度對時間圖。(5樣品)
圖2顯示對先前技術實施例之黏度對時間圖。(LanzoT M ，4樣品)

Claims (27)

  1. 一種口服醫藥劑型，其係固體快速膠凝顆粒混合物，適於製造懸浮液，該懸浮液包含I)作為活性成份分佈於眾多腸衣小球中之酸敏感質子幫浦抑制劑，其係埃索美拉唑、其鹼性鹽或彼等任一之水合物形式；及II)顆粒，其特徵為該顆粒係懸浮改質顆粒，其包含選自葡萄糖及蔗糖及其彼等兩者任一之水合物之快速溶解稀釋劑、選自三仙膠之膠凝劑、酸性pH值調節劑、黏合劑及可選崩解劑且該顆粒不含碳酸氫鹽及碳酸鹽，且其中在該顆粒II)中，該黏合劑及該膠凝劑間之比率係自1：2至1：3重量/重量。
  2. 如請求項1之劑型，其不含乳糖。
  3. 如請求項1或2之劑型，其中將該快速溶解稀釋劑及該膠凝劑一起混合及造粒，藉以將該快速溶解稀釋劑無規分佈於所得顆粒微粒之中及之上。
  4. 如請求項1或2之劑型，其中該膠凝劑之濃度係該懸浮改質顆粒之0.6%至12%重量/重量。
  5. 如請求項1或2之劑型，其中該膠凝劑之濃度係該懸浮改質顆粒之1.8%至4.8%重量/重量。
  6. 如請求項1或2之劑型，其中該懸浮改質顆粒當懸浮於水中時給予該懸浮液介於3.0及6.0間範圍之pH值。
  7. 如請求項1或2之劑型，其中該懸浮改質顆粒當懸浮於水中時給予該懸浮液介於3.0及5.0間範圍之pH值。
  8. 如請求項1或2之劑型，其中該黏合劑係聚合性黏合劑。
  9. 如請求項1或2之劑型，其中該黏合劑係可溶於水及乙醇中之聚合性黏合劑。
  10. 如請求項1或2之劑型，其中該腸衣小球係由結構組份組成；核心材料包含該活性成份、一內塗層、一腸衣層且無另外之塗層。
  11. 如請求項1或2之劑型，其中該腸衣小球具有0.2-1.8mm直徑之平均直徑。
  12. 如請求項1或2之劑型，其中該腸衣小球具有0.4-1.0mm直徑之平均直徑。
  13. 一種藥囊，其包含如請求項1-12中任一項之劑型。
  14. 如請求項13之藥囊，其中該活性成份之量係1mg-100mg。
  15. 如請求項13之藥囊，其中該活性成份之量係1mg-40mg。
  16. 一種準備使用之液體調配物，其包含水性液體及如請求項1-12中任一項之劑型。
  17. 如請求項16之液體調配物，其中該水性液體之量係為該懸浮改質顆粒之量的2.5倍達至7.5倍。
  18. 如請求項16之液體調配物，其中當該懸浮改質顆粒懸浮並攪動於該水性液體中時，可提供一懸浮液，其在13分鐘之內達到超過最大可獲得黏度值的75%。
  19. 如請求項16之液體調配物，其中當該懸浮改質顆粒懸浮並攪動於該水性液體中時，可提供一懸浮液，其在10分鐘之內達到超過最大可獲得黏度值的75%。
  20. 如請求項16之液體調配物，其中該懸浮改質顆粒懸浮並攪動於該水性液體中時，可提供一懸浮液，其在30分鐘之內達到超過最大可獲得黏度值的90%。
  21. 如請求項16之液體調配物，其中當該懸浮改質顆粒懸浮並攪動於該水性液體中時，可提供一懸浮液，其在25分鐘之內達到超過最大可獲得黏度值的90%。
  22. 如請求項16至21中任一項之液體調配物，其中該水性液體係水。
  23. 一種製備用於如請求項1至12中任一項之劑型中之懸浮改質顆粒的方法，其中該方法包含以下步驟：將快速溶解稀釋劑及膠凝劑一起混合及造粒，且此後將其乾燥，導致該快速溶解稀釋劑無規分佈於所得個別顆粒微粒之中及之上。
  24. 一種製造用於如請求項1至12中任一項之劑型中之懸浮改質顆粒之方法，其中該方法包括以下順序之以下步驟：I)將該膠凝劑與該pH值調節劑、該快速溶解稀釋劑及該可選崩解劑混合，II)在乙醇中溶解該黏合劑，III)用步驟II中所得之溶液潤濕步驟I中所得之混合物，IV)攪動步驟III中所得之該濕潤混合物以便使該膠凝劑之幾乎各顆粒與該上述快速溶解稀釋劑緊密/密切接觸，V)乾燥來自步驟IV之經攪動之濕潤混合物直至在該懸 浮改質顆粒中之最終濕氣含量(以乾燥失重量測)係小於3%(重量/重量)，VI)碾磨或研磨步驟V中所得之該等乾燥顆粒直至超過95%(重量/重量)之該等顆粒通過一具有1.0mm開口之篩。
  25. 一種製造用於如請求項1至12中任一項之劑型中之懸浮改質顆粒之方法，其中該方法包括以下順序之以下步驟：I)在乙醇中溶解該黏合劑，II)將該膠凝劑與該pH值調節劑、該快速溶解稀釋劑及該可選崩解劑混合，III)用步驟I中所得之溶液潤濕步驟II中所得之混合物，IV)攪動步驟III中所得之該濕潤混合物以便使該膠凝劑之幾乎各顆粒與該上述快速溶解稀釋劑緊密/密切接觸，V)乾燥來自步驟IV之經攪動之濕潤混合物直至在該懸浮改質顆粒中之最終濕氣含量(以乾燥失重量測)係小於3%(重量/重量)，VI)碾磨或研磨步驟V中所得之該等乾燥顆粒直至超過95%(重量/重量)之該等顆粒通過一具有1.0mm開口之篩。
  26. 一種如請求項1-12中任一項所定義之醫藥劑型之用途，其用於製造供需要治療胃酸相關疾病之患者的藥劑。
  27. 如請求項26之用途，其中該等需要其之患者係兒童或老年人。
TW094145910A 2004-12-22 2005-12-22 包含質子幫浦抑制劑之固體劑型及由其所製得之懸浮物 TWI478735B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63843504P 2004-12-22 2004-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200635618A TW200635618A (en) 2006-10-16
TWI478735B true TWI478735B (zh) 2015-04-01

