CN1668338A

CN1668338A - 包含全氟烷基的金属络合物在显影血管内血栓的mr显影中作为造影剂的应用

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Publication number: CN1668338A
Application number: CNA038163020A
Authority: CN
Inventors: 贝恩德·米塞尔维茨; 约翰内斯·普拉策克; 河田阳子; 汉斯-约阿希姆·魏因曼; 余川隆; 乌尔里希·尼德巴尔拉
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2002-07-10
Filing date: 2003-07-05
Publication date: 2005-09-14
Also published as: IL165889A0; RU2328310C2; PL374027A1; DE50307180D1; EP1519756A2; ES2285143T3; ZA200501172B; RU2005103598A; WO2004006979A2; NO20050679L; PT1519756E; DE10231799B4; EP1519756B1; RS20050020A; ATE361103T1; AU2003281146A1; PE20040656A1; CA2491933A1; MXPA04012950A; DK1519756T3

Abstract

本发明涉及包含全氟烷基的金属络合物在显影血管内血栓的MR显影中作为造影剂的应用。所述金属络合物具有小于10^－3mol/l的临界胶束形成浓度、大于1nm的流体动力学胶束直径(2Rh)、在血浆中大于10l/mmol·s的质子弛豫性(R¹)。

Description

包含全氟烷基的金属络合物在显影血管内血栓的MR显影中作为造影剂的应用

技术领域

本发明涉及包含全氟烷基的金属络合物在显影血管内血栓的MR显影中作为造影剂的应用，该金属络合物具有小于10^-3mol/l的临界胶束形成浓度、大于1nm的流体动力学胶束直径(2Rh)、在血浆中大于101/mmol·s的质子弛豫性(R¹)。

背景技术

血栓形成定义为血管内血液凝块(血栓)的形成以及由此诱导的该血管的狭窄或栓塞。最经常发生的是在静脉中形成血栓(静脉血栓形成)。在此，下半身中的静脉(深部股静脉和骨盆静脉)优先受到影响。但是，循环系统的其他部分也受到影响：心脏瓣膜、心尖、冠状血管、脑血管、肠区域中的动脉、股动脉以及腿和骨盆、直肠(hermorrhoids)和臂部的静脉。由于血栓的移动，可导致肺栓塞，其在最坏的情况下可最终导致死亡。

深部主要静脉的血栓形成是显著的社会-医疗问题的代表。在德国，每年60,000人需要治疗血栓形成及其并发症状。在美国，每100,000人口中每年约有48人发生腿和骨盆部的深股静脉中的急性血栓形成。所有卧床患者中约12％的人发展为临床上可检测的深股或骨盆静脉血栓形成。所有常规手术患者中约40-30％的人以及所有进行矫形外科/紧急外科手术介入的患者中超过50％的人会发生深股静脉血栓形成，其中这些患者中的约1％可发生具有临床症状的肺栓塞(Leitlinien zu Diagnostik undTherapie in der Gef_βchirurgie(血管手术中的诊断和治疗指南)，由theBoard of Directors of Dt.Ges.f.Gef_βchirurgie；Deutscher _rzteverlag出版，Cologne 1998)。

Rudolf Virchow已在1856年描述了导致血栓形成的关键机制并由其命名为Virchow’s Triad。在此情况下，由于血液组成的改变，会损坏血管壁，使血流减慢，以及血液凝块趋势升高。对于血栓形成(静脉血栓形成)，虽然强调了血流减慢以及凝块趋势升高，但是在大多数的情况下，作为动脉硬化的结果，由于血小板的沉积对血管壁的损伤在罕见的动脉血栓形成发展中具有关键性的重要作用。

血栓仅在数天内保持其原始形态。在结构转变后，血栓可被转变为最终状态的疤痕形式，而且血管又部分变为可通过性的(rechanneled)。治疗的目的主要是恢复血流。该疗法取决于血栓形成的时间，而且仅在血栓发展后的头10天内是成功的。血流的恢复可一方面通过血栓的药物溶解(血栓溶解)来实施。另一方面，也可进行手术方法：通过除去凝块(血栓切除术)来去除阻塞患者通过血管成形术在堵塞的血管部分上搭桥(分流术)。治疗血栓形成的次要目的是防止血栓的额外生长以及避免随后的后遗症或并发症。

临床实践上对血栓形成的诊断主要是通过显影法来进行的。检测血栓形成并测定其范围的非常合适的方法是放射造影剂研究(静脉造影术)。缺陷是要暴露于离子化射线中，以及与含碘造影剂有关的副作用。因此，在许多临床装置中，怀疑浅股静脉血栓形成的初始检查方法是彩色编码双重超声图(color-coded duplex sonography)(B扫描+PWDoppler)，但其很大程度上取决于检查人员。其他用于观察血管腔变化的非侵入性显影法是动脉造影术、CT血管造影术和MR血管造影术、以及核医学方法。

因此，通过用铟-111作为显影剂标记的血液小体可观察到血栓(Thakur等人，Thromb.Res.9：345，1976；Powers等人，Neurology 32：938，1982)。碘同位素I-125和I-131对于显影目的也是合适的(Pang，US5,011,686，1991)。锝同位素Tc-99m被广泛用作标记物。肽以及特别是单克隆抗体用其标记(Berger，US 5,024,829，1991；Dean等人，US4,980,148，1990：US 5,508,020，1996；US 5,645,815，1997；WO 00/61195；US 6,171,578，2001；EP 1171166，2002)。Abelman(US 5,656,600，1997)描述了对于闪烁法和MR显影都适合的化合物。在WO 01/77102中，DuPont Pharmaceuticals描述了由金属络合物与吡啶酮形成的结合物，其适合用作借助于闪烁法、计算机断层扫描法或MR显影法诊断血栓形成的造影剂。

对于观察血管内血栓的MR血管造影术的文献是非常广泛的。PCT申请WO 95/09013描述了作为顺磁性金属离子的络合剂的胞质基因多肽。在PCT申请WO 95/24225中公开了名称为Nycomed的聚合物络合剂，可用于血栓显影。诸如DOTA或D03A的络合剂键连在骨架例如聚赖氨酸上。

在WO 95/20603中，Sandoz描述了顺磁性DTPA结合物，其适合于血栓显影。

在Barne-Jewish Hospital的美国专利5,780,010中描述了作为血栓显影的造影剂的特异性结合(生物素-抗生物素蛋白复合物)结合物。，同样，在WO 98/16256中，the Burnham Institute描述了特异性结合(整联蛋白)并且使得血栓显影成为可能的基团。在这些结合物中，包含DTPA、EDTA或DOTA的顺磁性络合物作为信号发生基团。

3-Dimensional Pharmaceuticals在WO 01/04117中描述了由胍衍生物和顺磁性络合物组成的结合物，其可作为用于血栓显影的造影剂。

EPIX在WO 01/09188和EP 1203026中描述了由DTPA、DOTA或D03A的络合物以及多肽组成结合物，它们可用作血栓显影的显影剂。

在EP 885545中，Pilgrimm命名了超顺磁性铁氧化物作为借助于MRI进行血栓形成诊断的造影剂。

在WO 02/22011中描述的用于诊断血栓的MR造影剂也是粒状的(USPIO)。

如果除诊断活性部分外，结合物还包含其他组分(肽或药物)，则缺陷是更为经常地发生诸如相容性降低的副作用。

对于其他的粒状造影剂，EP 885545描述了对血栓的观察，但没有实验加以证实。

在WO 02/22011中显示了图像，但该图像是根据T2*-加权快速序列而得到的，使得在给药造影剂后血栓仅是无信号的。

检查患者血液中释放存在升高浓度的D-二聚体近来已赢得了相当大的临床重要性。根据相关的研究，血液中低于500μg/l的D-二聚体浓度非常高几率地排除了血栓栓塞的存在(Wells，P.S.Brill-Edwards，P.，Stevens，P.等人，A Novel and Rapid Whole Blood Assay for D-Dimer inPatients with Clinical Suspected Deep Vein Thrombosis.Circulation 1995；91：2184-2187)。然而，D-二聚体检测的特异性是低的，使得不能从血液中浓度的增加推导出血栓形成。

借助于核磁共振(MRI)得到图像是现代的、非侵入性的放射法，其使得能够具有非常良好的空间和时间解析度地观察生理和病理生理结构。在诊断深股和骨盆静脉血栓形成时，MR静脉造影术(MRV)长期以来已被确立为静脉造影术和彩色编码多普勒超声法(FKDS)在腘上静脉区域中的替代方法。近些年来，还公开了对深股静脉的MRV的研究。

从对比增强的3D-MR血管造影术的数据记录可以看出，通过输注期减掉基本上可选择性观察血管系统，而且在注射稀的顺磁性造影剂后通过足背静脉基本上可直接观察静脉系统。对于使用常规的、细胞外的顺磁性物质的MR血管造影术，并不能总是实现均匀的血管对比，这阻碍了个体情况时的评估。但是在预期使用高浓度的造影剂或者所谓的“血池剂”时，更快速的、造影剂支持的3D-MRA有可能是有利的。用T2-turbo-spinecho(TSE)和时间飞越(TOF)序列(没有造影剂)，在开放的较低场的X射线断层扫描中也可实现足够的信号水平(K_nig，C.等人，MR-Venographie am offenen Niederfeldtomographen unter Verwen-dung manueller Flussaugmentation(使用手动流动增强在开放的较低场的X射线断层扫描中的MR静脉造影术)；Rofo，Fortschr.Geb.R_ntgenstr.Neuen Bildgeb.Verfahr.2001；173：810-814)。但是，流动敏感性的MRA技术对于诊断血栓形成不太合适，因为在静脉中，特别是在具有血栓形成的静脉中，未形成血栓的部分中的流速通常也是低的。

使用在某些组织和器官中具有选择性浓集作用的特异性造影剂可大大增加MR显影的诊断价值。在血管内血栓中选择性浓集的造影剂能够在早期检测疾病的位置和程度，并且因此使得能够进行靶向治疗和预防。

另外，因而需要相容性的、强效的用于显影动脉和静脉血栓形成的造影剂。

发明内容

因此，本发明的目的是提供在MR显影中观察血管内血栓的造影剂，其满足以下要求：选择性的浓度、高相容性、强烈的增强作用、完全消除、以及良好的水溶性。

足以令人惊奇的是，现在发现包含全氟烷基的金属络合物非常适合于在显影血管内血栓的MR显影中作为造影剂，该金属络合物具有小于10^-3mol/l的临界胶束形成浓度、大于1nm的流体动力学胶束直径(2Rh)、在血浆中大于10l/mmol的质子弛豫性(R¹)。