Family

ID=36602062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW094145910A TWI478735B (zh) 2004-12-22 2005-12-22 包含質子幫浦抑制劑之固體劑型及由其所製得之懸浮物

Country Status (30)

Country Link
US (5) US20060134210A1 (zh)
EP (1) EP1830816B1 (zh)
JP (1) JP5171259B2 (zh)
KR (1) KR101321641B1 (zh)
CN (1) CN101087590B (zh)
AR (1) AR052173A1 (zh)
AU (1) AU2005319732B2 (zh)
BR (1) BRPI0519186A2 (zh)
CA (1) CA2592030C (zh)
CY (1) CY1113207T1 (zh)
DK (1) DK1830816T3 (zh)
ES (1) ES2389844T3 (zh)
HK (2) HK1111609A1 (zh)
HR (1) HRP20120719T1 (zh)
IL (1) IL183658A (zh)
ME (1) ME01458B (zh)
MX (1) MX2007007423A (zh)
MY (1) MY149156A (zh)
NO (1) NO20073731L (zh)
NZ (1) NZ555833A (zh)
PL (1) PL1830816T3 (zh)
PT (1) PT1830816E (zh)
RS (1) RS52472B (zh)
RU (1) RU2397756C2 (zh)
SA (1) SA05260421B1 (zh)
SI (1) SI1830816T1 (zh)
TW (1) TWI478735B (zh)
UA (1) UA87341C2 (zh)
WO (1) WO2006068596A1 (zh)
ZA (1) ZA200705113B (zh)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US20040115287A1 (en) * 2002-12-17 2004-06-17 Lipocine, Inc. Hydrophobic active agent compositions and methods
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
US8492369B2 (en) 2010-04-12 2013-07-23 Clarus Therapeutics Inc Oral testosterone ester formulations and methods of treating testosterone deficiency comprising same
WO2006113505A2 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Clarus Therapeutics, Inc. Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same
WO2008057802A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
CA2716367C (en) 2008-02-20 2015-05-26 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
EP2257220B1 (en) * 2008-03-13 2017-06-14 Liebel-Flarsheim Company LLC Multi-function, foot-activated controller for imaging system
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
JP2012072061A (ja) * 2009-01-29 2012-04-12 Eisai R & D Management Co Ltd 新規組成物
WO2011112771A1 (en) * 2010-03-11 2011-09-15 Rich Vitamins Llc Quick dissolve nutritional powder
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
GB201306720D0 (en) 2013-04-12 2013-05-29 Special Products Ltd Formulation
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
US20170042806A1 (en) 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US20190008787A1 (en) 2015-07-17 2019-01-10 BE Pharbel Manufacturing Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form
EP3117824A1 (en) 2015-07-17 2017-01-18 BE Pharbel Manufacturing Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form
US10736855B2 (en) * 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
CN107468652A (zh) * 2016-06-07 2017-12-15 北京新领先医药科技发展有限公司 一种固体干混悬温敏凝胶剂及其制备方法
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
WO2018065953A1 (en) * 2016-10-06 2018-04-12 Jubilant Generics Limited Pharmaceutical suspension dosage form of benzimidazole compounds and process of preparation thereof
JP2020503269A (ja) 2016-11-28 2020-01-30 リポカイン インコーポレーテッド 経口ウンデカン酸テストステロン療法
CN108201527A (zh) * 2016-12-16 2018-06-26 广州共禾医药科技有限公司 一种包含质子泵抑制剂的缓释干混悬剂及其制备方法
JP6964369B1 (ja) * 2021-02-10 2021-11-10 共和薬品工業株式会社 速崩壊性ゲル皮膜

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988006893A1 (en) * 1987-03-13 1988-09-22 Benzon Pharma A/S An oral composition containing particles comprising an active substance
WO1994025070A1 (en) * 1993-04-30 1994-11-10 Astra Aktiebolag Veterinary composition containing a proton pump inhibitor

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1183574B (it) * 1985-05-08 1987-10-22 Eurand Spa Metodo per ottenere una sospensione estemporanea omogenea di microcapsule
US4704285A (en) * 1985-11-18 1987-11-03 The Dow Chemical Company Sustained release compositions comprising hydroxypropyl cellulose ethers
GB8628359D0 (en) * 1986-11-27 1986-12-31 Zyma Sa Galenical formulation
US5288500A (en) * 1987-03-13 1994-02-22 Benzon Pharma A/S Oral composition containing particles comprising an active substance
IT1246350B (it) * 1990-07-11 1994-11-17 Eurand Int Metodo per ottenere una rapida sospensione in acqua di farmaci insolubili
PL170554B1 (pl) * 1991-12-17 1996-12-31 Fuisz Technologies Ltd Sposób wytwarzania kompozycji przeciwwrzodowej PL PL PL
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US5840737A (en) * 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
WO1997038679A2 (en) * 1996-04-16 1997-10-23 Novartis Consumer Health S.A. Fast disintegrating oral dosage form
GB2318511A (en) * 1996-10-23 1998-04-29 Eurand Int Process for the preparation of a pharmaceutical composition for rapid suspension in water
US6362009B1 (en) * 1997-11-21 2002-03-26 Merck & Co., Inc. Solid phase synthesis of heterocycles
ES2362418T3 (es) * 1997-12-08 2011-07-05 Nycomed Gmbh Nueva forma de supositorio que comprende un compuesto activo ácido-lábil.
US6013821A (en) * 1998-06-25 2000-01-11 Abbott Laboratories Removal of silylated compounds from solvent and gas waste streams
US6194395B1 (en) * 1999-02-25 2001-02-27 Orthro-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Cyclodextrin cladribine formulations
KR100833633B1 (ko) * 1999-06-07 2008-05-30 니코메드 게엠베하 산에 불안정한 활성 화합물을 포함하는 신규 제제 및 투여형태
DE60038536T2 (de) * 1999-09-30 2009-06-10 Penwest Pharmaceuticals Co. Matrixsystem mit verzögerter freisetzung für hochlösliche wirkstoffe
DE60120630T2 (de) * 2001-02-14 2007-05-24 Forte Iq B.V. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Xanthangummi
TWI259836B (en) * 2001-04-12 2006-08-11 Astrazeneca Ab Modified release formulation suitable for antiarrhythmic compounds
US6605302B2 (en) * 2001-07-17 2003-08-12 Osmotica Corp. Drug delivery device containing oseltamivir and an H1 antagonist
US20040081671A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of non-enterically coated acid-labile drugs
US20040081700A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Dose titratable liquid dosage forms of acid labile drugs
US20040006109A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-08 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of non-enterically coated acid-labile drugs