具有这些性质的化合物已描述在WO 02/13874中，它们可用作借助于MR技术来显影板块的诊断剂。

然而，MR图像清楚地显示板块和血栓可清楚地相互区别。因此这是重要的，因为年轻阶段的血栓是可以移动的并且可导致致死性的栓塞。

对于以下测试，使用了钆络合物，这是因为所有顺磁性离子中钆对MRI中的信号扩增具有最大的影响。

在体外测试(与血纤维蛋白凝胶结合)中，可证明根据本发明的化合物在0.01mmol的Gd/I至79％的浓度下以及在0.1mmol的Gd/I至39％的浓度下都可结合血纤维蛋白凝胶，并由此能够与板块可靠地区分。

另外，还在体内检测了本发明化合物的造影剂性质。在具有光化学诱导的血栓(PIT；静脉注射rose-Bengal并用氙光照射)的兔子中，按照T1加权序列在静脉给药0.1mmol的Gd/kg体重的本发明化合物(2-48小时p.i.)后在诱导的血栓中观察到有明显的增强。在24小时p.i.时，血栓中的钆浓度与血液相比高出约4倍。

对于MRI显影，在浓集本发明化合物的血栓中需要至少50μmo/l和最多2500μmol/l的钆浓度。显影可在注射本发明化合物后15分钟或最多48小时时进行。因为用根据本发明的钆络合物主要是影响组织的T1弛豫时间，所以T1加权序列是最能够检测出血栓中的增强。

如下的两亲性化合物可作为适用于本发明使用的包含全氟烷基的金属络合物：在分子中具有全氟烷基侧链作为非极性部分，该部分任选地通过亲脂性连接基连接在总分子上。根据本发明的化合物的极性部分是由一个或者多个金属络合物以及任选存在的其他极性基团形成。

在含水体系中，这些两亲性分子显示了标准表面活性剂(如十二烷基硫酸钠，SDS)的特性。因此，它们降低了水的表面张力。用拉伸仪可测量所谓的CMC(临界胶束形成浓度，mol/l)。在此方面，表面张力是基于待测量物质的浓度来测定的。CMC可由所得的表面张力函数(c)图中计算得多。本发明化合物的临界胶束形成浓度必须小于10^-3mo/l，优选小于10^-4mol/l。

根据本发明的两亲性化合物混合在溶液中，并以聚集体的形式存在。此等聚集体(如胶束、棒、片等)的尺寸(2Rh)可借助于光子校正光谱(PSC)来测定。

作为第二个标准，流体动力学胶束直径必须大于1nm。本发明这些包含全氟烷基的金属络合物优选2Rh大于等于3nm，并且特别优选大于4nm。

CMC和光子校正光谱的测量描述在以下文献中：H.-D.Doerfler，“界面和胶体化学”，Weinheim，New York，Basel，Cambridge，Tokyo，VSH1994。

作为第三个标准，使用40℃和0.47 Tesla场强下的血浆中的质子弛豫性(R1)。弛豫性的单位为l/mmol·s，是质子弛豫时间T1缩短的量度。为本发明的目的，弛豫性必须尽可能地高，而且大于10l/mmol·s，优选大于13l/mmol·s，特别优选大于15l/mmol·s。

根据本发明的MR造影剂的弛豫性R¹(l/mmol·s)是用Bruker公司的Minispec P 20装置测定的。测量是在40℃和0.47Tesla场强下进行的。每个T1序列：180°-T1-90°，记录8个测量点。介质是使用Kraeber公司的牛血浆。试料中造影剂的浓度(mmol/l)在0.30-1.16之间。

在本发明的一个实施方案中，根据权利要求8-10的通式I的化合物是优选使用的化合物。在此情况下，它们是WO 97/26017中描述的已知化合物。它们的制备方法也参见该WO公布文本。足以令人惊奇的是，现在表明这些化合物也非常适合用于显影血栓的MRI造影剂。作为特别优选的化合物，可使用金属络合物MK 2、3和4以及MK 8、9、10和11(也可参见表1)。

在本发明另一个实施方案中，根据权利要求12-21的通式Ia的化合物也是优选使用的化合物。这些化合物是已知的而且描述在WO99/01161中。目前尚没有人描述它们可作为显影血栓的MRI造影剂。在这些化合物中，特别优选的是金属络合物MK 12(参考表1)。

在本发明的另一个优选实施方案中，其提供以下通式Ib的大环全氟烷基化合物：

其中

K代表配位剂或者通式IIb的金属络合物：

其中

R¹代表氢原子或者原子序数为23-29、42-46或58-70的金属离子等价物，

R²和R³代表氢原子、C₁-C₇烷基、苄基、苯基、-CH₂OH或-CH₂-OCH₃，而且

U²代表基团L¹，其中L¹和U相互独立并且可以相同或不同，A¹代表氢原子、直链或支链C₁-C₃₀烷基或-L¹-R^F，所述C₁-C₃₀烷基可任选地插有1-15个氧原子和/或任选地被1-10个羟基、1-2个COOH基团、苯基、苄基和/或1-5个OR^g基团取代，其中R^g代表氢原子或者C₁-C₇烷基

L¹代表直链或支链C₁-C₃₀亚烷基，该亚烷基任选地插有1-10个氧原子、1-5个-NH-CO-基团、1-5个-CO-NH-基团、任选地被COOH基团取代的亚苯基、1-3个硫原子、1-2个-N(B¹)-SO₂-基团和/或1-2个-SO₂-N(B¹)-基团，其中B¹代表A¹、NH-CO-基团、CO-NH-基团、N(B¹)-SO₂-基团或SO₂-N(B¹)-基团，和/或所述亚烷基任选地被R^F基团取代，而且

R^F代表通式C_nF_2nE的直链或支链全氟烷基，

其中n为4-30的数，而且

E代表端部氟原子、氯原子、碘原子或氢原子，任选存在的酸基可任选地以有机和/或无机碱或氨基酸或氨基酸酰胺的盐的形式存在，其制备方法已在WO 02/13874中公开并限定。

根据本发明，特别优选使用金属络合物MK 17、MK 18、MK 19、MK 21和MK 23(参见表1)。

这些通式Ib的化合物非常适合用作显影血栓用的MRI造影剂。

在本发明的另一个优选实施方案中，可以使用通式Ic之包含全氟烷基和糖基的络合物：

其中

R代表通过1-OH位置或者1-SH位置连接的单糖或者寡糖基；

R^F是全氟直链或支链碳链，具有-C_nF_2nE的通式，其中E代表端氟、氯、溴、碘或氢原子，而n代表4-30的数；

K代表通式IIc的金属络合物：

其中

R¹代表氢原子或者原子序数为23-29、42-46或58-70的金属离子等价物，其条件是：至少两个R¹代表金属离子等价物，

R²和R³相互独立地代表氢原子、C₁-C₇烷基、苄基、苯基、-CH₂OH或-CH₂-OCH₃，而且

U代表-C₆H₄-O-CH₂-ω-、-(CH₂)_1-5-ω-、亚苯基、-CH₂-NHCO-CH₂-CH(CH₂COOH)-C₆H₄-ω-、-C₆H₄-(OCH₂CH₂)_0-1-N(CH₂COOH)-CH₂-ω-或者任选插有一个或者多个氧原子、1-3个-NHCO-基团或者1-3个-CONH-基团和/或被1-3个-(CH₂)_0-5COOH基团取代的C_1-12亚烷基或者C_7-12-C₆H₄O基团，其中ω代表与-CO-结合的部位，

或者通式IIIc的金属络合物：

其中

R¹与以上定义相同，R⁴代表氢原子或者R¹中提到的金属离子等价物，而U¹代表-C₆H₄-O-CH₂-ω-，其中ω代表与-CO-结合的部位，

或者通式IVc的金属络合物：

其中

R¹和R²与以上定义相同，

或者VcA或VcB的金属络合物：

其中

R¹与以上定义相同，

或者通式VIc的金属络合物：

其中

R¹与以上定义相同，

或者通式VIIc的金属络合物：

其中

R¹与以上定义相同，

U¹代表-C₆H₄-O-CH₂-ω-，其中ω代表与-CO-结合的部位，或者通式VIIIc的金属络合物：

其中

R¹与以上定义相同，

在基团K中，任选存在的游离酸基团可任选地以有机和/或无机碱或氨基酸或氨基酰胺的盐的形式存在，

G在K代表金属络合物IIc-VIIc时代表在至少三个位置处官能化并选自于以下基团a)-j)的基团：

以及

G在K为金属络合物VIIIc时代表在至少三个位置处官能化并选自于以下(k)或(l)的基团：

其中α代表G与络合物K连接的部位，β是G与基团R的连接部位，而γ代表G与Z连接的部位，

Y代表-CH₂、δ-(CH₂)_1-5CO-β、β-(CH₂)_1-5CO-δ、δ-CH₂-CHOH-CO-β或δ-CH(CHOH-CH₂OH)-CHOH-CHOH-CO-β，其中δ代表与糖基R连接的部位，而β是与基团G连接的部位；

Z代表以下基团：

γ-COCH₂-O-(CH₂)₂-SO₂-ε，

或者

γ-NHCHCH₂-O-CH₂CH₂-ε，

其中γ代表Z与基团G连接的部位，而ε代表Z与全氟代基团R_f的连接部位，

l¹和m¹相互独立地是1或2的整数；

p1代表1-4的整数。

作为特别优选的通式Ic的化合物，使用根据本发明之表1中的金属络合物MK13。

在本发明另一个优选的实施方案中，使用以下通式Id之包含全氟烷基和极性基团的络合物(参见WO 02/13874)：

其中

K代表通式IId的金属络合物：

其中

U代表-C₆H₄-O-CH₂-、-(CH₂)_1-5-ω-、亚苯基、-CH₂-NHCO-CH₂-CH(CH₂COOH)-C₆H₄-ω-、-C₆H₄-(OCH₂CH₂)_0-1-N(CH₂COOH)-CH₂-ω-或者任选插有一个或者多个氧原子、1-3个_-NHCO基团或1-3个-CONH基团或者被1-3个-(CH₂)_0-5COOH基团取代的C_1-12亚烷基或者C_7-12-C₆H₄O基团，其中ω代表与-CO-结合的部位，或者通式IIId的金属络合物：

其中

R¹与以上定义相同，R⁴代表氢原子或者R¹中提到的金属离子等价物，而U¹代表-C₆H₄-O-CH₂-ω-，其中ω代表与-CO-结合的部位，或者通式IVd的金属络合物：

其中

R¹和R²与以上定义相同，

或者VdA或VdB的金属络合物：

其中

R¹与以上定义相同，

或者通式VId的金属络合物：

其中

R¹与以上定义相同，

或者通式VIId的金属络合物：

其中

R¹与以上定义相同，

U¹代表-C₆H₄-O-CH₂-ω-，其中ω代表与-CO-结合的部位，

G代表在至少三个位置处官能化并选自于以下基团a)-i)的基团：

Z代表以下基团：

其中γ代表Z与基团G连接的部位，而ε代表Z与全氟代基团R^F的连接部位，

R代表选自于通式IId-VIId之络合物K的极性基团，其中

R¹代表氢原子或者原子序数为20、23-29、42-46或58-70的金属离子等价物，

基团R²、R³、R⁴、U和U¹与上述定义相同，或者R代表叶酸基团，或者R代表通过-CO-或SO₂-或者直接键与基团G连接并有2-30个碳原子的碳链，其可为直链或支链、饱和或不饱和的，并任选插有1-10个氧原子、1-5个-NHCO-基团、1-5个-CONH-基团、1-2个硫原子、1-5个-NH-基团、或者1-2个亚苯基，还可任选地被1-2个OH基团、1-2个NH₂基团、1-2个-COOH基团、或者1-2个-SO₃H基团取代，或者任选被1-8个OH基团、1-5个-COOH基团、1-2个SO₃H基团、1-5个NH₂基团、1-5个C₁-C₄烷氧基取代，以及l¹、m¹、p²相互独立地是1或2的整数。

特别优选的通式Id化合物是具有通式IId、IIId、VdB或VIId之大环化合物K者。

作为通式Id特别优选的化合物，可使用根据本发明的表1中的金属络合物MK12。

在本发明的另一个优选实施方案中，可使用包含顺磁性和抗磁性且包含全氟烷基的物质的药物制剂。顺磁性物质和抗磁性物质优选溶解在含水溶剂中。

作为顺磁性且包含全氟烷基的化合物，在制剂中可使用根据本发明的所有上述通式I、Ia、Ib、Ic和/或Id的金属络合物。

抗磁性且包含全氟烷基的物质是以下式XX的化合物：

R^F-L²-B² (XX)

其中R^F代表具有4-30个碳原子的直链或支链全氟烷基，L²代表连接基团，而B²代表亲水性基团。连接基团L²是直接键、-SO₂基团、或者最多具有20个碳原子的直链或支链碳链，其可被一个或者多个-OH、-COO^-、-SO₃基团取代和/或任选包含一个或者多个-O-、-S-、-CO-、-CONH-、-NHCO-、-CONR⁹-、-NR⁹CO-、-SO₂-、-PO₄ ^--、-NH-或-NR₉基团、芳基环、或哌嗪基，其中R⁹代表C₁-20烷基，该烷基又可包含一个或者多个氧原子，和/或被-COO^-或-SO₃基团取代。

其他合适的抗磁性且包含全氟烷基的化合物是由环糊精和包含全氟烷基的化合物组成的缀合物。这些缀合物由α-、β-或γ-环糊精和通式XXII的化合物组成(见WO 02/13874)：

A¹-L³-R^F (XXII)

其中：A¹代表金刚烷、联苯基或蒽分子，L³代表连接基团，而R^F代表具有4-30个碳原子的直链或支链全氟烷基。连接基团L³是具有1-20个碳原子的直链烃链，其中可插入一个或者多个氧原子、一个或者多个CO-、SO₂-、CONH-、NHCO-、CONR-、NRCO-、NH-、NR-基团或者哌嗪，而R是C_1-5烷基。

总之，已经确定作为特别优选的化合物，表1中所示的钆络合物MK 1-30符合本发明的标准。这些金属络合物的物理参数示于表1中。

根据本发明的通式I、Ia、Ib、Ic和Id的顺磁性化合物以及根据本发明由顺磁性和抗磁性且包含全氟烷基的物质组成的制剂特别适合在血栓的MR显影中作为造影剂。

表1：根据本发明特别优选使用的金属络合物(MK)、其来源以及它们的物理化学参数

络合物	来源	实施例号	R¹[1：mmols]	CMC[mol/l]	2Rh[nm]
络合物	来源	实施例号	R¹[1：mmols]	CMC[mol/l]	2Rh[nm]	MK 1	WO 99/01161	18	23.0	1.5×10^-4	3.5
MK 2	WO 97/26017	1	29.7	1.0×10^-5	31.5	MK 1	WO 99/01161	18	23.0	1.5×10^-4	3.5
MK 2	WO 97/26017	1	29.7	1.0×10^-5	31.5	MK 3	WO 97/26017	2	33.0	2.3×10^-5	14.0
MK 4	WO 97/26017	3	27.5	1.44×10^-5	3.2	MK 3	WO 97/26017	2	33.0	2.3×10^-5	14.0
MK 4	WO 97/26017	3	27.5	1.44×10^-5	3.2	MK 5	WO 99/01161	25	15.1	3.1×10^-5	7.0
MK 6	WO 97/26017	31	26.0	9.8×10^-4	4.3	MK 5	WO 99/01161	25	15.1	3.1×10^-5	7.0
MK 6	WO 97/26017	31	26.0	9.8×10^-4	4.3	MK 7	WO 99/01161	12	21.4	1.81×10^-6	4.2
MK 8	WO 97/26017	33	35.7	1.86×10^-6	4.6	MK 7	WO 99/01161	12	21.4	1.81×10^-6	4.2
MK 8	WO 97/26017	33	35.7	1.86×10^-6	4.6	MK 9	WO 97/26107	35	34.0	3.25×10^-6	4.3
MK 10	WO 97/26017	34	24.9	7.06×10^-6	3.2	MK 9	WO 97/26107	35	34.0	3.25×10^-6	4.3
MK 10	WO 97/26017	34	24.9	7.06×10^-6	3.2	MK 11	WO 97/26017	32	24.8	2.88×10^-6	35.5
MK 12	WO 99/01161	1	19.5	8.9×10^-4	2.2	MK 11	WO 97/26017	32	24.8	2.88×10^-6	35.5
MK 12	WO 99/01161	1	19.5	8.9×10^-4	2.2	MK 13	WO 02/13874	21	15.9	2.5×10^-6	4.4
MK 14	WO 02/13874	54	21.3	3.9×10^-5	4.9	MK 13	WO 02/13874	21	15.9	2.5×10^-6	4.4
MK 14	WO 02/13874	54	21.3	3.9×10^-5	4.9	MK 15	WO 99/01161	14	19.3	8.7×10^-6	3.2
MK 16	WO 00/56723	7	21.0	2.8×10^-6	4.3	MK 15	WO 99/01161	14	19.3	8.7×10^-6	3.2
MK 16	WO 00/56723	7	21.0	2.8×10^-6	4.3	MK 17	WO 02/13874	6	13.3	2.65×10^-6	6.0
MK 18	WO 02/13874	2	19.6	3.9×10^-6	4.4	MK 17	WO 02/13874	6	13.3	2.65×10^-6	6.0
MK 18	WO 02/13874	2	19.6	3.9×10^-6	4.4	MK 19	WO 02/13874	5	30.3	5.2×10^-5	3.0
MK 20	WO 00/56723	4	21.9	4.6×10^-5	5.5	MK 19	WO 02/13874	5	30.3	5.2×10^-5	3.0
MK 20	WO 00/56723	4	21.9	4.6×10^-5	5.5	MK 21	WO 02/13874	3	21.2	2.92×10^-5	2.5
MK 22	WO 00/56723	7	27.8	4.4×10^-6	5.7	MK 21	WO 02/13874	3	21.2	2.92×10^-5	2.5
MK 22	WO 00/56723	7	27.8	4.4×10^-6	5.7	MK 23	WO 02/13874	1	25.7	7.9×10^-6	5.4
MK 24	WO 99/01161	1	13.9	6.3×10^-6	10.0	MK 23	WO 02/13874	1	25.7	7.9×10^-6	5.4
MK 24	WO 99/01161	1	13.9	6.3×10^-6	10.0	MK 25	WO 99/01161	5	21.3	1.4×10^-4	3.5
MK 26	WO 02/13874	57	22.8	4.3×10^-6	5.2	MK 25	WO 99/01161	5	21.3	1.4×10^-4	3.5
MK 26	WO 02/13874	57	22.8	4.3×10^-6	5.2	MK 27	WO 97/25017	38	30.5	1.07×10^-5	7.4
MK 28	本发明	1	27.9	8.1×10^-6	4.7	MK 27	WO 97/25017	38	30.5	1.07×10^-5	7.4
MK 28	本发明	1	27.9	8.1×10^-6	4.7	MK 29	本发明	2	17.7	7.6×10^-5	4.8
MK 30	本发明	3	27.9	7.0×10^-6	7.9	MK 29	本发明	2	17.7	7.6×10^-5	4.8

CMC：临界胶束形成浓度

2Rh：流体动力学胶束直径

R¹：弛豫性

测量是在40℃和0.47Tesla的场强下于血浆中进行的。

实施例1

a)6-苄基氧基羰基-2-N-2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷酰基-L-赖氨酸甲基酯

将2滴的二甲基甲酰胺添加至50g(95.8mmol)的2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷酸(由2H，2H，3H，3H-全氟癸醇和溴乙酸叔丁基酯并随后进行酯脱除而制得的)在250ml亚硫酰氯中的溶液内，然后回流5小时。真空蒸发浓缩，残留物放入250ml的二氯甲烷中，并将该溶液在0℃和搅拌下滴加至34.74g(105.0mmol)的6-N-苄基氧基羰基-L-赖氨酸-甲基酯盐酸盐(市售产品，Bachem)以及46.85ml(350mmol)的三乙胺在400ml二氯甲烷中的溶液内。搅拌过夜，与1升的2N盐酸混合，分离出有机相，水相分别用100ml的二氯甲烷萃取2次，溶液在硫酸钠上干燥，过滤出干燥剂，然后真空蒸发浓缩。粗产物在硅胶上进行色谱纯制。作为洗脱剂，使用由二氯甲烷和3％乙醇组成的混合物。