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US20040005362A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-08 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US20060165793A1 (en) * 2003-08-04 2006-07-27 Koji Ukai Pharmaceutical preparation to be dispersed before administration
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
JP2009501229A (ja) * 2005-07-15 2009-01-15 ワイス 選択性の高いセロトニンおよびノルエピネフリン二重再取り込み阻害薬およびその使用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988006893A1 (en) * 1987-03-13 1988-09-22 Benzon Pharma A/S An oral composition containing particles comprising an active substance
WO1994025070A1 (en) * 1993-04-30 1994-11-10 Astra Aktiebolag Veterinary composition containing a proton pump inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
JP5171259B2 (ja) 2013-03-27
US20150079186A1 (en) 2015-03-19
HK1115308A1 (en) 2008-11-28
MY149156A (en) 2013-07-15
AU2005319732B2 (en) 2008-12-11
EP1830816A4 (en) 2011-06-15
PL1830816T3 (pl) 2012-11-30
EP1830816B1 (en) 2012-08-01
NZ555833A (en) 2009-10-30
CA2592030A1 (en) 2006-06-29
HK1111609A1 (en) 2008-08-15
AR052173A1 (es) 2007-03-07
UA87341C2 (uk) 2009-07-10
MX2007007423A (es) 2007-07-17
CN101087590A (zh) 2007-12-12
DK1830816T3 (da) 2012-10-01
IL183658A0 (en) 2007-09-20
WO2006068596A1 (en) 2006-06-29
KR101321641B1 (ko) 2013-10-22
ME01458B (me) 2014-04-20
CY1113207T1 (el) 2016-04-13
US20170165248A1 (en) 2017-06-15
TW200635618A (en) 2006-10-16
SA05260421B1 (ar) 2010-03-08
ES2389844T3 (es) 2012-11-02
RU2397756C2 (ru) 2010-08-27
IL183658A (en) 2014-04-30
EP1830816A1 (en) 2007-09-12
AU2005319732A1 (en) 2006-06-29
BRPI0519186A2 (pt) 2008-12-30
SI1830816T1 (sl) 2012-10-30
PT1830816E (pt) 2012-09-11
CN101087590B (zh) 2012-06-13
JP2008525433A (ja) 2008-07-17
KR20070094610A (ko) 2007-09-20
US20060134210A1 (en) 2006-06-22
CA2592030C (en) 2014-01-28
RS52472B (en) 2013-02-28
ZA200705113B (en) 2009-12-30
US20130273168A1 (en) 2013-10-17
HRP20120719T1 (hr) 2012-10-31
RU2007127781A (ru) 2009-01-27
NO20073731L (no) 2007-09-24
US20080020053A1 (en) 2008-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI478735B (zh) 包含質子幫浦抑制劑之固體劑型及由其所製得之懸浮物
JP4649001B2 (ja) オメプラゾール製剤
JP4789806B2 (ja) パントプラゾール多粒子処方
AU774278B2 (en) Pharmaceutical formulation comprising omeprazole
JP4885347B2 (ja) 酸に不安定ベンズイミダゾールを含有する修飾された放出特性の経口用固形製剤
PT2258351E (pt) Grânulos contendo lansoprazole em grande quantidade
CA2584419A1 (en) New modified release tablet formulations for proton pump inhibitors
JP2007522086A (ja) プロトンポンプインヒビターを含有する固形組成物
TW201102064A (en) Pharmaceutical composition having improved dissolution property
KR20180042853A (ko) 액체 복용 형태로의 다층 약제학적 활성 화합물-방출 미세입자
JP2013028603A (ja) プロトンポンプ阻害剤の液体剤形
BR112021012259A2 (pt) Composição farmacêutica contendo hidrocloreto de tansulosina com excelente resistência a ácidos e método de preparação da mesma
JP2007186444A (ja) プランルカスト含有製剤