蒸发浓缩后得到无色凝胶状的产物。

产率：67.0g(理论值的87.6％)

元素分析：

计算值：40.61 C 3.41 H 40.45 F 3.51 N

实测值：40.48 C 3.54 H 40.61 F 3.37 N.

b)2-N-2H，2H，4H，4H，5H，5，H-3-氧杂-全氟十三烷酰基-L-赖氨酸甲基酯，盐酸盐

将10g的催化剂(Pd 10％/C)添加至63.5g(79.5mmol)实施例1a)的标题化合物在由500ml甲醇和90ml的1N盐酸组成的混合物中的溶液内，然后氢化至在常压和室温下吸收1当量的氢。过滤掉催化剂，并分别用50ml的热甲醇洗涤3次，而合并的溶液进行蒸发浓缩。残留物溶解在甲醇中，然后通过添加二异丙基醚使其结晶。。

得到无色晶体状的标题化合物。

产率：55.70g(定量)

元素分析：

计算值：32.56 C 3.16 H 5.06 Cl 46.09 F 4.00 N

实测值：32.44 C 3.28 H 4.95 Cl 46.21 F 4.11 N

c)6-N-3，6，9.12.1 5-五氧杂-十六烷酰基-2-N-2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷酰基-1-赖氨酸-甲基酯

将13.31g(50.0mmol)的3，6，9，12，15-五氧杂十六烷酸(市售产品)溶解在100ml的亚硫酰氯中，与2滴的二甲基甲酰胺混合，然后在室温下搅拌过夜。加热1小时至65℃，在旋转转发器中除去过量的亚硫酰氯，并将残留物放入150ml的二氯甲烷中。在0℃下将该溶液滴加至35.04g(50.0mmol)实施例1b)的标题化合物和15.18g(150mmol)的三乙胺在350ml二氯甲烷中的溶液内。在室温下搅拌72小时。蒸发浓缩，在硅胶上通过柱色谱得到产物。作为洗脱剂，使用由二氯甲烷/乙醇9∶1组成的混合物。得到粘稠黄色油状的标题化合物。

产率：37.0g(理论值的81.1％)

元素分析：

计算值：39.48 C 4.53 H 35.39 F 3.07 N

实测值：39.61 C 4.50 H 35.50 F 3.16 N

d)6-N-3，6，9，12，15-五氧杂十六烷酰基-2-N-2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷酰基-L-赖氨酸

17.90g实施例1c)的标题化合物在由50ml甲醇和25ml的2N氢氧化钠溶液组成的混合物中搅拌过夜。用2N盐酸进行酸化，真空蒸发浓缩，而残留物分别用50ml的四氢呋喃/乙酸乙酯萃取5次。合并的萃取液在硫酸钠上干燥。过滤掉干燥剂，而溶液进行蒸发浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制。作为流动剂，使用比例为160∶40∶1的二氯甲烷/甲醇和水组成的混合物。得到蜡状、淡黄色残留物状的标题化合物。

产率：14.7g(理论值的83.4％)

元素分析：

计算值：38.76 C 4.37 H 35.94 F 3.12 N

实测值：38.87 C 4.25 H 36.07 F 3.21 N

e)6-N-3，6，9，12，15-五氧杂十六烷酰基-2-N-2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷酰基-L-赖氨酸-N-{1，4，7-三[羧酸合甲基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-(2-羟基-3-基)，钆络合物}-酰胺

将8.0g(8.9mmol)在1d)中制备的酸以及2.05g(17.8mmol)羟基琥珀酰亚胺溶解在50ml的二甲基甲酰胺中，然后在0℃下与4.60g(22.25mmol)的二环己基碳二亚胺混合。在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下再搅拌2小时。重新冷却至0℃后，添加3.93g(6.65mmol)10-(3-氨基-2-羟基-丙基)-1，4，7-三-(羧基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的钆络合物(WO 95/17451)以及0.58g(13.7mmol)的氯化锂和2.77g(27.4mmol)的三乙胺在40ml二甲基亚砜中的溶液。在室温下搅拌2天，与650ml的丙酮混合，并将溶液倾倒在2升的甲基-叔丁基醚中。再搅拌30分钟，并抽滤出固体。将该固体溶解在蒸馏水中，并用活性炭处理。过滤溶液，在真空中蒸发浓缩，而残留物在硅胶上进行色谱纯制。作为洗脱剂，使用由甲醇和二氯甲烷按2∶1的比例组成的混合物。

产率：5.47g(理论值的54.5％)

水含量：7.3％

元素分析(相对于无水物质)：

计算值：37.97 C 4.71 H 10.81 Gd 22.19 F 6.74 N

实测值：38.16 4.83 10.72 22.32 6.83

实施例2

a)10-(3-羧基-3-基-丙酸)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷

150g(761mmol)的溴代琥珀酸用氢氧化钠溶液(10％)中和，然后将该溶液蒸发至干。将65.55g(380mmol)的三环萜溶解在300ml的蒸馏水中，然后与二钠盐(由150g的溴代琥珀酸＝761mmol)混合。加热至50℃，然后搅拌过夜。溶液蒸发至干，然后与乙醇共同蒸馏。将残留物放入丁醇中，并用水萃取。含水相蒸发浓缩，然后在硅胶上进行色谱纯制。作为洗脱剂，使用包含氨(20∶1-2∶1)的甲醇。合并包含产物的部分，然后蒸发至干。

产率：54.8g(理论值的50.4％)

元素分析：

计算值：C 50.34 H 7.74 N 19.57

实测值：C 50.46 H 7.83 N 19.69

b)1，4，7-三(羧基甲基)-10-(3-羧基-3-基-丙酸)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷

将11g(38.14mmol)的10-(3-羧基-3-基-丙酸)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷溶解在60ml的蒸馏水中，然后与18.03g(190.74mmol)的氯乙酸混合。加热至70℃，然后通过添加氢氧化钠溶液(32％)使pH保持在9-10之间。在707℃下搅拌过夜，并重新将pH设定为10，然后向其中添加7.2g(76.19mmol)的氯乙酸。在70℃下再搅拌3小时。蒸发至干，与甲醇蒸发，放入甲醇中，过滤盐。滤液蒸发浓缩，并在离子交换柱Amberlite 252C上用水/氨作为洗脱剂进行色谱纯制。合并包含产物的部分，蒸发浓缩，重新放入蒸馏水中，然后冻干。得到白色泡沫状的标题化合物。

产率：13.12g(理论值的82.3％)

水含量：9.6％

元素分析(相对于无水物质)：

计算值：C 46.75 H 6.54 N 12.12

实测值：C 46.87 H 6.62 N 12.24

c)10-{1-羧基-2-羰基-[哌嗪-1-基-4-(全氟辛基磺酰基)]}-乙基-1，4，7-三(羧基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的钆络合物，钠盐

在略微加热的同时将10.0g(16.21mmol)钆络合物四氮杂环十二烷(由配体与钆氧化物络合而制成的)和3.0g的氯化锂溶解在100ml的二甲基亚砜中。冷却至室温后，添加9.21g(16.21mmol)的全氟辛基磺酰基哌嗪。冷却至0℃，然后添加12.3g(46.63mmol)的EEDQ(1，2-二氢-2-乙氧基喹啉-1-羧酸乙基酯)，并在室温下搅拌过夜。将反应物倾倒在由800ml的甲基-叔丁基醚和100ml的标题组成的混合物中，并搅拌。沉淀物在硅胶上通过色谱纯制。使用由二氯甲烷/甲醇和氨按2∶2.1的比例组成的混合作为洗脱剂。合并包含产物的部分，然后蒸发浓缩。将残留物溶解在200ml的蒸馏水中，用氢氧化钠溶液设定7.2的pH，然后冻干。得到白色泡沫状的标题化合物。

产率：7.64g(理论值的39％)

水含量：7.8％

元素分析(相对于无水物质)：

计算值：30.31 C 2.80 H 27.17 F 13.23 Gd 7.07 N 1.93 Na 2.70 S

实测值：30.42 C 2.91 H 27.04 F 13.29 Gd 7.15 N 2.04 Na 2.59 S

实施例3

a)1，4，7-三(羧酸合甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-[2-羟基3-(N-苄基氧基羰基三缩水甘油基)-]-氨基]-丙基，钆络合物

将12.68g(39.121mmol)的N-苄基氧基-羰基三甘油(市售产品，Bachem)溶解在100ml的二甲基甲酰胺中，然后与9.03g(78.42mmol)的N-羟基琥珀酰亚胺混合。冷却至0℃，然后向其中添加32.36g(156.84mmol)的二环己基碳二亚胺。在0℃下搅拌20分钟，然后在室温下再搅拌3小时。在搅拌下将该悬浮液添加至由15g(26.14mmol)10-(3-氨基-2-羟基-丙基)-1，4，7-三(羧基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的钆络合物(根据WO 95/17451制备)在40ml蒸馏水中冷却至0℃的溶液以及15ml(14mmol)三乙胺在60ml异丙醇中的溶液内。添加完成后，在室温下搅拌3小时。过滤脲，用正丁醇重新洗涤，然后真空蒸发浓缩。残留物用水萃取数次。有机相在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。残留物在硅胶上进行色谱纯制。作为洗脱剂，使用由二氯甲烷、甲醇和氨组成的混合物。合并包含产物的部分，真空蒸发浓缩，重新放入蒸馏水中，然后冻干。得到白色泡沫状的标题化合物。

产率：12.94g(理论值的56.3％)

元素分析：

计算值：42.36 C 5.16 H 17.89 Gd 12.75 N

实测值：42.44 C 5.22 H 17.78 Gd 12.80 N

b)1，4，7-三(羧酸合甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-(2-羟基-3-氨基-三缩水甘油基)-丙基，钆络合物

在由100ml的乙醇和30ml的蒸馏水组成的混合物中溶解8.53g(9.7mmol)实施例3a)的标题化合物，然后与2g的催化剂(钯10％，在活性炭上)以及3ml的乙酸混合。氢化至吸收1当量的氢气。抽滤出催化剂，重新用乙醇洗涤，并将溶液真空蒸发至干。得到泡沫状的标题化合物。

产率：7.22g(定量)

元素分析：

计算值：37.08 C 5.28 H 21.11 Gd 15.04 N

实测值：37.21 C 5.33 H 21.25 Gd 15.15 N

c)1，4，7-三(羧酸合甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-{2-羟基-3-N-[三缩水甘油基-N-(2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷酰基)]氨基}-丙基，钆络合物

将7.60g(14.55mmol)的2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷酸溶解在90ml的二甲基甲酰胺中，然后与3.35g(29.1mmol)的N-羟基琥珀酰亚胺混合。冷却至0℃，然后与11.71g(56.71mmol)的二环己基碳二亚胺混合。20分钟后，撤掉冷却，在室温下再搅拌3小时。在搅拌下将所产生的悬浮液添加至7.22g(9.7mmol)实施例3b)的标题化合物在由5ml(36.7mmol)三乙胺、20ml蒸馏水、和30ml的2-丙醇组成的混合物的中并冷却至0℃的溶液内。室温下搅拌过夜，过滤出二环己基脲，用2-丙醇/蒸馏水3∶2重新洗涤，并且合并的溶液真空蒸发浓缩。将残留物溶解在由水和丁醇组成的混合物中，然后用丁醇萃取。合并的有机溶液干燥并真空蒸发浓缩。残留物在硅胶上进行色谱纯制。使用由乙醇/2-丙醇/浓氨水按15∶10∶1的比例组成的混合物作为洗脱剂。合并包含产物的部分，真空蒸发至干，重新溶解在蒸馏水中，然后冻干。得到白色泡沫状的标题化合物。

产率：7.52g(理论值的62.1％)

元素分析：

计算值：33.66 C 3.55 H 25.86 F 12.59 Gd 8.97 N

实测值：33.55 C 3.67 H 25.99 F 12.43 Gd 9.09 N

实施例4：与纤维蛋白凝胶的结合

使纤维蛋白原与凝血酶混合，由此在30分钟的温育时间(室温)后形成凝固(纤维蛋白凝胶)。后者与0.5ml的PBS以及与0.5ml实施例21的标题化合物(WO 02/13874，Mk 13)的溶液(0.01和0.1mmol Gd/l)混合，然后在室温下温育16小时。除去纤维蛋白凝胶中的上清夜后，通过超滤(1,200g，进行30分钟)从纤维蛋白中分离本发明化合物之未结合的部分。通过感应耦合等离子-原子发射光谱(ICP-AES)测量纤维蛋白凝胶中的钆含量。

本发明化合物与纤维蛋白凝胶的结合对于0.01mmol Gd/l的溶液为79.1％，而对于0.1mmol Gd/l的溶液为38.5％。

实施例5：在兔子中静脉给药造影剂后静脉血栓的MRT显影(体内)

在兔子中用光化学诱发的血栓(PIT)进行MR显影。在静脉注射rose-Bengal(20mg/kg)后，用氙光(540nm，1,100klux，25分钟)进行照射，在左股静脉中诱发血栓形成。通过超声探测器控制股静脉的血流。在给药之前(基线)和静脉给药(诱发血栓后约1小时)0.1mmol Gd/kg的WO 02/13874之实施例21的标题化合物25分钟、40分钟以及1、2、3、4、24和48小时后用Magnetom Harmony(Siemens，1T)进行显影，其中使用相位对比序列(TR/TE＝104/14ms)以及T1加权梯度回波序列(MPRage：TR/TE/TI/α＝11/4/120ms/8°；以及3D快速：TR/TE/α＝5/2ms/50°)。

显影后，在外侧制备左股静脉(包含血栓)，固定在福尔马林中，然后用苏木精/曙红(HE)或磷钨酸/苏木精(PTAH)染色用于组织学评估。

在MR显影(MRA)中，早可以检测到血栓(25分钟p.i.)。图1中所示的图像1和2显示了在PIT(化学诱发的血栓)兔子中在静脉给药0.1mmol Gd/kg体重的本发明化合物后24血栓骨盆区域的MR图像。T1加权的3D快速序列说明在左股静脉的区域中血栓中有强的信号增加。在该股静脉中血流大大降低(参见具有相对比序列的MRI)。

用两种染色技术(HE和PTAH(图2，图像3和4))，可在左股静脉的区域中检测到红色血液凝块(血栓)。该血栓几乎填满了血管的整个空腔。血管内皮细胞的脱落和血栓的粘合都清楚可见。血管内膜核以及外膜核几乎完全消失。

用该实验，证实了本发明化合物作为静脉血栓标记物的适用性。

实施例6：在兔子中静脉给药造影剂后静脉血栓的MRT显影(活体外)

在具有光化学诱发的血栓(PIT)的兔子中进行MR显影。在静脉注射rose-Bengal(20mg/kg)后，用氙光(540nm，1,100klux，25分钟)进行照射，由此在左股静脉中诱发血栓形成。在静脉给药(血栓诱发后约1小时)0.1mmol Gd/kg的WO 02/13874之实施例21的标题化合物后24小时时杀死动物，并在外侧制备左股静脉(具有血栓)。用MagnetomHarmony(Siemens，1T)对破损的静脉片段进行显影，其中使用T1加权自旋回波序列(TR/TE/α＝300/12ms/90°，有以及没有脂肪抑制)。

由于颜色改变，在该制剂中可清楚看见所诱发的血栓。另外，在血管外侧也发现血液凝块。在活体外的MR显影中，用T1加权自旋回波序列可观察到血栓较大的增强(参见图3，图像5-7)。

实施例7：兔子中静脉给药造影剂后血栓中钆浓度的测定

在具有光化学诱发的血栓(PIT)的兔子中进行回流测定。在静脉注射rose-Bengal(20mg/kg)后，用氙光(540nm，1,100klux，25分钟)进行照射，在左股静脉中诱发血栓形成。在静脉给药(血栓诱发后约1小时)0.1mmol Gd/kg的WO 02/13874之实施例21的标题化合物后24小时时杀死动物，并取出各种器官和组织以测定Gd含量：血液、股静脉(有和没有血栓)、肌肉。组织样品分解后，通过ICP-AES测量钆浓度(ppm)。

在左股静脉(含有血栓)中，Gd浓度为63ppm，但是在对照血管中仅为35ppm。血管外侧的血液凝块具有166ppm的高Gd含量。在24小时p.i.的血液中，仅检测到15ppm的Gd浓度，而在非信号增强的肌肉中，可检测到的Gd浓度为10ppm。

Claims

1、包含全氟烷基的金属络合物在显影血管内血栓的MR显影中作为造影剂的应用，该金属络合物具有小于10^-3mol/l的临界胶束形成浓度、大于1nm的流体动力学胶束直径(2Rh)、在血浆中大于10l/mmol·s的质子弛豫性(R¹)。

2、如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述金属络合物用作显影静脉血栓的MRI造影剂。

3、如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述金属络合物用作显影动脉血栓的MRI造影剂。

4、如权利要求1-3之一所述的应用，其特征在于，所述金属络合物用作早期检测血栓阻塞性疾病的MRI造影剂。

5、如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述金属络合物的胶束形成浓度小于10^-4mol/l。

6、如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述金属络合物的流体动力学胶束直径大于等于3nm，并且优选大于4nm。

7、如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述金属络合物在血浆中的质子弛豫性大于13l/mmol·s，优选大于15l/mmol·s。

8、如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述包含全氟烷基的金属络合物是以下通式I的化合物：

R^F-L-K (I)

其中：

R^F是式-C_nF_2nE的全氟代直链或支链碳链，其中E代表端氟、氯、溴、碘或氢原子，而且n为4-30的数，

L代表直接键、亚甲基、-NHCO基团、以下基团：

其中p代表0-10的数，q和u相互独立地为0或1的数，而且

R^a代表氢原子、甲基、苄基、苯基、-CH₂-OH基团、-CH₂OCH₃基团、-CH₂-CO₂H基团或C_2-15链，其任选地插有1-3个氧原子、1-2个＞CO基团或任选取代的芳基和/或被1-4个羟基、1-2个C_1-4烷氧基、1-2羧基、一个基团-SO₃H取代，

或者R^a代表直链或支链、饱和或不饱和的C_2-30碳链，其任选包含1-10个氧原子、1-3个-NR^a-基团、1-2个硫原子、哌嗪、-CONR^a-基团、-NR^aCO-基团、-SO₂-基团、-NR^a-CO₂-基团、1-2个-CO-基团、基团

或1-2个任选取代的芳

基和/或插有这些基团，和/或任选被1-3个-OR^a-基团、1-2个氧代基团、1-2个-NH-COR^a-基团、1-2个-CONHR^a-基团、1-2个-(CH₂)_p-CO₂H-基团、1-2个基团-(CH₂)_p-(O)_q-CH₂CH₂-R^F取代，

其中R^a、R^F以及p和q与上述定义相同，而且

T代表C_2-10链，其任选插有1-2个氧原子或1-2个-NHCO-基团，

K代表络合剂或金属络合物或其有机和/或无机碱或氨基酸或氨基酰胺的盐，特别是通式II的络合剂或络合物：

其中R^c、R¹和B相互独立，而且

R^c与R^a的定义相同或者代表-(CH₂)_m-L-R^F，其中m为0、1或2，而L和R^F与以上定义相同，

R¹相互独立地代表氢原子或原子序数为22-29、42-46或58-70的金属离子等价物，

B代表-OR¹或者

或

其中R¹、L、R^F和R^C与上述定义相同，

或者K代表通式III的络合剂或络合物：

其中R^C和R¹与上述定义相同，

R^b与R^a的定义相同，

或者K代表通式IV的络合剂或络合物：

其中R¹与上述定义相同，

或者K代表通式V的络合剂或络合物：

其中R¹与上述定义相同，o和q代表0或1的数，而且o+q＝1，

或者K代表通式VI的络合剂或络合物：

其中R¹与上述定义相同，

或者K代表通式VII的络合剂或络合物：

其中R¹和B与上述定义相同，

或者K代表通式VIII的络合剂或络合物：

其中R^C和R¹与上述定义相同，R^b与上述R^a的定义相同，

或者K代表通式IX络合剂或络合物：

其中R^C和R¹与上述定义相同，

或者K代表通式X的络合剂或络合物：

其中R^C和R¹与上述定义相同，

或者K代表通式XI的络合剂或络合物：

其中R¹、p和q与上述定义相同，而R^b与上述R^a的定义相同，

或者K代表通式XII的络合剂或络合物：

其中L、R^F和R¹与上述定义相同，

或者K代表通式XIII的络合剂或络合物：

其中R¹与上述定义相同。

9、如权利要求8所述的应用，其特征在于，所使用通式I的化合物中L代表以下基团：

α-CH₂-β

α-CH₂CH₂-β

α-(CH₂)_s-β，s＝3-15

α-CH₂-O-CH₂CH₂-β

α-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_t-β，t＝2-6

α-CH₂-NH-CO-β

α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(CH₂COOH)-SO₂-β

α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₂H₅)-SO₂-β

α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₁₀H₂₁)-SO₂-β

α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₆H₁₃)-SO₂-β

α-CH₂-NH-CO-(CH₂)₁₀-N(C₂H₅)-SO₂-β

α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-C₆H₅)-SO₂-β

α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-CH₂-OH)SO₂-β

α-CH₂-NHCO-(CH₂)₁₀-S-CH₂CH₂-β

α-CH₂NHCOCH₂-O-CH₂CH₂-β

α-CH₂NHCO(CH₂)₁₀-O-CH₂CH₂-β

α-CH₂-C₆H₄-O-CH₂CH₂-β

α-CH₂-O-CH₂-C(CH₂-OCH₂CH₂-C₆F₁₃)₂-CH₂-OCH₂-CH₂-β

α-CH₂-NHCOCH₂CH₂CON-CH₂CH₂NHCOCH₂N(C₂H₅)SO₂C₈F₁₇CH₂-CH₂NHCOCH₂N(C₂H₅)-SO₂-β

α-CH₂-O-CH₂-CH(OC₁₀H₂₁)-CH₂-O-CH₂CH₂-β

α-(CH₂NHCO)₄-CH₂O-CH₂CH₂-β

α-(CH₂NHCO)₃-CH₂O-CH₂CH₂-β

α-CH₂-OCH₂C(CH₂OH)₂-CH₂-O-CH₂CH₂-β

α-CH₂NHCOCH₂N(C₆H₅)-SO₂-β

α-NHCO-CH₂-CH₂-β

α-NHCO-CH₂-O-CH₂CH₂-β

α-NH-CO-β

α-NH-CO-CH₂-N(CH₂COOH)-SO₂-β

α-NH-CO-CH₂-N(C₂H₅)-SO₂-β

α-NH-CO-CH₂-N(C₁₀H₂₁)-SO₂-β

α-NH-CO-CH₂-N(C₆H₁₃)-SO₂-β

α-NH-CO-(CH₂)₁₀-N(C₂H₅)-SO₂-β

α-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-C₆H₅)-SO₂-β

α-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-CH₂-OH)SO₂-β

α-NH-CO-CH₂-β

α-CH₂-O-C₆H₄-O-CH₂-CH₂-β

α-CH₂-C₆H₄-O-CH₂-CH₂-β

α-N(C₂H₅)-SO₂-β

α-N(C₆H₅)-SO₂-β

α-N(C₁₀H₂₁)-SO₂-β

α-N(C₆H₁₃)-SO₂-β

α-N(C₂H₄OH)-SO₂-β

α-N(CH₂COOH)-SO₂-β

α-N(CH₂C₆H₅)-SO₂-β

α-N-[CH(CH₂OH)₂]-SO₂-β

α-N-[CH(CH₂OH)CH(CH₂OH)]-SO₂-β

其中α是与络合剂或金属络合物K的连接位置，而β是与氟基团连接的位置。

10如权利要求8或9所述的应用，其特征在于，在所用的通式I化合物中，式-C_nF_2nE中的n代表4-15的数和/或该式中的E代表氟原子。

11、如权利要求8-10之一所述的应用，其特征在于，使用以下化合物：

10-[1-甲基-2-氧代-3-氮杂-5-氧代-4-全氟辛基磺酰基-哌嗪-1-基-戊基]-1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的钆络合物，

10-[2-羟基-4-氮杂-5-氧代-7-氧杂-10，10，11，11，12，12，13，13，14，14，15，15，16，16，17，17-十七氟十七烷基]-1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的钆络合物，

10-[2-羟基-4-氮杂-5，9-二氧代-9-{4-全氟辛基-哌嗪-1-基-壬基}-1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的钆络合物，

10-[2-羟基-4-氮杂-5-氧代-7-氮杂-7-(全氟辛基磺酰基)-壬基]-1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的钆络合物，

10-[2-羟基-4-氧杂-1H，1H，2H，3H，3H，5H，5H，6H，6H-全氟一十四烷基]-1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的钆络合物，

10-[2-羟基-4-氮杂-5-氧代-7-氧杂-10，10，11，11，12，12，13，13，14，14，15，15，16，16，17，17，18，18，19，19-二十六氟-十九烷基]-1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的钆络合物，

10-[2-羟基-4-氮杂-5-氧代-11-氮杂-11-(全氟辛基磺酰基)-十三烷基]-1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的钆络合物，

10-[2-羟基-4-氮杂-5-氧代-7-氮杂-7-(全氟辛基磺酰基)-8-苯基-辛基]-1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂十二烷的钆络合物。

12、如权利要求1-7之一所述的应用，其特征在于，包含全氟烷基的金属络合物是以下通式Ia的化合物

A-R^F (Ia)

其中：

A是包含2-6个金属络合物的分子部分，其直接或者通过连接基团键合至环状骨架链的氮原子上，

其中分子部分A具有以下结构：

其中：

q¹是0、1、2或3的数，

K代表络合剂或金属络合物或其无机和/或无机碱或氨基酸或氨基酰胺盐，

X是与全氟烷基连接的直接键、亚苯基或C_1-10亚烷基链，其任选包含1-15个氧原子、1-5个硫原子、1-10个羰基、1-10个(NR^d)-，1-2个NR^dSO₂-，1-10个CONR^d-，1个哌啶-、1-3个SO₂-、1-2个亚苯，或者任选被1-3个R^F取代，其中R^d代表氢原子、苯基、苄基或C_1-15烷基，任选包含1-2个NHCO-、1-2个CO-基团、1-5个氧原子，并任选被1-5个羟基、1-5个甲氧基、1-3个羧基、1-3个R^F基团取代，

V代表直接键或者以下通式IIa或IIIa的链：

其中：

R^e是氢原子、苯基、苄基或C_1-7烷基，其任选被羧基、甲氧基或羟基取代，

W是直接键、具有最多5个甘醇单元的聚甘醇醚基团、或者以下通式IVa的分子部分：

-CH(R^h)- (IVa)

其中R^h是C_1-7羧酸、苯基、苄基或-(CH₂)_1-5-NH-K-基团，

α代表与骨架氮原子的连接，β代表与络合剂或金属络合物K的连接，

而且k和m代表0-10之间的自然数，而l代表0或1，

D是CO-或SO₂-基团。

13、如权利要求12所述的应用，其特征在于，使用其中q为1的通式Ia化合物。

14、如权利要求12所述的应用，其特征在于，使用以下的通式Ia化合物，其中X分子部分是包含1-10个CH₂CH₂O-或1-5个COCH₂NH-基团的亚烷基链、直接键或者或以下基团：

γ-(CH₂)₁₀-O-(CH₂)₂-δ，

其中：γ与D连接，而δ与R^F连接。

15、如权利要求12所述的应用，其特征在于，所用的通式Ia化合物中，V是具有以下结构的分子部分：

α-C(O)-CH₂-NH-β，

α-C(O)-CH₂-N(CH₂COOH)-β，

α-C(O)-CH(CH₃)-NH-β，

α-C(O)-CH(CH(CH₃)₂)-NH-β，

α-C(O)-CH₂-CH(COOH)-NH-β，

α-C(O)-CH₂-CH(CH₂COOH)-NH-β，

α-C(O)-CH((CH₂)₄-NH-K)-NH-β。

16、如权利要求12所述的应用，其特征在于，所用的通式Ia化合物中，K代表通式Va、VIa、VIIa或VIIIa的络合物：

其中：

R⁴相互独立地是氢原子或原子序数为23-29、42-46或58-70的元素的金属离子等价物，

R⁵是氢原子或直链或支链、饱和或不饱和的C_1-30烷基，该烷基任选被1-5个羟基、1-3个羧基或1个苯基取代和/或任选插有1-10个氧原子、1个亚苯基或1个亚苯氧基，

R⁶是氢原子、直链或支链C_1-7烷基、苯基或苄基，

R⁷是氢原子、甲基或乙基，其任选被羟基或羧基取代，

U³是任选包含1-5个亚氨基、1-3个亚苯基、1-3个亚苯氧基、1-3个亚苯亚氨基、1-5个酰胺、1-2个肼、1-5个羰基、1-5个亚乙氧基、1个脲、1个硫代脲、1-2个羧烷基亚氨基、1-2个酯基、1-10个氧、1-5个硫和/或1-5个氮原子和/或任选被1-5个羟基、1-2个巯基、1-5个氧代基、1-5个硫代基、1-3个羧基、1-5个羧烷基、1-5个酯基和/或1-3个氨基取代的直链或支链、饱和或不饱和的C_1-20亚烷基，其中任选包含的亚苯基可被1-2个羧基、1-2个砜、或1-2个羟基取代，

T¹代表-CO-β、-NHCO-β或-NHCS-β-基团，其中β代表与V的连接位置。

17、如权利要求16所述的应用，其特征在于，代表U³的C_1-20亚烷基链包含基团-CH₂NHCO-、-NHCOCH₂O-、-NHCOCH₂OC₆H₄-、-N(CH₂CO₂H)-、-CH₂OCH₂-、-NHCOCH₂C₆H₄-、-NHCSNHC₆H₄-、-CH₂OC₆H₄-、-CH₂CH₂O-和/或被基团-COOH或-CH₂COOH取代。

18、如权利要求16所述的应用，其特征在于，U³代表-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-C₆H₄-、-C₆H₁₀-、-CH₂C₆H₄-、-CH₂NHCOCH₂CH(CH₂CO₂H)-C₆H₄-、-CH₂NHCOCH₂OCH₂-、-CH₂NHCOCH₂C₆H₄-基团。

19、如权利要求12所述的应用，其特征在于，在所用的通式Ia化合物中，K为以下结构之一：

20、如权利要求12-19之一所述的应用，其特征在于，在所用的通式Ia化合物中，全氟烷基链R^F是-C₆F₁₃、-C₈F₁₇、-C₁₀F₂₁或-C₁₂F₂₅。

21、如权利要求12-20之一所述的应用，其特征在于，使用1，4，7-三{1，4，7-三(N-(羧酸甲基)-10-[N-1-甲基-3，6-二氮杂-2，5，8-三氧代辛烷-1，8-二基])-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，Gd络合物}-10-(N-2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟-十三烷酰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷。

22、如权利要求1-7所述的应用，其特征在于，包含全氟烷基的金属络合物是以下通式Ib的化合物：

其中

K代表配位剂或者通式IIb的金属络合物：

其中

R¹代表氢原子或者原子序数为23-29、42-46、或58-70的金属离子等价物，

U²代表基团L¹，其中L¹和U²相互独立并且可以相同或不同，

A¹代表氢原子、直链或支链C₁-C₃₀烷基或-L¹-R^F，所述C₁-C₃₀烷基可任选地插有1-15个氧原子和/或任选地被1-10个羟基、1-2个COOH基团、苯基、苄基和/或1-5个OR^g基团取代，其中R^g代表氢原子或者C₁-C₇烷基

L¹代表直链或支链C₁-C₃₀亚烷基，该亚烷基任选地插有1-10个氧原子、1-5个-NH-CO-基团、1-5个-CO-NH-基团、任选地被COOH基团取代的亚苯基、1-3个硫原子、1-2个-N(B¹)-SO₂-基团和/或1-2个-SO₂-N(B¹)-基团，其中B¹代表A¹，和/或所述亚烷基任选地被R^F基团取代，而且

R^F代表通式C_nF_2nE的直链或支链全氟烷基，

其中4≤n≤20，而且

E代表端部氟原子、氯原子、碘原子或氢原子，

任选存在的酸基可任选地以有机和/或无机碱或氨基酸或氨基酸酰胺的盐的形式存在。

23、如权利要求22所述的应用，其特征在于，在所用的通式Ib化合物中，R²、R³和R^g相互独立地是氢和C₁-C₄烷基。

24、如权利要求22所述的应用，其特征在于，在所用的通式Ib化合物中，A¹代表氢、C₁-C₁₅烷基，

C₂H₄-OCH₃、C₃H₆-O-CH₃，

C₂H₄-O-(C₂H₄-O)_t-C₂H₄-OH、

C₂H₄-O-(C₂H₄-O)_t-C₂H₄-OCH₃，

C₂H₄OH、C₃H₆OH、C₄H₈OH、C₅H₁₀OH、C₆H₁₂OH、C₁₇H₁₄OH，

CH(OH)CH₂OH，

CH(OH)CH(OH)CH₂OH，CH₂[CH(OH)]_u1CH₂OH，

CH[CH₂(OH)]CH(OH)CH₂OH，

C₂H₄CH(OH)CH₂OH；

(C₂H₄)_sCOOH，

C₂H₄-O-(C₂H₄-O)_t-CH₂COOH，或

C₂H₄-O-(C₂H₄-O)_t-C₂H₄-C_nF_2nE，

其中s代表1-15的整数，

t代表0-13的整数，

u¹代表1-10的整数，

n代表4-20的整数，以及

E代表氢、氟、氯、溴或碘原子，

以及它们可能的分支异构体。

25、如权利要求22所述的应用，其特征在于，在所用的通式Ib化合物中，A¹代表氢、C₁-C₁₀烷基，

C₂H₄-OCH₃、C₃H₆-O-CH₃，

C₂H₄-O-(C₂H₄-O)_x-C₂H₄-OH、C₂H₄-O-(C₂H₄-O)_x-C₂H₄-OCH₃，

C₂H₄OH、C₃H₆OH，

CH₂[CH(OH)]_yCH₂OH，

CH[CH₂(OH)]CH(OH)CH₂OH，

(CH₂)_wCOOH，

C₂H₄-O-(C₂H₄-O)_x-CH₂COOH，

C₂H₄-O-(C₂H₄-O)_x-C₂H₄-C_nF_2nE，

其中x代表0-5的整数，

y代表1-6的整数，

w代表1-10的整数，

n代表4-15的整数，以及

E代表氟原子，

以及它们可能的分支异构体。

26、如权利要求22所述的应用，其特征在于，在所用的通式Ib化合物中，基团L¹是以下基团：

α-(CH₂)_s-β，

α-CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_y-β，

α-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_y-β，

α-CH₂-NH-CO-β，

α-CH₂-CH₂-NH-SO₂-β，

α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(CH₂COOH)-SO₂-β，

α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₂H₅)-SO₂-β，

α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₁₀H₂₁)-SO₂-β，

α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₆H₁₃)-SO₂-β，

α-CH₂-NH-CO-(CH₂)₁₀-N(C₂H₅)-SO₂-β，

α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-C₆H₅)-SO₂-β，

α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-CH₂-OH)-SO₂-β，

α-CH₂-NHCO-(CH₂)₁₀-S-CH₂CH₂-β，

α-CH₂NHCOCH₂-O-CH₂CH₂-β，

α-CH₂-CH₂NHCOCH₂-O-CH₂CH₂-β，

α-CH₂-(CH₂-CH₂-O)_y-(CH₂)₃NHCO-CH₂-O-CH₂CH₂-β，

α-CH₂NHCO(CH₂)₁₀-O-CH₂CH₂-β，

α-CH₂CH₂NHCO(CH₂)₁₀-O-CH₂CH₂-β，

α-CH₂-C₆H₄-O-CH₂CH₂-β，其中亚苯基连接在1，4或1，3位上，

α-CH₂-O-CH₂-C(CH₂-OCH₂CH₂-C₆F₁₃)₂-CH₂-OCH₂-CH₂-β，

α-CH₂-NHCOCH₂CH₂CON-CH₂CH₂NHCOCH₂N(C₂H₅)-SO₂C₈H₁₇-β，

α-CH₂-CH₂NHCOCH₂N(C₂H₅)-SO₂-β，

α-CH₂-O-CH₂-CH(OC₁₀H₂₁)-CH₂-O-CH₂CH₂-β，

α-(CH₂NHCO)₄-CH₂O-CH₂CH₂-β，

α-(CH₂NHCO)₃-CH₂O-CH₂CH₂-β，

α-CH₂-OCH₂C(CH₂OH)₂-CH₂-O-CH₂CH₂-β，

α-CH₂NHCOCH₂N(C₆H₅)-SO₂-β，

α-NHCO-CH₂CH₂-β，

α-NHCO-CH₂-O-CH₂CH₂-β，

α-NHCO-β，

α-NH-CO-CH₂-N(CH₂COOH)-SO₂-β，

α-NH-CO-CH₂-N(C₂H₅)-SO₂-β，

α-NH-CO-CH₂-N(C₁₀H₂₁)-SO₂-β，

α-NH-CO-CH₂-N(C₆H₁₃)-SO₂-β，

α-NH-CO-(CH₂)₁₀-N(C₂H₅)-SO₂-β，

α-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-C₆H₅)-SO₂-β，

α-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-CH₂-OH)-SO₂-β，

α-NH-CO-CH₂-β，

α-CH₂-O-C₆H₄-O-CH₂-CH₂-β，

α-CH₂-C₆H₄-O-CH₂-CH₂-β，

α-N(C₂H₅)-SO₂-β，

α-N(C₆H₅)-SO₂-β，

α-N(C₁₀H₂₁)-SO₂-β，

α-N(C₆H₁₃)-SO₂-β，

α-N(C₂H₄OH)-SO₂-β，

α-N(CH₂COOH)-SO₂-β，

α-N(CH₂C₆H₅)-SO₂-β，

α-N[CH(CH₂OH)₂]-SO₂-β，

α-N[CH(CH₂OH)CH(OH)(CH₂OH)]-SO₂-β；

其中s代表1-15的整数，

y代表1-6的整数。

27、如权利要求22所述的应用，其特征在于，在所用的通式Ib化合物中，基团L¹是以下基团：

α-CH₂-O-CH₂CH₂-β，

α-CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂-)_y-β，

α-CH₂-(O-CH₂-CH₂-)_y-β，

α-CH₂-CH₂-NH-SO₂-β，实施例10

α-CH₂NHCOCH₂-O-CH₂CH₂-β，

α-CH₂-CH₂NHCOCH₂-O-CH₂CH₂-β，

α-CH₂-(CH₂-CH₂-O)_y-(CH₂)₃NHCO-CH₂-O-CH₂CH₂-β，

α-CH₂NHCO(CH₂)₁₀-O-CH₂CH₂-β，

α-CH₂CH₂NHCO(CH₂)₁₀-O-CH₂CH₂-β，

α-CH₂-O-CH₂-CH(OC₁₀H₂₁)-CH₂-O-CH₂CH₂-β，

α-CH₂-O-C₆H₄-O-CH₂-CH₂-β，

α-CH₂-C₆H₄-O-CH₂-CH₂-β；

其中y代表1-6的整数。

28、如权利要求22所述的应用，其特征在于，在所用的通式Ib化合物中，基团R^F代表通式C_nF_2nE的直链或支链全氟烷基，其中n为4-15的数，而E代表端部氟原子。

29、如权利要求22-28之一所述的应用，其特征在于，使用以下化合物：

1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮杂-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-(2，3-二羟基丙基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂)-全氟十三烷基]-酰胺]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，钆络合物

1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮杂-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-(3，6，9，12，15-五氧杂)-十六烷基}-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂)-全氟十三烷基}-酰胺}-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，钆络合物

1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮杂-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-5-羟基-3-氧杂-戊基}-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂)-全氟十三烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，钆络合物

1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮杂-4-氧代-己烷-5-基)-酸-[3，6，9，15-四氧杂-12-氮杂-15-氧代-C₁₇-C₂₆十七氟-二十六烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，钆络合物

1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮杂-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-(2-甲氧基乙基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂)-全氟十三烷基]-酰胺]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，钆络合物

30、如权利要求1-7之一所述的应用，其特征在于，包含全氟烷的金属络合物基是以下具有糖基的通式Ic化合物：

其中

R代表通过1-OH位置或者1-SH位置连接的单糖或者寡糖基；

K代表通式IIc的金属络合物：

其中

U代表-C₆H₄-O-CH₂-ω-、-(CH₂)_1-5-ω-、亚苯基、-CH₂-NHCO-CH₂-CH(CH₂COOH)-C₆H₄-ω-、-C₆H₄-(OCH₂CH₂)_0-1-N(CH₂COOH)-CH₂-ω-或者任选插有一个或者多个氧原子、1-3个-NHCO-基团或者1-3个-CONH-基团和/或被1-3个-(CH₂)_0-5COOH基团取代的C_1-12亚烷基或者C_7-12-C₆H₄O基团，其中ω代表与-CO-结合的部位，或者通式IIIc的金属络合物：

其中

或者通式IVc的金属络合物：

其中

R¹和R²与以上定义相同，

或者VcA或VcB的金属络合物：

其中

R¹与以上定义相同，

或者通式VIc的金属络合物：

其中

R¹与以上定义相同，

或者通式VIIc的金属络合物：

其中

R¹与以上定义相同，

其中

R¹与以上定义相同，

以及

Y代表-CH₂-、δ-(CH₂)_1-5CO-β、β-(CH₂)_1-5CO-δ、δ-CH₂-CHOH-CO-β或者δ-CH(CHOH-CH₂OH)-CHOH-CHOH-CO-β，其中δ代表与糖基R连接的部位，而β是与基团G连接的部位；

Z代表以下基团：

γ-COCH₂-N(C₂H₅)-SO₂-ε，

γ-COCH₂-O-(CH₂)₂-SO₂-ε，

或者

γ-NHCH₂CH₂-O-CH₂CH₂-ε，

l¹和m¹相互独立地是1或2的整数；

p¹代表1-4的整数。

31、如权利要求30所述的应用，其特征在于，在所用的通式I化合物中，R是具有5-6个碳原子的单糖或其脱氧化合物，优选为葡萄糖、甘露糖或半乳糖。

32、如权利要求30所述的应用，其特征在于，在所用的通式I化合物中，R²和R³相互独立地代表C_1-4烷基和/或式-C_nF_2n+1E中的E代表氟原子。

33、如权利要求30所述的应用，其特征在于，在所用的通式I化合物中，G代表赖氨酸基团(a)或(b)。

34、如权利要求30所述的应用，其特征在于，在所用的通式I化合物中，Z是以下基团：

其中γ代表Z与基团G的连接部位，ε代表Z与全氟代基团R^F的连接部位，和/或Y是δ-CH₂CO-β，其中δ代表与糖基R的连接部位，而β代表与基团G的连接部位。

35、如权利要求30所述的应用，其特征在于，在所用的通式I化合物中，金属络合物K中的U代表-CH₂-或-C₆H₄-O-CH₂-ω，其中ω代表与-CO-连接的部位。

36、如权利要求30所述的应用，其特征在于，使用6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-N-(戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N-[1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖]-L-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，钆络合物。

37、如权利要求1-7所述的应用，其特征在于，所述包含全氟烷基的金属络合物是以下通式Id之包含极性基团的化合物：

其中

K代表通式IId的金属络合物：

其中

U代表-C₆H₄-O-CH₂-ω-、-(CH₂)_1-5-ω-、亚苯基、-CH₂-NHCO-CH₂-CH(CH₂COOH)-C₆H₄-ω-、-C₆H₄-(OCH₂CH₂)_0-1-N(CH₂COOH)-CH₂-ω-或者任选插有一个或者多个氧原子、1-3个-NHCO基团或1-3个-CONH基团或者被1-3个-(CH₂)_0-5COOH基团取代的C_1-12亚烷基或者C_7-12-C₆H₄O基团，其中ω代表与-CO-结合的部位，或者通式IIId的金属络合物：

其中

或者通式IVd的金属络合物：

其中

R¹和R²与以上定义相同，

或者VdA或VdB的金属络合物：

其中

R¹与以上定义相同，

或者通式VId的金属络合物：

其中

R¹与以上定义相同，

或者通式VIId的金属络合物：

其中

R¹与以上定义相同，

U¹代表-C₆H₄-O-CH₂-ω-，其中ω代表与-CO-结合的部位，在基团K中，任选存在的游离酸基团可任选地以有机和/或无机碱或氨基

酸或氨基酰胺的盐的形式存在，

Z代表以下基团：

γ-C(O)CH₂O(CH₂)₂-ε，其中γ代表Z与基团G连接的部位，而ε代表Z与全氟代基团R^F的连接部位，

R代表选自于通式IId-VIId之络合物K的极性基团，其中

基团R²、R³、R⁴、U和U¹与上述定义相同，

或者R代表叶酸基团，

或者R代表通过-CO-或SO₂-或者直接键与基团G连接并有2-30个碳原子的碳链，其可为直链或支链、饱和或不饱和的，并任选插有1-10个氧原子、1-5个-NHCO-基团、1-5个-CONH-基团、1-2个硫原子、1-5个-NH-基团、或者1-2个亚苯基，还可任选地被1-2个OH基团、1-2个NH₂基团、1-2个-COOH基团、

或者1-2个-SO₃H基团取代，或者

任选被1-8个OH基团、1-5个-COOH基团、1-2个SO₃H基团、1-5个NH₂基团、1-5个C₁-C₄烷氧基取代，以及

l¹、m¹、p²相互独立地是1或2的整数。

38、如权利要求37所述的应用，其特征在于，在所用的通式Id化合物中，K代表通式IId、IIId、VdB或VIId的金属络合物。

39、如权利要求37所述的应用，其特征在于，在所用的通式Id化合物中，极性基团R代表络合物K，优选通式IId、IIId、VdA或VIId的络合物K。

40、如权利要求37所述的应用，其特征在于，在所用的通式Id化合物中，极性基团R具有以下定义：

-C(O)CH₂CH₂SO₃H

-C(O)CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OH

-C(O)CH₂OCH₂CH₂OH

-C(O)CH₂OCH₂CH(OH)CH₂OH

-C(O)CH₂NH-C(O)CH₂COOH

-C(O)CH₂CH(OH)CH₂OH

-C(O)CH₂OCH₂COOH

-SO₂CH₂CH₂COOH

-C(O)-C₆H₃-(m-COOH)₂

-C(O)CH₂O(CH₂)₂-C₆H₃-(m-COOH)₂

-C(O)CH₂O-C₆H₄-m-SO₃H

-C(O)CH₂NHC(O)CH₂NHC(O)CH₂OCH₂COOH

-C(O)CH₂OCH₂CH₂OCH₂COOH

-C(O)CH₂OCH₂CH(OH)CH₂O-CH₂CH₂OH

-C(O)CH₂OCH₂CH(OH)CH₂OCH₂-CH(OH)-CH₂OH

-C(O)CH₂SO₃H

-C(O)CH₂CH₂COOH

-C(O)CH(OH)CH(OH)CH₂OH

-C(O)CH₂O[(CH₂)₂O]_1-9-CH₃

-C(O)CH₂O[(CH₂)₂O]_1-9-H

-C(O)CH₂OCH(CH₂OH)₂

-C(O)CH₂OCH(CH₂OCH₂COOH)₂

-C(O)-C₆H₃-(m-OCH₂COOH)₂

-CO-CH₂O-(CH₂)₂O(CH₂)₂O-(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₃；

在上述基团中，优选-C(O)CH₂O[(CH₂)₂O]₄-CH₃。

41、如权利要求37所述的应用，其特征在于，在所用的通式Id化合物中，极性基团R代表叶酸基团。

42、如权利要求37所述的应用，其特征在于，在所用的通式Id化合物中，G代表赖氨酸基团(a)或(b)。

43、如权利要求37所述的应用，其特征在于，在所用的通式Id化合物中，金属络合物K中的U代表-CH₂-或-C₆H₄-O-CH₂-ω，其中ω代表与-CO-连接的部位。

44、如权利要求37-43之一所述的应用，其特征在于，使用2，6-N，N′-二[1，4，7-三(羧酸甲基)]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-(戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)]-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，钆络合物。

45、如权利要求1-7之一所述的应用，其特征在于，作为包含全氟烷基的化合物，使用包含通式I、Ia、Ib、Ic和/或Id之順磁性且包含全氟烷基的金属络合物以及抗磁性且包含全氟烷基的物质的制剂，这些物物质优选溶解在含水溶剂中。

46、如权利要求45所述的应用，其特征在于，抗磁性且包含全氟烷基的物质是以下式XX的化合物：? R^F-L²-B² (XX)

其中R^F代表具有4-30个碳原子的直链或支链全氟烷基，L²代表连接基团，而B²代表亲水性基团。

47、如权利要求46所述的应用，其特征在于，连接基团L²是直接键、-SO₂基团、或最多具有20个碳原子的直链或支链碳链，其可被一个或者多个-OH、-COO^-、-SO₃基团取代和/或任选包含一个或者多个-O-、-S-、-CO-、-CONH-、-NHCO-、-CONR⁹-、-NR⁹CO-、-SO₂-、-PO₄ ^--、-NH-或-NR⁹基团、芳基、或哌嗪基，其中R⁹代表C_1-20烷基，该烷基又可包含一个或者多个氧原子，和/或被-COO^-或-SO₃基团取代。

48、如权利要求46所述的应用，其特征在于，亲水性基团B²是单糖或二糖、一个或者多个相邻的-COO^-或-SO₃基团、二羧酸、间苯二甲酸、吡啶甲酸、苯磺酸、四氢吡喃二甲酸、2，6-吡啶二甲酸、季铵离子、氨基聚羧酸、氨基二聚乙二醇磺酸、氨基聚乙二醇、SO₂-(CH₂)₂-OH基团、一个或者多个具有至少两个羟基的多羟基烷基链或者具有至少两个甘醇单元的聚乙二醇，其中聚乙二醇链可由-OH或-OCH₃封端。

49、如权利要求45所述的应用，其特征在于，作为抗磁性且包含全氟烷基的化合物，可使用由α-、β-或γ-环糊精和通式XXII的化合物组成的缀合物：

A²-L³-R^F (XXII)

其中：A²代表金刚烷、联苯基或蒽分子，L³代表连接基团，而R^F代表具有4-30个碳原子的直链或支链全氟烷基。连接基团L³是具有1-20个碳原子的直链烃链，其中可插入一个或者多个氧原子、一个或者多个CO-、SO₂-、CONH-、NHCO-、CONR¹⁰-、NR¹⁰CO-、NH-、NR¹⁰-基团或者哌嗪，而R是C_1-5烷基。

50、如权利要求45所述的应用，其特征在于，所述抗磁性且包含全氟烷基的物质具有以下通式XXI：

R^F-X¹ (XXI)

其中R^F代表具有4-30个碳原子的直链或支链全氟烷基，而X¹是选自于以下组中的基团(此时n是1-10之间的数)：